OROPERIDYS

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Προωθητικά, Κωδικός ATC: A03F A03

Μηχανισμός δράσης

Η δομπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης με αντι-εμετικές ιδιότητες. Η δομπεριδόνη δεν διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στους χρήστες της δομπεριδόνης, ιδιαίτερα στους ενήλικες, οι εξωπυραμιδικές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι πολύ σπάνιες, αλλά η δομπεριδόνη διευκολύνει την απελευθέρωση της προλακτίνης από την υπόφυση. Η αντι-εμετική της δράση ενδέχεται να οφείλεται σε συνδυασμό περιφερικής (γαστροκινητικής) δράσης και ανταγωνισμού υποδοχέων ντοπαμίνης στη ζώνη πυροδότησης χημειοϋποδοχέων, η οποία βρίσκεται εκτός του αιματοεγκεφαλικού φραγμού στην έσχατη πτέρυγα. Μελέτες σε ζώα, μαζί με χαμηλές συγκεντρώσεις οι οποίες εντοπίστηκαν στον εγκέφαλο, δείχνουν κυρίως περιφερική δράση της δομπεριδόνης στους υποδοχείς της ντοπαμίνης. Μελέτες στον άνθρωπο έδειξαν ότι η δομπεριδόνη που λαμβάνεται από το στόμα αυξάνει την πίεση στο κατώτερο τμήμα του οισοφάγου, βελτιώνει την αντροδωδεκαδακτυλική κινητικότητα και επιταχύνει τη γαστρική κένωση. Δεν επιδρά στις γαστρικές εκκρίσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Μια διεξοδική μελέτη του διαστήματος QT πραγματοποιήθηκε σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες ICH-E14. Αυτή η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε υγιή υποκείμενα και περιελάμβανε εικονικό φάρμακο, ενεργό σύγκριση και θετικό έλεγχο με μέγιστο όριο δόσης τα 80mg δομπεριδόνης την ημέρα (10 ή 20mg χορηγούμενα 4 φορές την ημέρα). Αυτή η μελέτη βρήκε μια μέγιστη διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου στο μέσο-LS κατά την αλλαγή του αρχικού σημείου των 3,4msec για 20 mg δομπεριδόνης που χορηγήθηκαν 4 φορές την ημέρα την 4η ημέρα. Το διπλής επιφάνειας 90% CI (1,0 εως 5,9 msec) δεν ξεπέρασε τα 10 msec. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές επιδράσεις του QTc σε αυτή τη μελέτη όταν χορηγήθηκε δομπεριδόνη μέχρι 80mg/ημέρα (περισσότερο από το διπλάσιο της μέγιστης συνιστώμενης δοσολογίας). Παραταύτα, δύο προηγούμενες μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου έδειξαν μερικά στοιχεία επιμήκυνσης του QTc όταν η δομπεριδόνη δόθηκε ως μονοθεραπεία (χορήγηση 10 mg 4 φορές την ημέρα).Η μεγαλύτερη ισόχρονη μέση διαφορά του QTc μεταξύ δομπεριδόνης και εικονικού φαρμάκου ήταν 5,4 msec (95% CI: 1.7 εως 12.4) και 7,5 msec(95% CI: 0,6 εως 14,4), αντιστοίχως.

Απορρόφηση

Η δομπεριδόνη απορροφάται ταχέως ύστερα από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται ύστερα από 1 ώρα περίπου μετά τη δοσολογία. Οι τιμές της Cmax και AUC της δομπεριδόνης αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση, στο εύρος δόσης 10 mg εως 20 mg. Παρατηρήθηκε μια διπλάσια και τριπλάσια συσσώρευση στην AUC της δομπεριδόνης με επαναλαμβανόμενη δοσολογία 4 φορές την ημέρα (κάθε 5 ώρες) για 4 ημέρες. Παρόλο που η βιοδιαθεσιμότητα της δομπεριδόνης ενισχύεται σε φυσιολογικά άτομα όταν αυτή λαμβάνεται μετά το γεύμα, οι ασθενείς με γαστροεντερικά προβλήματα πρέπει να λαμβάνουν τη δομπεριδόνη 15-30 λεπτά πριν από το γεύμα. Η μειωμένη γαστρική οξύτητα εμποδίζει την απορρόφηση της δομπεριδόνης. Η βιοδιαθεσιμότητα από το στόμα έχει μειωθεί από προηγούμενη συγχορήγηση σιμετιδίνης και διττανθρακικού νατρίου.

Κατανομή

Η δομπεριδόνη προσδένεται κατά 91-93% στις πρωτεΐνες του πλάσματος. Μελέτες κατανομής που πραγματοποιήθηκαν με ραδιοϊσότοπα έδειξαν ευρεία κατανομή ιστού αλλά χαμηλή συγκέντρωση στον εγκέφαλο. Μικρές ποσότητες του φαρμάκου διαπερνούν τον πλακούντα σε επίμυες.

Βιομετασχηματισμός

Η δομπεριδόνη υποβάλλεται σε ταχύ και εκτενή μεταβολισμό από το ήπαρ μέσω υδροξυλίωσης και Ν-αποαλκυλίωσης. In vitro πειράματα μεταβολισμού με διαγνωστικούς αναστολείς έδειξαν ότι το CYP3A4 είναι μια σημαντική μορφή του κυτοχρώματος P-450 το οποίο εμπλέκεται στη Ν-αποαλκυλίωση της δομπεριδόνης ενώ τα CYP3A4, CYP1A2 και CYP2E1 συμμετέχουν στην αρωματική υδροξυλίωση της δομπεριδόνης.

Αποβολή

Η απέκκριση από τα ούρα και τα κόπρανα αντιστοιχεί στο 31 και το 66% της δόσης από το στόμα, αντίστοιχα. Το ποσοστό του φαρμάκου που απεκκρίνεται αμετάβλητο είναι μικρό (10% της ποσότητας που αποβάλλεται στα κόπρανα και περίπου 1% της απέκκρισης στα ούρα). Ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα μετά τη λήψη δόσεων από το στόμα είναι 7-9 ώρες σε υγιή άτομα αλλά παρατείνεται σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία 7-9 κατά Pugh, κατηγορία Β κατά Child-Pugh) οι AUC και Cmax της δομπεριδόνης είναι 2,9 και 1,5 φορές υψηλότερες αντίστοιχα σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Το μη προσδεδεμένο τμήμα έχει αυξηθεί κατά 25% ενώ ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής επιμηκύνεται από 15 σε 23 ώρες. Τα άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία έχουν κάπως χαμηλότερη συστηματική έκθεση σε σύγκριση με τα υγιή άτομα με βάση τις Cmax και AUC χωρίς μεταβολή της πρόσδεσης στην πρωτεΐνη ή του τελικού χρόνου ημίσειας ζωής. Δεν μελετήθηκαν άτομα με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Η δομπεριδόνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βλ. Αντενδείξεις)

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε άτομα με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30ml/min/1.73m2) ο χρόνος ημίσειας ζωής της δομπεριδόνης αυξήθηκε από 7,4 σε 20,8 ώρες, αλλά τα επίπεδα του φαρμάκου στο πλάσμα ήταν χαμηλότερα σε σχέση με υγιείς εθελοντές. Από τη στιγμή που πολύ μικρή ποσότητα αμετάβλητου φαρμάκου (περίπου 1%) απεκκρίνεται μέσω των νεφρών, είναι απίθανο η δόση μιας μόνο χορήγησης να χρειαστεί αναπροσαρμογή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Παραταύτα, σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η συχνότητα δοσολογίας θα πρέπει μειωθεί σε μια ή δυο φορές ημερησίως ανάλογα με τη σοβαρότητα της δυσλειτουργίας, ενώ και η δόση θα πρέπει επίσης να μειωθεί.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα φαρμακοκινητικής στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Προωθητικά, Κωδικός ATC: A03F A03 ### Μηχανισμός δράσης Η δομπεριδόνη είναι ανταγωνιστής της ντοπαμίνης με αντι-εμετικές ιδιότητες. Η δομπεριδόνη δεν διαπερνά ταχέως τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό. Στους χρήστες της…

Απορρόφηση Η δομπεριδόνη απορροφάται ταχέως ύστερα από του στόματος χορήγηση, με μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να επιτυγχάνεται ύστερα από 1 ώρα περίπου μετά τη δοσολογία. Οι τιμές της Cmax και AUC της δομπεριδόνης αυξήθηκαν αναλογικά με τη δόση, στο…