PREBANEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Prebanel 75 mg σκληρά καψάκια Prebanel 150 mg σκληρά καψάκια Prebanel 300 mg σκληρά καψάκια

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Prebanel 75 mg: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 75 mg πρεγκαμπαλίνη.

Prebanel 150 mg: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 150 mg πρεγκαμπαλίνη.

Prebanel 300 mg: Κάθε σκληρό καψάκιο περιέχει 300 mg πρεγκαμπαλίνη.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε σκληρό καψάκιο 75 mg περιέχει επίσης 8,25 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε σκληρό καψάκιο 150 mg περιέχει επίσης 16,5 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε σκληρό καψάκιο 300 mg περιέχει επίσης 33 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Σκληρό καψάκιο Prebanel 75 mg: λευκά – πορτοκαλί, μεγέθους 4 καψάκια.

Prebanel 150 mg: λευκά, μεγέθους 2 καψάκια.

Prebanel 300 mg: λευκά – πορτοκαλί, μεγέθους 0 καψάκια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Prebanel ενδείκνυται για τη θεραπεία του περιφερικού και κεντρικού νευροπαθητικού πόνου σε ενήλικες.

Το Prebanel ενδείκνυται ως συμπληρωματική θεραπεία σε ενήλικες με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση.

Το Prebanel ενδείκνυται για τη θεραπεία της Γενικευμένης Αγχώδους Διαταραχής (ΓΑΔ) στους ενήλικες.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Το εύρος της δόσης είναι 150 έως 600 mg ανά ημέρα, χορηγούμενα είτε σε δύο είτε σε τρεις διηρημένες δόσεις.

Η θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη μπορεί να αρχίσει με μία δόση των 150 mg ανά ημέρα, χορηγούμενα σε δύο ή σε τρεις διηρημένες δόσεις. Με βάση την απόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg ανά ημέρα μετά από διάστημα 3 έως 7 ημερών, και εάν χρειάζεται, στη μέγιστη δόση των 600 mg ανά ημέρα μετά από ένα πρόσθετο διάστημα 7 ημερών.

Η θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη μπορεί να αρχίσει με μία δόση των 150 mg ανά ημέρα, χορηγούμενα σε δύο ή σε τρεις διηρημένες δόσεις. Με βάση την απόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg ανά ημέρα μετά από 1 εβδομάδα. Η μέγιστη δόση των 600 mg ανά ημέρα μπορεί να επιτευχθεί μετά από μία επιπλέον εβδομάδα.

Το εύρος της δόσης είναι 150 έως 600 mg ανά ημέρα, χορηγούμενα σε δύο ή τρεις διηρημένες δόσεις. Η ανάγκη για θεραπεία πρέπει να επανεκτιμάται τακτικά.

Η θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη μπορεί να αρχίσει με μία δόση των 150 mg ανά ημέρα. Με βάση την απόκριση και την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 300 mg ανά ημέρα έπειτα από 1 εβδομάδα. Έπειτα από μία επιπλέον εβδομάδα, η δόση μπορεί να αυξηθεί στα 450 mg ανά ημέρα. Η μέγιστη δόση των 600 mg ανά ημέρα μπορεί να επιτευχθεί έπειτα από μία επιπλέον εβδομάδα.

Διακοπή της πρεγκαμπαλίνης Σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική, εάν η πρεγκαμπαλίνη πρέπει να διακοπεί, συνιστάται η διακοπή να πραγματοποιηθεί βαθμιαία σε διάστημα τουλάχιστον 1 εβδομάδας, ανεξάρτητα από την ένδειξη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.8).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η πρεγκαμπαλίνη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία, κυρίως με απέκκριση από τους νεφρούς ως αμετάβλητο φάρμακο. Καθώς η κάθαρση της πρεγκαμπαλίνης είναι ευθέως ανάλογη της κάθαρσης της κρεατινίνης (βλ. παράγραφο 5.2), η μείωση της δόσης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με την κάθαρση της κρεατινίνης (CL ), όπως cr φαίνεται στον Πίνακα 1, υπολογιζόμενη σύμφωνα με τον ακόλουθο τύπο:

1,23 x [140-ηλικία (έτη)] x βάρος (kg)

CL (ml/min) = (x 0,85 για γυναίκες ασθενείς)

cr κρεατινίνη ορού (μmol/l)

Η πρεγκαμπαλίνη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση (50% του φαρμάκου σε 4 ώρες). Για τους ασθενείς που κάνουν αιμοδιύλιση, η ημερήσια δόση της πρεγκαμπαλίνης πρέπει να προσαρμόζεται βάσει της νεφρικής λειτουργίας. Επιπλέον της ημερήσιας δόσης, πρέπει να χορηγείται και μία συμπληρωματική δόση αμέσως μετά από κάθε 4ωρη θεραπεία αιμοδιύλισης (βλ. Πίνακα 1).

Πίνακας 1. Προσαρμογή της δόσης της πρεγκαμπαλίνης βάσει της νεφρικής λειτουργίας

25 100 Εφάπαξ δόση+ TID = Τρεις διηρημένες δόσεις BID = Δύο διηρημένες δόσεις *H συνολική ημερήσια δόση (mg/ημέρα) πρέπει να διαιρείται όπως ενδείκνυται από το δοσολογικό σχήμα ώστε να προκύπτουν mg/δόση Η συμπληρωματική δόση είναι μία εφάπαξ επιπρόσθετη δόση + Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Prebanel σε παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών και σε εφήβους (ηλικίας 12-17 ετών) δεν έχουν τεκμηριωθεί. Επί του παρόντος, τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει καμία σύσταση για τη δοσολογία.

Ηλικιωμένος (ηλικίας άνω των 65 ετών) πληθυσμός Σε ηλικιωμένους ασθενείς, μπορεί να απαιτείται μείωση της δόσης της πρεγκαμπαλίνης λόγω μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (βλ. ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία).

Τρόπος χορήγησης Το Prebanel μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Το Prebanel είναι για από του στόματος χρήση μόνο.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διαβητικοί ασθενείς Σύμφωνα με την ισχύουσα κλινική πρακτική, ορισμένοι διαβητικοί ασθενείς που παίρνουν βάρος κατά τη θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, μπορεί να χρειαστούν ρύθμιση των υπογλυκαιμικών φαρμακευτικών προϊόντων.

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν υπάρξει αναφορές αντιδράσεων υπερευαισθησίας, συμπεριλαμβανομένων περιπτώσεων αγγειοοιδήματος. Η πρεγκαμπαλίνη θα πρέπει να διακόπτεται αμέσως εάν εμφανισθούν συμπτώματα αγγειοοιδήματος, όπως οίδημα προσώπου, περιστοματικής περιοχής, ή ανώτερου αναπνευστικού.

Ζάλη, υπνηλία, απώλεια συνείδησης, σύγχυση και επηρεασμένη διανοητική κατάσταση Η θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη έχει συσχετιστεί με ζάλη και υπνηλία, που θα μπορούσαν να αυξήσουν την εμφάνιση τυχαίου τραυματισμού (πτώση) στον ηλικιωμένο πληθυσμό. Έχουν υπάρξει επίσης αναφορές απώλειας συνείδησης, σύγχυσης και επηρεασμένης διανοητικής κατάστασης μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά. Ως εκ τούτου, στους ασθενείς πρέπει να δίνεται συμβουλή να είναι προσεκτικοί μέχρι να εξοικειωθούν με τις πιθανές επιδράσεις του φαρμακευτικού προϊόντος.

Επιδράσεις σχετικές με την όραση Σε ελεγχόμενες δοκιμές, μία μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, ανέφεραν θάμβος όρασης από ό,τι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το οποίο υποχώρησε στην πλειονότητα των περιπτώσεων με τη συνέχιση της χορήγησης. Στις κλινικές μελέτες στις οποίες διεξήχθη οφθαλμολογικός έλεγχος, η συχνότητα εμφάνισης μείωσης της οπτικής οξύτητας και μεταβολών του οπτικού πεδίου ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με

πρεγκαμπαλίνη από ό,τι σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η συχνότητα εμφάνισης βυθοσκοπικών μεταβολών ήταν μεγαλύτερη σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο (βλ. παράγραφο 5.1).

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί επίσης οπτικές ανεπιθύμητες ενέργειες, συμπεριλαμβανομένης της απώλειας όρασης, του θάμβους όρασης ή άλλων μεταβολών της οπτικής οξύτητας, οι περισσότερες εκ των οποίων ήταν παροδικές. Η διακοπή της πρεγκαμπαλίνης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την υποχώρηση ή τη βελτίωση αυτών των οπτικών συμπτωμάτων.

Νεφρική ανεπάρκεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας και σε κάποιες περιπτώσεις, με τη διακοπή της πρεγκαμπαλίνης, έχει παρουσιαστεί αναστροφή αυτής της ανεπιθύμητης ενέργειας.

Διακοπή συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα για την διακοπή συγχορηγούμενων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων, όταν θα έχει επιτευχθεί ο έλεγχος των επιληπτικών κρίσεων με την πρεγκαμπαλίνη ως επιπρόσθετη θεραπεία, ώστε να δίνεται η πρεγκαμπαλίνη ως μονοθεραπεία.

Συμπτώματα απόσυρσης Μετά από διακοπή βραχυχρόνιας και μακροχρόνιας θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα απόσυρσης σε μερικούς ασθενείς. Έχουν αναφερθεί τα παρακάτω συμβάματα: αϋπνία, κεφαλαλγία, ναυτία, άγχος, διάρροια, γριπώδες σύνδρομο, νευρικότητα, κατάθλιψη, άλγος, σπασμός, υπεριδρωσία και ζάλη, τα οποία υποδηλώνουν σωματική εξάρτηση. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για αυτά κατά την έναρξη της θεραπείας.

Σπασμοί, συμπεριλαμβανομένου του status epilepticus και των σπασμών γενικευμένης επιληψίας, μπορεί να εμφανισθούν κατά τη διάρκεια χρήσης της πρεγκαμπαλίνης ή σύντομα μετά τη διακοπή της πρεγκαμπαλίνης.

Αναφορικά με τη διακοπή μακροχρόνιας θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης και η βαρύτητα των συμπτωμάτων απόσυρσης μπορεί να σχετίζονται με τη δόση.

Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν υπάρξει αναφορές συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, σε κάποιους ασθενείς που λάμβαναν πρεγκαμπαλίνη. Αυτές οι αντιδράσεις παρατηρούνται κυρίως σε ηλικιωμένους ασθενείς με καρδιαγγειακά προβλήματα κατά τη διάρκεια θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη για νευροπαθητική ένδειξη. Η πρεγκαμπαλίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Με τη διακοπή της πρεγκαμπαλίνης, μπορεί να υποχωρήσει αυτή η αντίδραση.

Θεραπεία του κεντρικού νευροπαθητικού πόνου λόγω κάκωσης του νωτιαίου μυελού Στη θεραπεία του κεντρικού νευροπαθητικού πόνου λόγω κάκωσης του νωτιαίου μυελού, ήταν αυξημένη η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικώς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του κεντρικού νευρικού συστήματος και ειδικότερα η υπνηλία. Αυτό μπορεί να αποδοθεί σε μία αθροιστική δράση εξαιτίας των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. παράγοντες κατά της σπαστικότητας) που χρειάζονται για αυτήν την κατάσταση. Το γεγονός αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψιν όταν συνταγογραφείται η πρεγκαμπαλίνη σε αυτήν την κατάσταση.

Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά Αυτοκτονικός ιδεασμός και συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς υπό αγωγή με αντιεπιληπτικούς παράγοντες για διάφορες ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχει επίσης δείξει μικρό αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς. Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα εμφάνισης αυξημένου κινδύνου με την πρεγκαμπαλίνη.

Κατά συνέπεια, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφορών και θα πρέπει να εξετάζεται η κατάλληλη θεραπεία. Συνιστάται στους ασθενείς (και σε αυτούς που τους φροντίζουν) να αναζητούν ιατρική συμβουλή, σε περίπτωση εμφάνισης σημείων αυτοκτονικού ιδεασμού και συμπεριφοράς.

Μειωμένη λειτουργία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα Υπάρχουν αναφορές συμβαμάτων, μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, σχετιζόμενα με μειωμένη λειτουργία του κατώτερου γαστρεντερικού σωλήνα (π.χ., εντερική απόφραξη, παραλυτικός ειλεός, δυσκοιλιότητα) όταν η πρεγκαμπαλίνη συγχορηγήθηκε με φαρμακευτικές αγωγές που ενδέχεται να προκαλέσουν δυσκοιλιότητα, όπως τα οπιοειδή αναλγητικά. Όταν η πρεγκαμπαλίνη και τα οπιοειδή χρησιμοποιηθούν σε συνδυασμό, θα πρέπει να εξετάζονται μέτρα για την πρόληψη της δυσκοιλιότητας (ιδιαίτερα σε γυναίκες ασθενείς και ηλικιωμένους).

Ταυτόχρονη χρήση με οπιοειδή Συνιστάται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση πρεγκαμπαλίνης ταυτόχρονα με οπιοειδή λόγω του κινδύνου καταστολής του ΚΝΣ (βλ. παράγραφο 4.5). Σε μια μελέτη ασθενών-μαρτύρων χρηστών οπιοειδών, εκείνοι οι ασθενείς που έλαβαν πρεγκαμπαλίνη ταυτόχρονα με ένα οπιοειδές, είχαν αυξημένο κίνδυνο θανάτου που σχετίζεται με τα οπιοειδή συγκριτικά με τη χρήση μόνο οπιοειδών (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων [adjusted odds ratio - aOR], 1,68 [95% CI, 1,19 – 2,36]). Αυτός ο αυξημένος κίνδυνος παρατηρήθηκε σε χαμηλές δόσεις πρεγκαμπαλίνης (≤ 300 mg, aOR 1,52 [95% CI, 1,04 – 2,22]) και υπήρξε τάση για μεγαλύτερο κίνδυνο σε υψηλές δόσεις πρεγκαμπαλίνης (> 300 mg, aOR 2,51 [95% CI 1,24 – 5,06]).

Κακή χρήση, πιθανότητα κατάχρησης ή εξάρτηση Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κακής χρήσης, κατάχρησης και εξάρτησης. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης ουσιών και ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται για συμπτώματα κακής χρήσης, κατάχρησης ή εξάρτησης από την πρεγκαμπαλίνη (έχουν αναφερθεί ανάπτυξη ανοχής, αύξηση της δόσης, συμπεριφορά επιδίωξης εύρεσης φαρμάκου).

Eγκεφαλοπάθεια Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις εγκεφαλοπάθειας, κυρίως σε ασθενείς με υποκείμενες καταστάσεις που μπορεί να προκαλέσουν εγκεφαλοπάθεια.

Δυσανεξία στη λακτόζη Το Prebanel περιέχει μονοϋδρική λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στην γαλακτόζη, ανεπάρκεια λακτάσης Lapp ή την δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν θα πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι πιθανό να προκαλέσει, ή να υποστεί, φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις, καθώς απεκκρίνεται κυρίως αμετάβλητη στα ούρα, υφίσταται αμελητέο μεταβολισμό στον άνθρωπο (<2% της δόσης ανακτήθηκε στα ούρα ως μεταβολίτες), δεν αναστέλλει το μεταβολισμό των φαρμάκων in vitro, και δε συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

In vivo μελέτες και φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού Κατά συνέπεια, σε μελέτες in vivo δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της πρεγκαμπαλίνης και της φαινυτοΐνης, της καρβαμαζεπίνης, του βαλπροϊκού οξέος, της λαμοτριγίνης, της γκαμπαπεντίνης, της λοραζεπάμης, της οξυκωδόνης ή της αιθανόλης.

Φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού έδειξε ότι τα από του στόματος αντιδιαβητικά, τα διουρητικά, η ινσουλίνη, η φαινοβαρβιτάλη, η τιαγκαμπίνη και η τοπιραμάτη δεν είχαν κλινικά σημαντική επίδραση στην κάθαρση της πρεγκαμπαλίνης.

Από του στόματος αντισυλληπτικά, νοραιθιστερόνη και/ή αιθινυλοιστραδιόλη

Η συγχορήγηση της πρεγκαμπαλίνης με τα από του στόματος αντισυλληπτικά νοραιθιστερόνη και/ή αιθινυλοιστραδιόλη δεν επηρεάζει τη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση καμιάς από τις δύο ουσίες.

Φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το κεντρικό νευρικό σύστημα Η πρεγκαμπαλίνη μπορεί να ενισχύσει τις επιδράσεις της αιθανόλης και της λοραζεπάμης.

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, υπάρχουν αναφορές αναπνευστικής ανεπάρκειας, κώματος και θανάτων σε ασθενείς που λαμβάνουν πρεγκαμπαλίνη και οπιοειδή και/ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα καταστολής του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ). Η πρεγκαμπαλίνη φαίνεται ότι δρα προσθετικά στην έκπτωση της γνωστικής και της συνολικής κινητικής λειτουργίας που προκαλείται από την οξυκωδόνη.

Αλληλεπιδράσεις και ηλικιωμένοι Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες φαρμακοδυναμικής αλληλεπίδρασης σε ηλικιωμένους εθελοντές.

Μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία/Αντισύλληψη σε άντρες και γυναίκες Καθώς ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος, θα πρέπει να χρησιμοποιείται αποτελεσματική αντισύλληψη σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας.

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από την χρήση της πρεγκαμπαλίνης σε έγκυες γυναίκες.

Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο είναι άγνωστος.

Το Prebanel δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο (εάν το όφελος για τη μητέρα αντισταθμίζει σαφώς τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο).

Θηλασμός Η πρεγκαμπαλίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα (βλ. παράγραφο 5.2). Η επίδραση της πρεγκαμπαλίνης στα νεογνά/βρέφη είναι άγνωστη. Πρέπει να ληφθεί απόφαση εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί η θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της πρεγκαμπαλίνης στη γυναικεία γονιμότητα.

Σε μία κλινική δοκιμή για την αξιολόγηση της επίδρασης της πρεγκαμπαλίνης στην κινητικότητα του σπέρματος, υγιή άρρενα άτομα εκτέθηκαν στην πρεγκαμπαλίνη σε μία δόση των 600 mg/ημέρα. Μετά από 3 μήνες θεραπείας, δεν υπήρχαν επιδράσεις στην κινητικότητα του σπέρματος.

Μία μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους έχει δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγή. Μελέτες γονιμότητας σε αρσενικούς αρουραίους έχουν δείξει ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγή και την ανάπτυξη. Η κλινική συνάφεια αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη (βλ.

παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Prebanel μπορεί να έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Το Prebanel μπορεί να προκαλέσει ζάλη και υπνηλία και επομένως, μπορεί να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Στους ασθενείς, πρέπει να δίνεται συμβουλή να μην οδηγούν, να μη χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα ή να μην παίρνουν μέρος σε ενδεχομένως

επικίνδυνες δραστηριότητες μέχρι να γίνει γνωστό εάν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν επηρεάζει την ικανότητά τους να εκτελούν αυτές τις δραστηριότητες.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Στο κλινικό πρόγραμμα της πρεγκαμπαλίνης συμμετείχαν πάνω από 8900 ασθενείς που εκτέθηκαν στην πρεγκαμπαλίνη, εκ των οποίων πάνω από 5600 συμμετείχαν σε διπλά-τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν ζάλη και υπνηλία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιας έως μέτριας βαρύτητας. Σε όλες τις ελεγχόμενες μελέτες, τα ποσοστά διακοπής λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών ήταν 12% για ασθενείς που λάμβαναν πρεγκαμπαλίνη και 5% για ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που κατέληξαν σε διακοπή της θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη ήταν η ζάλη και η υπνηλία.

Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάσθηκαν με συχνότητα εμφάνισης μεγαλύτερη από αυτή του εικονικού φαρμάκου και σε περισσότερους του ενός ασθενείς, παρατίθενται κατά κατηγορία και συχνότητα στον πίνακα 2 που ακολουθεί (πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατίθενται μπορεί επίσης να σχετίζονται με την υποκείμενη νόσο και/ή τα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα.

Στη θεραπεία του κεντρικού νευροπαθητικού πόνου εξαιτίας κάκωσης του νωτιαίου μυελού, ήταν αυξημένη η συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών γενικώς, οι ανεπιθύμητες ενέργειες του ΚΝΣ και ειδικότερα η υπνηλία (βλ. παράγραφο 4.4).

Επιπρόσθετες αντιδράσεις που αναφέρθηκαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, περιλαμβάνονται με πλάγια γράμματα στον παρακάτω πίνακα.

Πίνακας 2. Ανεπιθύμητες Ενέργειες της Πρεγκαμπαλίνης Κατηγορία/Οργανικό Ανεπιθύμητες ενέργειες φαρμάκου Σύστημα Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Ρινοφαρυγγίτιδα Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Όχι συχνές Ουδετεροπενία Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Όχι συχνές Υπερευαισθησία Σπάνιες Αγγειοοίδημα, αλλεργική αντίδραση Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές Όρεξη αυξημένη Όχι συχνές Ανορεξία, υπογλυκαιμία Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές Ευφορική συναισθηματική διάθεση, σύγχυση, ευερεθιστότητα, αποπροσανατολισμός, αϋπνία, μειωμένη γενετήσια ορμή Όχι συχνές Ψευδαίσθηση, κρίση πανικού, ανησυχία, διέγερση, κατάθλιψη, καταθλιπτική διάθεση, εξηρμένη συναισθηματική διάθεση, επιθετικότητα, διακυμάνσεις της συναισθηματικής διάθεσης, αποπροσωποποίηση, δυσκολία ανάκλησης λέξεων, μη φυσιολογικά όνειρα, αυξημένη γενετήσια ορμή, ανοργασμία, απάθεια Σπάνιες Άρση αναστολής Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές Ζάλη, υπνηλία, κεφαλαλγία

Συχνές Αταξία, μη φυσιολογικός συντονισμός, τρόμος, δυσαρθρία, αμνησία, επηρεασμένη μνήμη, διαταραχή στην προσοχή, παραισθησία, υπαισθησία, καταστολή, διαταραχή της ισορροπίας, λήθαργος Όχι συχνές Συγκοπή, λήθαργος, μυόκλωνος, απώλεια συνείδησης, ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα, δυσκινησία, ζάλη θέσης, τρόμος κατά τις εκούσιες κινήσεις, νυσταγμός, γνωστική διαταραχή, επηρεασμένη διανοητική κατάσταση, διαταραχή λόγου, ελάττωση αντανακλαστικών, υπεραισθησία, αίσθηση καύσου, αγευσία, αίσθημα κακουχίας Σπάνιες Σπασμοί, παροσμία, υποκινησία, δυσγραφία Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές Όραση θαμπή, διπλωπία Απώλεια περιφερικής όρασης, οπτική διαταραχή, οίδημα του Όχι συχνές οφθαλμού, έλλειμμα στα οπτικά πεδία, οπτική οξύτητα μειωμένη, πόνος του οφθαλμού, ασθενωπία, φωτοψία, ξηροφθαλμία, δακρύρροια αυξημένη, ερεθισμός του οφθαλμού Απώλεια όρασης, κερατίτιδα, όραση κατά την οποία τα αντικείμενα Σπάνιες φαίνονται ταλαντευόμενα, αλλοιωμένη οπτική αντίληψη του βάθους, μυδρίαση, στραβισμός, λάμπον βλέμμα Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Συχνές Ίλιγγος Όχι συχνές Υπερακοΐα Καρδιακές διαταραχές Όχι συχνές Ταχυκαρδία, κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού, φλεβοκομβική βραδυκαρδία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια Σπάνιες Παράταση του QT, φλεβοκομβική ταχυκαρδία, φλεβοκομβική αρρυθμία Αγγειακές διαταραχές Όχι συχνές Υπόταση, υπέρταση, ερυθρίαση, έξαψη, περιφερική ψυχρότητα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Όχι συχνές Δύσπνοια, επίσταξη, βήχας, ρινική συμφόρηση, ρινίτιδα, ροχαλητό, ξηρότητα ρινικού βλεννογόνου Σπάνιες Πνευμονικό οίδημα, συσφιγκτικό αίσθημα λαιμού Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές Έμετος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, διάρροια, μετεωρισμός, διάταση κοιλίας, ξηροστομία Όχι συχνές Γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση, υπερέκκριση σιέλου, υπαισθησία Σπάνιες στόματος Ασκίτης, παγκρεατίτιδα, οίδημα γλώσσας, δυσφαγία Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές Aυξημένα ηπατικά ένζυμα* Σπάνιες Ίκτερος Πολύ σπάνιες Ηπατική ανεπάρκεια, ηπατίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές Εξάνθημα βλατιδώδες, κνίδωση, υπεριδρωσία, κνησμός Σπάνιες Σύνδρομο Stevens Johnson, κρύος ιδρώτας Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές Μυϊκή κράμπα, αρθραλγία, πόνος στην πλάτη, πόνος σε άκρο, αυχενικός σπασμός

Όχι συχνές Διόγκωση άρθρωσης, μυαλγία, μυϊκές δεσμιδώσεις, αυχεναλγία, μυϊκή δυσκαμψία Σπάνιες Ραβδομυόλυση Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές Ακράτεια ούρων, δυσουρία Σπάνιες Νεφρική ανεπάρκεια, ολιγουρία, κατακράτηση ούρων Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Συχνές Στυτική δυσλειτουργία Όχι συχνές Σεξουαλική δυσλειτουργία, καθυστέρηση εκσπερμάτισης, δυσμηνόρροια, μαστοδυνία Σπάνιες Αμηνόρροια, έκκριμα μαστού, μεγέθυνση του μαστού, γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές Οίδημα περιφερικό, οίδημα, βάδισμα μη φυσιολογικό, πτώση, αίσθηση μέθης, αίσθηση μη φυσιολογική, κόπωση Όχι συχνές Γενικευμένο οίδημα, οίδημα προσώπου, αίσθημα σύσφιξης του θώρακα, άλγος, πυρεξία, δίψα, ρίγη, εξασθένιση Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές Σωματικό βάρος αυξημένο Όχι συχνές Κρεατινοφωσφοκινάση αίματος αυξημένη, αμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση αυξημένη, γλυκόζη αίματος αυξημένη, αριθμός αιμοπεταλίων μειωμένος, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, κάλιο αίματος μειωμένο, σωματικό βάρος μειωμένο Σπάνιες Αριθμός λευκοκυττάρων μειωμένος * Aμινοτρανσφεράση της αλανίνης αυξημένη (ALT) και ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST)

αυξημένη.

Μετά από διακοπή βραχυχρόνιας και μακροχρόνιας θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα απόσυρσης σε μερικούς ασθενείς. Έχουν αναφερθεί οι παρακάτω αντιδράσεις: αϋπνία, κεφαλαλγία, ναυτία, άγχος, διάρροια, γριπώδες σύνδρομο, σπασμοί, νευρικότητα, κατάθλιψη, άλγος, υπεριδρωσία και ζάλη, τα οποία υποδηλώνουν σωματική εξάρτηση. Ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για αυτά κατά την έναρξη της θεραπείας.

Αναφορικά με τη διακοπή μακροχρόνιας θεραπείας με πρεγκαμπαλίνη, τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα των συμπτωμάτων απόσυρσης μπορεί να σχετίζονται με τη δόση.

Το προφίλ ασφάλειας της πρεγκαμπαλίνης που παρατηρήθηκε σε τέσσερις παιδιατρικές μελέτες σε ασθενείς με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση (μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς ηλικίας 4 έως 16 ετών, n=295, μελέτη αποτελεσματικότητας και ασφάλειας διάρκειας 14 ημερών σε ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, n=175, μελέτη φαρμακοκινητικής και ανεκτικότητας, n=65, και μια μελέτη παρακολούθησης ασφάλειας ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 1 έτους, n=54) ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στις μελέτες ενηλίκων ασθενών με επιληψία. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων με τη θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη ήταν υπνηλία, πυρεξία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, όρεξη αυξημένη, σωματικό βάρος αυξημένο, και ρινοφαρυγγίτιδα. Τα πιο συχνά ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν στη

μελέτη διάρκειας 14 ημερών με τη θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη ήταν υπνηλία, λοίμωξη του ανώτερου αναπνευστικού συστήματος, και πυρεξία (βλ. παραγράφους 4.2, 5.1 και 5.2).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν όταν η πρεγκαμπαλίνη ελήφθη σε υπερδοσολογία, συμπεριλάμβαναν υπνηλία, συγχυτική κατάσταση, διέγερση, και ανησυχία.

Αναφέρθηκαν επίσης επιληπτικές κρίσεις.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις κώματος.

Η θεραπεία της υπερδοσολογίας με πρεγκαμπαλίνη πρέπει να περιλαμβάνει τα γενικά υποστηρικτικά μέτρα και μπορεί να περιλαμβάνει αιμοδιύλιση εάν είναι απαραίτητη (βλ. παράγραφο 4.2 Πίνακα 1).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AΧ16 Η δραστική ουσία, πρεγκαμπαλίνη, είναι ανάλογο του γάμμα-αμινοβουτυρικού οξέος [(S)-3- (αμινομέθυλ)-5-μεθυλεξανοϊκό οξύ].

Μηχανισμός δράσης Η πρεγκαμπαλίνη συνδέεται σε μια επικουρική υποομάδα (α -δ πρωτεΐνη) των ενεργοποιούμενων από διαφορά δυναμικού διαύλων ασβεστίου στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Αποτελεσματικότητα έχει δειχθεί σε δοκιμές για διαβητική νευροπάθεια, μεθερπητική νευραλγία και κάκωση του νωτιαίου μυελού. Η αποτελεσματικότητα δεν έχει μελετηθεί σε άλλες μορφές νευροπαθητικού πόνου.

Η πρεγκαμπαλίνη έχει μελετηθεί σε 10 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας έως 13 εβδομάδων με δοσολογία δύο φορές την ημέρα (BID) και διάρκειας έως 8 εβδομάδων με δοσολογία τρεις φορές την ημέρα (TID). Γενικά, τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τα δοσολογικά σχήματα BID και TID ήταν παρόμοια.

Σε κλινικές δοκιμές διάρκειας έως 12 εβδομάδων για τον περιφερικό και τον κεντρικό νευροπαθητικό πόνο, μείωση του πόνου παρατηρήθηκε από την εβδομάδα 1 και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές στον περιφερικό νευροπαθητικό πόνο, 35% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και 18% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, είχαν 50% βελτίωση στην βαθμολογία πόνου. Για τους ασθενείς που δεν παρουσίασαν υπνηλία, μια τέτοια βελτίωση παρατηρήθηκε στο 33% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και 18% των

ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Για τους ασθενείς που παρουσίασαν υπνηλία, τα ποσοστά ανταπόκρισης ήταν 48% για την πρεγκαμπαλίνη και 16% για το εικονικό φάρμακο.

Σε ελεγχόμενη κλινική δοκιμή στον κεντρικό νευροπαθητικό πόνο, το 22% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και το 7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, είχαν 50% βελτίωση στην βαθμολογία πόνου.

Συμπληρωματική Θεραπεία Η πρεγκαμπαλίνη έχει μελετηθεί σε 3 ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές διάρκειας 12 εβδομάδων με δοσολογία BID ή TID. Γενικά, τα προφίλ ασφάλειας και αποτελεσματικότητας για τα δοσολογικά σχήματα BID και TID ήταν παρόμοια.

Από την Εβδομάδα 1 παρατηρήθηκε μία μείωση στη συχνότητα των επιληπτικών κρίσεων.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της πρεγκαμπαλίνης ως συμπληρωματική θεραπεία για την επιληψία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω των 12 ετών και εφήβους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα ανεπιθύμητα συμβάματα που παρατηρήθηκαν σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ανεκτικότητας στην οποία συμμετείχαν ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 16 ετών (n=65) με επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης ήταν παρόμοια με εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες. Τα αποτελέσματα από μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων σε 295 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 4 έως 16 ετών και από μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 14 ημερών σε 175 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν με σκοπό την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της πρεγκαμπαλίνης ως συμπληρωματική θεραπεία για τη θεραπεία των επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης, και από μιας μελέτη ασφάλειας ανοικτής επισήμανσης διάρκειας 1 έτους σε 54 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 3 μηνών έως 16 ετών με επιληψία, καταδεικνύουν ότι τα ανεπιθύμητα συμβάματα πυρεξίας και λοιμώξεων του ανώτερου αναπνευστικού παρατηρήθηκαν πιο συχνά από ό,τι σε μελέτες ενήλικων ασθενών με επιληψία (βλ. παραγράφoυς 4.2, 4.8 και 5.2).

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, οι παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 4 έως 16 ετών) κατανεμήθηκαν σε πρεγκαμπαλίνη 2,5 mg/kg/ημέρα (μέγιστο, 150 mg/ημέρα), πρεγκαμπαλίνη 10 mg/kg/ημέρα (μέγιστο, 600 mg/ημέρα), ή εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό των ατόμων με τουλάχιστον 50% μείωση στις επιληπτικές κρίσεις εστιακής έναρξης, όπως συγκρίθηκε με την έναρξη, ήταν 40,6% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη 10 mg/kg/ημέρα (p=0,0068 έναντι του εικονικού φαρμάκου), 29,1% των ατόμων που έλαβαν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη 2,5 mg/kg/ημέρα (p=0,2600 έναντι του εικονικού φαρμάκου) και 22,6% εκείνων που έλαβαν εικονικό φάρμακο.

Στην ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 14 ημερών, οι παιδιατρικοί ασθενείς (ηλικίας 1 μηνός έως κάτω των 4 ετών) κατανεμήθηκαν σε πρεγκαμπαλίνη 7 mg/kg/ημέρα, πρεγκαμπαλίνη 14 mg/kg/ημέρα, ή εικονικό φάρμακο. Η 24ωρη διάμεση συχνότητα επιληπτικών κρίσεων κατά την έναρξη και την τελευταία επίσκεψη ήταν 4,7 και 3,8 για την πρεγκαμπαλίνη 7 mg/kg/ημέρα, 5,4 και 1,4 για την πρεγκαμπαλίνη 14 mg/kg/ημέρα και 2,9 και 2,3 για το εικονικό φάρμακο, αντίστοιχα. Η πρεγκαμπαλίνη 14 mg/kg/ημέρα μείωσε σημαντικά τη λογαριθμικά μετασχηματισμένη συχνότητα επιληπτικών κρίσεων εστιακής έναρξης έναντι του εικονικού φαρμάκου (p=0,0223). Η πρεγκαμπαλίνη 7 mg/kg/ημέρα δεν έδειξε βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Μονοθεραπεία (νεοδιαγνωσθέντες ασθενείς)

Η πρεγκαμπαλίνη έχει μελετηθεί σε 1 ελεγχόμενη κλινική δοκιμή διάρκειας 56 εβδομάδων με δοσολογία BID. Η πρεγκαμπαλίνη δεν πέτυχε μη-κατωτερότητα έναντι της λαμοτριγίνης με βάση το τελικό σημείο της απουσίας επιληπτικών κρίσεων στους 6 μήνες. Η πρεγκαμπαλίνη και η λαμοτριγίνη παρουσίασαν παρόμοια ασφάλεια και καλή ανοχή.

Η πρεγκαμπαλίνη έχει μελετηθεί σε 6 ελεγχόμενες δοκιμές διάρκειας 4-6 εβδομάδων, σε μία μελέτη ηλικιωμένων διάρκειας 8 εβδομάδων και σε μία μακροχρόνια μελέτη πρόληψης των υποτροπών με μια διπλά-τυφλή φάση πρόληψης των υποτροπών διάρκειας 6 μηνών.

Η ανακούφιση από τα συμπτώματα της ΓΑΔ, όπως αντανακλάται στην Κλίμακα Εκτίμησης Άγχους του Hamilton (HAM-A), παρατηρήθηκε από την Εβδομάδα 1.

Σε ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές (διάρκειας 4-8 εβδομάδων), το 52% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και το 38% των ασθενών που λάμβαναν εικονικό φάρμακο παρουσίασαν βελτίωση κατά τουλάχιστον 50% στη συνολική βαθμολογία της HAM-A από την έναρξη έως το τελικό σημείο. Σε ελεγχόμενες δοκιμές, μία μεγαλύτερη αναλογία ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, ανέφεραν θάμβος όρασης από ό,τι ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο, το οποίο υποχώρησε στην πλειονότητα των περιπτώσεων με τη συνέχιση της δοσολογίας.

Οφθαλμολογικός έλεγχος (συμπεριλαμβανομένων ελέγχου οπτικής οξύτητας, μεθοδικού ελέγχου οπτικού πεδίου και βυθοσκοπικής εξέτασης με μυδρίαση) διεξήχθη σε άνω των 3600 ασθενών στα πλαίσια ελεγχόμενων κλινικών δοκιμών. Σε αυτούς τους ασθενείς, η οπτική οξύτητα ήταν μειωμένη στο 6,5% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, και στο 4,8% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Μεταβολές στο οπτικό πεδίο εντοπίστηκαν στο 12,4% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη, και στο 11,7% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Βυθοσκοπικές μεταβολές παρατηρήθηκαν στο 1,7% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με πρεγκαμπαλίνη και στο 2,1% των ασθενών που λάμβαναν θεραπεία με εικονικό φάρμακο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η φαρμακοκινητική της πρεγκαμπαλίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση είναι παρόμοια σε υγιείς εθελοντές, σε ασθενείς με επιληψία που λαμβάνουν αντιεπιληπτικά φάρμακα και σε ασθενείς με χρόνιο πόνο.

Απορρόφηση Η πρεγκαμπαλίνη απορροφάται ταχέως όταν χορηγείται σε κατάσταση νηστείας, με τις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα να επιτυγχάνονται εντός 1 ώρας μετά από τη χορήγηση εφάπαξ και πολλαπλών δόσεων. Η βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος πρεγκαμπαλίνης εκτιμάται ότι είναι ≥90% και είναι ανεξάρτητη της δόσης. Μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 24 έως 48 ωρών. Ο ρυθμός απορρόφησης της πρεγκαμπαλίνης είναι μειωμένος όταν χορηγείται με τροφή με αποτέλεσμα τη μείωση της C κατά 25-30% περίπου και max επιβράδυνση του t σε περίπου 2,5 ώρες. Εντούτοις, η χορήγηση της πρεγκαμπαλίνης με τροφή δεν max έχει κλινικά σημαντική επίδραση στην έκταση απορρόφησης της πρεγκαμπαλίνης.

Κατανομή Σε προκλινικές μελέτες, εδείχθη ότι η πρεγκαμπαλίνη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε μύες, επίμυες, και πιθήκους. Εδείχθη ότι η πρεγκαμπαλίνη διαπερνά τον πλακούντα των επιμύων και ανευρίσκεται στο γάλα θηλαζόντων επιμύων. Στους ανθρώπους, ο φαινόμενος όγκος κατανομής της πρεγκαμπαλίνης μετά τη χορήγηση από του στόματος είναι περίπου 0,56 l/kg. Η πρεγκαμπαλίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Η πρεγκαμπαλίνη υφίσταται αμελητέο μεταβολισμό στον άνθρωπο. Μετά από μια δόση ραδιοεπισημασμένης πρεγκαμπαλίνης, περίπου το 98% της ραδιενέργειας που ανακτήθηκε στα ούρα ήταν αμετάβλητη πρεγκαμπαλίνη. Το Ν-μεθυλιωμένο παράγωγο της πρεγκαμπαλίνης, του κύριου μεταβολίτη της πρεγκαμπαλίνης που εντοπίσθηκε στα ούρα, αντιπροσώπευε το 0,9% της δόσης. Σε προκλινικές μελέτες, δεν υπήρχαν ενδείξεις ρακεμοποίησης του S-εναντιομερούς της πρεγκαμπαλίνης σε R-εναντιομερές.

Αποβολή

Η πρεγκαμπαλίνη αποβάλλεται από τη συστηματική κυκλοφορία κυρίως με απέκκριση από τους νεφρούς ως αμετάβλητο φάρμακο.

Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της πρεγκαμπαλίνης είναι 6,3 ώρες. Η κάθαρση από το πλάσμα και η νεφρική κάθαρση της πρεγκαμπαλίνης είναι ευθέως ανάλογες της κάθαρσης της κρεατινίνης (βλ.

παράγραφο 5.2 Νεφρική δυσλειτουργία).

Είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία ή σε ασθενείς που κάνουν αιμοδιύλιση (βλ. παράγραφο 4.2 Πίνακα 1).

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της πρεγκαμπαλίνης είναι γραμμική για το εύρος της συνιστώμενης ημερήσιας δόσης. Η μεταξύ ατόμων φαρμακοκινητική μεταβλητότητα για την πρεγκαμπαλίνη είναι χαμηλή (20%). Η φαρμακοκινητική των πολλαπλών δόσεων μπορεί να προβλεφθεί από τα δεδομένα των εφάπαξ δόσεων. Επομένως, δεν υπάρχει ανάγκη για παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της πρεγκαμπαλίνης στο πλάσμα επί τακτικής βάσεως.

Φύλο Οι κλινικές δοκιμές υποδεικνύουν ότι το φύλο δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στις συγκεντρώσεις της πρεγκαμπαλίνης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση της πρεγκαμπαλίνης είναι ευθέως ανάλογη της κάθαρσης κρεατινίνης. Επιπλέον, η πρεγκαμπαλίνη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση (μετά από θεραπεία αιμοδιύλισης 4 ωρών, οι συγκεντρώσεις της πρεγκαμπαλίνης στο πλάσμα είναι μειωμένες κατά περίπου 50%). Επειδή η νεφρική αποβολή είναι η κύρια οδός αποβολής, η μείωση της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και συμπληρωματική δόση μετά από αιμοδιύλιση είναι απαραίτητη (βλ.

παράγραφο 4.2 Πίνακα 1).

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές φαρμακοκινητικές μελέτες σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία.

Δεδομένου ότι η πρεγκαμπαλίνη δεν υφίσταται σημαντικό μεταβολισμό και απεκκρίνεται κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο στα ούρα, η μειωμένη ηπατική λειτουργία δεν αναμένεται να μεταβάλει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της πρεγκαμπαλίνης στο πλάσμα.

Η φαρμακοκινητική της πρεγκαμπαλίνης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με επιληψία (ηλικιακές ομάδες: 1 έως 23 μηνών, 2 έως 6 ετών, 7 έως 11 ετών και 12 έως 16 ετών) σε επίπεδα δόσης 2,5, 5, 10 και 15 mg/kg/ημέρα σε μία μελέτη φαρμακοκινητικής και ανεκτικότητας.

Μετά την από του στόματος χορήγηση της πρεγκαμπαλίνης σε παιδιατρικούς ασθενείς σε κατάσταση νηστείας, ο χρόνος για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα ήταν, γενικά, παρόμοιος σε ολόκληρη την ηλικιακή ομάδα και επιτεύχθηκε 0,5 ώρες έως 2 ώρες μετά τη δόση.

Οι παράμετροι C και AUC της πρεγκαμπαλίνης αυξήθηκαν γραμμικά σε σχέση με την αύξηση της max δόσης σε κάθε ηλικιακή ομάδα. Η AUC ήταν χαμηλότερη κατά 30% σε παιδιατρικούς ασθενείς με βάρος κάτω από 30 kg λόγω αυξημένης κάθαρσης προσαρμοσμένης στο σωματικό βάρος κατά 43% για αυτούς τους ασθενείς σε σύγκριση με τους ασθενείς με βάρος ≥30 kg.

Ο τελικός χρόνος ημιζωής της πρεγκαμπαλίνης ήταν κατά μέσο όρο περίπου 3 έως 4 ώρες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας έως 6 ετών, και 4 έως 6 ώρες στους ασθενείς ηλικίας 7 ετών και άνω.

Η ανάλυση φαρμακοκινητικής του πληθυσμού έδειξε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης ήταν σημαντική συμμεταβλητή της κάθαρσης της από του στόματος πρεγκαμπαλίνης, ότι το σωματικό βάρος ήταν σημαντική συμμεταβλητή του φαινόμενου όγκου κατανομής της από του στόματος πρεγκαμπαλίνης, και ότι αυτές οι σχέσεις ήταν παρόμοιες στους παιδιατρικούς και τους ενήλικες ασθενείς.

Η φαρμακοκινητική της πρεγκαμπαλίνης σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 3 μηνών δεν έχει μελετηθεί

(βλ. παραγράφους 4.2, 4.8 και 5.1).

Ηλικιωμένοι (ηλικίας άνω των 65 ετών)

Η κάθαρση της πρεγκαμπαλίνης τείνει να μειώνεται καθώς αυξάνεται η ηλικία. Η μείωση αυτή στην κάθαρση της από του στόματος πρεγκαμπαλίνης είναι σύμφωνη με τη μείωση της κάθαρσης της κρεατινίνης που σχετίζεται με την αύξηση της ηλικίας. Πιθανόν να απαιτείται μείωση της δόσης της πρεγκαμπαλίνης σε ασθενείς που παρουσιάζουν μειωμένη νεφρική λειτουργία που σχετίζεται με την ηλικία (βλ. παράγραφο 4.2 Πίνακα 1).

Θηλάζουσες μητέρες Η φαρμακοκινητική 150 mg πρεγκαμπαλίνης χορηγούμενης κάθε 12 ώρες (ημερήσια δόση 300 mg)

αξιολογήθηκε σε 10 θηλάζουσες γυναίκες που βρίσκονταν 12 εβδομάδες τουλάχιστον μετά τον τοκετό.

Η γαλουχία επηρέασε ελάχιστα έως καθόλου τη φαρμακοκινητική της πρεγκαμπαλίνης. Η πρεγκαμπαλίνη απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα με μέσες συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης περίπου στο 76% εκείνων του μητρικού πλάσματος. Η εκτιμώμενη δόση στο βρέφος από το μητρικό γάλα (υποθέτοντας μέση κατανάλωση γάλακτος 150 ml/kg/ημέρα) για τις γυναίκες που λάμβαναν 300 mg/ημέρα ή τη μέγιστη δόση των 600 mg/ημέρα θα ήταν 0,31 ή 0,62 mg/kg/ημέρα, αντιστοίχως. Αυτές οι εκτιμώμενες δόσεις είναι περίπου το 7% της συνολικής ημερήσιας μητρικής δόσης σε βάση mg/kg.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε συμβατικές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας σε ζώα, η πρεγκαμπαλίνη ήταν καλά ανεκτή σε δόσεις σχετικές με την κλινική χρήση. Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων σε αρουραίους και πιθήκους, παρατηρήθηκαν επιδράσεις από το ΚΝΣ, συμπεριλαμβανομένης της υποδραστηριότητας, υπερδραστηριότητας και αταξίας. Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατροφίας του αμφιβληστροειδούς που συχνά παρατηρείται σε ηλικιωμένους αρουραίους με αλβινισμό, παρατηρήθηκε μετά από μακροχρόνια έκθεση σε πρεγκαμπαλίνη σε εκθέσεις ≥5 φορές τη μέση ανθρώπινη έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση.

Η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι τερατογόνος σε ποντικούς, αρουραίους ή κουνέλια. Εμβρυοτοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια εμφανίστηκε μόνο σε εκθέσεις επαρκώς υψηλότερες από την ανθρώπινη έκθεση. Σε μελέτες προγεννητικής/μεταγεννητικής τοξικότητας, η πρεγκαμπαλίνη προκάλεσε τοξικότητα στην ανάπτυξη των απογόνων σε αρουραίους σε εκθέσεις >2 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη έκθεση.

Ανεπιθύμητες ενέργειες στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους παρατηρήθηκαν μόνο σε εκθέσεις που υπερβαίνουν επαρκώς τη θεραπευτική έκθεση. Ανεπιθύμητες ενέργειες στα όργανα αναπαραγωγής σε άρρενες και στις παραμέτρους του σπέρματος ήταν αναστρέψιμες και εμφανίσθηκαν μόνο σε εκθέσεις που υπερβαίνουν επαρκώς τη θεραπευτική έκθεση ή σχετίστηκαν με αυθόρμητες διαδικασίες εκφύλισης στα όργανα αναπαραγωγής του αρσενικού αρουραίου. Συνεπώς, οι επιδράσεις θεωρείται ότι έχουν μικρή ή καθόλου κλινική συνάφεια.

Η πρεγκαμπαλίνη δεν είναι γονοτοξική βάσει των αποτελεσμάτων μιας σειράς δοκιμασιών in vitro και in vivo.

Διετείς μελέτες καρκινογένεσης με πρεγκαμπαλίνη διεξήχθησαν σε επίμυες και μύες. Δεν παρατηρήθηκαν όγκοι σε επίμυες σε εκθέσεις έως 24 φορές τη μέση ανθρώπινη έκθεση στη μέγιστη συνιστώμενη κλινική δόση των 600 mg/ημέρα. Στους μύες, δε διαπιστώθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης όγκων σε εκθέσεις παρόμοιες με τη μέση ανθρώπινη έκθεση, αλλά παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης αιμαγγειοσαρκωμάτων σε υψηλότερες εκθέσεις. Ο μη-γονοτοξικός μηχανισμός σχηματισμού όγκων επαγόμενων από την πρεγκαμπαλίνη στους μύες περιλαμβάνει μεταβολές στα αιμοπετάλια και συσχετιζόμενο πολλαπλασιασμό των ενδοθηλιακών κυττάρων. Αυτές οι μεταβολές στα αιμοπετάλια δεν υπήρχαν στους επίμυες ή στους ανθρώπους βάσει βραχυπρόθεσμων και περιορισμένων μακροπρόθεσμων κλινικών δεδομένων. Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδηλώνουν σχετικό κίνδυνο για τον άνθρωπο.

Σε νεαρούς επίμυες, οι μορφές τοξικότητας δε διαφέρουν ποιοτικά από αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικους επίμυες. Ωστόσο, οι νεαροί επίμυες είναι πιο ευαίσθητοι. Σε θεραπευτικές εκθέσεις, υπήρξαν ενδείξεις κλινικών σημείων υπερδραστηριότητας και βρουξισμού από το ΚΝΣ και κάποιες αλλαγές στην ανάπτυξη (παροδική καταστολή της αύξησης του σωματικού βάρους). Παρατηρήθηκαν επιδράσεις στον κύκλο οίστρου στο 5πλάσιο της ανθρώπινης θεραπευτικής έκθεσης. Μειωμένη αντίδραση σε αιφνίδια ακουστικά ερεθίσματα παρατηρήθηκε σε νεαρούς επίμυες 1-2 εβδομάδες μετά από έκθεση >2 φορές την ανθρώπινη θεραπευτική έκθεση. Εννέα εβδομάδες μετά από έκθεση, αυτή η επίδραση δεν παρατηρείτο πλέον.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Περιεχόμενο καψακίου:

Lactose monohydrate (100 mesh)

Talc Maize starch Κέλυφος καψακίου:

Prebanel 150 mg σκληρά καψάκια:

Gelatin Titanium Dioxide (E171)

Prebanel 75 mg και 300 mg σκληρά καψάκια:

Gelatin Titanium Dioxide (E171)

Iron Oxide Red (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Prebanel 75 mg, 150 mg και 300 mg σκληρά καψάκια:

Διαφανείς, άχρωμες κυψέλες (blisters) από PVC/Αλουμίνιο που περιέχουν 14, 30, 56, 60, 90 σκληρά καψάκια, εισάγονται μαζί με το φύλλο οδηγιών σε λιθογραφημένο κουτί από χαρτόνι.

Διαφανείς, άχρωμες διάτρητες κυψέλες (blisters) μονάδας δόσης από PVC/Αλουμίνιο που περιέχουν 100 x 1 σκληρά καψάκια, εισάγονται μαζί με το φύλλο οδηγιών σε λιθογραφημένο κουτί από χαρτόνι.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝ Α.Ε.

Αγ. Νεκταρίου 2 153 44 Γέρακας, Παλλήνη Αττικής Τηλ.: 210 9883372

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

75mg/cap : 49750/16-6-2016 150mg/cap: 49751/16-6-2016 300mg/cap: 49752/16-6-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

16-6-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

06/2020