PRIMOVIST

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Παραμαγνητικά σκιαγραφικά μέσα, κωδικός ATC: V08CA10

Μηχανισμός δράσης

Το Γαδοξετικό οξύ PFS είναι ένα παραμαγνητικό μέσο σκιαγραφικής αντίθεσης, για απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού. Ως ενδιάμεσος παράγοντας για την επίτευξη του αποτελέσματος της σκιαγραφικής ενίσχυσης, λειτουργεί το γαδοξετικό (γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ), ένα ιονικό σύμπλοκο που αποτελείται από γαδολίνιο (ΙΙΙ) και τον συνδέτη αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ (EOB-DTPA). Όταν χρησιμοποιούνται ακολουθίες T1 προσανατολισμού σε απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού, η προκαλούμενη από ιόντα γαδολινίου βράχυνση του χρόνου χαλάρωσης του πλέγματος περιστροφής (Τ1) των διεγερμένων ατομικών πυρήνων οδηγεί σε αύξηση της έντασης του σήματος και συνεπώς σε αύξηση της σκιαγράφησης ορισμένων ιστών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ οδηγεί σε διακριτή βράχυνση των χρόνων χαλάρωσης, ακόμα και σε χαμηλές συγκεντρώσεις. Σε pH 7, σε μαγνητικό πεδίο ισχύος 0,47 Τ και 40oC, η ενίσχυση του σήματος (r1) -η οποία καθορίζεται από την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης του πλέγματος περιστροφής (Τ1) των πρωτονίων στο πλάσμα - είναι περίπου 8,18 l/mmol/sec και η ενίσχυση του σήματος (r2) - η οποία καθορίζεται από την επιρροή του χρόνου χαλάρωσης spin-spin (T2) - είναι περίπου 8,56 l/mmol/sec. Στα 1,5 Τ και 37oC, οι αντίστοιχες ενισχύσεις του σήματος στο πλάσμα είναι r1 = 6,9 l/mmol/sec και r2 = 8,7 l/mmol/sec. Η ενίσχιση του σήματος παρουσιάζει μία μικρή αντίστροφη εξάρτηση από την ισχύ του μαγνητικού πεδίου. Το EOB-DTPA δημιουργεί ένα σταθερό σύμπλοκο με τα παραμαγνητικά ιόντα γαδολινίου με ιδιαίτερα υψηλή θερμοδυναμική σταθερότητα (log KGdl = 23,46). Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλοδιαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ είναι μία ιδιαίτερα υδατοδιαλυτή, υδρόφιλη ένωση με έναν συντελεστή διαλυτότητας μεταξύ n-βουτανόλης και ρυθμιστικού διαλύματος σε pH 7,6 περίπου 0,011. Λόγω του λιπόφιλου τμήματος αιθοξυβενζυλίου, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ εμφανίζει διφασικό τρόπο δράσης: πρώτα, κατανομή στον εξωκυττάριο χώρο μετά από μία έγχυση (εφόδου) και επακόλουθα επιλεκτική πρόσληψη από τα ηπατικά κύτταρα. Η ενίσχυση του σήματος r1 στον ηπατικό ιστό είναι 16,6 l/mmol/sec (στα 0,47 Τ) με αποτέλεσμα αυξημένη ένταση του σήματος του ηπατικού ιστού. Ακολούθως, το δινάτριο γαδοξετικό οξύ απεκκρίνεται στη χολή. Αλλοιώσεις στις οποίες δεν υπάρχει ή υπάρχει ελάχιστη ηπατοκυτταρική λειτουργία (κύστεις, μεταστάσεις, η πλειοψηφία των ηπατοκυτταρικών καρκινωμάτων) δεν συσσωρεύουν το Γαδοξετικό οξύ PFS. Καλώς διαφοροποιημένα ηπατοκυτταρικά καρκινώματα είναι δυνατόν να περιέχουν λειτουργικά ηπατοκύτταρα και να παρουσιάσουν κάποια ενίσχυση στην ηπατοκυτταρική φάση απεικόνισης. Στην περίπτωση αυτή, απαιτούνται πρόσθετες κλινικές πληροφορίες για την υποστήριξη της ορθής διάγνωσης. Η ουσία δεν εμφανίζει καμία σημαντική ανασταλτική αλληλεπίδραση με ένζυμα σε κλινικά σημαντικές συγκεντρώσεις.

Απεικόνιση

Μετά από εφάπαξ (bolus) έγχυση του Γαδοξετικό οξύ PFS, η δυναμική απεικόνιση κατά τη διάρκεια της αρτηριακής φάσης, της πυλαίας-φλεβικής φάσης και της φάσης ισορροπίας (διάμεση) χρησιμοποιεί τα διαφορετικά πρότυπα ενίσχυσης των διαφόρων βλαβών του ήπατος ως βάση για τον ακτινολογικό χαρακτηρισμό των βλαβών. Η ενίσχυση του ηπατικού παρεγχύματος κατά τη διάρκεια της ηπατοκυτταρικής φάσης βοηθά στον προσδιορισμό του αριθμού, της τμηματικής κατανομής, της απεικόνισης και της οριοθέτησης των βλαβών του ήπατος, βελτιώνοντας έτσι τη δυνατότητα ανίχνευσης των βλαβών. Το διαφορετικό πρότυπο ενίσχυσης/εξασθένησης των βλαβών του ήπατος συνεισφέρει στις πληροφορίες που λαμβάνονται κατά τη δυναμική φάση. Η καθυστερημένη (ηπατοκυτταρική) φάση μπορεί να διερευνηθεί 20 λεπτά μετά την έγχυση, με ένα παράθυρο απεικόνισης διάρκειας τουλάχιστον 120 λεπτών. Τα αποτελέσματα διαγνωστικής και τεχνικής απόδοσης από τις κλινικές μελέτες δείχνουν ελάχιστη βελτίωση 20 λεπτά μετά την έγχυση συγκριτικά με τα αποτελέσματα στα 10 λεπτά μετά την έγχυση. Το παράθυρο απεικόνισης μειώνεται σε 60 λεπτά σε ασθενείς που έχουν ανάγκη αιμοκάθαρσης και σε ασθενείς με αυξημένες τιμές χολερυθρίνης (> 3 mg/dl). Η ηπατική απέκκριση του Γαδοξετικό οξύ PFS έχει ως αποτέλεσμα την ενίσχυση της απεικόνισης των χολικών δομών.

Τα φυσικοχημικά χαρακτηριστικά του έτοιμου προς χρήση διαλύματος Γαδοξετικό οξύ PFS είναι τα ακόλουθα:

• Ωσμωγραμμομοριακότητα στους 37 °C (mOsm/kg H2O): 688
• Ιξώδες στους 37 °C (mPaꞏs): 1,19
• Πυκνότητα στους 37 °C (g/ ml): 1,0881
• pH: 7,4

Παιδιατρικός πληθυσμός

Μία μελέτη παρατήρησης πραγματοποιήθηκε σε 52 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας > 2 μηνών και < 18 ετών). Οι ασθενείς παραπέμφθηκαν για ενισχυμένη MRI ήπατος με Γαδοξετικό οξύ PFS ώστε να αξιολογηθούν ύποπτες ή γνωστές εστιακές ηπατικές βλάβες. Επιπρόσθετες διαγνωστικές πληροφορίες ελήφθησαν όταν συνδυασμένες μη ενισχυμένες και ενισχυμένες σκιαγραφήσεις ΜR ήπατος συγκρίθηκαν μόνο με μη ενισχυμένη σκιαγράφηση MR. Αναφέρθηκαν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, ωστόσο καμία δεν αξιολογήθηκε από τον ερευνητή πως σχετίζεται με το Γαδοξετικό οξύ PFS. Λόγω της αναδρομικής φύσης και του μικρού μεγέθους δείγματος της μελέτης αυτής, δεν μπορεί να βγει κανένα οριστικό συμπέρασμα σχετικά με την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια σε αυτό τον πληθυσμό.

Κατανομή

Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το χρονικό προφίλ συγκέντρωσης του γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως (Gd-EOB-DTPA) χαρακτηριζόταν από δι-εκθετική μείωση. Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ κατανέμεται στον εξωκυττάριο χώρο (όγκος κατανομής σε σταθεροποιημένη κατάσταση περίπου 0,21 l/kg). Η ουσία προκαλεί μόνο μικρή δέσμευση πρωτεΐνης (λιγότερο από 10%). Το σύμπλοκο διαχέεται μέσω του πλακουντιακού φραγμού μόνο σε μικρό βαθμό. Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ είναι ένα γραμμικό σκιαγραφικό μέσο γαδολινίου (απεικονιστικός παράγοντας που περιέχει γαδολίνιο-GdCAs). Οι μελέτες έχουν καταδείξει ότι μετά την έκθεση σε απεικονιστικό παράγοντα που περιέχει γαδολίνιο, κατακρατείται γαδολίνιο στο σώμα. Αυτό περιλαμβάνει κατακράτηση στον εγκέφαλο και σε άλλους ιστούς και όργανα. Με τους γραμμικούς απεικονιστικούς παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο, αυτό μπορεί να προκαλέσει δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της έντασης σήματος T1-σταθμισμένων εικόνων στον εγκέφαλο, ιδίως στον οδοντωτό πυρήνα, την ωχρά σφαίρα και τον θάλαμο. Οι αυξήσεις της έντασης σήματος και τα μη κλινικά δεδομένα δείχνουν ότι απελευθερώνεται γαδολίνιο από τους γραμμικούς απεικονιστικούς παράγοντες που περιέχουν γαδολίνιο.

Βιομετασχηματισμός

Το δινάτριο γαδοξετικό οξύ δεν μεταβολίζεται.

Απέκκριση

Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ απεκκρίνεται εξίσου μέσω της νεφρικής και της ηπατοχολικής οδού. Ο χρόνος ημιζωής του γαδολίνιου-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως ήταν περίπου 1,0 ώρα. Η φαρμακοκινητική ήταν γραμμική ως προς τη δόση, μέχρι τη δόση των 0,4 ml/kg (100 μικρομόριο/kg). Καταγράφηκε ολική κάθαρση από τον ορό (Cltot) περίπου 250 ml/min, ενώ η νεφρική κάθαρση (Clr) αντιστοιχεί σε περίπου 120 ml/min.

Χαρακτηριστικά σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών

Ηλικιωμένοι ασθενείς (ηλικίας 65 ετών και άνω) Σύμφωνα με τις φυσιολογικές μεταβολές της νεφρικής λειτουργίας με την ηλικία, η κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού οξέος από το πλάσμα μειώθηκε από 210 ml/min στους μη ηλικιωμένους ασθενείς σε 163 ml/min σε ηλικιωμένους ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω. Ο τελικός χρόνος ημιζωής και η συστηματική έκθεση ήταν υψηλότερη στους ηλικιωμένους (2,3 h και 197 μmolh/l, σε σύγκριση με 1,6 h και 153 μmolh/l, αντίστοιχα). Η νεφρική απέκκριση ολοκληρώθηκε μετά από 24 h σε όλους χωρίς καμία διαφορά μεταξύ των ηλικιωμένων και μη ηλικιωμένων υγιών ατόμων.

Νεφρική και/ή ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, παρατηρείται ελαφρά έως μέτρια αύξηση στη συγκέντρωση στο πλάσμα, στο χρόνο ημιζωής και στην απέκκριση στα ούρα. Παρατηρείται επίσης μειωμένη ηπατοχολική απέκκριση σε σύγκριση με ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Ωστότε, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές διαφορές στην ενίσχυση του ηπατικού σήματος. Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ειδικά σε ασθενείς με παθολογικά υψηλά (> 3 mg/dl) επίπεδα χολερυθρίνης ορού, η AUC αυξήθηκε σε 259 μmolh/l, σε σύγκριση με 160 μmolh/l στην ομάδα ελέγχου. Ο χρόνος ημιζωής της απέκκρισης αυξήθηκε σε 2,6 h σε σύγκριση με 1,8 h στην ομάδα ελέγχου. Η ηπατοχολική απέκκριση μειώθηκε σημαντικά στο 5,7% της χορηγηθείσας δόσης ενώ μειώθηκε και η ενίσχυση του ηπατικού σήματος σε αυτούς τους ασθενείς. Σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, η AUC αυξήθηκε κατά 6 φορές σε περίπου 903 μmol*h/l και ο τελικός χρόνος ημιζωής παρατάθηκε σε περίπου 20 h. Η αιμοδιύλιση αύξησε την κάθαρση του δινάτριου γαδοξετικού οξέος (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Σε μία μέση συνεδρία αιμοδιύλισης διάρκειας περίπου 3 ωρών, περίπου 30% της δόσης δινάτριου γαδοξετικού οξέος απομακρύνθηκε με την αιμοδιύλιση ξεκινώντας 1 ώρα μετά την έγχυση. Επιπρόσθετα της κάθαρσης μέσω αιμοδιύλισης, ένα σημαντικό κλάσμα της χορηγηθείσας δόσης γαδοξετικού απεκκρίνεται από τη χολή σε αυτούς τους ασθενείς, όπως φαίνεται από μία μέση ανάκτηση περίπου 50% στα κόπρανα μέσα σε 4 ημέρες (εύρος 24,6 έως 74,0%, n=6 ασθενείς).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Παραμαγνητικά σκιαγραφικά μέσα, κωδικός ATC: V08CA10 ### Μηχανισμός δράσης Το Γαδοξετικό οξύ PFS είναι ένα παραμαγνητικό μέσο σκιαγραφικής αντίθεσης, για απεικόνιση μαγνητικού συντονισμού. Ως ενδιάμεσος παράγοντας για την…

Κατανομή Μετά την ενδοφλέβια χορήγηση, το χρονικό προφίλ συγκέντρωσης του γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικού οξέως (Gd-EOB-DTPA) χαρακτηριζόταν από δι-εκθετική μείωση. Το γαδολίνιο-αιθοξυβενζυλο-διαιθυλενετριαμίνο-πενταοξικό οξύ…