PRIMOVIST — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Primovist PFS 0,25 mmol/ml ενέσιμο διάλυμα, προγεμισμένη σύριγγα.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml περιέχει 0,25 mmol δινάτριου γαδοξετικού οξέος (γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο- διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ δινάτριουdisodium) που ισοδυναμεί με 181,43 mg δινάτριου γαδοξετικού οξέος.

1 προγεμισμένη σύριγγα με 5,0 ml διαλύματος περιέχει 907 mg δινάτριου γαδοξετικού οξέος, 1 προγεμισμένη σύριγγα με 7,5 ml διαλύματος περιέχει 1.361 mg δινάτριου γαδοξετικού οξέος, 1 προγεμισμένη σύριγγα με 10,0 ml διαλύματος περιέχει 1.814 mg δινάτριου γαδοξετικού οξέος.

Έκδοχα με γνωστές δράσεις: 11,7 mg νατρίου/ml.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα, προγεμισμένη σύριγγα:

Διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο υγρό ελεύθερο ορατών σωματιδίων.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Primovist PFS ενδείκνυται για την ανίχνευση εστιακών ηπατικών βλαβών και παρέχει πληροφορίες για το χαρακτηρισμό βλαβών σε ακολουθίες Τ1 προσανατολισμού στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI).

Το Primovist PFS πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν οι διαγνωστικές πληροφορίες είναι απαραίτητες και μη διαθέσιμες με μη ενισχυμένη απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI) και όταν απαιτείται απεικόνιση καθυστερημένης φάσης.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν προορίζεται μόνο για διαγνωστικούς σκοπούς, μέσω ενδοφλέβιας χορήγησης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης Το Primovist PFS είναι ένα έτοιμο προς χρήση υδατικό διάλυμα που χορηγείται αδιάλυτο ενδοφλεβίως σε έγχυση εφόδου (bolus) με ρυθμό ροής περίπου 2 ml/sec. Μετά την έγχυση του μέσου σκιαγραφικής αντίθεσης πρέπει να γίνεται έκπλυση του ενδοφλέβιου καθετήρα με στείρο διάλυμα χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%).

Για λεπτομερείς πληροφορίες σχετικά με την σκιαγράφηση ανατρέξτε στην παράγραφο 5.1.

Για επιπρόσθετες οδηγίες βλέπε παράγραφο 6.6.

Δοσολογία Πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση που παρέχει επαρκή ενίσχυση για διαγνωστικούς σκοπούς. Η δόση πρέπει να υπολογίζεται με βάση το σωματικό βάρος του ασθενούς και δεν πρέπει να υπερβαίνει τη συνιστώμενη δόση ανά χιλιόγραμμο σωματικού βάρους που καθορίζεται σε αυτήν την παράγραφο.

Η συνιστώμενη δόση Primovist PFS είναι:

Ενήλικες 0,1 ml Primovist PFS ανά kg σωματικού βάρους.

Επαναλαμβανόμενη χορήγηση Δεν υπάρχουν κλινικές πληροφορίες για την επαναλαμβανόμενη χορήγηση Primovist PFS.

Επιπρόσθετες πληροφορίες για τις ειδικές ομάδες ασθενών Μειωμένη νεφρική λειτουργία Η χρήση του Primovist PFS θα πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR<30 ml/min/1,73m2) και σε ασθενείς που βρίσκονται σε περιεγχειρητική περίοδο μεταμόσχευσης ήπατος εκτός και αν η διαγνωστική πληροφόρηση είναι απαραίτητη και δεν παρέχεται με μη σκιαγραφική απεικόνιση MRI (βλέπε παράγραφο 4.4). Εάν η χρήση του Primovist PFS δεν μπορεί να αποφευχθεί, η δόση δεν θα πρέπει να υπερβαίνει 0,025 mmol/kg σωματικού βάρους. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται πάνω από μία δόση κατά τη διάρκεια μίας απεικόνισης. Λόγω έλλειψης πληροφοριών σε επαναλαμβανόμενες χορηγήσεις, οι ενέσεις Primovist PFS δεν θα πρέπει να επαναλαμβάνονται εκτός και αν το διάστημα μεταξύ των ενέσεων είναι τουλάχιστον 7 ημέρες.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Primovist PFS δεν έχουν αποδειχθεί σε ασθενείς ηλικίας κάτω των 18 ετών. Τα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1.

Ηλικιωμένοι (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Δεν θεωρείται απαραίτητη η ρύθμιση της δοσολογίας. Θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ηλικιωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.4).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Πρέπει να τηρούνται οι συνήθεις προφυλάξεις ασφαλείας για την απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, π.χ. αποκλεισμός καρδιακών βηματοδοτών και σιδηρομαγνητικών εμφυτευμάτων.

Οι διαγνωστικές διαδικασίες που περιλαμβάνουν τη χρήση μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης πρέπει να διεξάγονται υπό τις οδηγίες γιατρού που έχει κατάλληλη εκπαίδευση και πλήρη γνώση της σχετικής διαδικασίας.

Μετά την ένεση, ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται για τουλάχιστον 30 λεπτά, καθώς η εμπειρία έχει καταδείξει ότι η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών από τη χορήγηση μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης εμφανίζεται εντός αυτού του χρονικού διαστήματος.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία Πριν από τη χορήγηση του Primovist PFS συνιστάται όλοι οι ασθενείς να εξετάζονται για νεφρική δυσλειτουργία κάνοντας εργαστηριακούς ελέγχους.

Υπάρχουν αναφορές όπου Νεφρογενής Συστηματική Ίνωση (NSF) σχετίζεται με την χρήση μερικών σκιαγραφικών παραγόντων που περιέχουν γαδολίνιο σε ασθενείς με οξεία ή χρόνια σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 30 ml/min/1,73m2). Ασθενείς που υπόκεινται σε μεταμόσχευση ήπατος βρίσκονται σε ιδιαίτερο κίνδυνο καθώς η πιθανότητα να προκύψει οξεία νεφρική ανεπάρκεια είναι υψηλή σε αυτή την ομάδα. Επειδή υπάρχει η πιθανότητα NSF να συμβεί με το Primovist PFS, θα πρέπει επομένως να αποφεύγεται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και σε ασθενείς που

βρίσκονται σε περιεγχειρητική περίοδο μεταμόσχευσης ήπατος, εκτός και αν η διαγνωστική πληροφόρηση είναι απαραίτητη και δεν παρέχεται με μη σκιαγραφική απεικόνιση MRI.

Αιμοκάθαρση σύντομα μετά τη χορήγηση του Primovist PFS ίσως είναι χρήσιμη στην απομάκρυνση του Primovist PFS από το σώμα.

Δεν υπάρχουν αποδείξεις να υποστηρίζουν την έναρξη αιμοκάθαρσης για την αποτροπή ή τη θεραπεία του NSF σε ασθενείς που δεν υποβάλλονται ήδη σε αιμοκάθαρση.

Ηλικιωμένοι Καθώς η νεφρική κάθαρση του γαδοξετικού οξέος μπορεί να ελαττωθεί στους ηλικιωμένους, είναι ιδιαίτερα σημαντικό να εξετάζονται οι ασθενείς 65 ετών και άνω για νεφρική δυσλειτουργία.

Ασθενείς με καρδιαγγειακή πάθηση Σε ασθενείς με σοβαρά καρδιαγγειακά προβλήματα το Primovist PFS πρέπει να χορηγείται με προσοχή, λόγω των πολύ περιορισμένων δεδομένων που υπάρχουν διαθέσιμα μέχρι σήμερα.

To Primovist PFS δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με μη διορθωμένη υποκαλιαιμία.

To Primovist PFS πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς:

- με γνωστό συγγενές σύνδρομο μακρού QT ή με οικογενειακό ιστορικό συγγενούς συνδρόμου μακρού QT

- με γνωστό ιστορικό αρρυθμιών κατά τη διάρκεια λήψης φαρμάκων που παρατείνουν την καρδιακή επαναπόλωση

- που λαμβάνουν κάποιο φάρμακο, το οποίο είναι γνωστό ότι παρατείνει την καρδιακή επαναπόλωση, π.χ. αντιαρρυθμικό φάρμακο τάξης ΙΙΙ (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη).

Το Primovist PFS μπορεί να προκαλέσει παροδική επιμήκυνση του QT διαστήματος σε μεμονωμένους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 5.3).

Υπερευαισθησία Είναι γνωστό ότι αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένου του αλλεργικού σοκ, αποτελούν σπάνια συμβάντα μετά από χορήγηση μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης που περιέχουν γαδολίνιο στην απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού (MRI). Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίζονται εντός μισής ώρας μετά από τη χορήγηση των μέσων σκιαγραφικής αντίθεσης. Εντούτοις, σε σπάνιες περιπτώσεις, όπως και με άλλα μέσα σκιαγραφικής αντίθεσης αυτής της κατηγορίας, είναι δυνατόν να εμφανιστούν καθυστερημένες αντιδράσεις μετά από ώρες ή ακόμα και ημέρες. Φάρμακα για τη θεραπεία αντιδράσεων υπερευαισθησίας καθώς και διασφάλιση άμεσης διαθεσιμότητας επαρκών μέτρων επειγουσών καταστάσεων, όπου απαιτείται, είναι απαραίτητα.

Ο κίνδυνος αντιδράσεων υπερευαισθησίας είναι υψηλότερος στην περίπτωση που:

 υπάρχει προηγούμενη αντίδραση σε σκιαγραφικά μέσα  υπάρχει ιστορικό βρογχικού άσθματος  υπάρχει ιστορικό αλλεργικών διαταραχών Σε ασθενείς με αλλεργική προδιάθεση (ιδιαίτερα με ιστορικό των προαναφερόμενων καταστάσεων)

η απόφαση να χρησιμοποιηθεί το Primovist® PFS πρέπει να ληφθεί μετά από προσεκτική αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους.

Οι αντιδράσεις υπερευαισθησίας μπορεί να είναι εντονότερες σε ασθενείς που λαμβάνουν β- αποκλειστές, ιδιαίτερα υπό την παρουσία βρογχικού άσθματος. Πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές μπορεί να είναι ανθεκτικοί στην τυπική αντιμετώπιση αντιδράσεων υπερευαισθησίας με β-αγωνιστές.

Σε περίπτωση που παρουσιαστούν αντιδράσεις υπερευαισθησίας, η έγχυση του μέσου σκιαγραφικής αντίθεσης πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Τοπική δυσανεξία Η ενδομυϊκή χορήγηση μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις τοπικής δυσανεξίας συμπεριλαμβανομένης της εστιακής νέκρωσης και συνεπώς πρέπει να αποφεύγεται αυστηρά (βλέπε παράγραφο 5.3.).

Συσσώρευση στο σώμα Μετά τη χορήγηση του γαδοξετικού οξέος, το γαδολίνιο μπορεί να κατακρατηθεί στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς του σώματος (οστά, ήπαρ, νεφροί, δέρμα) και μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έντασης σήματος T1-σταθμισμένων εικόνων στον εγκέφαλο, ιδίως στον οδοντωτό πυρήνα, την ωχρά σφαίρα και τον θάλαμο. Οι κλινικές συνέπειες δεν είναι γνωστές. Τα πιθανά διαγνωστικά πλεονεκτήματα από τη χρήση του γαδοξετικού οξέος σε ασθενείς οι οποίοι απαιτούν επαναλαμβανόμενες σαρώσεις θα πρέπει να σταθμίζονται έναντι της πιθανότητας εναπόθεσης γαδολινίου στον εγκέφαλο και άλλους ιστούς.

Έκδοχα Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 11,7 mg νατρίου ανά ml, ισοδύναμο με 0,585% της συνιστώμενης από τον ΠΟΥ μέγιστης ημερήσιας πρόσληψης των 2 g νατρίου για έναν ενήλικα, (4,1% (82 mg) με βάση την ποσότητα που δίνεται σε έναν άνθρωπο 70 kg). H δόση είναι 0,1 ml/kg βάρους σώματος.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Καθώς η μεταφορά του γαδοξετικού οξέος στο ήπαρ μπορεί να γίνει με την μεσολάβηση των μεταφορέων OATP, δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι οι αναστολείς OATP μπορούν να προκαλέσουν αλληλεπιδράσεις φαρμάκων, μειώνοντας την σκιαγραφική ενίσχυση στο ήπαρ. Ωστόσο, δεν έχουν παρουσιαστεί κλινικά δεδομένα που να υποστηρίζουν τη θεωρία αυτή.

Μία μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιή άτομα έδειξε ότι συγχορήγηση της ερυθρομυκίνης δεν επηρέασε την αποτελεσματικότητα και τη φαρμακοκινητική του Primovist PFS. Δεν πραγματοποιήθηκαν περαιτέρω κλινικές μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

• Παρεμβολή από αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή φερριτίνης σε ασθενείς Αυξημένα επίπεδα χολερυθρίνης ή φερριτίνης είναι δυνατόν να μειώσουν την σκιαγραφική ενίσχυση στο ήπαρ με το Primovist PFS (βλέπε παράγραφο 5.1).

• Παρεμβολή σε διαγνωστικές δοκιμασίες Ο προσδιορισμός σιδήρου στον ορό με χρήση συμπλοκομετρικών μεθόδων (π.χ. μέθοδος ανίχνευσης μέσω συμπλόκου Ferrocine) μπορεί να δώσει ψευδείς τιμές έως 24 ώρες μετά την εξέταση με Primovist PFS, λόγω του ελεύθερου παράγοντα δημιουργίας συμπλόκου που περιέχεται στο διάλυμα του μέσου σκιαγραφικής αντίθεσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Είναι περιορισμένα τα δεδομένα για τα σκιαγραφικά μέσα με βάση το γαδολίνιο σε εγκύους. Το γαδολίνιο μπορεί να διαπεράσει τον πλακούντα. Δεν είναι γνωστό εάν η έκθεση στο γαδολίνιο σχετίζεται με ανεπιθύμητες ενέργειες στο έμβρυο. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή σε επαναλαμβανόμενες υψηλές δόσεις (βλέπε παράγραφο 5.3). Το Primovist PFS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί τη χρήση γαδοξετικού οξέος.

Θηλασμός Οι απεικονιστικοί παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο εκκρίνονται στο μητρικό γάλα σε πολύ μικρές ποσότητες (βλέπε παράγραφο 5.3). Σε κλινικές δόσεις, δεν προβλέπονται επιπτώσεις στο νεογνό λόγω της μικρής ποσότητας που εκκρίνεται στο γάλα και της μικρής απορρόφησης από το

γαστρεντερικό. Η συνέχιση ή η διακοπή του θηλασμού για περίοδο 24 ωρών μετά τη χορήγηση του Primovist PFS θα πρέπει να είναι στη διακριτικότητα του γιατρού και της θηλάζουσας μητέρας.

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επίδραση στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

To Primovist PFS δεν επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Το συνολικό προφίλ ασφαλείας του Primovist PFS βασίζεται σε δεδομένα από >1.900 ασθενείς σε κλινικές δοκιμές, και από παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του.

Οι πιο συχνά ανεπιθύμητες ενέργειες (≥0,5%) που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που λαμβάνουν Primovist PFS είναι ναυτία, κεφαλαλγία, αίσθημα θερμότητας, αυξημένη αρτηριακή πίεση, ραχιαλγία και ζάλη.

Η πιο σοβαρή ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που λαμβάνουν Primovist PFS είναι αναφυλακτικό σοκ.

Καθυστερημένες αντιδράσεις αλλεργικού τύπου (ώρες αργότερα έως και αρκετές ημέρες) έχουν εμφανιστεί σπάνια.

Οι περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν παροδικές και ήπιας έως μέτριας έντασης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που παρουσιάστηκαν με το Primovist PFS απεικονίζονται στον παρακάτω πίνακα. Κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με το οργανικό σύστημα κατά MedDRA (έκδοση 12.1).

Χρησιμοποιείται ο πιο κατάλληλος όρος MedDRΑ για να περιγράψει μία συγκεκριμένη αντίδραση και τα συνώνυμά της, καθώς και σχετιζόμενες καταστάσεις.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από κλινικές δοκιμές κατηγοριοποιούνται σύμφωνα με την συχνότητά τους.

Οι κατηγορίες συχνοτήτων προσδιορίζονται ως εξής: συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), και σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίστηκαν μόνο κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του και για τις οποίες δεν μπορούσε να εκτιμηθεί η συχνότητα, κατηγοριοποιούνται ως «μη γνωστής συχνότηττας».

Σε κάθε ομαδοποιημένη συχνότητα, παρουσιάζονται ανεπιθύμητες ενέργειες σε σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές δοκιμές ή κατά την παρακολούθηση του προϊόντος μετά την κυκλοφορία του σε ασθενείς που έλαβαν Primovist PFS

* Έχουν αναφερθεί απειλητικές για τη ζωή και/ή θανατηφόρες περιπτώσεις. Αυτές οι αναφορές προήλθαν από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος.

** κνησμός (γενικευμένος κνησμός, κνησμός στους οφθαλμούς )

*** Αντιδράσεις στο σημείο της ένεσης (ποικίλων ειδών) περιλαμβάνουν τους ακόλουθους όρους:

Εξαγγείωση στο σημείο της ένεσης, αίσθημα καύσου στο σημείο ένεσης, αίσθημα ψύχους στο σημείο ένεσης, ερεθισμός στο σημείο ένεσης, άλγος στη θέση ένεσης.

Περιγραφή των επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε κλινικές δοκιμές, αναφέρθηκαν εργαστηριακές μεταβολές όπως αυξημένος σίδηρος ορού, αυξημένη χολερυθρίνη, αύξηση των τρανσαμινασών του ήπατος, μείωση αιμοσφαιρίνης, αύξηση αμυλάσης, πυουρία, υπεργλυκαιμία, αυξημένη λευκωματίνη ούρων, υπονατριαιμία, αυξημένος ανόργανος φώσφορος, μείωση λευκωμάτων ορού, λευκοκυττάρωση, υποκαλιαιμία, αυξημένη LDH. Η τακτική

παρακολούθηση των ΗΚΓ κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών κατέδειξε παροδική επιμήκυνση του QT διαστήματος σε ορισμένους ασθενείς χωρίς αυτό να σχετίζεται με ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.

Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις Νεφρογενούς Συστηματικής Ίνωσης (NSF) με άλλους σκιαγραφικούς παράγοντες που περιείχαν γαδολίνιο (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείαςνα αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος:

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν αναφέρθηκαν περιπτώσεις υπερδοσολογίας και δεν είναι δυνατός ο χαρακτηρισμός συμπτωμάτων.

Εφάπαξ δόσεις του Primovist PFS έως 0,4 ml/kg (0,1 mmol/kg) βάρους σώματος ήταν καλά ανεκτές.

Πραγματοποιήθηκαν κλινικές δοκιμές με χορήγηση μίας δόσης 2,0 ml/kg (0,5 mmol/kg) σωματικού βάρους σε περιορισμένο αριθμό ασθενών. Οι ασθενείς αυτοί παρουσίασαν συχνότερη εμφάνιση ανεπιθύμητων συμβάντων αλλά δεν παρουσίασαν νέες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε περίπτωση ακούσιας χορήγησης υπερβολικής δόσης, ο ασθενής πρέπει να τεθεί υπό στενή παρακολούθηση που να περιλαμβάνει καρδιακή παρακολούθηση. Σε αυτή την περίπτωση είναι δυνατόν να προκληθούν επιμηκύνσεις του QT διαστήματος (βλέπε παράγραφο 5.3).

Το Primovist PFS μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοδιύλιση. Εντούτοις, δεν υπάρχει απόδειξη ότι η αιμοδιύλισηείναι κατάλληλη για την πρόληψη της Νεφρογενούς Συστηματικής Ίνωσης (NSF).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παραμαγνητικά σκιαγραφικά μέσα, κωδικός ATC: V08CA10 Μηχανισμός δράσης Το Primovist PFS είναι ένα παραμαγνητικό μέσο σκιαγραφικής αντίθεσης, για απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού.

Ως ενδιάμεσος παράγοντας για την επίτευξη του αποτελέσματος της σκιαγραφικής ενίσχυσης, λειτουργεί το γαδοξετικό (γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ), ένα ιονικό σύμπλοκο που αποτελείται από γαδολίνιο (ΙΙΙ) και τον συνδέτη αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-

πενταοξικό οξύ (EOB-DTPA). Όταν χρησιμοποιούνται ακολουθίες T1 προσανατολισμού σε απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, η προκαλούμενη από ιόντα γαδολινίου βράχυνση του χρόνου χαλάρωσης του πλέγματος περιστροφής (Τ1) των διεγερμένων ατομικών πυρήνων οδηγεί σε αύξηση της έντασης του σήματος και συνεπώς σε αύξηση της σκιαγράφησης ορισμένων ιστών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ οδηγεί σε διακριτή βράχυνση των χρόνων χαλάρωσης, ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Σε pH 7, σε μαγνητικό πεδίο ισχύος 0,47 Τ και 40oC, η ενίσχυση του σήματος (r ) –η οποία καθορίζεται από την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης του πλέγματος περιστροφής (Τ ) των 1 1 πρωτονίων στο πλάσμα – είναι περίπου 8,18 l/mmol/sec και η ενίσχυση του σήματος (r ) – η οποία καθορίζεται από την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης spin-spin (T ) – είναι περίπου 8,56 l/mmol/sec.

Στα 1,5 Τ και 37oC, οι αντίστοιχες ενισχύσεις του σήματος στο πλάσμα είναι r = 6,9 l/mmol/sec και r 1 2 = 8,7 l/mmol/sec. Η ενίσχυση του σήματος παρουσιάζει μία μικρή αντίστροφη εξάρτηση από την ισχύ του μαγνητικού πεδίου.

Το EOB-DTPA δημιουργεί ένα σταθερό σύμπλοκο με τα παραμαγνητικά ιόντα γαδολινίου με ιδιαίτερα υψηλή θερμοδυναμική σταθερότητα (log K = 23,46). Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο- Gdl διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ είναι μία ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή, υδρόφιλη ένωση με έναν συντελεστή διαλυτότητας μεταξύ n-βουτανόλης και ρυθμιστικού διαλύματος σε pH 7,6 περίπου 0,011.

Λόγω του λιπόφιλου τμήματος αιθοξυβενζυλίου, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ εμφανίζει διφασικό τρόπο δράσης: πρώτα, κατανομή στον εξωκυττάριο χώρο μετά από μία έγχυση (εφόδου) και επακόλουθα επιλεκτική πρόσληψη από τα ηπατικά κύτταρα. Η ενίσχυση του σήματος r στον ηπατικό ιστό είναι 16,6 l/mmol/sec (στα 0,47 Τ) με αποτέλεσμα αυξημένη ένταση του σήματος του ηπατικού ιστού.

Ακολούθως, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ απεκκρίνεται στη χολή.

Αλλοιώσεις στις οποίες δεν υπάρχει ή υπάρχει ελάχιστη ηπατοκυτταρική λειτουργία (κύστεις, μεταστάσεις, η πλειοψηφία των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων) δεν συσσωρεύουν το Primovist PFS.

Καλώς διαφοροποιημένα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα είναι δυνατόν να περιέχουν λειτουργικά ηπατοκύτταρα και να παρουσιάσουν κάποια ενίσχυση στην ηπατοκυτταρική φάση απεικόνισης. Στην περίπτωση αυτή, απαιτούνται πρόσθετες κλινικές πληροφορίες για την υποστήριξη της ορθής διάγνωσης.

Η ουσία δεν εμφανίζει καμία σημαντική ανασταλτική αλληλεπίδραση με ένζυμα σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Απεικόνιση Μετά από εφάπαξ (bolus) έγχυση του Primovist PFS, η δυναμική απεικόνιση κατά τη διάρκεια της αρτηριακής φάσης, της πυλαίας-φλεβικής φάσης και της φάσης ισορροπίας (διάμεση) χρησιμοποιεί τα διαφορετικά πρότυπα ενίσχυσης των διαφόρων βλαβών του ήπατος ως βάση για τον ακτινολογικό χαρακτηρισμό των βλαβών.

Η ενίσχυση του ηπατικού παρεγχύματος κατά τη διάρκεια της ηπατοκυτταρικής φάσης βοηθά στον προσδιορισμό του αριθμού, της τμηματικής κατανομής, της απεικόνισης και της οριοθέτησης των βλαβών του ήπατος, βελτιώνοντας έτσι τη δυνατότητα ανίχνευσης των βλαβών. Το διαφορετικό πρότυπο ενίσχυσης/εξασθένησης των βλαβών του ήπατος συνεισφέρει στις πληροφορίες που λαμβάνονται κατά τη δυναμική φάση.

Η καθυστερημένη (ηπατοκυτταρική) φάση μπορεί να διερευνηθεί 20 λεπτά μετά την έγχυση, με ένα παράθυρο απεικόνισης διάρκειας τουλάχιστον 120 λεπτών. Τα αποτελέσματα διαγνωστικής και τεχνικής απόδοσης από τις κλινικές μελέτες δείχνουν ελάχιστη βελτίωση 20 λεπτά μετά την έγχυση συγκριτικά με τα αποτελέσματα στα 10 λεπτά μετά την έγχυση.

Το παράθυρο απεικόνισης μειώνεται σε 60 λεπτά σε ασθενείς που έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης και σε ασθενείς με αυξημένες τιμές χολερυθρίνης (> 3 mg/dl).

Η ηπατική απέκκριση του Primovist PFS έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της απεικόνισης των χολικών δομών.

Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του έτοιμου προς χρήση διαλύματος Primovist PFS είναι τα ακόλουθα:

Παιδιατρικός πληθυσμός Μία μελέτη παρατήρησης πραγματοποιήθηκε σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας > 2 μηνών και < 18 ετών). Οι ασθενείς παραπέμφθηκαν για ενισχυμένη MRI ήπατος με Primovist PFS ώστε να αξιολογηθούν ύποπτες ή γνωστές εστιακές ηπατικές βλάβες. Επιπρόσθετες διαγνωστικές πληροφορίες ελήφθησαν όταν συνδυασμένες μη ενισχυμένες και ενισχυμένες σκιαγραφήσεις ΜR ήπατος συγκρίθηκαν μόνο με μη ενισχυμένη σκιαγράφηση MR. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο καμία δεν αξιολογήθηκε από τον ερευνητή πως σχετίζεται με το Primovist PFS.

Λόγω της αναδρομικής φύσης και του μικρού μεγέθους δείγματος της μελέτης αυτής, δεν μπορεί να βγει κανένα οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε αυτό τον πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Κατανομή Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το χρονικό προφίλ συγκέντρωσης του γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο- διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως (Gd-EOB-DTPA) χαρακτηριζόταν από δι-εκθετική μείωση.

Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύκατανέμεται στον εξωκυττάριο χώρο (όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,21 l/kg).

Η ουσία προκαλεί μόνο μικρή δέσμευση πρωτεΐνης (λιγότερο από 10%).

Το σύμπλοκο διαχέεται μέσω του πλακουντιακού φραγμού μόνο σε μικρό βαθμό.

Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ είναι ένα γραμμικό σκιαγραφικό μέσο γαδολινίου (απεικονιστικός παράγοντας που περιέχει γαδολίνιο-GdCAs). Οι μελέτες έχουν καταδείξει ότι μετά την έκθεση σε απεικονιστικό παράγοντα που περιέχει γαδολίνιο, κατακρατείται γαδολίνιο στο σώμα. Αυτό περιλαμβάνει κατακράτηση στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς και όργανα. Με τους γραμμικούς απεικονιστικούς παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο, αυτό μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έντασης σήματος T1-σταθμισμένων εικόνων στον εγκέφαλο, ιδίως στον οδοντωτό πυρήνα, την ωχρά σφαίρα και τον θάλαμο. Οι αυξήσεις της έντασης σήματος και τα μη κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι απελευθερώνεται γαδολίνιο από τους γραμμικούς απεικονιστικούς παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο.

Βιομετασχηματισμός Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ δεν μεταβολίζεται.

Απέκκριση Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ απεκκρίνεται εξίσου μέσω της νεφρικής και της ηπατοχολικής οδού. Ο χρόνος ημιζωής του γαδολίνιου-αιθοξυβενζυλο- διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως ήταν περίπου 1,0 ώρα. Η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική ως προς τη δόση, μέχρι τη δόση των 0,4 ml/kg (100 μικρομόριο/kg).

Καταγράφηκε ολική κάθαρση από τον ορό (Cl ) περίπου 250 ml/min, ενώ η νεφρική κάθαρση (Cl)

tot r αντιστοιχεί σε περίπου 120 ml/min.

Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω)

Σύμφωνα με τις φυσιολογικές μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία, η κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού οξέος από το πλάσμα μειώθηκε από 210 ml/min στους μη ηλικιωμένους ασθενείς σε 163 ml/min σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και πάνω. Ο τελικός χρόνος ημιζωής και η συστηματική έκθεση ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους (2,3 h και 197 μmol*h/l, σε σύγκριση με 1,6

h και 153 μmol*h/l, αντίστοιχα). Η νεφρική απέκκριση ολοκληρώθηκε μετά από 24 h σε όλους χωρίς καμία διαφορά μεταξύ των ηλικιωμένων και μη ηλικιωμένων υγιών ατόμων.

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρείται ελαφρά έως μέτρια αύξηση στη συγκέντρωση στο πλάσμα, στο χρόνο ημιζωής και στην απέκκριση στα ούρα. Παρατηρείται επίσης μειωμένη ηπατοχολική απέκκριση σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ενίσχυση του ηπατικού σήματος. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με παθολογικά υψηλά (> 3 mg/dl)

επίπεδα χολερυθρίνης ορού, η AUC αυξήθηκε σε 259 μmol*h/l, σε σύγκριση με 160 μmol*h/l στην ομάδα ελέγχου. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης αυξήθηκε σε 2,6 h σε σύγκριση με 1,8 h στην ομάδα ελέγχου. Η ηπατοχολική απέκκριση μειώθηκε σημαντικά στο 5,7% της χορηγηθείσας δόσης ενώ μειώθηκε και η ενίσχυση του ηπατικού σήματος σε αυτούς τους ασθενείς.

Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η AUC αυξήθηκε κατά 6 φορές σε περίπου 903 μmol*h/l και ο τελικός χρόνος ημιζωής παρατάθηκε σε περίπου 20 h. Η αιμοδιύλιση αύξησε την κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.4). Σε μία μέση συνεδρία αιμοδιύλισης διάρκειας περίπου 3 ωρών, περίπου 30% της δόσης δινάτριου γαδοξετικού οξέος απομακρύνθηκε με την αιμοδιύλιση ξεκινώντας 1 ώρα μετά την έγχυση. Επιπρόσθετα της κάθαρσης μέσω αιμοδιύλισης, ένα σημαντικό κλάσμα της χορηγηθείσας δόσης γαδοξετικού απεκκρίνεται από τη χολή σε αυτούς τους ασθενείς, όπως φαίνεται από μία μέση ανάκτηση περίπου 50% στα κόπρανα μέσα σε 4 ημέρες (εύρος 24,6 έως 74,0%, n=6 ασθενείς).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν δείχνουν ειδικό κίνδυνο για τους ανθρώπους με βάση τις συμβατικές μελέτες οξείας και υποχρόνιας τοξικότητας, γονοτοξικότητας και στην πιθανότητα ευαισθητοποίησης κατά την επαφή.

Καρδιακή ασφάλεια Σε τηλεμετρικές μετρήσεις σκύλων που είχαν τις αισθήσεις τους, παρατηρήθηκε μικρή και παροδική επιμήκυνση του QT διαστήματος στη μέγιστη, υπό δοκιμή, δόση των 0,5 mmol/kg, η οποία αντιστοιχεί στο εικοσαπλάσιο της συνιστώμενης δόσης για τους ανθρώπους. Σε υψηλές συγκεντρώσεις, το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ προκαλεί αποκλεισμό των διαύλων HERG και παρατείνει τη διάρκεια του δυναμικού ενέργειας σε απομονωμένους θηλοειδείς μύες της καρδιάς των ινδικών χοιριδίων. Αυτό καταδεικνύει ότι το Primovist PFS μπορεί να προκαλέσει επιμήκυνση του QT διαστήματος, όταν χορηγηθεί σε υπερβολική δόση.

Δεν αναφέρθηκαν ευρήματα από μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας σε άλλα οργανικά συστήματα.

Τοξικότητα αναπαραγωγής και γαλουχίας Σε μία μελέτη εμβρυοτοξικότητας σε κουνέλια, παρατηρήθηκε αυξημένος αριθμός απωλειών μετά την εμφύτευση καθώς και αυξημένος ρυθμός αποβολών μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση 2,0 mmol/kg γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως, το οποίο αντιπροσωπεύει 25,9 φορές (με βάση το εμβαδό της επιφάνειας του σώματος) ή περίπου 80 φορές (με βάση το βάρος σώματος) τη συνιστώμενη δόση για τους ανθρώπους.

Σε θηλάζοντες επίμυες, λιγότερο από 0,5% της ενδοφλέβιας χορηγηθείσας δόσης (0,1 mmol/kg)

ραδιενεργού σεσημασμένου γαδοξετικού οξέος απεκκρίθηκε στο γάλα. Η απορρόφηση μετά την από στόματος χορήγηση ήταν πολύ χαμηλή σε επίμυες (0,4%).

Δεδομένα από ζώα μικρής ηλικίας Μονές και επαναλαμβανόμενης δόσης μελέτες τοξικότητας σε νεογνούς και νεαρούς επίμυες δεν διαφέρουν ποσοτικά από αυτές που παρατηρήθηκαν σε ενήλικους επίμυες, αλλά οι νεαροί είναι πιο ευαίσθητοι.

Τοπική ανοχή

Αντιδράσεις τοπικής δυσανεξίας παρατηρήθηκαν μόνο μετά από ενδομυϊκή χορήγηση του γαδολίνιο- αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως.

Καρκινογένεση Δεν πραγματοποιήθηκαν μελέτες καρκινογόνου επίδρασης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Τρινάτριο άλας οξικού ασβεστίου Τρομεταμόλη Υδροχλωρικό οξύ (για ρύθμιση pH)

Υδροξείδιο του νατρίου (για ρύθμιση pH)

Ύδωρ για ενέσιμα

6.2 Ασυμβατότητες

Ελλείψει μελετών σχετικά με τη συμβατότητα, το παρόν φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια (γυάλινη προγεμισμένη σύριγγα).

3 χρόνια (πλαστική προγεμισμένη σύριγγα).

Το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιηθεί αμέσως μετά το άνοιγμα.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις για τη φύλαξη του προϊόντος.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινες σύριγγες: Προγεμισμένες σύριγγες των 10 ml που αποτελούνται από άχρωμο σιλικονοποιημένο γυάλινο κύλινδρο τύπου I (PhEur), σιλικονοποιημένο ελαστομερές πώμα εισχώρησης εμβόλου χλωροβουτυλικού , ελαστομερές ελαστικό πώμα άκρου χλωροβουτυλικού , έναν προσαρμογέα Luer Lock πολυσουλφόνης και ένα πώμα ασφαλείας πολυπροπυλενίου.

Πλαστικές σύριγγες: Προγεμισμένες σύριγγες χωρητικότητας 10 ml που αποτελούνται από άχρωμο πλαστικό κύλινδρο από πολυμερές κυκλο-ολεφίνης με θερμοπλαστικό ελαστομερές κάλυμμα άκρου, σφραγισμένο με σιλικονοποιημένο έμβολο βρωμοβουτιλίου.

Μεγέθη συσκευασίας:

1, 5 και 10 x 5 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml)

1, 5 και 10 x 7,5 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml) (γυάλινη μόνο)

1, 5 και 10 x 10 ml (σε προγεμισμένη σύριγγα των 10 ml)

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Έλεγχος Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν είναι ένα διαυγές, άχρωμο έως υποκίτρινο διάλυμα. Πρέπει να ελέγχεται οπτικά πριν από τη χρήση.

Το Primovist PFS δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε περίπτωση σοβαρής αλλοίωσης του χρώματος, εμφάνισης σωματιδίων ή ελαττωματικού περιέκτη.

Χειρισμός Το Primovist είναι έτοιμο για χρήση.

Η προγεμισμένη σύριγγα θα πρέπει να προετοιμάζεται για την ένεση αμέσως πριν την εξέταση.

Το κάλυμμα του άκρου πρέπει να αφαιρείται από την προγεμισμένη σύριγγα αμέσως πριν τη χρήση.

Απόρριψη Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Η αποσπώμενη ετικέτα στις προγεμισμένες σύριγγες θα πρέπει να επικολλάται πάνω στον φάκελο του ασθενή για να επιτρέπεται η ακριβής καταγραφή του απεικονιστικού παράγοντα γαδολινίου που χρησιμοποιείται. Θα πρέπει επίσης να καταγράφεται και η δόση που χρησιμοποιείται. Αν χρησιμοποιούνται ηλεκτρονικά αρχεία, το όνομα του προϊόντος, ο αριθμός παρτίδας και η δόση θα πρέπει να καταγράφονται στο φάκελο του ασθενή.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΥΠΡΟ

Βayer Ελλάς ΑΒΕΕ Αγησιλάου 6-8, 151 23 Μαρούσι, Αττική, Ελλάδα Τηλ. 0030 210 6187500 Τοπικός αντιπρόσωπος στην Κύπρο:

Novagem Ltd Τηλ. 00357 22483858

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ: 49674/1-9-2015 ΚΥΠΡΟΣ: 19713

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

ΕΛΛΑΔΑ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29 Νοεμβρίου2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:1 Σεπτεμβρίου2015 (επ’ αόριστον)

ΚΥΠΡΟΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 12 Αυγούστου2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:3 Σεπτεμβρίου2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα: 12/2024 Κύπρος: