QLAIRA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Qlaira, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε συσκευασία (28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) περιέχει, με την ακόλουθη σειρά:

2 δισκία σκούρου κίτρινου χρώματος, που το καθένα περιέχει 3 mg βαλεριανική οιστραδιόλη 5 δισκία κόκκινου χρώματος, που το καθένα περιέχει 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη και 2 mg διενογέστη 17 δισκία ανοικτού κίτρινου χρώματος, που το καθένα περιέχει 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη και 3 mg διενογέστη 2 δισκία σκούρου κόκκινου χρώματος, που το καθένα περιέχει 1 mg βαλεριανική οιστραδιόλη 2 λευκά δισκία τα οποία δεν περιέχουν δραστικές ουσίες.

Έκδοχο με γνωστή δράση: λακτόζη (όχι περισσότερο από 50 mg ανά δισκίο).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο).

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σκούρου κίτρινου χρώματος είναι στρογγυλά, με κυρτές επιφάνειες, με την ένδειξη “DD” σημειωμένη μέσα σε κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία κόκκινου χρώματος είναι στρογγυλά, με κυρτές επιφάνειες, με την ένδειξη “DJ” σημειωμένη μέσα σε κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ανοικτού κίτρινου χρώματος είναι στρογγυλά, με κυρτές επιφάνειες, με την ένδειξη “DΗ” σημειωμένη μέσα σε κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σκούρου κόκκινου χρώματος είναι στρογγυλά, με κυρτές επιφάνειες, με την ένδειξη “DN” σημειωμένη μέσα σε κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία λευκού χρώματος είναι στρογγυλά, με κυρτές επιφάνειες, με την ένδειξη “DΤ” σημειωμένη μέσα σε κανονικό εξάγωνο στη μία πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Από στόματος αντισύλληψη.

Θεραπεία της βαριάς εμμηνορρυσίας σε γυναίκες χωρίς οργανική παθολογία που επιθυμούν από στόματος αντισύλληψη.

Η απόφαση για τη συνταγογράφηση του Qlaira θα πρέπει να λαμβάνει υπόψη τους τρέχοντες παράγοντες κινδύνου της κάθε γυναίκας ξεχωριστά, ιδίως εκείνους για φλεβική θρομβοεμβολή (ΦΘΕ), και πώς ο κίνδυνος για ΦΘΕ με το Qlaira συγκρίνεται με άλλα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC) (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση Δοσολογία Πώς να λαμβάνετε το Qlaira Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με τη σειρά που αναγράφεται στη συσκευασία, περίπου την ίδια ώρα κάθε μέρα, με λίγο υγρό εάν είναι απαραίτητο. Η λήψη των δισκίων είναι συνεχής. Πρέπει να λαμβάνεται ένα δισκίο κάθε μέρα για 28 συνεχόμενες ημέρες. Κάθε επόμενη συσκευασία ξεκινά την ημέρα μετά το τελευταίο δισκίο της προηγούμενης συσκευασίας. Η αιμορραγία εκ διακοπής συνήθως ξεκινά κατά τη διάρκεια της λήψης των τελευταίων δισκίων μιας συσκευασίας και μπορεί να μην έχει σταματήσει πριν την έναρξη της επόμενης συσκευασίας. Σε ορισμένες γυναίκες, η αιμορραγία ξεκινά μετά τη λήψη των πρώτων δισκίων της νέας συσκευασίας.

Πώς γίνεται η έναρξη λήψης του Qlaira

• Όταν δεν έχει προηγηθεί χρήση ορμονικής αντισύλληψης (κατά τον προηγούμενο μήνα)

Η λήψη των δισκίων πρέπει να αρχίσει την 1η ημέρα του φυσιολογικού κύκλου της γυναίκας (δηλ.

την πρώτη ημέρα της έμμηνης ρύσης της).

• Αλλάζοντας από άλλο συνδυασμένο ορμονικό αντισυλληπτικό (συνδυασμένο από στόματος αντισυλληπτικό/COC), κολπικό δακτύλιο ή διαδερμικό έμπλαστρο Η γυναίκα πρέπει να ξεκινήσει το Qlaira την ημέρα μετά το τελευταίο δραστικό δισκίο (το τελευταίο δισκίο που περιέχει τις δραστικές ουσίες) του προηγούμενου συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικoύ. Στην περίπτωση που κολπικός δακτύλιος ή διαδερμικό έμπλαστρο έχει χρησιμοποιηθεί, η γυναίκα πρέπει να ξεκινήσει να χρησιμοποιεί το Qlaira την ημέρα της αφαίρεσής τους.

• Αλλάζοντας από μια μέθοδο που περιέχει μόνο προγεσταγόνο (δισκίο προγεσταγόνου, ενέσιμο, εμφύτευμα) ή από ένα ενδομήτριο εξάρτημα απελευθέρωσης προγεσταγόνου (IUS)

Η γυναίκα μπορεί να αλλάξει οποιαδήποτε ημέρα από το δισκίο που περιέχει μόνο προγεσταγόνο, (από ένα εμφύτευμα ή το ενδομήτριο εξάρτημα την ημέρα της αφαίρεσής του, από ένα ενέσιμο όταν έχει προγραμματιστεί η επόμενη ένεση), αλλά σε όλες αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να της δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιεί επιπλέον μέθοδο φραγμού κατά τις πρώτες 9 ημέρες λήψης των δισκίων.

• Μετά από έκτρωση πρώτου τριμήνου Η γυναίκα μπορεί να ξεκινήσει αμέσως. Στην περίπτωση αυτή, δεν χρειάζεται να λάβει επιπλέον αντισυλληπτικά μέτρα.

• Μετά από τοκετό ή έκτρωση δευτέρου τριμήνου Για τις γαλουχούσες γυναίκες, βλέπε παράγραφο 4.6.

Οι γυναίκες πρέπει να συμβουλεύονται να αρχίζουν την 21η έως 28η ημέρα μετά τον τοκετό ή την έκτρωση δευτέρου τριμήνου. Εάν ξεκινήσει αργότερα, πρέπει να της δίνεται η συμβουλή να χρησιμοποιεί επιπλέον μία μέθοδο φραγμού κατά τις πρώτες 9 ημέρες λήψης των δισκίων.

Ωστόσο, σε περίπτωση που έχει προηγηθεί σεξουαλική επαφή, θα πρέπει να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη πριν την έναρξη χρήσης συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικού ή η γυναίκα θα πρέπει να περιμένει την πρώτη της εμμηνορρυσία.

Αντιμετώπιση της παράλειψης δισκίων Τα αδρανή (λευκά) δισκία που παραλείφθηκαν μπορούν να αγνοηθούν. Ωστόσο, αυτά θα πρέπει να απορριφθούν ώστε να αποφευχθεί η ακούσια παράταση του διαστήματος μεταξύ της λήψης δραστικών δισκίων.

Οι ακόλουθες συμβουλές αναφέρονται μόνο στην παράλειψη δραστικών δισκίων:

Εάν η γυναίκα καθυστερήσει λιγότερο από 12 ώρες να πάρει κάποιο δισκίο, η αντισυλληπτική προστασία δεν μειώνεται. Η γυναίκα θα πρέπει να πάρει το δισκίο αμέσως μόλις το θυμηθεί και θα πρέπει να πάρει τα επόμενα δισκία τη συνηθισμένη ώρα.

Εάν καθυστερήσει περισσότερο από 12 ώρες να πάρει κάποιο δισκίο, η αντισυλληπτική προστασία μπορεί να μειωθεί. Η γυναίκα θα πρέπει να πάρει το τελευταίο δισκίο που παρέλειψε αμέσως μόλις το θυμηθεί, ακόμα και αν αυτό σημαίνει την ταυτόχρονη λήψη δύο δισκίων.

Μετά συνεχίζει να λαμβάνει τα δισκία τη συνηθισμένη ώρα.

Ανάλογα με την ημέρα του κύκλου κατά την οποία παραλείφθηκε το δισκίο (βλέπε παρακάτω διάγραμμα για λεπτομέρειες), επιπλέον αντισυλληπτικά μέτρα (π.χ. μια μέθοδος φραγμού, όπως προφυλακτικό) πρέπει να χρησιμοποιούνται σύμφωνα με τις ακόλουθες οδηγίες:

Δεν πρέπει να λαμβάνονται περισσότερα από δύο δισκία σε μία ημέρα.

Εάν η γυναίκα παραλείψει να ξεκινήσει μια νέα συσκευασία ή εάν παρέλειψε να πάρει ένα ή περισσότερα δισκία κατά τις ημέρες 3 – 9 της συσκευασίας, μπορεί να είναι ήδη έγκυος (εφόσον είχε σεξουαλική επαφή κατά τις 7 ημέρες πριν από την παράλειψη). Όσο περισσότερα δισκία (από εκείνα με τα δύο συνδυασμένα δραστικά συστατικά κατά τις ημέρες 3 – 24) παραλειφθούν και όσο πιο κοντά συμβεί αυτό στη φάση αδρανών δισκίων, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος εγκυμοσύνης.

Εάν η γυναίκα παρέλειψε δισκία και στη συνέχεια δεν εμφανίσει αιμορραγία εκ διακοπής στο τέλος της συσκευασίας/στην έναρξη της νέας συσκευασίας, πρέπει να ληφθεί υπόψη η πιθανότητα εγκυμοσύνης.

Συμβουλή σε περίπτωση γαστρεντερικών διαταραχών Σε περίπτωση σοβαρών γαστρεντερικών διαταραχών (π.χ. έμετος ή διάρροια), η απορρόφηση μπορεί να μην έχει ολοκληρωθεί και πρέπει να ληφθούν επιπλέον αντισυλληπτικά μέτρα.

Εάν παρουσιαστεί έμετος εντός 3-4 ωρών μετά τη λήψη δραστικού δισκίου, το επόμενο δισκίο θα πρέπει να ληφθεί το συντομότερο δυνατό. Εφόσον είναι δυνατόν, το δισκίο θα πρέπει να ληφθεί εντός 12 ωρών από την συνήθη ώρα λήψης. Αν έχουν παρέλθει περισσότερες από 12 ώρες, ισχύουν οι οδηγίες που αφορούν την παράλειψη δισκίων, όπως αναφέρονται στην παράγραφο 4.2 «Αντιμετώπιση της παράλειψης δισκίων». Εάν η γυναίκα δεν επιθυμεί να αλλάξει το κανονικό πρόγραμμα λήψης των δισκίων, πρέπει να πάρει το(α) αντίστοιχο(α) δισκίο(α) από μία άλλη συσκευασία.

Επιπρόσθετες πληροφορίες σχετικά με τους ειδικούς πληθυσμούς Παιδιά και έφηβοι Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για έφηβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Γηριατρικοί ασθενείς Το Qlaira δεν ενδείκνυται για μετά την εμμηνόπαυση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Το Qlaira αντενδείκνυται σε γυναίκες με σοβαρές ηπατικές νόσους. Βλέπε επίσης παράγραφο 4.3.

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Το Qlaira δεν έχει μελετηθεί συγκεκριμένα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

4.3 Αντενδείξεις

Τα συνδυασμένα ορμονικά αντισυλληπτικά (CHC) δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται υπό τις ακόλουθες καταστάσεις. Εάν οποιαδήποτε από τις καταστάσεις αυτές εμφανιστεί για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της χρήσης συνδυασμένου ορμονικού αντισυλληπτικού, η λήψη του προϊόντος πρέπει να διακόπτεται αμέσως.

• Παρουσία ή κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

o Φλεβική θρομβοεμβολή – παρούσα ΦΘΕ (υπό αντιπηκτικά) ή ιστορικό αυτής (π.χ. εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση [ΕΒΦΘ] ή πνευμονική εμβολή [ΠΕ])

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για φλεβική θρομβοεμβολή, όπως αντίσταση στην APC, (συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα V Leiden), ανεπάρκεια αντιθρομβίνης III, ανεπάρκεια πρωτεΐνης C, ανεπάρκεια πρωτεΐνης S o Μείζονα χειρουργική επέμβαση με παρατεταμένη ακινητοποίηση (βλέπε παράγραφο 4.4)

o Υψηλός κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής λόγω της παρουσίας πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4)

• Παρουσία ή κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

o Αρτηριακή θρομβοεμβολή – παρούσα αρτηριακή θρομβοεμβολή, ιστορικό αρτηριακής θρομβοεμβολής (π.χ. έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ.

στηθάγχη)

o Αγγειοεγκεφαλική νόσος – παρόν αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή πρόδρομη κατάσταση (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, ΠΙΕ)

o Γνωστή κληρονομική ή επίκτητη προδιάθεση για αρτηριακή θρομβοεμβολή, όπως υπερομοκυστεϊναιμία και αντιφωσφολιπιδικά αντισώματα (αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, αντιπηκτικό του λύκου).

o Ιστορικό ημικρανίας με εστιακά νευρολογικά συμπτώματα.

o Υψηλός κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής λόγω πολλαπλών παραγόντων κινδύνου (βλέπε παράγραφο 4.4) ή παρουσίας ενός σοβαρού παράγοντα κινδύνου, όπως:

• σακχαρώδης διαβήτης με αγγειακά συμπτώματα

• σοβαρή υπέρταση

• σοβαρή δυσλιποπρωτεϊναιμία

• Παρουσία ή ιστορικό σοβαρής ηπατικής νόσου, εφόσον οι τιμές της ηπατικής λειτουργίας δεν έχουν επιστρέψει στο φυσιολογικό.

• Παρουσία ή ιστορικό ηπατικών όγκων (καλοηθών ή κακοηθών).

• Γνωστές ή υποψία κακοηθών καταστάσεων (π.χ. των γεννητικών οργάνων ή των μαστών) που επηρεάζονται από στεροειδή του φύλου.

• Αδιάγνωστη κολπική αιμορραγία.

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Προειδοποιήσεις Εάν είναι παρούσα οποιαδήποτε από τις καταστάσεις ή τους παράγοντες κινδύνου που αναφέρονται παρακάτω, η καταλληλότητα του Qlaira πρέπει να συζητείται με τη γυναίκα.

Σε περίπτωση επιδείνωσης ή πρώτης εμφάνισης οποιασδήποτε από αυτές τις καταστάσεις ή τους παράγοντες κινδύνου, στη γυναίκα θα πρέπει να δοθεί η συμβουλή να επικοινωνήσει με τον γιατρό της για να καθοριστεί εάν θα πρέπει να διακοπεί η χρήση του Qlaira.

Σε περίπτωση υποψίας ή επιβεβαιωμένης ΦΘΕ ή ΑΘΕ, η χρήση του συνδυασμένου ορμονικού αντισυλληπτικού πρέπει να διακόπτεται. Σε περίπτωση που η αντιπηκτική αγωγή έχει ξεκινήσει, πρέπει να ξεκινά επαρκής εναλλακτική αντισύλληψη λόγω της τερατογεννητικής δράσης της αντιπηκτικής θεραπείας (κουμαρίνες).

Oι ακόλουθες προειδοποιήσεις και προφυλάξεις προέρχονται κυρίως από κλινικά και επιδημιολογικά δεδομένα συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη.

• Κυκλοφορικές διαταραχές Κίνδυνος φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ)

Η χρήση οποιουδήποτε συνδυασμένου ορμονικού αντισυλληπτικού (CHC) αυξάνει τον κίνδυνο φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε σύγκριση με τη μη χρήση. Προϊόντα που περιέχουν λεβονοργεστρέλη, νοργεστιμάτη ή νορεθιστερόνη έχουν συσχετιστεί με χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν πως το Qlaira ενδέχεται να ενέχει κίνδυνο για ΦΘΕ στο ίδιο εύρος. Η απόφαση για τη χρήση οποιουδήποτε άλλου προϊόντος (όπως το Qlaira), έναντι κάποιου που είναι γνωστό ότι έχει το χαμηλότερο κίνδυνο για ΦΘΕ, θα πρέπει να λαμβάνεται μόνο μετά από συζήτηση με τη γυναίκα, προκειμένου να διασφαλιστεί ότι κατανοεί τον κίνδυνο για ΦΘΕ με CHC, πώς οι παράγοντες κινδύνου που ήδη έχει επηρεάζουν αυτόν τον κίνδυνο, και ότι ο κίνδυνος που διατρέχει για ΦΘΕ είναι υψηλότερος κατά τον πρώτο χρόνο χρήσης για πρώτη φορά. Υπάρχουν επίσης κάποια στοιχεία ότι ο κίνδυνος είναι αυξημένος όταν η χρήση ενός CHC αρχίζει εκ νέου μετά από μια διακοπή στη χρήση 4 εβδομάδων ή περισσότερο.

Σε γυναίκες που δεν χρησιμοποιούν CHC και δεν είναι έγκυες, περίπου 2 στις 10.000 θα αναπτύξουν ΦΘΕ κατά τη χρονική περίοδο ενός έτους. Ωστόσο, σε οποιαδήποτε μεμονωμένη γυναίκα ο κίνδυνος μπορεί να είναι πολύ υψηλότερος, ανάλογα με τους υποκείμενους παράγοντες κινδύνου (βλέπε παρακάτω).

Επιδημιολογικές μελέτες σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHC χαμηλής δόσης (<50μg αιθινυλοιστραδιόλης) έχουν δείξει ότι από τις 10.000 γυναίκες ανάμεσα περίπου σε 6 και 12 θα αναπτύξουν ΦΘΕ σε ένα έτος.

Εκτιμάται ότι στις 10.000 γυναίκες που χρησιμοποιούν ένα CHC που περιέχει λεβονοργεστρέλη, περίπου 61 θα αναπτύξουν ΦΘΕ σε ένα έτος.

Περιορισμένα επιδημιολογικά στοιχεία υποδηλώνουν πως ο κίνδυνος για ΦΘΕ με τη χρήση του Qlaira ενδέχεται να είναι στο ίδιο εύρος με τον κίνδυνο με άλλα CHC, συμπεριλαμβανομένων και των CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη.

Ο αριθμός των ΦΘΕ ανά έτος με CHC χαμηλής δόσης είναι μικρότερος από τον αριθμό που αναμένεται στις γυναίκες κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης ή της λοχείας.

Η ΦΘΕ μπορεί να είναι θανατηφόρος στο 1-2% των περιπτώσεων.

Εξαιρετικά σπάνια, σε χρήστες CHC έχει αναφερθεί θρόμβωση σε άλλα αιμοφόρα αγγεία, π.χ.

ηπατικές, μεσεντέριες, νεφρικές ή αμφιβληστροειδικές φλέβες και αρτηρίες.

Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ Ο κίνδυνος για φλεβικές θρομβοεμβολικές επιπλοκές σε χρήστες CHC μπορεί να αυξηθεί σημαντικά σε μια γυναίκα με επιπρόσθετους παράγοντες κινδύνου, ιδίως όταν υπάρχουν πολλαπλοί παράγοντες κινδύνου (βλέπε πίνακα).

Το Qlaira αντενδείκνυται εάν μια γυναίκα έχει πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο φλεβικής θρόμβωσης (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατό η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος για ΦΘΕ. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλέπε παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΦΘΕ

1 Μέσο σημείο της κλίμακας των 5-7 ανά 10.000 γυναίκες χρόνια, με βάση τον σχετικό κίνδυνο για CHC που περιέχουν λεβονοργεστρέλη έναντι της μη χρήσης της τάξης περίπου των 2,3 to 3,6

Δεν υπάρχει ομοφωνία σχετικά με τον πιθανό ρόλο των κιρσών και της επιπολής θρομβοφλεβίτιδας στην εκδήλωση ή εξέλιξη φλεβικής θρόμβωσης.

Πρέπει να εξετάζεται ο αυξημένος κίνδυνος θρομβοεμβολής στην κύηση, και ειδικότερα κατά την περίοδο 6 εβδομάδων της λοχείας (για πληροφορίες σχετικά με την "Κύηση και γαλουχία" βλέπε παράγραφο 4.6).

Συμπτώματα της ΦΘΕ (εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση και πνευμονική εμβολή)

Στην περίπτωση συμπτωμάτων, στις γυναίκες θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ότι παίρνουν ένα CHC.

Τα συμπτώματα της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- μονόπλευρο οίδημα του ποδιού ή/και του άκρου ποδιού, ή κατά μήκος μιας φλέβας στο πόδι,

- πόνο ή ευαισθησία στο πόδι, που μπορεί να γίνουν αισθητά μόνο κατά την όρθια στάση ή το βάδισμα,

- αυξημένο αίσθημα θερμότητας στο επηρεαζόμενο πόδι, ερυθρότητα ή δυσχρωμία του δέρματος στο πόδι Τα συμπτώματα της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδια εκδήλωση ανεξήγητης δύσπνοιας ή ταχύπνοιας,

- αιφνίδιο βήχα ο οποίος μπορεί να συσχετίζεται με αιμόπτυση,

- οξύ θωρακικό πόνο,

- σοβαρή σκοτοδίνη ή ζάλη,

- γρήγορο ή ακανόνιστο καρδιακό παλμό.

Ορισμένα από αυτά τα συμπτώματα (π.χ. "δύσπνοια", "βήχας") είναι μη ειδικά και θα μπορούσαν να παρερμηνευθούν ως πιο συχνά ή λιγότερο σοβαρά συμβάντα (π.χ. λοιμώξεις του αναπνευστικού).

Άλλα σημεία αγγειακής απόφραξης μπορεί να περιλαμβάνουν: αιφνίδιο πόνο, οίδημα και ελαφριά μπλε δυσχρωμία ενός άκρου.

Εάν η απόφραξη συμβεί στον οφθαλμό, τα συμπτώματα μπορεί να κυμαίνονται από ανώδυνη θόλωση της όρασης, η οποία μπορεί να εξελιχθεί σε απώλεια της όρασης. Ορισμένες φορές, η απώλεια της όρασης μπορεί να συμβεί σχεδόν αμέσως.

Κίνδυνος αρτηριακής θρομβοεμβολής (ΑΘΕ)

Επιδημιολογικές μελέτες έχουν συσχετίσει τη χρήση των CHC με αυξημένο κίνδυνο για αρτηριακή θρομβοεμβολή (έμφραγμα του μυοκαρδίου) ή για αγγειοεγκεφαλικό επεισόδιο (π.χ. παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο). Τα αρτηριακά θρομβοεμβολικά συμβάντα μπορεί να είναι θανατηφόρα.

Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ Ο κίνδυνος αρτηριακών θρομβοεμβολικών επιπλοκών ή ενός αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου σε χρήστες CHC είναι αυξημένος σε γυναίκες με παράγοντες κινδύνου (βλέπε πίνακα). Το Qlaira αντενδείκνυται εάν μια γυναίκα έχει ένα σοβαρό ή πολλαπλούς παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ που τη θέτουν σε υψηλό κίνδυνο αρτηριακής θρόμβωσης (βλέπε παράγραφο 4.3). Εάν μια γυναίκα έχει περισσότερους από έναν παράγοντες κινδύνου, είναι δυνατό η αύξηση του κινδύνου να είναι μεγαλύτερη από το άθροισμα των επιμέρους παραγόντων – στην περίπτωση αυτή, θα πρέπει να εξετάζεται ο συνολικός της κίνδυνος. Εάν το ισοζύγιο των οφελών και κινδύνων θεωρείται ότι είναι αρνητικό, δεν θα πρέπει να συνταγογραφείται ένα CHC (βλέπε παράγραφο 4.3).

Πίνακας: Παράγοντες κινδύνου για ΑΘΕ

Συμπτώματα ΑΘΕ Στην περίπτωση συμπτωμάτων, στις γυναίκες θα πρέπει να δίνεται η συμβουλή να αναζητούν επείγουσα ιατρική φροντίδα και να ενημερώνουν τον επαγγελματία του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης ότι παίρνουν ένα CHC.

Τα συμπτώματα αγγειοεγκεφαλικού επεισοδίου μπορεί να περιλαμβάνουν:

- αιφνίδιο μούδιασμα ή αδυναμία του προσώπου, χεριού ή ποδιού, ιδίως στη μία πλευρά του σώματος,

- αιφνίδια δυσκολία στο βάδισμα, ζάλη, απώλεια ισορροπίας ή συντονισμού,

- αιφνίδια σύγχυση, δυσκολία στην ομιλία ή στην κατανόηση,

- αιφνίδια δυσκολία στην όραση στον έναν ή και στους δύο οφθαλμούς,

- αιφνίδια, έντονη ή παρατεταμένη κεφαλαλγία χωρίς γνωστή αιτία,

- απώλεια συνείδησης ή λιποθυμία με ή χωρίς επιληπτική κρίση.

Προσωρινά συμπτώματα υποδεικνύουν ότι το επεισόδιο είναι ένα παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (ΠΙΕ).

Τα συμπτώματα του εμφράγματος του μυοκαρδίου (ΕΜ) μπορεί να περιλαμβάνουν:

- πόνο, δυσφορία, πίεση, βάρος, αίσθημα συμπίεσης ή πληρότητας στο θώρακα, το χέρι ή κάτω από το στέρνο,

- δυσφορία που εξαπλώνεται στην πλάτη, τη γνάθο, το λαιμό, το χέρι, το στομάχι,

- αίσθημα πληρότητας, δυσπεψία ή πνιγμονή,

- εφίδρωση, ναυτία, έμετος ή ζάλη,

- υπερβολική αδυναμία, ανησυχία ή δύσπνοια,

- γρήγορους ή ακανόνιστους καρδιακούς παλμούς.

• Όγκοι Έχει αναφερθεί σε ορισμένες επιδημιολογικές μελέτες αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης καρκίνου του τραχήλου σε μακροχρόνιες χρήστες συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών (>5 χρόνια), αλλά συνεχίζει να υπάρχει ασυμφωνία σχετικά με το κατά πόσο αυτό το εύρημα μπορεί να αποδοθεί σε συνυπάρχουσες επιδράσεις σεξουαλικής συμπεριφοράς και σε άλλους παράγοντες όπως ο ανθρώπινος ιός θηλωμάτων (HPV).

Μια μετα-ανάλυση από 54 επιδημιολογικές μελέτες ανέφερε ότι υπάρχει ελαφρά αυξημένος σχετικός κίνδυνος (RR = 1,24) διάγνωσης καρκίνου του μαστού σε γυναίκες οι οποίες επί του παρόντος χρησιμοποιούν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά. Ο αυξημένος κίνδυνος εξαλείφεται σταδιακά κατά τη διάρκεια των 10 ετών μετά τη διακοπή της χρήσης των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών. Επειδή ο καρκίνος του μαστού είναι σπάνιος σε γυναίκες κάτω των 40 ετών, ο επιπλέον αριθμός διαγνώσεων καρκίνου του μαστού σε γυναίκες που χρησιμοποιούν ή χρησιμοποιούσαν πρόσφατα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά είναι μικρός σε σχέση με το γενικό κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Αυτές οι μελέτες δεν παρέχουν στοιχεία αιτιολογικής σχέσης. Η παρατηρούμενη αύξηση του κινδύνου μπορεί να οφείλεται στην έγκαιρη διάγνωση του καρκίνου του μαστού σε χρήστες συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών, στις βιολογικές επιδράσεις των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών ή σε συνδυασμό και των δύο. Ο καρκίνος του μαστού που διαγνώστηκε σε γυναίκες που έκαναν σε κάποια φάση χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών τείνει να είναι κλινικά λιγότερο προχωρημένος από τον καρκίνο που διαγνώστηκε σε γυναίκες που δεν χρησιμοποίησαν ποτέ συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, έχουν αναφερθεί καλοήθεις όγκοι του ήπατος και, ακόμα σπανιότερα, κακοήθεις όγκοι του ήπατος σε χρήστες συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, αυτοί οι όγκοι οδήγησαν σε απειλητικές για τη ζωή ενδοκοιλιακές αιμορραγίες. Ο ηπατικός όγκος θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στη διαφορική διάγνωση σε περιπτώσεις έντονου πόνου στην άνω κοιλία, διόγκωσης του ήπατος ή σημείων ενδοκοιλιακής αιμορραγίας σε γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά.

• Ηπατίτιδα C Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη για τον ιό της ηπατίτιδας C (HCV), αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου

(ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως CHCs. Επιπλέον, επίσης σε ασθενείς που λάμβαναν θεραπεία με γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές της ALT σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτική αγωγή που περιείχε αιθινυλοιστραδιόλη, όπως CHCs. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη/παριταπρεβίρη/ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη. Βλέπε παράγραφο 4,5.

• Άλλες καταστάσεις Γυναίκες με υπερτριγλυκεριδαιμία ή με σχετικό οικογενειακό ιστορικό μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο παγκρεατίτιδας, όταν χρησιμοποιούν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά.

Παρόλο που έχουν αναφερθεί μικρές αυξήσεις στην αρτηριακή πίεση σε πολλές γυναίκες που λαμβάνουν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά, οι κλινικά σχετικές αυξήσεις είναι σπάνιες. Ωστόσο, εάν εκδηλωθεί επίμονη κλινικά σημαντική υπέρταση κατά τη διάρκεια της χρήσης ενός συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικού, είναι συνετό από πλευράς του γιατρού να διακόψει τη χορήγηση του συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικού και να χορηγήσει αντιϋπερτασική θεραπεία. Όπου κρίνεται κατάλληλο, η χρήση του συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικού μπορεί να ξαναρχίσει, εάν μπορούν να επιτευχθούν φυσιολογικές τιμές της αρτηριακής πίεσης με τη βοήθεια αντιϋπερτασικής αγωγής.

Οι ακόλουθες καταστάσεις αναφέρθηκαν να παρουσιάζονται ή επιδεινώνονται και με την κύηση και με τη χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών, αλλά δεν υπάρχει επαρκής απόδειξη συσχετισμού με τα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά: ίκτερος και/ή κνησμός σχετιζόμενος με χολόσταση, χολολιθίαση, πορφυρία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, χορεία του Sydenham, έρπης κυήσεως, απώλεια ακοής σχετιζόμενη με ωτοσκλήρυνση.

Τα εξωγενή οιστρογόνα μπορούν να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα κληρονομικού και επίκτητου αγγειοοιδήματος.

Οξείες ή χρόνιες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να απαιτήσουν τη διακοπή της χρήσης των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών έως ότου οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας να επανέλθουν στο φυσιολογικό. Υποτροπή χολοστατικού ικτέρου που εκδηλώθηκε για πρώτη φορά κατά τη διάρκεια της κύησης ή προηγούμενης χρήσης στεροειδών του φύλου απαιτεί τη διακοπή των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών.

Παρόλο που τα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να έχουν επίδραση στην περιφερική αντίσταση στην ινσουλίνη και στην ανοχή της γλυκόζης, δεν υπάρχουν στοιχεία που να καθιστούν απαραίτητη την τροποποίηση της θεραπευτικής αγωγής σε διαβητικούς που χρησιμοποιούν χαμηλής δόσης συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά (που περιέχουν <0,05 mg αιθινυλοιστραδιόλης). Ωστόσο, οι διαβητικές γυναίκες πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά, για όσο χρονικό διάστημα χρησιμοποιούν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά, ιδιαίτερα κατά την έναρξη χρήσης συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών.

Κατά τη χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών έχει αναφερθεί επιδείνωση της ενδογενούς κατάθλιψης, της επιληψίας, της νόσου του Crohn και της ελκώδους κολίτιδας.

Η καταθλιπτική διάθεση και η κατάθλιψη είναι γνωστές ανεπιθύμητες ενέργειες της χρήσης ορμονικών αντισυλληπτικών (βλέπε παράγραφο 4.8). Η κατάθλιψη μπορεί να είναι σοβαρή και αποτελεί γνωστό κίνδυνο αυτοκτονικής συμπεριφοράς και αυτοκτονίας. Οι γυναίκες πρέπει να ενθαρρύνονται να αναφέρουν στον γιατρό τους τυχόν αλλαγές διάθεσης και συμπτώματα κατάθλιψης, ακόμα και αμέσως μετά την έναρξη της θεραπείας.

Περιστασιακά μπορεί να εμφανιστεί χλόασμα, ιδιαίτερα σε γυναίκες με ιστορικό χλοάσματος κύησης. Γυναίκες με προδιάθεση για χλόασμα πρέπει να αποφεύγουν την έκθεση στον ήλιο ή σε υπεριώδη ακτινοβολία ενώ λαμβάνουν συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά.

Τα οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν κατακράτηση υγρών και επομένως ασθενείς με καρδιακή ή νεφρική δυσλειτουργία θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Ασθενείς με τελικού σταδίου νεφρική ανεπάρκεια θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά, αφού το επίπεδο κυκλοφορίας των οιστρογόνων μπορεί να αυξηθεί μετά τη χορήγηση του Qlaira.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει όχι περισσότερο από 50 mg λακτόζης ανά δισκίο. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολικής ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης δεν θα πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Ιατρική εξέταση/γνωμάτευση Πριν από την έναρξη ή επανέναρξη του Qlaira, πρέπει να λαμβάνεται πλήρες ιατρικό ιστορικό (συμπεριλαμβανομένου του οικογενειακού ιστορικού) και να αποκλείεται η περίπτωση εγκυμοσύνης. Πρέπει να μετριέται η αρτηριακή πίεση και να διενεργείται κλινική εξέταση, καθοδηγούμενη από τις αντενδείξεις (βλέπε παράγραφο 4.3) και τις προειδοποιήσεις (βλέπε παράγραφο 4.4). Είναι σημαντικό να επισύρεται η προσοχή της γυναίκας στις πληροφορίες σχετικά με τη φλεβική και αρτηριακή θρόμβωση, συμπεριλαμβανομένου του κινδύνου του Qlaira σε σύγκριση με άλλα CHC, των συμπτωμάτων ΦΘΕ και ΑΘΕ, των γνωστών παραγόντων κινδύνου και τι πρέπει να γίνει σε περίπτωση υποψίας θρόμβωσης.

Πρέπει επίσης να υποδεικνύεται στη γυναίκα να διαβάσει προσεκτικά το φύλλο οδηγιών χρήσης και να τηρεί τις παρεχόμενες συμβουλές. Η συχνότητα και η φύση αυτών των εξετάσεων πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κλινικές πρακτικές και να προσαρμόζεται ξεχωριστά στην κάθε γυναίκα.

Οι γυναίκες θα πρέπει να ενημερώνονται ότι τα ορμονικά αντισυλληπτικά δεν προστατεύουν από τις λοιμώξεις από τον ιό HIV (AIDS) και από άλλα σεξουαλικώς μεταδιδόμενα νοσήματα.

Μειωμένη αποτελεσματικότητα Η αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών μπορεί να μειωθεί, για παράδειγμα, στις ακόλουθες περιπτώσεις: παράλειψη δραστικών δισκίων (παράγραφος 4.2), γαστρεντερικές διαταραχές (παράγραφος 4.2) κατά τη διάρκεια λήψης δραστικών δισκίων ή ταυτόχρονης φαρμακευτικής αγωγής (παράγραφος 4.5).

Έλεγχος του κύκλου Με όλα τα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά, μπορεί να εμφανιστεί ακανόνιστη αιμορραγία (σταγονοειδής ή ενδιάμεση αιμορραγία), ιδίως κατά τη διάρκεια των πρώτων μηνών της χρήσης. Επομένως, η αξιολόγηση οποιασδήποτε ακανόνιστης αιμορραγίας έχει σημασία μόνο μετά από ένα διάστημα προσαρμογής περίπου 3 κύκλων.

Με βάση τα ημερολόγια ασθενών από μία συγκριτική κλινική μελέτη, το ποσοστό των γυναικών ανά κύκλο που παρουσίασαν αιμορραγία κατά τη διάρκεια του κύκλου ήταν 10 – 18% για γυναίκες που χρησιμοποιούσαν Qlaira.

Οι χρήστες του Qlaira ενδέχεται να παρουσιάσουν αμηνόρροια παρόλο που μπορεί να μην είναι έγκυες. Με βάση τα ημερολόγια ασθενών, ενδέχεται να παρουσιαστεί αμηνόρροια σε περίπου 15% των κύκλων.

Εάν το Qlaira έχει ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες που περιγράφονται στην παράγραφο 4.2, είναι απίθανο η γυναίκα να είναι έγκυος. Eάν το Qlaira δεν έχει ληφθεί σύμφωνα με τις οδηγίες αυτές πριν από την πρώτη απουσία αιμορραγίας εκ διακοπής ή εάν δεν εμφανιστεί σε δύο συνεχόμενους κύκλους αιμορραγία εκ διακοπής, πρέπει να αποκλειστεί η εγκυμοσύνη πριν συνεχιστεί η χρήση του Qlaira.

Εάν οι ανωμαλίες του κύκλου παραμένουν ή εμφανίζονται ενώ έχουν προηγηθεί κανονικοί κύκλοι, τότε πρέπει να εξετάζονται μη ορμονικές αιτίες και να λαμβάνονται επαρκή διαγνωστικά μέτρα για να αποκλειστεί η πιθανότητα κακοήθειας ή εγκυμοσύνης. Τα μέτρα αυτά μπορεί να περιλαμβάνουν απόξεση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σημείωση: Οι πληροφορίες συνταγογράφησης των συγχορηγούμενων φαρμάκων θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για να προσδιοριστούν ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις έχουν αναφερθεί στη βιβλιογραφία για τα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά γενικά ή μελετήθηκαν σε κλινικές μελέτες με το Qlaira.

• Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο Qlaira Αλληλεπιδράσεις μπορούν να συμβούν με φάρμακα που επάγουν μικροσωματικά ένζυμα, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση της κάθαρσης των ορμονών του φύλου και το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε ενδιάμεση αιμορραγία και/ή σε αποτυχία της αντισύλληψης.

Διαχείριση Η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να παρατηρηθεί ήδη μετά από μερικές μέρες θεραπείας. Η μέγιστη επαγωγή ενζύμων παρατηρείται γενικά μέσα σε μερικές εβδομάδες. Μετά τη διακοπή της φαρμακευτικής θεραπείας η επαγωγή των ενζύμων μπορεί να διατηρηθεί για περίπου 4 εβδομάδες.

Βραχυπρόθεσμη θεραπεία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε θεραπεία με φάρμακα που επάγουν τα ένζυμα θα πρέπει να χρησιμοποιούν προσωρινά μία μέθοδο φραγμού ή κάποια άλλη αντισυλληπτική μέθοδο επιπρόσθετα του συνδυασμένου από στόματος αντισυλληπτικού. Η μέθοδος φραγμού θα πρέπει να χρησιμοποιείται καθ’ όλη τη διάρκεια της συγχορήγησης της φαρμακευτικής θεραπείας και για 28 ημέρες μετά της διακοπής της. Αν η φαρμακευτική θεραπεία συνεχιστεί μετά το τέλος των ενεργών δισκίων της συσκευασίας των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών, θα πρέπει να απορρίπτονται τα αδρανή δισκία (placebo) και η επόμενη συσκευασία συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών θα πρέπει να ξεκινήσει αμέσως.

Μακροχρόνια θεραπεία Σε γυναίκες σε μακροχρόνια θεραπεία με δραστικές ουσίες που επάγουν ηπατικά ένζυμα, συνιστάται μία άλλη αξιόπιστη, μη ορμονική μέθοδος αντισύλληψης.

Ουσίες που αυξάνουν την κάθαρση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών (μειωμένη αποτελεσματικότητα των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών από επαγωγή των ενζύμων), π.χ.:

Βαρβιτουρικά, καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη, πριμιδόνη, ριφαμπικίνη, και τα φάρμακα για το HIV ριτοναβίρη, νεβιραπίνη και εφαβιρένζη, και πιθανότατα επίσης φελβαμάτη, γκριζεοφουλβίνη, οξκαρβαζεπίνη, τοπιραμάτη και προϊόντα που περιέχουν το φυτικής προέλευσης φάρμακο St.

John´s Wort (hypericum perforatum).

Σε μια κλινική μελέτη, ο ισχυρός επαγωγέας του κυτοχρώματος Ρ450 (CYP), ριφαμπικίνη, προκάλεσε σημαντικές μειώσεις στις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης και στις συστηματικές εκθέσεις της διενογέστης και της οιστραδιόλης. Η τιμή της AUC (0-24 ώρες) της διενογέστης και της οιστραδιόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση μειώθηκε κατά 83% και 44%, αντίστοιχα.

Ουσίες με ποικίλες επιδράσεις στην κάθαρση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών:

Όταν συγχορηγούνται με συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά, πολλοί συνδυασμοί αναστολέων πρωτεάσης/HIV και μη νουκλεοσιδικοί αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης, συμπεριλαμβανομένων συνδυασμών με αναστολείς HCV, μπορεί να αυξήσουν ή να μειώσουν τις συγκεντρώσεις ορού των οιστρογόνων ή των προγεστερόνων στο πλάσμα. Το καθαρό αποτέλεσμα αυτών των μεταβολών μπορεί να είναι κλινικά σχετικό σε ορισμένες περιπτώσεις.

Συνεπώς, οι συνταγογραφούμενες πληροφορίες των συγχορηγούμενων φαρμάκων HIV/HCV θα πρέπει να συμβουλεύονται προκειμένου να αναγνωρίζονται πιθανές αλληλεπιδράσεις και οποιεσδήποτε σχετικές συστάσεις . Σε περίπτωση οποιασδήποτε αμφιβολίας, οι γυναίκες υπό θεραπεία με αναστολέα πρωτεάσης ή μη νουκλεοσιδικούς αναστολείς της ανάστροφης μεταγραφάσης θα πρέπει να χρησιμοποιούν μια επιπρόσθετη αντισυλληπτική μέθοδο φραγμού.

Ουσίες που μειώνουν την κάθαρση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών (αναστολείς ενζύμων)

Η διενογέστη είναι ένα υπόστρωμα του CYP3A4.

Η κλινική συσχέτιση των πιθανών αλληλεπιδράσεων με αναστολείς ενζύμων παραμένει άγνωστη.

Η ταυτόχρονη χορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις του οιστρογόνου, του προγεσταγόνου ή και των δύο στο πλάσμα.

Συγχορήγηση με τον ισχυρό αναστολέα του ενζύμου CYΡ3A4, κετοκοναζόλη, είχε ως αποτέλεσμα αύξηση κατά 2,9 φορές και 1,6 φορές της τιμής AUC (0-24 ώρες) σε σταθεροποιημένη κατάσταση για τη διενογέστη και την οιστραδιόλη, αντίστοιχα. Συγχορήγηση με τον μέτριο αναστολέα ερυθρομυκίνη, αύξησε την τιμή της AUC (0-24 ώρες) της διενογέστης και της οιστραδιόλης σε σταθεροποιημένη κατάσταση κατά 1,6 και 1,3, φορές αντίστοιχα

• Επίδρασεις του Qlaira σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Τα από στόματος αντισυλληπτικά μπορεί να επηρεάσουν τον μεταβολισμό ορισμένων άλλων δραστικών ουσιών. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στους ιστούς μπορεί είτε να αυξηθούν (π.χ. κυκλοσπορίνη) είτε να μειωθούν (π.χ. λαμοτριγίνη).

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της νιφεδιπίνης δεν επηρεάστηκαν από τη συχγορήγηση 2 mg διενογέστης + 0,03 mg αιθινυλοιστραδιόλης και επομένως επιβεβαιώνονται τα αποτελέσματα μελετών in vitro που έδειξαν ότι η αναστολή των ενζύμων CYP από το Qlaira είναι απίθανη στη θεραπευτική δόση.

Άλλες αλληλεπιδράσεις Κατά τη διάρκεια κλινικών δοκιμών με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη / παριταπρεβίρη / ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη για τον HCV αυξήσεις της ALT σε επίπεδα μεγαλύτερα από 5 φορές του ανώτερου φυσιολογικού ορίου (ULN) ήταν σημαντικά πιο συχνές σε γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη, όπως CHC. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούσαν φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν οιστρογόνα διαφορετικά από την αιθινυλοιστραδιόλη, όπως οιστραδιόλη, είχαν ποσοστό αύξησης της ALT παρόμοιο με αυτά αυτών που δεν λάμβαναν οιστρογόνα. Ωστόσο, λόγω του περιορισμένου αριθμού γυναικών που λάμβαναν αυτά τα άλλα οιστρογόνα, απαιτείται προσοχή κατά τη συγχορήγηση με το φαρμακευτικό σχήμα συνδυασμού ομπιτασβίρη / παριταπρεβίρη / ριτοναβίρη με ή χωρίς ντασαμπουβίρη και επίσης το φαρμακευτικό σχήμα γκλεκαπρεβίρη / πιμπρεντασβίρη (βλέπε παράγραφο 4.4).

Εργαστηριακές εξετάσεις Η χρήση των στεροειδών αντισυλληπτικών μπορεί να επηρεάσει τα αποτελέσματα ορισμένων εργαστηριακών εξετάσεων, συμπεριλαμβανομένων των βιοχημικών παραμέτρων της λειτουργίας του ήπατος, του θυρεοειδούς, των επινεφριδίων και των νεφρών, των επιπέδων στο πλάσμα των (φορέων) πρωτεϊνών, π.χ. της σφαιρίνης που δεσμεύει τα κορτικοστεροειδή και των κλασμάτων λιπιδίων/λιποπρωτεϊνών, των παραμέτρων του μεταβολισμού των υδατανθράκων και των παραμέτρων της πήξης και της ινωδόλυσης. Οι μεταβολές γενικά παραμένουν μέσα στα φυσιολογικά εργαστηριακά όρια.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Το Qlaira δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης.

Εάν προκύψει κύηση κατά τη διάρκεια χρήσης του Qlaira, τότε απαιτείται διακοπή της περαιτέρω λήψης. Ωστόσο, εκτεταμένες επιδημιολογικές μελέτες με συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά που περιέχουν αιθινυλοιστραδιόλη δεν έχουν αναδείξει αυξημένο κίνδυνο γενετικών ανωμαλιών σε παιδιά γυναικών που έκαναν χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών πριν την κύηση, αλλά ούτε και τερατογεννητική δράση από την ακούσια λήψη συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών κατά τη διάρκεια της κύησης. Μελέτες σε ζώα δεν έχουν δείξει κάποιον κίνδυνο αναπαραγωγικής τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 5.3).

O αυξημένος κίνδυνος για ΦΘΕ κατά τη διάρκεια της λοχείας θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη κατά την επανέναρξη (βλέπε παράγραφο 4.2 και 4.4).

Θηλασμός Η γαλουχία μπορεί να επηρεαστεί από τα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά, καθώς μπορεί να μειώσουν την ποσότητα και να μεταβάλουν τη σύνθεση του μητρικού γάλακτος.

Επομένως, η χρήση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών γενικά δεν θα πρέπει να συνιστάται μέχρι η γαλουχούσα μητέρα να απογαλακτίσει πλήρως το παιδί της. Μικρές ποσότητες των αντισυλληπτικών στεροειδών και/ή των μεταβολιτών τους μπορεί να απεκκρίνονται με το γάλα κατά τη χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών. Οι ποσότητες αυτές μπορεί να επηρεάσουν το παιδί.

Γονιμότητα

Το Qlaira ενδείκνυται για την πρόληψη της εγκυμοσύνης. Για πληροφορίες σχετικά με την επιστροφή στη γονιμότητα, βλέπε παράγραφο 5.1.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σχετικά με την ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Δεν έχουν παρατηρηθεί επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων στις χρήστες συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με το Qlaira όταν χρησιμοποιήθηκε σαν από στόματος αντισυλληπτικό ή στη θεραπεία της βαριάς εμμηνορρυσίας σε γυναίκες χωρίς οργανική παθολογία που επιθυμούν από στόματος αντισύλληψη είναι ακμή, δυσφορία στους μαστούς, κεφαλαλγία, ενδοκυκλική αιμορραγία, ναυτία και αύξηση βάρους.

Σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι αρτηριακή και φλεβική θρομβοεμβολή, οι οποίες συζητούνται στην παράγραφο 4.4.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Ο παρακάτω πίνακας αναφέρει τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις σύμφωνα με το οργανικό σύστημα κατά MedDRA (MedDRA SOCs). Χρησιμοποιείται ο καταλληλότερος όρος MedDRA (έκδοση 12.0) για την περιγραφή μιας συγκεκριμένης ανεπιθύμητης ενέργειας. Συνώνυμα ή σχετιζόμενες καταστάσεις δεν παρατίθενται, αλλά θα πρέπει να λαμβάνονται επίσης υπόψη. Οι συχνότητες βασίζονται στα δεδομένα των κλινικών μελετών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες καταγράφηκαν σε 5 κλινικές μελέτες φάσης III (N=2.266 γυναίκες με κίνδυνο εγκυμοσύνης, N=264 γυναίκες με δυσλειτουργική αιμορραγία μήτρας χωρίς οργανική παθολογία που επιθυμούν από στόματος αντισύλληψη) και θεωρήθηκαν ως τουλάχιστον εν δυνάμει σχετιζόμενες με τη χρήση του Qlaira. Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες στην κατηγορία “σπάνιες” εμφανίστηκαν σε 1 έως 2 εθελόντριες, το οποίο αντιστοιχεί σε < 0,1%.

N= 2.530 γυναίκες (100,0%)

1 Συμπεριλαμβανομένης αιδοιοκολπικής καντιντίασης και ταυτοποιημένου δείγματος μύκητα τραχήλου

2 Συμπεριλαμβανομένου κλάματος και συναισθηματικής αστάθειας

3 Συμπεριλαμβανομένης απώλειας της γενετήσιας ορμής

4 Συμπεριλαμβανομένης αλλαγής της διάθεσης και μεταβολών αυτής

5 Συμπεριλαμβανομένης κεφαλαλγίας τάσης και κεφαλαλγίας σπλαχνικού κρανίου

6 Συμπεριλαμβανομένης ημικρανίας με αύρα και ημικρανίας χωρίς αύρα

7 Συμπεριλαμβανομένης κοιλιακής διάτασης, κοιλιακού άλγους άνω και κάτω κοιλίας

8 Συμπεριλαμβανομένης αύξησης της αλανινικής αμινοτρανσφεράσης, αύξηση της ασπαρτικής αμινοτρανσφεράσης και αύξηση της γ-γλουταμυλοτρανσφεράσης

9 Συμπεριλαμβανομένης φλυκταινώδους ακμής

10 Συμπεριλαμβανομένου γενικευμένου κνησμού και κνησμώδους εξανθήματος

11 Συμπεριλαμβανομένου κηλιδώδους εξανθήματος

12 Συμπεριλαμβανομένης αλλεργικής δερματίτιδας και κνίδωσης

13 Συμπεριλαμβανομένης τάσης δέρματος

14 Συμπεριλαμβανομένου άλγους μαστών, ευαισθησίας μαστών, διαταραχής θηλών και άλγους θηλών

15 Συμπεριλαμβανομένης ακανόνιστης εμμηνορρυσίας

16 Συμπεριλαμβανομένου οιδήματος μαστών

17 Συμπεριλαμβανομένης κολπικής αιμορραγίας, αιμορραγίας γεννητικών οργάνων και τραχηλικής αιμορραγίας

18 Συμπεριλαμβανομένου περιφερικού οιδήματος

19 Συμπεριλαμβανομένης αύξησης της αρτηριακής πίεσης και μείωσης της αρτηριακής πίεσης Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε γυναίκες που χρησιμοποιούν CHC έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος αρτηριακών και φλεβικών θρομβωτικών και θρομβοεμβολικών συμβάντων, συμπεριλαμβανομένου εμφράγματος του μυοκαρδίου, αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, παροδικών ισχαιμικών επεισοδίων, φλεβικής θρόμβωσης και πνευμονικής εμβολής, τα οποία εξετάζονται αναλυτικότερα στην παράγραφο 4.4.

Εμφάνιση αμηνόρροιας και αιμορραγίας κατά τη διάρκεια του κύκλου με βάση τα ημερολόγια ασθενών συνοψίζεται στην παράγραφο 4.4 Έλεγχος του κύκλου.

Οι ακόλουθες σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί σε γυναίκες χρήστες των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών, τα οποία αναφέρονται στην παράγραφο 4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση:

Όγκοι

- Η συχνότητα διάγνωσης καρκίνου του μαστού είναι πολύ ελαφρώς αυξημένη στις χρήστες συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών. Επειδή ο καρκίνος του μαστού είναι

σπάνιος σε γυναίκες κάτω των 40 ετών, ο επιπλέον αριθμός είναι μικρός σε σχέση με το συνολικό κίνδυνο καρκίνου του μαστού. Η αιτιολογική συσχέτιση με τη χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών παραμένει άγνωστη. Για περισσότερες πληροφορίες βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4.

- Όγκοι ήπατος Άλλες καταστάσεις

- Οζώδες ερύθημα, πολύμορφο ερύθημα

- Έκκριση από τους μαστούς

- Υπέρταση

- Εκδήλωση ή επιδείνωση καταστάσεων για τις οποίες η συσχέτιση τους με τη χρήση συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών δεν είναι τεκμηριωμένη: νόσος του Crohn, ελκώδης κολίτιδα, επιληψία, ημικρανία, ινομύωμα μήτρας, πορφυρία, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, έρπης κυήσεως, χορεία Sydenham, αιμολυτικό ουραιμικό σύνδρομο, χολοστατικός ίκτερος.

- Σε γυναίκες με κληρονομικό αγγειοοίδημα, τα εξωγενή οιστρογόνα μπορεί να προκαλέσουν ή να επιδεινώσουν τα συμπτώματα του αγγειοοιδήματος.

- Οξείες ή χρόνιες διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας μπορούν να καταστήσουν αναγκαία τη διακοπή της χρήσης των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών έως ότου οι δείκτες της ηπατικής λειτουργίας να επανέλθουν στο φυσιολογικό.

- Χλόασμα

- Υπερευαισθησία (συμπεριλαμβανομένων συμπτωμάτων όπως εξάνθημα, κνίδωση)

Αλληλεπιδράσεις Αιμορραγία εκ διαφυγής και/ή αποτυχία αντισύλληψης μπορεί να προκύψουν από αλληλεπιδράσεις άλλων φαρμάκων (επαγωγείς ενζύμων) με τα από στόματος αντισυλληπτικά (βλέπε παράγραφο 4.5).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες.

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Κύπρος:

Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών τοξικών ενεργειών από υπερδοσολογία. Τα συμπτώματα που μπορεί ενδεχομένως να εμφανιστούν σε περίπτωση λήψης υπερβολικού αριθμού δραστικών δισκίων είναι: ναυτία, έμετος και, σε νεαρά κορίτσια, ελαφρά κολπική αιμορραγία. Δεν υπάρχουν αντίδοτα και η περαιτέρω θεραπεία θα πρέπει να είναι συμπτωματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: προγεσταγόνα και οιστρογόνα, συνδυασμοί διαδοχής Κωδικός ATC: G03AΒ08 Σε κλινικές μελέτες με το Qlaira που έλαβαν χώρα στην Ευρωπαϊκή Ένωση και στις ΗΠΑ/στον Καναδά υπολογίστηκαν οι δείκτες Pearl ως ακολούθως:

Δείκτης Pearl: (18-50 ετών)

Αποτυχία μεθόδου: 0,42 (ανώτερο όριο 95% CI 0,77)

Αποτυχία χρήστριας + αποτυχία μεθόδου: 0,79 (ανώτερο όριο 95% CI 1,23)

Δείκτης Pearl: (18-35 ετών)

Αποτυχία μεθόδου: 0,51 (ανώτερο όριο 95% CI 0,97)

Αποτυχία χρήστριας + αποτυχία μεθόδου: 1,01 (ανώτερο όριο 95% CI 1,59)

Η αντισυλληπτική δράση των συνδυασμένων από στόματος αντισυλληπτικών βασίζεται στην αλληλεπίδραση διαφόρων παραγόντων, οι πιο σημαντικοί από τους οποίους φαίνεται να είναι η αναστολή της ωορρηξίας, οι μεταβολές στην έκκριση του τραχήλου και οι μεταβολές στο ενδομήτριο.

Σε μία μελέτη ωορρηξίας τριών κύκλων, η αγωγή με Qlaira οδήγησε σε καταστολή της ανάπτυξης των ωοθυλακίων στην πλειονότητα των γυναικών. Η δραστηριότητα των ωοθηκών επέστρεψε στα πριν την αγωγή επίπεδα κατά τη διάρκεια του πρώτου κύκλου μετά το πέρας της αγωγής.

Το Qlaira χορηγείται μέσω ενός σχήματος σταδιακής μείωσης του οιστρογόνου και σταδιακής αύξησης του προγεσταγόνου το οποίο μπορεί να χρησιμοποιηθεί για να θεραπεύσει τη βαριά εμμηνορρυσία εν απουσία οργανικής παθολογίας, συμπτώματα που μερικές φορές αναφέρονται ως δυσλειτουργική αιμορραγία μήτρας (dysfunctional uterine bleeding, DUB).

Δύο πολυκεντρικές, διπλά τυφλές, τυχαιοποιημένες μελέτες παρόμοιου σχεδιασμού πραγματοποιήθηκαν για να αξιολογήσουν την αποτελεσματικότητα και την ασφάλεια του Qlaira σε γυναίκες με συμπτώματα DUB που επιθυμούν από στόματος αντισύλληψη. Συνολικά, 269 γυναίκες επιλέχτηκαν τυχαία για το Qlaira και 152 για το εικονικό φάρμακο (placebo).

Μετά από 6 μήνες θεραπείας, η διάμεση τιμή της εμμηνορρυσιακής απώλειας αίματος (median menstrual blood loss, MBL) μειώθηκε κατά 88%, από 142 mL σε 17 mL, στην ομάδα του Qlaira σε σύγκριση με 24%, από 154 mL σε 117 mL, στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (placebo).

Μετά από 6 μήνες θεραπείας, η αναλογία των γυναικών που θεραπεύτηκαν τελείως από οποιοδήποτε σύμπτωμα DUB ήταν 29% στην ομάδα του Qlaira σε σύγκριση με 2% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Το οιστρογόνο στο Qlaira είναι η βαλεριανική οιστραδιόλη, ένας εστέρας της φυσικής ανθρώπινης 17ß-estradiol (1 mg η βαλεριανικής οιστραδιόλης αντιστοιχεί σε 0,76 mg 17ß-estradiol). Αυτό το οιστρογόνο είναι διαφορετικό από τα οιστρογόνα αιθινυλοιστραδιόλη ή το προφάρμακό της μεστρανόλη που χρησιμοποιούνται σε άλλα συνδυασμένα από στόματος αντισυλληπτικά εξαιτίας της έλλειψης μιας αιθινυλικής ομάδας στη θέση 17άλφα.

Η διενογέστη είναι ένα παράγωγο της νορτεστοστερόνης χωρίς ανδρογονική αλλά με αντι- ανδρογονική δραστικότητα ίση περίπου με το ένα τρίτο αυτής του cyproterone acetate. Η διενογέστη δεσμεύεται από υποδοχείς προγεστερόνης στην ανθρώπινη μήτρα με μόνο 10% της σχετικής χημικής συγγένειας της προγεστερόνης. Παρόλη τη χαμηλή χημική συγγένεια με τον υποδοχέα προγεστερόνης, η διενογέστη έχει ισχυρή προγεσταγονική επίδραση in vivo. Η διενογέστη δεν έχει σημαντική ανδρογονική, αλατοκορτικοειδική ή γλυκοκορτικοειδική δράση in vivo.

Η ενδομήτρια ιστολογία ερευνήθηκε σε μία υποομάδα γυναικών (n=218) σε μία κλινική μελέτη μετά από 20 κύκλους θεραπείας. Δεν υπήρχαν μη φυσιολογικά αποτελέσματα.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

• Διενογέστη Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα, η διενογέστη απορροφάται γρήγορα και σχεδόν πλήρως. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού, της τάξης 90,5 ng/ml, επιτυγχάνονται περίπου 1 ώρα μετά από τη χορήγηση από το στόμα του δισκίου Qlaira, το οποίο περιέχει 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη + 3 mg διενογέστη. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 91 %. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της διενογέστης είναι ανάλογες της δόσης, εντός του εύρους δοσολογίας 1 – 8 mg.

Ταυτόχρονη λήψη φαγητού δεν έχει κλινική επίδραση στο ρυθμό και στο βαθμό απορρόφησης της διενογέστης Κατανομή Ένα σχετικά υψηλό κλάσμα 10% κυκλοφορούσας διενογέστης είναι παρόν στην ελεύθερη μορφή, ενώ περίπου 90% δεσμεύεται μη ειδικά στη λευκωματίνη. Η διενογέστη δεν δεσμεύεται στις ειδικές πρωτεΐνες μεταφοράς SHBG και CBG. Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση (V ,ss) της διενογέστης είναι 46 l μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση 85 µg 3H- d dienogest.

Βιομετασχηματισμός Η διενογέστη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως μέσω των γνωστών οδών μεταβολισμού των στεροειδών (υδροξυλίωση, σύζευξη), κυρίως από το CYP 3A4. Οι φαρμακολογικά αδρανείς μεταβολίτες απεκκρίνονται ταχέως, με αποτέλεσμα η διενογέστη να αποτελεί το κύριο κλάσμα στο

πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 50% των κυκλοφορούντων παραγώγων ουσιών της διενογέστης.

Η συνολική κάθαρση μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση του 3. H-dienogest υπολογίστηκε ως 5,1 l/h.

Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της διενογέστης στο πλάσμα είναι περίπου 11 ώρες. Η διενογέστη μεταβολίζεται εκτεταμένα και μόνο το 1% του φαρμάκου απεκκρίνεται αμετάβλητο. Η αναλογία της απέκκρισης από τα ούρα σε σύγκριση με την απέκκριση από τα κόπρανα είναι περίπου 3:1, μετά από χορήγηση από το στόμα 0,1 mg/kg. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, το 42% της δόσης απεκκρίνεται εντός των πρώτων 24 ωρών και το 63% εντός 6 ημερών μέσω νεφρικής απέκκρισης. Ένα συνδυασμένο 86% της δόσης απεκκρίνεται με τα ούρα και τα κόπρανα μετά από 6 ημέρες.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες τη διενογέστης δεν επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 3 ημέρες με την ίδια δοσολογία των 3 mg διενογέστης σε συνδυασμό με 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλη. Η κατώτατη, μέγιστη και μέση συγκέντρωση ορού σε διενογέστη στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 11,8 ng/ml, 82,9 ng/ml και 33,7 ng/ml, αντίστοιχα. Η μέση αναλογία συσσώρευσης για την AUC (0-24 ώρες) καθορίστηκε ότι είναι 1,24.

• Βαλεριανική οιστραδιόλη Απορρόφηση Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, η βαλεριανική οιστραδιόλη απορροφάται πλήρως. Η διάσπαση σε οιστραδιόλη και βαλεριανικό οξύ λαμβάνει χώρα κατά τη διάρκεια της απορρόφησης από τον εντερικό βλεννογόνο ή κατά τη διάρκεια της πρώτης διόδου από το ήπαρ. Από τη διεργασία παράγεται οιστραδιόλη και οι μεταβολίτες της, οιστρόνη και οιστριόλη. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις ορού της οιστραδιόλης της τάξης του 70,6 pg/ml επιτυγχάνονται μεταξύ 1,5 και 12 ωρών μετά από εφάπαξ λήψη του δισκίου που περιέχει 3 mg βαλεριανική οιστραδιόλη κατά την Ημέρα 1.

Βιομετασχηματισμός Το βαλεριανικό οξύ μεταβολίζεται ταχέως. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, περίπου το 3% της δόσης είναι άμεσα βιοδιαθέσιμο ως οιστραδιόλη. Η οιστραδιόλη υπόκειται σε εκτεταμένο μεταβολισμό πρώτης διόδου και ένα σημαντικό μέρος της χορηγηθείσας δόσης μεταβολίζεται ήδη στο γαστρεντερικό βλεννογόνο. Μαζί με τον προσυστηματικό μεταβολισμό στο ήπαρ, περίπου το 95 % της χορηγούμενης από το στόμα δόσης έχει μεταβολιστεί πριν εισέλθει στη συστηματική κυκλοφορία. Οι κύριοι μεταβολίτες είναι οιστρόνη, θειική οιστρόνη και γλυκουρονίδιο οιστρόνης.

Κατανομή Στον ορό, το 38% της οιστραδιόλης δεσμεύεται στο SHBG, 60% στη λευκωματίνη και 2-3% κυκλοφορεί σε ελεύθερη μορφή. Η οιστραδιόλη μπορεί να επάγει ελαφρώς τις συγκεντρώσεις ορού της SHBG με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Κατά την ημέρα 21 του κύκλου αγωγής, η SHBG ήταν περίπου στο 148% των αρχικών τιμών, και μειώθηκε σε περίπου 141% των αρχικών τιμών κατά την ημέρα 28 (τέλος της φάσης αδρανών δισκίων). Ένας φαινομενικός όγκος κατανομής περίπου 1,2 l/kg καθορίστηκε μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Αποβολή Η ημιζωή της κυκλοφορούσας οιστραδιόλης στο πλάσμα είναι περίπου 90 λεπτά. Μετά από τη χορήγηση από το στόμα, ωστόσο, η κατάσταση διαφέρει. Λόγω της μεγάλης κυκλοφορούσας δεξαμενής θειικών οιστρογόνων και γλυκουρονιδίων, καθώς επίσης και λόγω της εντερο-ηπατικής επανακυκλοφορίας, η τελική ημιζωή της οιστραδιόλης μετά από τη χορήγηση από το στόμα αντιπροσωπεύει μια σύνθετη παράμετρο η οποία εξαρτάται από όλες αυτές τις διεργασίες και κυμαίνεται στο εύρος των 13-20 ωρών περίπου.

Η οιστραδιόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα, με περίπου το 10% να απεκκρίνεται στα κόπρανα.

Συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της οιστραδιόλης επηρεάζονται από τα επίπεδα της SHBG. Σε νεαρές γυναίκες, τα μετρούμενα επίπεδα πλάσματος της οιστραδιόλης είναι μια σύνθεση της ενδογενούς οιστραδιόλης και της οιστραδιόλης που παράγεται από το Qlaira. Κατά τη φάση αγωγής των 2 mg βαλεριανική οιστραδιόλης + 3 mg διενογέστης, η μέγιστη και η μέση συγκέντρωση της οιστραδιόλης στον ορό στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 66,0 pg/ml και 51,6 pg/ml, αντίστοιχα. Κατά τη διάρκεια του κύκλου των 28 ημερών, οι σταθεροποιημένες ελάχιστες συγκεντρώσεις οιστραδιόλης διατηρήθηκαν και κυμάνθηκαν από 28,7 pg/ml έως 64,7 pg/ml.

Ειδικοί Πληθυσμοί Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του Qlaira δεν έχουν διερευνηθεί σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική ή ηπατική λειτουργία.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερους κινδύνους για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα. Μία μελέτη καρκινογενετικότητας με διενογέστη σε ποντίκια και μία πιο περιορισμένη μελέτη σε αρουραίους δεν έδειξαν αύξηση σε όγκους, ωστόσο, είναι ευρέως γνωστό ότι λόγω της ορμονικής τους δράσης, τα στερεοειδή του φύλου μπορούν να προωθήσουν την ανάπτυξη ορισμένων ορμονοεξαρτώμενων ιστών και όγκων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος Εκδόχων

Δραστικά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο Αδρανή επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δισκία (placebo)

Πυρήνας δισκίου

Μονοϋδρική λακτόζη Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Άμυλο αραβοσίτου Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο Ποβιδόνη K25 (E1201)

Ποβιδόνη K25 (E1201) Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Στεατικό μαγνήσιο (E572)

Επικάλυψη δισκίου Υπρομελλόζη τύπου 2910 (E464) Υπρομελλόζη τύπου 2910 (E464)

Macrogol 6000 Τάλκης (E553b)

Τάλκης (E553b) Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Κόκκινο οξείδιο σιδήρου (E172)

και/ή Κίτρινο οξείδιο σιδήρου (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Διάφανη κυψέλη PVC/Αλουμινίου σε συσκευασία από χαρτόνι

• Συσκευασίες Μεγέθη συσκευασίας:

1 x 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 3 x 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 6 x 28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε συσκευασία (28 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία) περιέχει την εξής σειρά: 2 δισκία σκούρου κίτρινου χρώματος και 5 δισκία κόκκινου χρώματος και 17 δισκία ανοιχτού κίτρινου χρώματος και 2 δισκία σκούρου κόκκινου χρώματος και 2 δισκία λευκού χρώματος.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ ΣΤΗΝ ΕΛΛΑΔΑ ΚΑΙ ΤΗΝ ΚΥΠΡΟ

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Σωρού 18-20 151 25 Μαρούσι, Αθήνα, Ελλάδα Τηλ. 0030 210 6187500

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα: 8160/13/10-3-2014 Κύπρος: 20525

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ελλάδα: 29-4-2009 Κύπρος: 28-8-2009 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Ελλάδα: 10-03-2014 (επ’ αόριστον)

Κύπρος: 27-03-2014 (επ’ αόριστον)

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Ελλάδα:

Κύπρος: