PANMIGRAN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Panmigran 250 mg / 250 mg / 65 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 250 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέως, 250 mg παρακεταμόλης και 65 mg καφεΐνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

Λευκό, επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο με το γράμμα «Ε» χαραγμένο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Panmigran ενδείκνυται για ενήλικες για την άμεση θεραπεία της κεφαλαλγίας και των με ή χωρίς αύρα κρίσεων ημικρανίας.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες (18 ετών και άνω)

Για την κεφαλαλγία:

Η συνηθισμένη προτεινόμενη δοσολογία είναι 1 δισκίο. Ένα επιπλέον δισκίο μπορεί να ληφθεί, με διάστημα 4 με 6 ωρών μεταξύ των δόσεων. Σε περίπτωση εντονότερου πόνου, μπορούν να ληφθούν 2 δισκία. Εάν απαιτείται μπορούν να ληφθούν επιπλέον 2 δισκία, με ένα διάστημα 4 με 6 ωρών μεταξύ των δόσεων.

Το Panmigran προορίζεται για χρήση κατά επεισόδιο, μέχρι 4 ημέρες για την κεφαλαλγία.

Για την ημικρανία:

Να ληφθούν 2 δισκία όταν εμφανιστούν τα συμπτώματα. Εάν απαιτείται μπορούν να ληφθούν επιπλέον 2 δισκία, με ένα διάστημα 4 με 6 ωρών μεταξύ των δόσεων.

Το Panmigran προορίζεται για χρήση κατά επεισόδιο, μέχρι 3 ημέρες για την ημικρανία.

Και για την κεφαλαλγία και για την ημικρανία, η λήψη πρέπει να περιορίζεται στα 6 δισκία σε 24 ώρες. Το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για μεγαλύτερο διάστημα ή σε μεγαλύτερη δοσολογία χωρίς πρώτα να συμβουλευτείτε τον γιατρό σας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Πίνετε ένα ολόκληρο ποτήρι νερό με κάθε δόση.

Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας κάτω των 18 ετών)

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Panmigran στα παιδιά και τους εφήβους δεν έχει αξιολογηθεί. Συνεπώς, η χρήση του Panmigran στα παιδιά και στους εφήβους δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ηλικιωμένοι Βασιζόμενοι σε γενικές ιατρικές εκτιμήσεις, απαιτείται προσοχή κατά τη χρήση σε ηλικιωμένους, ιδιαίτερα σε ηλικιωμένους ασθενείς με χαμηλό σωματικό βάρος.

Ηπατική και νεφρική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής ή νεφρικής νόσου στη φαρμακοκινητική του Panmigran δεν έχει αξιολογηθεί. Λόγω του μηχανισμού δράσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέως και της παρακεταμόλης, θα μπορούσε να ενισχύσει τη νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία. Για το λόγο αυτό, το Panmigran αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και ανεπάρκεια (π.χ. GFR<30mL/min/1,73m2) (βλέπε παράγραφο 4.3) και θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική ή με ήπιου έως μέτριου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (GFR>30mL/min/1,73m2) (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στο ακετυλοσαλικυλικό οξύ, την παρακεταμόλη, την καφεΐνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1. Ασθενείς στους οποίους η χορήγηση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλων μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων, όπως η δικλοφενάκη ή η ιβουπροφαίνη, επισπεύδει τις κρίσεις άσθματος, το βρογχόσπασμο, το αγγειοοίδημα, την κνίδωση ή την οξεία ρινίτιδα.

• Ενεργό γαστρικό ή εντερικό έλκος, γαστρεντερική αιμορραγία ή διάτρηση και σε ασθενείς με ιστορικό πεπτικής εξέλκωσης.

• Αιμοφιλία ή άλλες αιμορραγικές διαταραχές.

• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ανεπάρκεια (GFR <30mL/min/1,73m2)

• Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια

• Πρόσληψη άνω των 15 mg μεθοτρεξάτη εβδομαδιαίως (βλέπε παράγραφο 4.5)

• Τελευταίο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Γενικά:

• Το Panmigran δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με άλλα φάρμακα που περιέχουν ακετυλοσαλικυλικό οξύ ή παρακεταμόλη.

• Όπως και με άλλες θεραπείες για την οξεία ημικρανία, πριν την αντιμετώπιση μιας ημικρανίας σε ασθενείς που δεν έχουν προηγουμένως διαγνωστεί ως ασθενείς με ημικρανίες, και σε ασθενείς με ημικρανίες που παρουσιάζουν άτυπα συμπτώματα, θα πρέπει να δίνεται προσοχή ώστε να αποκλειστούν άλλες πιθανές σοβαρές νευρολογικές καταστάσεις.

• Το Panmigran δεν πρέπει να χρησιμοποιείται από ασθενείς που εμφανίζουν έμετο σε ποσοστό > 20% κατά τις κρίσεις ημικρανίας ή από ασθενείς που χρειάζονται ανάπαυση σε ποσοστό > 50% κατά τις κρίσεις ημικρανίας.

• Εάν ο ασθενής δεν ανακουφιστεί από την ημικρανία από τη δόση των 2 πρώτων δισκίων Panmigran, τότε θα πρέπει να συμβουλευτεί ιατρό.

• Η παρατεταμένη χρήση οποιουδήποτε τύπου παυσίπονου για την κεφαλαλγία μπορεί να επιβαρύνει την κατάσταση. Εάν η κατάσταση αυτή βιώνεται ή υπάρχουν υπόνοιες, θα πρέπει να λαμβάνεται ιατρική συμβουλή και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Θα πρέπει να υπάρχει υπόνοια για τη διάγνωση κεφαλαλγίας από κατάχρηση φαρμάκων (ΜΟΗ) σε ασθενείς που έχουν χρόνιες κεφαλαλγίες (15 ή περισσότερες ημέρες ανά

μήνα) με ταυτόχρονη κατάχρηση φαρμάκων για τη θεραπεία της κεφαλαλγίας για περισσότερο από 3 μήνες. Συνακόλουθα, αυτό το φάρμακο δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για περισσότερες από 10 ημέρες ανά μήνα για περισσότερους από 3 μήνες.

• Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο αφυδάτωσης (π.χ.

από ασθένεια, διάρροια, ή πριν ή μετά από μείζονα χειρουργική επέμβαση).

• Το Panmigran μπορεί να αποκρύψει τα σημεία και τα συμπτώματα λοίμωξης λόγω των φαρμακοδυναμικών του ιδιοτήτων.

Λόγω της παρουσίας ακετυλοσαλικυλικού οξέος:

• Η ταυτόχρονη χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος με άλλα συστηματικά ΜΣΑΦ, συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2, θα πρέπει να αποφεύγεται λόγω της πιθανότητας για πρόσθετες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Το Panmigran πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από ουρική αρθρίτιδα, μειωμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία, αφυδάτωση, αρρύθμιστη υπέρταση και σακχαρώδη διαβήτη.

• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ σε χαμηλές δόσεις μειώνει την απέκκριση ουρικού οξέος.

Λόγω αυτού του γεγονότος, οι ασθενείς που τείνουν να έχουν μειωμένη απέκκριση ουρικού οξέος μπορεί να εμφανίσουν κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας.

• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι γνωστό ότι προκαλεί κατακράτηση νατρίου και νερού που μπορεί να επιδεινώσει την υπέρταση, τη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και τη νεφρική δυσλειτουργία.

• Το Panmigran θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από σοβαρή ανεπάρκεια του ενζύμου αφυδρογονάση της φωσφορικής-6-γλυκόζης (G6PD), καθότι το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να προκαλέσει αιμόλυση ή αιμολυτική αναιμία.

Παράγοντες που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο αιμόλυσης είναι π.χ. υψηλή δοσολογία, πυρετός ή οξείες λοιμώξεις.

• Το Panmigran μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τάση για αιμορραγία κατά τη διάρκεια και μετά από χειρουργικές επεμβάσεις (συμπεριλαμβανομένων και χειρουργικών επεμβάσεων ήσσονος σημασίας π.χ. οδοντιατρικές εξαγωγές) λόγω της ανασταλτικής δράσης του ακετυλοσαλικυλικού οξέως στη συσσώρευση των αιμοπεταλίων η οποία παραμένει για περίπου 4 με 8 ημέρες μετά τη χορήγηση.

• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μειώνει την προσκόλληση των αιμοπεταλίων και αυξάνει τον χρόνο αιμορραγίας. Μπορεί να εμφανιστούν αιματολογικές και αιμορραγικές επιδράσεις και μπορεί να είναι σοβαρές. Οι ασθενείς θα πρέπει να αναφέρουν τυχόν ασυνήθιστα συμπτώματα αιμορραγίας στον γιατρό τους.

• Το Panmigran δεν πρέπει να λαμβάνεται μαζί με αντιπηκτικά ή άλλα φάρμακα που αναστέλλουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων χωρίς ιατρική επίβλεψη (βλέπε παράγραφο 4.5). Ασθενείς με προβλήματα αιμόστασης θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Προσοχή απαιτείται σε περίπτωση μητρορραγίας ή μηνορραγίας.

• Αν προκύψει γαστρεντερική αιμορραγία ή εξέλκωση σε ασθενείς που λαμβάνουν Panmigran, το φαρμακευτικό προϊόν θα πρέπει να διακοπεί άμεσα. Γαστρεντερική αιμορραγία, εξέλκωση ή διάτρηση, που μπορεί να είναι θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί με όλα τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα και μπορεί να εκδηλωθούν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή προηγούμενο ιστορικό σοβαρών γαστρεντερικών επεισοδίων. Γενικά αυτά έχουν πιο σοβαρές συνέπειες στους ηλικιωμένους. Ο κίνδυνος για γαστρεντερική αιμορραγία μπορεί να ενισχυθεί από το αλκοόλ, τα κορτικοστεροειδή και τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Το Panmigran μπορεί να επισπεύσει την εμφάνιση βρογχόσπασμου και να επάγει τις εξάρσεις άσθματος (λεγόμενη ανοχή σε αναλγητικά / άσθμα αναλγητικών) ή άλλες αντιδράσεις υπερευαισθησίας. Παράγοντες κινδύνου είναι η παρουσία βρογχικού

άσθματος, εποχική αλλεργική ρινίτιδα, ρινικοί πολύποδες, χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια ή χρόνια λοίμωξη του αναπνευστικού συστήματος (ειδικά αν σχετίζονται με συμπτώματα που παρουσιάζουν ομοιότητα με αυτά της αλλεργικής ρινίτιδας). Αυτό επίσης ισχύει για ασθενείς που εμφανίζουν αλλεργικές αντιδράσεις (π.χ.

δερματικές αντιδράσεις, κνησμός, κνίδωση) σε άλλες ουσίες. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (ετοιμότητα για επείγουσα κατάσταση).

• Το Panmigran δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών, εκτός εάν ενδείκνυται ειδικά επειδή υπάρχει πιθανή συσχέτιση μεταξύ του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και του συνδρόμου του Reye όταν χορηγείται σε παιδιά και έφηβους. Το σύνδρομο του Reye είναι μία πολύ σπάνια ασθένεια, που επηρεάζει τον εγκέφαλο και το ήπαρ και μπορεί να είναι θανατηφόρα.

• Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ μπορεί να αλλοιώσει τις εξετάσεις της θυρεοειδικής λειτουργίας λόγω ψευδώς χαμηλών συγκεντρώσεων λεβοθυροξίνης (Τ ) ή τρι- ιωδοθυρονίνης (Τ ) (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λόγω της παρουσίας παρακεταμόλης:

• Η υπερδοσολογία παρακεταμόλης μπορεί να προκαλέσει ηπατική ανεπάρκεια που μπορεί να απαιτήσει μεταμόσχευση ήπατος ή να οδηγήσει σε θάνατο. Υποκείμενη ηπατική νόσος αυξάνει τον κίνδυνο ηπατικής βλάβης που σχετίζεται με την παρακεταμόλη.

• Το συνολικό όφελος-κίνδυνος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που έχουν διαγνωστεί με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία πριν από τη χρήση.

• Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ηπατικής δυσλειτουργίας/ανεπάρκειας σε ασθενείς με μειωμένα επίπεδα γλουταθειόνης, όπως αυτοί που είναι σοβαρά υποσιτισμένοι, ανορεξικοί, έχουν χαμηλό δείκτη μάζας σώματος ή είναι χρόνιοι βαρείς χρήστες αλκοόλ ή έχουν σήψη.

• Σε ασθενείς με καταστάσεις μειωμένης γλουταθειόνης, η χρήση παρακεταμόλης μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο μεταβολικής οξέωσης.

• Ο κίνδυνος τοξικότητας από την παρακεταμόλη μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν άλλα δυνητικώς ηπατοτοξικά φάρμακα ή φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα μικροσωμάτων (π.χ. ριφαμπικίνη, ισονιαζίδη, χλωραμφαινικόλη, υπνωτικά και αντιεπιληπτικά φάρμακα συμπεριλαμβανομένων φαινοβαρβιτάλη, φαινυτοΐνη και καρβαμαζεπίνη) (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται να μην λάβουν ταυτόχρονα άλλα φάρμακα που περιέχουν παρακεταμόλη, λόγω του κινδύνου σοβαρής βλάβης του ήπατος σε περίπτωση υπερδοσολογίας (βλέπε παράγραφο 4.9).

• Τα οινοπνευματώδη ποτά πρέπει να αποφεύγονται ενώ λαμβάνεται αυτό το φάρμακο, επειδή η χρήση αλκοόλ σε συνδυασμό με παρακεταμόλη μπορεί να προκαλέσει ηπατική βλάβη (βλέπε παράγραφο 4.5).

• Έχουν αναφερθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων (HAGMA) λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με σοβαρή ασθένεια όπως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σήψη, ή υποσιτισμό και άλλες πηγές ανεπάρκειας γλουταθειόνης (π.χ. χρόνιος αλκοολισμός) που έλαβαν θεραπεία με παρακεταμόλη σε θεραπευτική δόση για παρατεταμένο χρονικό διάστημα ή συνδυασμό παρακεταμόλης και φλουκλοξακιλλίνης. Εάν υπάρχει υποψία HAGMA λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης, συνιστάται άμεση διακοπή της παρακεταμόλης και στενή παρακολούθηση. Η μέτρηση της ουροποιητικής 5-οξοπρολίνης μπορεί να είναι χρήσιμη για τον εντοπισμό της πυρογλουταμικής οξέωσης ως υποκείμενης αιτίας της HAGMA σε ασθενείς με πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου.

Λόγω της παρουσίας καφεΐνης:

• Το Panmigran θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα, υπερθυρεοειδισμό και αρρυθμία.

• Ο/Η ασθενής θα πρέπει να περιορίσει τη χρήση προϊόντων που περιέχουν καφεΐνη όταν λαμβάνει το Panmigran, καθώς η υπερβολική καφεΐνη μπορεί να προκαλέσει νευρικότητα, ευερεθιστότητα, αϋπνία και περιστασιακά ταχυκαρδία.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα:

Το Panmigran περιέχει 0,03 mg βενζοϊκού οξέος ανά δισκίο. Το βενζοϊκό οξύ μπορεί να αυξήσει τον ίκτερο σε νεογέννητα μωρά (έως 4 εβδομάδων).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Τα φάρμακα συνδυασμού ακετυλοσαλικυλικού οξέος, παρακεταμόλης και καφεΐνης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μαζί με άλλα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των ειδικών αναστολέων του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της κυκλοοξυγενάσης-2, καθώς αυτά μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών.

Οι αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και ουσίες που μπορεί να προκληθούν από το κάθε συστατικό ξεχωριστά είναι καλά γνωστές και δεν υπάρχει ένδειξη ότι αυτές μπορεί να αλλάξουν από τη συνδυασμένη χρήση. Δεν υπάρχουν σχετιζόμενες με την ασφάλεια αλληλεπιδράσεις μεταξύ του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της παρακεταμόλης.

Πίνακας 4-1 Ακετυλοσαλικυλικό οξύ

δόσεις σαλικυλικών. Συνιστάται έλεγχος για αυξημένα επίπεδα γλυκόζης αίματος.

Αλκοόλ Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για γαστρεντερική αιμορραγία.

Αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει να αποφεύγεται.

Πίνακας 4-2 Παρακεταμόλη

Πίνακας 4-3 Καφεΐνη

Αλληλεπιδράσεις με εργαστηριακές εξετάσεις

• Υψηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί να επηρεάσουν τα αποτελέσματα πολλών κλινικών-χημικών εργαστηριακών εξετάσεων.

• Η πρόσληψη παρακεταμόλης μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα του ουρικού οξέος όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος του φωσφοτανγκστικού οξέος και της γλυκαιμίας όταν χρησιμοποιείται η μέθοδος οξειδάση / υπεροξειδάση της γλυκόζης.

• Η καφεΐνη μπορεί να αντιστρέψει τις επιδράσεις της διπυριδαμόλης και της αδενοσίνης στη ροή του αίματος στο μυοκάρδιο, και συνεπώς να αλλοιώσει τα αποτελέσματα των απεικονιστικών εξετάσεων του εμφράγματος. Συνιστάται η κατανάλωση της καφεΐνης να διακοπεί τουλάχιστον 24 ώρες πριν από τη δοκιμή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν συνιστάται για χρήση κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτό το φάρμακο αντενδείκνυται κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.3).

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση του Panmigran σε έγκυες γυναίκες. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σε ζώα σε συνδυασμό ακετυλοσαλικυλικού οξέος, παρακεταμόλης και καφεΐνης (βλέπε παράγραφο 5.3).

Η αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την κύηση και/ή την ανάπτυξη του εμβρύου/νεογνού. Δεδομένα από επιδημιολογικές μελέτες καταδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής και καρδιακής δυσπλασίας και γαστρόσχισης μετά από χρήση αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών στα πρώτα στάδια της κύησης. Ο κίνδυνος πιστεύεται ότι αυξάνει σε συνάρτηση με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε πειραματόζωα, η χορήγηση αναστολέων της σύνθεσης των προσταγλανδινών έχει αποδειχθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα την αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση και τη θνησιμότητα του εμβρύου-νεογνού. Επιπλέον, αυξημένη εμφάνιση διαφόρων δυσπλασιών, συμπεριλαμβανομένων καρδιακών, έχει αναφερθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκαν αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης. Από την 20η εβδομάδα της κύησης και μετά, η χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο που επέρχεται από εμβρυϊκή νεφρική δυσλειτουργία. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο μετά τη διακοπή του. Επιπλέον, έχουν υπάρξει αναφορές στένωσης του αρτηριακού πόρου μετά από θεραπεία κατά το δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες από τις οποίες υποχώρησαν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επομένως, κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της κύησης το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δε θα πρέπει να χορηγείται εκτός εάν είναι απολύτως απαραίτητο. Εάν το ακετυλοσαλικυλικό οξύ χρησιμοποιείται από γυναίκα που προσπαθεί να συλλάβει ή κατά το πρώτο και δεύτερο τρίμηνο της κύησης, η δόση θα πρέπει να διατηρείται όσο το δυνατό πιο χαμηλή και η διάρκεια της θεραπείας όσο το δυνατό πιο σύντομη. Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προγεννητικής παρακολούθησης για ολιγοϋδράμνιο και στένωση του αρτηριακού πόρου μετά από έκθεση σε ακετυλοσαλικυλικό οξύ για αρκετές ημέρες από την εβδομάδα κύησης 20 και μετά. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ θα πρέπει να διακόπτεται εάν εντοπιστούν ολιγοϋδράμνιο ή στένωση του αρτηριακού πόρου.

Κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης, όλοι οι αναστολείς της σύνθεσης των προσταγλανδινών μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε:

• καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρόωρη στένωση/κλείσιμο του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση)

• νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραπάνω)

Τη μητέρα και το νεογνό, κατά το τέλος της κύησης, σε:

• πιθανή παράταση του χρόνου αιμορραγίας, ένα αντι-συσσωρευτικό αποτέλεσμα που μπορεί να εκδηλωθεί ακόμα και σε πολύ χαμηλές δόσεις

• αναστολή των συσπάσεων της μήτρας με αποτέλεσμα την καθυστέρηση ή την παράταση του τοκετού.

Συνεπώς, το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αντενδεικνύεται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 5.3).

Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων για έγκυες γυναίκες δεν υποδηλώνει ούτε δυσμορφία, ούτε εμβρυϊκή/νεογνική τοξικότητα. Επιδημιολογικές μελέτες για τη νευροανάπτυξη σε παιδιά που εκτέθηκαν στην παρακεταμόλη in utero δείχνουν ασαφή αποτελέσματα. Εάν είναι κλινικά απαραίτητο, η παρακεταμόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης, ωστόσο θα πρέπει να χρησιμοποιείται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση για το συντομότερο δυνατό χρονικό διάστημα και στη χαμηλότερη δυνατή συχνότητα.

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η παρατεταμένη πρόσληψη υψηλών ποσοτήτων καφεΐνης μπορεί να οδηγήσει σε αυθόρμητη άμβλωση ή πρόωρο τοκετό σε έγκυες γυναίκες. Μη κλινικές μελέτες έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα σε πολύ υψηλές δόσεις.

Θηλασμός Το σαλικυλικό, η παρακεταμόλη και η καφεϊνη απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα. Λόγω της περιεκτικότητας σε καφεΐνη, μπορεί να επηρεαστεί η συμπεριφορά του παιδιού που θηλάζει (ευερεθιστότητα, ανεπαρκές σχήμα ύπνου). Λόγω του σαλικυλικού οξέος, μπορεί επίσης να υπάρξει πιθανότητα για διαταραχές στη λειτουργία των αιμοπεταλίων του βρέφους (μπορεί να προκαλέσει ελαφριά αιμορραγία), αν και κάτι τέτοιο δεν έχει αναφερθεί. Επίσης, υπάρχουν ανησυχίες σχετικά με τη χρήση του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, λόγω πιθανής ανάπτυξης του συνδρόμου του Reye σε βρέφη. Κατά συνέπεια, το Panmigran δε συνιστάται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Γονιμότητα Υπάρχουν μερικές αποδείξεις ότι τα φάρμακα που αναστέλλουν τη σύνθεση της κυκλοξυγενάσης / προσταγλανδίνης μπορεί να προκαλέσουν προβλήματα στη γυναικεία γονιμότητα με επίδραση στην ωορρηξία. Αυτό είναι αντιστρέψιμο με διακοπή της θεραπείας.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες σχετικά με τις επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Εάν παρατηρήσετε ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ζάλη ή υπνηλία, δεν θα πρέπει να οδηγήσετε ή να χειριστείτε μηχανήματα. Ενημερώστε τον γιατρό σας το συντομότερο δυνατό.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πολλές από τις παρακάτω ανεπιθύμητες ενέργειες είναι καθαρά δοσοεξαρτώμενες και ποικίλουν από το ένα άτομο στο άλλο.

Ο Πίνακας 4-4 παρέχει μια λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών από 16 εφάπαξ δόσης κλινικές μελέτες σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Panmigran στη θεραπεία ημικρανίας, κεφαλαλγίας ή οδοντικού πόνου που σχετίζεται με εξαγωγή οδόντος, οι οποίες περιλάμβαναν 4809 άτομα στα οποία χορηγήθηκε θεραπεία με Panmigran, και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που περιλαμβάνονται στον πίνακα ήταν αυτές που θεωρούνταν τουλάχιστον πιθανά σχετιζόμενες με τη χρήση του Panmigran και παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά συχνότητας κατά MedDRA κατηγορία οργανικού συστήματος.

Για τις ανεπιθύμητες ενέργειες από το σύστημα αυθόρμητων αναφορών, η συχνότητα δεν μπορεί να προσδιοριστεί αξιόπιστα και, ως εκ τούτου, δεν είναι γνωστή.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας, ακολουθώντας την εξής συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές ( ≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10000 έως < 1/1000), πολύ σπάνιες (< 1/10000), συμπεριλαμβανομένων μεμονωμένων αναφορών και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 4-4. Ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές μελέτες και αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του Κατηγορία Οργανικού Συχνότητα Προτιμώμενος Όρος Συστήματος Λοιμώξεις και Σπάνιες Φαρυγγίτιδα παρασιτώσεις Διαταραχές του αίματος και Μη γνωστές Παρατεταμένος χρόνος αιμορραγίας, θρομβοπενία, του λεμφικού συστήματος εκχύμωση Διαταραχές Μη γνωστές Υπερευαισθησία*, αναφυλακτική αντίδραση ανοσοποιητικού συστήματος Μεταβολικές και Σπάνιες μειωμένη όρεξη διατροφικές διαταραχές Μη γνωστές Κατακράτηση νατρίου και υγρών, μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Νευρικότητα Όχι συχνές Αϋπνία Σπάνιες Άγχος, ευφορική συναισθηματική διάθεση, ένταση Μη γνωστές Ανησυχία Διαταραχές του νευρικού Συχνές Ζάλη συστήματος Όχι συχνές Τρόμος, παραισθησία, κεφαλαλγία Σπάνιες Δυσγευσία, διαταραχή στην προσοχή, αμνησία, μη φυσιολογικός συντονισμός, υπεραισθησία, κεφαλαλγία από παραρρινοκολπίτιδα Μη γνωστές Ημικρανία, υπνηλία Διαταραχές του οφθαλμού Σπάνιες Πόνος του οφθαλμού, oπτική διαταραχή Διαταραχές του ωτός και Όχι συχνές Εμβοές του λαβυρίνθου Μη γνωστές Προσωρινή απώλεια ακοής Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Αρρυθμία Μη γνωστές Αίσθημα παλμών Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες Έξαψη, περιφερική αγγειακή διαταραχή

Κατηγορία Οργανικού Συχνότητα Προτιμώμενος Όρος Συστήματος Μη γνωστές Υπόταση Αναπνευστικές, θωρακικές Σπάνιες Επίσταξη, υποαερισμός, ρινόρροια διαταραχές και διαταραχές Μη γνωστές Βρογχόσπασμος μεσοθωρακίου Μη γνωστές Δύσπνοια, άσθμα Γαστρεντερικές διαταραχές Συχνές Ναυτία, κοιλιακή δυσφορία Όχι συχνές Ξηροστομία, διάρροια, έμετος Σπάνιες Ερυγή, μετεωρισμός, δυσφαγία, στοματική παραισθησία, υπερέκκριση σιέλου Μη γνωστές Άλγος άνω κοιλιακής χώρας, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων αιμορραγίας του άνω γαστρεντερικού σωλήνα, γαστρορραγίας, αιμορραγίας γαστρικού έλκους, αιμορραγίας δωδεκαδακτυλικού έλκους, αιμορραγίας του ορθού), έλκος του γαστρεντερικού σωλήνα (συμπεριλαμβανομένων γαστρικού έλκους, δωδεκαδακτυλικού έλκους, έλκους του παχέος εντέρου, πεπτικού έλκους), γαστρίτιδα Ηπατοχολικές διαταραχές Μη γνωστές Ηπατική ανεπάρκεια, αυξημένα ηπατικά ένζυμα, σύνδρομο Reye’s (βλέπε παράγραφο 4.3)

Διαταραχές του δέρματος Σπάνιες Υπερίδρωση, κνησμός, κνίδωση και του υποδορίου ιστού Μη γνωστές Ερύθημα, εξάνθημα, αγγειοοίδημα, πολύμορφο ερύθημα Διαταραχές του Σπάνιες Μυοσκελετική δυσκαμψία, αυχεναλγία, οσφυαλγία, μυοσκελετικού συστήματος μυϊκοί σπασμοί και του συνδετικού ιστού Διαταραχές των νεφρών και Μη γνωστές Νεφρική δυσλειτουργία, αυξημένα επίπεδα ουρικού του ουροποιητικού οξέος αίματος συστήματος Γενικές διαταραχές και Όχι συχνές Κόπωση, αίσθηση εκνευρισμού καταστάσεις στη θέση Σπάνιες Εξασθένιση, θωρακική δυσφορία χορήγησης Μη γνωστές Αίσθημα κακουχίας, αίσθηση μη φυσιολογική Διερευνήσεις Όχι συχνές Καρδιακός ρυθμός αυξημένος *συμπεριλαμβανομένης της ρινίτιδας.

Πολύ σπάνιες περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων έχουν αναφερθεί.

Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες να υποδεικνύουν ότι η έκταση και ο τύπος των ανεπιθύμητων ενεργειών των επιμέρους ουσιών ενισχύεται ή το φάσμα διευρύνεται όταν ο σταθερός συνδυασμός χρησιμοποιείται με βάση τις οδηγίες.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μεταβολική οξέωση υψηλού χάσματος ανιόντων: Έχουν διαπιστωθεί περιστατικά μεταβολικής οξέωσης υψηλού χάσματος ανιόντων λόγω πυρογλουταμικής οξέωσης σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου που χρησιμοποιούν παρακεταμόλη (βλ. παράγραφο 4.4). Η πυρογλουταμική οξέωση ενδέχεται να εμφανιστεί ως συνέπεια των χαμηλών επιπέδων γλουταθειόνης στους εν λόγω ασθενείς.

Η αύξηση του κινδύνου αιμορραγίας μπορεί να εμμείνει για 4-8 ημέρες μετά την πρόσληψη ακετυλοσαλικυλικού οξέος. Πολύ σπάνια είναι η σοβαρή αιμορραγία (π.χ. ενδοεγκεφαλική αιμορραγία), ειδικά σε ασθενείς με αρρύθμιστη υπέρταση και / ή ταυτόχρονη θεραπεία με αντιπηκτικά. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις αυτές μπορεί να είναι επικίνδυνες για τη ζωή.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών:

Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Για την Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Για την Κύπρο Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας, CY-1475 Λευκωσία, Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs.

4.9 Υπερδοσολογία

Σχετιζόμενη με το ακετυλοσαλικυλικό οξύ:

Τα συμπτώματα ήπιας δηλητηρίασης από σαλικυλικό περιλαμβάνουν ζάλη, εμβοές, κώφωση, εφίδρωση, θερμά άκρα με αίσθημα παλμών, ναυτία και έμετο, αφυδάτωση, κεφαλαλγία και σύγχυση. Αυτά μπορεί να εκδηλωθούν σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα των 150 με 300 μικρογραμμαρίων/mL. Αυτά τα συμπτώματα μπορούν να ελεγχθούν μειώνοντας τη δόση, ή διακόπτοντας τη θεραπεία.

Πιο σοβαρή δηλητηρίαση εκδηλώνεται σε συγκεντρώσεις άνω των 300 micrograms/mL. Τα συμπτώματα σοβαρής υπερδοσολογίας περιλαμβάνουν υπεραερισμό, πυρετό, ανησυχία,

κέτωση, αναπνευστική αλκάλωση και μεταβολική οξέωση. Κατάπτωση του ΚΝΣ μπορεί να οδηγήσει σε κώμα. Καρδιαγγειακή καταπληξία και αναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί επίσης να εκδηλωθούν.

Ασυνήθιστα χαρακτηριστικά περιλαμβάνουν αιματέμεση, υπερπυρεξία, υπογλυκαιμία, υποκαλιαιμία, θρομβοπενία, αυξημένο INR/PTR, ενδαγγειακή πήξη, νεφρική ανεπάρκεια και μη καρδιακό πνευμονικό οίδημα.

Τα χαρακτηριστικά του κεντρικού νευρικού συστήματος, όπως η σύγχυση, ο αποπροσανατολισμός, το κώμα και οι σπασμοί είναι λιγότερο συχνά στους ενήλικες παρά στα παιδιά.

Αντιμετώπιση της σοβαρής υπερδοσολογίας Ο/Η ασθενής θα πρέπει να μεταφερθεί στο νοσοκομείο και να γίνει άμεσα επικοινωνία με το Κέντρο Δηλητηριάσεων.

Όταν υπάρχει υποψία ότι ο/η ασθενής έχει λάβει περισσότερα από 120 mg/kg σαλικυλικού εντός της τελευταίας ώρας, επαναλαμβανόμενες δόσεις ενεργού άνθρακα πρέπει να χορηγηθούν από στόματος.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα πρέπει να μετρηθούν σε ασθενείς που έχουν λάβει περισσότερα από 120 mg/kg σαλικυλικού, παρόλο που η σοβαρότητα της δηλητηρίασης δεν μπορεί να προσδιοριστεί μόνο από αυτές. Τα κλινικά και βιοχημικά χαρακτηριστικά πρέπει να ληφθούν υπόψη ισότιμα.

Σε συγκεντρώσεις στο πλάσμα που υπερβαίνουν τα 500 μικρογραμμάρια/mL (350 μικρογραμμάρια/mL σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών) η ενδοφλέβια χορήγηση διττανθρακικού νατρίου είναι αποτελεσματική στην απομάκρυνση του σαλικυλικού από το πλάσμα. Η εξαναγκασμένη διούρηση δεν πρέπει να χρησιμοποιείται μόνη της, καθώς δεν ενισχύει την απέκκριση των σαλικυλικών και μπορεί να προκαλέσει πνευμονικό οίδημα.

Η αιμοδιάλυση ή η αιμοδιάχυση είναι οι μέθοδοι επιλογής σε περιπτώσεις όπου η συγκέντρωση του σαλικυλικού στο πλάσμα είναι μεγαλύτερη από 700 μικρογραμμάρια/mL, ή χαμηλότερη σε παιδιά και ηλικιωμένους ανθρώπους, ή αν υπάρχει σοβαρή μεταβολική οξέωση.

Σχετιζόμενη με την παρακεταμόλη:

Η υπερδοσολογία (>10 g συνολικά σε ενήλικες ή > 150 mg/kg σε μία λήψη) μπορεί να προκαλέσει ηπατική κυτταρόλυση η οποία μπορεί να οδηγήσει σε πλήρη και μη αναστρέψιμη νέκρωση (ηπατική ανεπάρκεια, μεταβολική οξέωση, νεφρική ανεπάρκεια) και τελικά σε κώμα και πιθανά σε θάνατο ή μπορεί να χρειαστεί μεταμόσχευση ήπατος. Λιγότερο συχνά μπορεί να αναπτυχθεί νέκρωση νεφρικών σωληναρίων.

Τα πρώιμα σημεία υπερδοσολογίας (πολύ συχνά ναυτία, έμετος, ανορεξία, ωχρότητα, λήθαργος και εφίδρωση) γενικά ρυθμίζονται μέσα στις πρώτες 24 ώρες.

Το κοιλιακό άλγος μπορεί να αποτελεί την πρώτη ένδειξη για ηπατική βλάβη, που δεν είναι συνήθως εμφανής κατά τις πρώτες 24 με 48 ώρες, και μπορεί να καθυστερήσει μέχρι 4 με 6 μέρες μετά την πρόσληψη. Η ηπατική βλάβη γενικά μεγιστοποιείται στις 72 με 96 ώρες μετά την πρόσληψη. Μπορεί να παρουσιαστούν ανωμαλίες στο μεταβολισμό της γλυκόζης και μεταβολική οξέωση. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια με οξεία νέκρωση των νεφρικών σωληναρίων μπορεί να παρουσιαστεί ακόμη και σε απουσία σοβαρής ηπατικής βλάβης.

Καρδιακές αρρυθμίες και παγκρεατίτιδα έχουν αναφερθεί.

Οι ασθενείς θεωρείται ότι διατρέχουν υψηλό κίνδυνο όταν λαμβάνουν φάρμακα που προκαλούν ενζυμική επαγωγή, όπως καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, φαινοβαρβιτάλη, ριφαμπικίνη, και υπερικό ή με ιστορικό κατάχρησης οινοπνεύματος, ή που πάσχουν από υποσιτισμό.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας:

Απαιτείται άμεση ιατρική αντιμετώπιση σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ακόμη και αν δεν υπάρχουν συμπτώματα υπερδοσολογίας.

Εάν επιβεβαιωθεί ή υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, ζητήστε άμεση συμβουλή από το Κέντρο Δηλητηριάσεων και παραπέμψτε τον ασθενή στο πλησιέστερο Ιατρικό Κέντρο Επειγόντων Περιστατικών για διαχείριση και θεραπεία από ειδικούς. Αυτό θα πρέπει να συμβαίνει ακόμη και σε ασθενείς χωρίς συμπτώματα ή σημεία υπερδοσολογίας λόγω του κινδύνου καθυστερημένης ηπατικής βλάβης.

Όταν υπάρχει υποψία ότι ο/η ασθενής έχει λάβει περισσότερα από 150 mg/kg παρακεταμόλης εντός της τελευταίας ώρας, επαναλαμβανόμενες δόσεις ενεργού άνθρακα πρέπει να χορηγηθούν από του στόματος. Ωστόσο, αν πρόκειται να χορηγηθούν από στόματος ακετυλοκυστεΐνη ή μεθειονίνη, ο άνθρακας είναι καλύτερα να απομακρύνεται από τον στόμαχο προκειμένου να αποτραπεί η μείωση της απορρόφησης του αντιδότου.

Αντίδοτα Ν-ακετυλοκυστεΐνη θα πρέπει να χορηγείται ενδοφλέβια ή από στόματος το ταχύτερο δυνατό μετά την λήψη. Είναι πιο αποτελεσματική κατά τη διάρκεια των πρώτων 8 ωρών μετά τη λήψη της υπερδοσολογίας. Η επίδραση του αντίδοτου προοδευτικά ελαττώνεται μετά από το διάστημα αυτό. Παρόλα αυτά έχει δειχθεί ότι η θεραπεία μέχρι και μετά από 24 ώρες από την πρόσληψη παραμένει επωφελής.

Η μεθειονίνη είναι πιο αποτελεσματική κατά τη διάρκεια των πρώτων 10 ωρών μετά την λήψη της υπερδοσολογίας παρακεταμόλης. Η ηπατική βλάβη είναι πιο συχνή και σοβαρή αν η θεραπεία με μεθειονίνη ξεκινήσει περισσότερο από 10 ώρες μετά την λήψη.

Η απορρόφηση μετά την από στόματος λήψη μπορεί να μειωθεί με πρόκληση εμέτου ή με ενεργό άνθρακα.

Σχετιζόμενη με την καφεΐνη:

Τα συνήθη συμπτώματα περιλαμβάνουν επιγαστρικό πόνο, έμετο, άγχος, νευρικότητα, ανησυχία, αϋπνία, διέγερση, μυϊκές συσπάσεις, σύγχυση, τρόμο και σπασμούς. Σε μεγάλη πρόσληψη καφεΐνης, υπεργλυκαιμία μπορεί επίσης να εκδηλωθεί. Τα καρδιακά συμπτώματα περιλαμβάνουν ταχυκαρδία και καρδιακή αρρυθμία. Τα συμπτώματα ελέγχονται με μείωση ή παύση της λήψης καφεΐνης.

Για να εμφανιστούν κλινικά σημαντικά συμπτώματα υπερδοσολογίας καφεΐνης με αυτό το προϊόν, η ποσότητα που προσλαμβάνεται θα συσχετιστεί με σοβαρή ηπατική τοξικότητα που σχετίζεται με την παρακεταμόλη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα αναλγητικά και αντιπυρετικά, Σαλικυλικό οξύ και παράγωγα.

Κωδικός ATC: Ν02Β Α51.

Μηχανισμός δράσης Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ έχει αναλγητικές, αντιπυρετικές και αντιφλεγμονώδεις ιδιότητες, κυρίως λόγω της αναστολής της βιοσύνθεσης προσταγλανδινών και θρομβοξανών από το αραχιδονικό οξύ μέσω μη αναστρέψιμης ακετυλίωσης των ενζύμων κυκλοοξυγενάσης (COX).

Η παρακεταμόλη έχει αναλγητικές και αντιπυρετικές ιδιότητες, αλλά αντίθετα από το ακετυλοσαλικυλικό οξύ, δεν αναστέλλει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων.

Η προσθήκη καφεΐνης επαυξάνει τις αναλγητικές επιδράσεις του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και της παρακεταμόλης.

Φαρμακοδυναμικές Επιδράσεις Ακετυλοσαλυκιλικό οξύ Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ είναι ένας αντιφλεγμονώδης παράγοντας, κυρίως λόγω της αναστολής των φλεγμονωδών μεσολαβητών μέσω της αναστολής της κυκλοοξυγενάσης στους περιφερικούς ιστούς. Αυτή η καταστολή της οδού κυκλοοξυγενάσης στους περιφερικούς ιστούς μπορεί να οδηγήσει στην κύρια παρενέργεια του γαστρικού ερεθισμού.

Χαμηλές δόσεις ακετυλοσαλικυλικού οξέος επηρεάζουν τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων αναστέλλοντας μη αναστρέψιμα την κυκλοοξυγενάση των αιμοπεταλίων (COX-1). Αυτή η επίδραση διαρκεί για όλη τη ζωή των αιμοπεταλίων και αποτρέπει το σχηματισμό του παράγοντα συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων θρομβοξάνη Α2. Σε υψηλότερες δόσεις (πάνω από 150-300 mg/ημέρα), το ακετυλοσαλικυλικό οξύ αναστέλλει αναστρέψιμα στα ενδοθηλιακά κύτταρα τον εξαρτώμενο από την κυκλοοξυγενάση σχηματισμό της προσταγλανδίνης I2 (προστακυκλίνη), η οποία είναι αρτηριακό αγγειοδιασταλτικό και αναστέλλει τη συσσώρευση αιμοπεταλίων, ωστόσο δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι η ασπιρίνη είναι θρομβογόνο στον άνθρωπο.

Έχουν προταθεί κεντρικοί μηχανισμοί δράσης για την παρακεταμόλη και οι περιφερικοί ιστοί μπορεί να επηρεαστούν διαφορετικά. Για τις προστατευτικές προσταγλανδίνες εντός της γαστρεντερικής διαδρομής, έχει αναφερθεί μόνο μια ελαφρά ανασταλτική δράση της παρακεταμόλης.

Η καφεΐνη ενισχύει την αναλγητική δράση της παρακεταμόλης και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος και μειώνει το χρόνο μέχρι την έναρξη της αναλγητικής δράσης.

Μελέτες ημικρανίας Η αποτελεσματικότητα των δισκίων Panmigran στη θεραπεία των οξέων κρίσεων ημικρανίας επιβεβαιώθηκε σε 3 εφάπαξ δόσης, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και σε 2 εφάπαξ δόσης, διπλά τυφλές και ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και με δραστικό φάρμακο μελέτες, η μία έναντι ιβουπροφαίνης 400 mg και η άλλη έναντι σουματριπτάνης 50 mg. Στις μελέτες αυτές μια εφάπαξ δόση Panmigran αποτελείται από 2 δισκία (500mg ακετυλοσαλικυλικό οξύ, 500 mg παρακεταμόλη, 130 mg καφεϊνη).

Στις τρεις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, το Panmigran υπερείχε του εικονικού φαρμάκου στη μείωση της έντασης του πόνου ημικρανίας σε ήπιο ή καθόλου έπειτα από 2

ώρες μετά τη δόση σε ασθενείς υπό θεραπεία. Ξεκίνησε ανακούφιση των συμπτωμάτων της ημικρανίας όπως ο πόνος της ημικρανίας εντός 30 λεπτών.

Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστικό φάρμακο μελέτη, το Panmigran και η ιβουπροφαίνη (2 δισκία ιβουπροφαίνης 200mg) συγκρίθηκαν στη θεραπεία της ημικρανίας.

Το Panmigran φάνηκε να επιφέρει σημαντικά μεγαλύτερη ανακούφιση στον πόνο από την ιβουπροφαίνη ξεκινώντας 2 ώρες μετά τη δόση και αποδίδοντας κλινικά σημαντική ανακούφιση στον πόνο 20 λεπτά γρηγορότερα.

Σε μια άλλη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστικό φάρμακο πιλοτική μελέτη, το Panmigran συγκρίθηκε με σουματριπτάνη 50mg και με εικονικό φάρμακο για την έγκαιρη θεραπεία της ημικρανίας. Στη μελέτη αυτή το Panmigran φάνηκε σημαντικά πιο αποτελεσματικό από τη σουματριπτάνη 50mg στη μείωση του πόνου ημικρανίας κατά τη διάρκεια της 4-ωρης περιόδου θεραπείας. Η σουματριπτάνη 50mg φάνηκε να υπερέχει του εικονικού φαρμάκου σε σχέση με αυτή τη μεταβλητή, αλλά όχι σε στατιστικά σημαντικό βαθμό.

Σε ξεχωριστή, μετά την κυκλοφορία του φάρμακου, ελεγχόμενη μελέτη με εικονικό και ενεργό φάρμακο, το Panmigran δεν έδειξε μη κατωτερότητα έναντι του Sumatriptan 100 mg.

Ωστόσο, στην οξεία θεραπεία της ημικρανίας, το Panmigran παρείχε ανακούφιση από τον πόνο και τα συμπτώματα επί 24 ώρες.

Συνολικά, η αποτελεσματικότητα του Panmigran έχει καταδειχθεί στην ανακούφιση των συμπτωμάτων της ημικρανίας όπως η κεφαλαλγία, η ναυτία, η ευαισθησία στο φως και τον ήχο, και η λειτουργική ανικανότητα.

Μελέτες κεφαλαλγίας Η αποτελεσματικότητα των δισκίων Panmigran μελετήθηκε σε 4 ανεξάρτητες, πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με παρακεταμόλη 1000 mg και εικονικό φάρμακο, διασταυρούμενες μελέτες στην θεραπεία της περιστασιακής τύπου-τάσης κεφαλαλγίας. Σε όλες αυτές τις μελέτες, το Panmigran αποδείχθηκε σταθερά ανώτερο από το εικονικό φάρμακο και τις δραστικές ουσίες με τις οποίες συγκρίθηκε (μεμονωμένες ουσίες) όσον αφορά όλες τις παραμέτρους αποτελεσματικότητας για την ένταση του άλγους και την ανακούφιση καθ’ όλη τη διάρκεια της περιόδου παρατήρησης.

Μία άλλη πολυκεντρική, διπλά τυφλή κλινική μελέτη για κεφαλαλγία τύπου-τάσης συνέκρινε την έναρξη της αναλγησίας ανάμεσα σε Panmigran, εικονικό φάρμακο και ιβουπροφαίνη 400 mg. Σε αυτή τη μελέτη, οι ασθενείς που ακολουθούσαν θεραπεία με Panmigran ανέφεραν σημαντικά μεγαλύτερη ανακούφιση από το άλγος από ό,τι οι ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο από 15 λεπτά έως 4 ώρες. Αυτό το εύρημα ήταν εμφανές τόσο στο καταληκτικό σημείο Ανακούφισης από τον Πόνο όσο και στο καταληκτικό σημείο Ανταπόκρισης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ απορροφάται πλήρως από τη γαστρεντερική οδό μετά την από στόματος χορήγηση. Περίπου το 70% μιας δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος φτάνει στην κυκλοφορία αμετάβλητο, το υπόλοιπο 30% υδρολύεται σε σαλικυλικό οξύ κατά την απορρόφηση από τις εστεράσες στο γαστρεντερικό σωλήνα, στο ήπαρ ή στο πλάσμα. Η μέγιστη συγκέντρωση σαλικυλικού στο πλάσμα επιτυγχάνεται σε 1-2 ώρες με εφάπαξ δόσεις.

Η τροφή μειώνει την ταχύτητα αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης.

Κατανομή Το σαλικυλικό οξύ κατανέμεται ευρέως σε όλους τους ιστούς και τα υγρά του σώματος, συμπεριλαμβανομένου του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Οι υψηλότερες συγκεντρώσεις βρίσκονται στο πλάσμα, το ήπαρ, τον νεφρικό φλοιό, την καρδιά και τους πνεύμονες. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ και το σαλικυλικό οξύ συνδέονται εν μέρει με τις πρωτεΐνες του ορού και κυρίως με τη λευκωματίνη. Η πρωτεϊνική δέσμευση του σαλικυλικού είναι εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση, δηλ. μη γραμμική. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις (< 100 μικρογραμμάρια/χιλιοστόλιτρο (mcg/mL)), περίπου το 90 τοις εκατό του σαλικυλικού του πλάσματος συνδέεται με τη λευκωματίνη, ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις (> 400 (mcg/mL)), δεσμεύεται μόνο το 40-70% περίπου.

Το σαλικυλικό οξύ διαπερνά τον πλακούντα και απεκκρίνεται στο μητρικό γάλα.

Μεταβολισμός Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ υδρολύεται στο πλάσμα σε σαλικυλικό οξύ (με χρόνο ημιζωής 15-20 λεπτά) έτσι ώστε τα επίπεδα του ακετυλοσαλικυλικού οξέος στο πλάσμα να είναι ουσιαστικά μη ανιχνεύσιμα 1-2 ώρες μετά τη χορήγηση. Το σαλικυλικό οξύ συζευγνύεται κυρίως στο ήπαρ για να σχηματίσει σαλικυλουρικό οξύ με σύζευξη με γλυκίνη, σαλικυλφαινολικό γλυκουρονίδιο και σαλικυλακυλογλυκουρονίδιο με σύζευξη με γλυκουρονικό οξύ και έναν αριθμό δευτερευόντων μεταβολιτών. Μετά από μία δόση 1 g ακετυλοσαλικυλικού οξέος, ο μέσος χρόνος ημιζωής του σαλικυλικού οξέος είναι περίπου 6 ώρες. Ο μεταβολισμός των σαλικυλικών είναι κορεσμένος και η συνολική κάθαρση του σώματος μειώνεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στον ορό λόγω της περιορισμένης ικανότητας του ήπατος να σχηματίζει τόσο σαλικυλουρικό οξύ όσο και φαινολικό γλυκουρονίδιο. Ο χρόνος ημιζωής του σαλικυλικού ποικίλλει ανάλογα με τη δόση. Μετά από τοξικές δόσεις (10-20 γραμμάρια (g)), ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα μπορεί να αυξηθεί σε περισσότερες από 20 ώρες.

Αποβολή Το σαλικυλικό οξύ και οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται μέσω των νεφρών. Η νεφρική απέκκριση αμετάβλητου φαρμάκου εξαρτάται από το pH των ούρων. Καθώς το pH των ούρων αυξάνεται από το 5 στο 8, μεγαλύτερο κλάσμα της χορηγούμενης δόσης αποβάλλεται ως ελεύθερο σαλικυλικό οξύ και η νεφρική κάθαρση του ελεύθερου σαλικυλικού αυξάνεται από < 5 τοις εκατό σε > 80 τοις εκατό. Μετά από θεραπευτικές δόσεις, περίπου 10 τοις εκατό απεκκρίνεται στα ούρα ως σαλικυλικό οξύ, 75 τοις εκατό ως σαλικυλουρικό οξύ και 10 τοις εκατό ως φαινολικά γλυκουρονίδια και 5 τοις εκατό ως ακυλογλυκουρονίδια του σαλικυλικού οξέος.

Η παρακεταμόλη απορροφάται άμεσα από το γαστρεντερικό σωλήνα με τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα να εκδηλώνεται περίπου 30 λεπτά με 2 ώρες μετά την λήψη.

Κατανομή Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι αμελητέα στις συνήθεις θεραπευτικές συγκεντρώσεις αλλά αυξάνεται με την αύξηση των συγκεντρώσεων.

Μεταβολισμός Μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται στα ούρα κυρίως ως γλυκουρονίδιο και θειικές ενώσεις.

Ένας δευτερεύων υδροξυλιωμένος μεταβολίτης που παράγεται συνήθως σε πολύ μικρές ποσότητες από οξειδάσες μικτής λειτουργίας στο ήπαρ και ο οποίος συνήθως αποτοξινώνεται

με σύζευξη με ηπατική γλουταθειόνη μπορεί να συσσωρευτεί μετά από υπερδοσολογία παρακεταμόλης και να προκαλέσει ηπατική βλάβη.

Αποβολή Λιγότερο από 5% απεκκρίνεται ως αμετάβλητη παρακεταμόλη. Ο χρόνος ημιζωής αποβολής ποικίλλει από περίπου 1 έως 4 ώρες.

Η καφεΐνη απορροφάται πλήρως και ταχέως μετά την από στόματος χορήγηση με τη μέγιστη συγκέντρωση να εκδηλώνεται μεταξύ 5 και 90 λεπτών μετά τη δόση σε άτομα σε συνθήκες νηστείας. Δεν υπάρχουν στοιχεία προ-συστηματικού μεταβολισμού.

Κατανομή Η καφεΐνη κατανέμεται σε όλα τα υγρά του σώματος. Η μέση πρόσδεση της καφεΐνης σε πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 35%.

Μεταβολισμός Η καφεΐνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως μέσω οξείδωσης, απομεθυλίωσης και ακετυλίωσης και απεκκρίνεται στα ούρα. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι η 1-μεθυλοξανθίνη, 7- μεθυλοξανθίνη, 1,7-διμεθυλοξανθίνη (παραξανθίνη). Οι δευτερεύοντες μεταβολίτες περιλαμβάνουν το 1-μεθυλουρικό οξύ και την 5-ακετυλαμινο-6 φορμυλαμινο-3- μεθυλουρακίλη (AMFU).

Αποβολή Η αποβολή γίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου μέσω του ηπατικού μεταβολισμού στους ενήλικες.

Στους ενήλικες, εμφανίζεται σημαντική ατομική μεταβλητότητα στο ρυθμό αποβολής. Η μέση ημιζωή αποβολής από το πλάσμα είναι 4,9 ώρες με εύρος 1,9-12,2 ωρών.

Συνδυασμός Στον συνδυασμό των τριών δραστικών συστατικών, η ποσότητα της κάθε ουσίας είναι μικρή.

Συνεπώς δε συμβαίνει κορεσμός των διαδικασιών απέκκρισης με τους επακόλουθους κινδύνους της αύξησης της ημιζωής και της τοξικότητας.

Τα φαρμακοκινητικά δεδομένα για τον σταθερό συνδυασμό του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της παρακεταμόλης και της καφεΐνης είναι σε συμφωνία με τα φαρμακοκινητικά προφίλ που έχουν καθιερωθεί είτε για καθεμία από τις επιμέρους ουσίες είτε για το συνδυασμό κάθε αναλγητικού με την καφεΐνη.

Δεν είναι γνωστή καμία επικίνδυνη αλληλεπίδραση μεταξύ του ακετυλοσαλικυλικού οξέος, της παρακεταμόλης και της καφεΐνης, ούτε κάποιος αυξημένος κίνδυνος για αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μέσω της συνδυασμένης χρήσης τους. Τα ευρήματα όσον αφορά τη φαρμακοκινητική του Panmigran ήταν όπως αναμένονταν, και δεν έχει παρατηρηθεί καμία αλληλεπίδραση μεταξύ των 3 δραστικών ουσιών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Προκλινικές μελέτες σε ζώα με χρήση ακετυλοσαλικυλικού οξέος δεν έδειξαν τοξικότητα στα όργανα εκτός επιδράσεων στη γαστρεντερική βλεννογόνο και σε υψηλές δόσεις, νεφρική βλάβη. Το ακετυλοσαλικυλικό οξύ δεν είναι μεταλλαξιογόνο ή καρκινογόνο. Έχει βρεθεί ότι το σαλικυλικό, σε τοξικές δόσεις, μητρικής προέλευσης, έχει τερατογόνες επιδράσεις σε

διάφορα είδη ζώων (π.χ. καρδιακές και σκελετικές δυσμορφίες, ελαττώματα μέσης γραμμής).

Υπήρξαν αναφορές για διαταραχή στην εμφύτευση, εμβρυοτοξικές επιπτώσεις, καθώς και διαταραχή στην ικανότητα εκμάθησης των απογόνων, μετά από προγεννητική έκθεση.

Προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο σε θεραπευτικά αντίστοιχες δόσεις με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και καρκινογένεσης.

Συμβατικές μελέτες που χρησιμοποιούν τα επί του παρόντος αποδεκτά πρότυπα για την αξιολόγηση της τοξικότητας στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη δεν είναι διαθέσιμες.

Η υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή ηπατοτοξικότητα.

Η καφεΐνη αποδείχθηκε ότι στερείται μεταλλαξιογόνου και ογκογόνου κινδύνου. Σε μελέτες σε ζώα σε διαφορετικά είδη (επίμυς, μυς, κόνικλος), πολύ υψηλές δόσεις καφεΐνης συσχετίστηκαν με αύξηση των γενετικών ανωμαλιών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

• Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης

• Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη (E460)

• Στεαρικό οξύ Επικάλυψη:

• Υπρομελλόζη (E464)

• Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

• Προπυλενογλυκόλη

• βενζοϊκό οξύ (E210)

• Κερί καρναούμπα (E903)

6.2 Ασυμβατότητες

Δε εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Λευκές αδιαφανείς ή διαφανείς κυψέλες (ανθεκτικά στα παιδιά) που αποτελούνται από PVC/PCTFE/PVC με υποστήριξη από λακαρισμένα φύλλα αλουμινίου (laminate).

Λευκές αδιαφανείς ή διαφανείς κυψέλες που αποτελούνται από PVC/PCTFE/PVC με υποστήριξη από λακαρισμένα φύλλα αλουμινίου (non-laminate).

Λευκές αδιαφανείς ή διαφανείς κυψέλες που αποτελούνται από PVC/PCTFE/PVC με ανθεκτική στα παιδιά υποστήριξη δύο επιστρώσεων, φύλλου αλουμινίου και PET (polyethylene terephthalate).

Μεγέθη συσκευασίας: 10, 16, 20, 30 και 32 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα θα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

HALEON ΕΛΛΑΣ ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ ΑΝΩΝΥΜΗ ΕΤΑΙΡΕΙΑ, με Δ.Τ. HALEON ΕΛΛΑΣ Λεωφόρος Κηφισίας 11, 151 23 Μαρούσι Αττικής, Ελλάδα, Τηλ.: +30 210 2217200

8. ΑΡΙΘΜΟΣ (ΑΡΙΘΜΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 49671/2-9-2015 Κύπρος: M.L.: 023953

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ελλάδα Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 22 Δεκεμβρίου 2010 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 2 Σεπτεμβρίου 2015 Κύπρος Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Φεβρουαρίου 2024 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: 20/01/2025 Κύπρος: 25/02/2025