RAPIBLOC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rapibloc 20 mg/2 ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πυκνού διαλύματος περιέχει 10 mg landiolol hydrochloride που ισοδυναμεί με 9,35 mg landiolol.

Κάθε φύσιγγα των 2 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος περιέχει 20 mg landiolol hydrochloride που ισοδυναμεί με 18,7 mg landiolol.

Μετά την αραίωση (βλ. παράγραφο 6.6) η συγκέντρωση του διαλύματος είναι 2 mg/ml landiolol hydrochloride.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει 672 mg αιθανόλη (96%) ανά μέγιστη εφάπαξ δόση (υπολογισμένη για έναν ασθενή 70 κιλών). Βλ. παράγραφο 4.4.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) και λιγότερο από 1 mmol καλίου (39 mg)

ανά φύσιγγα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου και καλίου».

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος.

Διαυγές και άχρωμο ως υποκίτρινο διάλυμα ελεύθερο ορατών σωματιδίων.

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα έχει pH 6,9 και ωσμωτικότητα 8,13 Osm/l.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

• Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και για τον ταχύ έλεγχο της κοιλιακής συχνότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό κατά τη διεγχειρητική και μετεγχειρητική περίοδο ή άλλες περιστάσεις κατά τις οποίες είναι επιθυμητός ο βραχυχρόνιος έλεγχος της κοιλιακής συχνότητας με έναν παράγοντα βραχείας δράσης.

• Μη αντισταθμιστική φλεβοκομβική ταχυκαρδία όπου, κατά την κρίση του γιατρού, η ταχεία καρδιακή συχνότητα απαιτεί ειδική παρέμβαση.

• Το landiolol δεν ενδείκνυται για χρήση σε χρόνιες καταστάσεις.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

Το landiolol προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση σε ελεγχόμενο περιβάλλον. Το landiolol πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας. Η δοσολογία του landiolol πρέπει να εξατομικεύεται.

Χορηγήστε μια εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια ένεση των 0,1 - 0,3 mg/kg σωματικού βάρους. Ως δόση έναρξης συνιστάται η χορήγηση 0,1 - 0,2 mg/kg σωματικού βάρους. Η βραδυκαρδιακή επίδραση μπορεί να διαρκέσει από 5 έως 20 λεπτά. Σε περίπτωση ανεπαρκούς αποτελεσματικότητας, αυξήστε τη δόση στα 0,2 ή 0,3 mg/kg σωματικού βάρους.

Η ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση μπορεί να επαναληφθεί όταν απαιτείται έως τη μέγιστη ημερήσια δόση των 100 mg/ασθενή/ημέρα. Η δόση αυτή μπορεί να υποδιαιρεθεί σε 5 - 15 δόσεις ανά ημέρα (5 × 20 mg/ασθενή/ δόση που αντιστοιχεί με 5 × 0,3 mg/kg σωματικού βάρους έως 15 x 7 mg/ασθενή/δόση που αντιστοιχεί με 15 x 0,1 mg/kg σωματικού βάρους).

Για χορήγηση μεγαλύτερης διάρκειας χρησιμοποιήστε έγχυση landiolol η οποία έχει προετοιμαστεί από τη σκόνη Rapibloc για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Σε περίπτωση ανεπιθύμητης ενέργειας (βλ. παράγραφο 4.8), οι επιπρόσθετες δόσεις landiolol θα πρέπει να μειωθούν ή να αποφευχθούν και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν κατάλληλη θεραπεία εάν χρειαστεί. Σε ασθενείς με χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση, συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την προσαρμογή της δόσης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Τα δεδομένα αναφορικά με τη θεραπεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα (βλ.

παράγραφο 5.2). Συνιστάται προσεκτική έναρξη της χορήγησης με τη χαμηλότερη δόση σε ασθενείς με όλους τους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας.

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει αλκοόλη (βλ. παράγραφο 2 και 4.4).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του landiolol σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει αιθανόλη και συνεπώς δεν συνιστάται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.4). Μια άλλη φαρμακοτεχνική μορφή (δηλ. το Rapibloc κόνις για παρασκευή διαλύματος για έγχυση) μπορεί να είναι καταλληλότερο για χορήγηση σε αυτόν τον πληθυσμό.

Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα από αυτή τη φαρμακοτεχνική μορφή περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Οι φύσιγγες του Rapibloc πυκνού διαλύματος προορίζονται μόνο για εφάπαξ χρήση. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση (για οδηγίες βλέπε παράγραφο 6.6).

Το landiolol δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός από αυτά που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

Το landiolol πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως. Η υποδόρια ή η φλεβική περιαγγειακή ή η ενδαρτηριακή ένεση πρέπει να αποφεύγεται. Για να αποφευχθεί ο κίνδυνος τοπικής τοξικότητας, το landiolol για ενδοφλέβια χρήση πρέπει να ενίεται απευθείας σε μεγάλη κεντρική ή περιφερική φλέβα μέσω βελόνας μεγάλου διαμετρήματος ή ενδοφλέβιου καθετήρα. Το landiolol δεν πρέπει να χορηγείται μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλ. παράγραφο 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

‐ Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

‐ Βαριά βραδυκαρδία (λιγότεροι από 50 παλμοί ανά λεπτό)

‐ Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ‐ Σοβαρές διαταραχές της κολποκοιλιακής (ΚΚ) αγωγής (χωρίς βηματοδότη): ΚΚ αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού ‐ Καρδιογενής καταπληξία ‐ Βαριά υπόταση ‐ Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια ‐ Πνευμονική υπόταση ‐ Μη θεραπευμένο φαιοχρωμοκύτωμα ‐ Οξεία ασθματική κρίση ‐ Βαριά, μη ανατάξιμη μεταβολική οξέωση

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6).

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα είναι υπερωσμωτικό και ενδέχεται να επάγει κίνδυνο θρομβοφλεβίτιδας, το σημείο της ένεσης πρέπει να παρακολουθείται. Η εξαγγείωση πρέπει να αποφεύγεται, και εάν εντοπισθεί πρέπει να αντιμετωπισθεί κατάλληλα. Σε περίπτωση ακούσιας εξωαγγειακής ένεσης, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί άλλη θέση ένεσης.

Το landiolol πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε διαβητικούς ασθενείς ή σε περίπτωση υπογλυκαιμίας.

Η υπογλυκαιμία είναι βαρύτερης μορφής με λιγότερο καρδιοεκλεκτικούς β-αποκλειστές. Οι β-αποκλειστές μπορούν να συγκαλύψουν τα πρόδρομα συμπτώματα υπογλυκαιμίας όπως ταχυκαρδία. Η ζάλη και η εφίδρωση, ωστόσο, μπορεί να μην επηρεασθούν.

Η συχνότερα παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η υπόταση η οποία είναι ταχέως αναστρέψιμη με μείωση ή διακοπή της δοσολογίας.

Συνιστάται συνεχής παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με landiolol.

Οι β-αποκλειστές πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με σύνδρομο προδιέγερσης σε συνδυασμό με κολπική μαρμαρυγή. Σε αυτούς τους ασθενείς ο β-αποκλεισμός του κολποκοιλιακού κόμβου μπορεί να αυξήσει την αγωγή μέσω του παραπληρωματικού δεματίου και να επισπεύσει την εμφάνιση κοιλιακής μαρμαρυγής.

Λόγω της αρνητικής τους επίδρασης στον χρόνο αγωγής, οι β-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή μόνον σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Η ταυτόχρονη χορήγηση landiolol με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη δεν συνιστάται σε ασθενείς με διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν τον αριθμό και τη διάρκεια των στηθαγχικών κρίσεων σε ασθενείς με στηθάγχη Prinzmetal λόγω αγγειοσύσπασης των στεφανιαίων αρτηριών διαμεσολαβούμενης από διέγερση των α-υποδοχέων χωρίς ανταγωνιστική δράση. Σε αυτούς τους ασθενείς δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μη

εκλεκτικοί β-αποκλειστές και οι εκλεκτικοί β1-αποκλειστές πρέπει να χρησιμοποιούνται με μεγάλη προσοχή.

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ο β-αποκλεισμός ενέχει τον κίνδυνο περαιτέρω καταστολής της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου και επιδείνωσης της ανεπάρκειας. Με το πρώτο σημείο ή σύμπτωμα επικείμενης καρδιακής ανεπάρκειας, δεν πρέπει να χορηγούνται περαιτέρω δόσεις του landiolol και οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία.

Η χρήση του landiolol για τον έλεγχο της κοιλιακής ανταπόκρισης σε ασθενείς με υπερκοιλιακές αρρυθμίες πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενή με αιμοδυναμική επιβάρυνση ή όταν λαμβάνει άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν κάποιο ή όλα από τα ακόλουθα: περιφερική αντίσταση, πλήρωση του μυοκαρδίου, συσταλτικότητα του μυοκαρδίου, ή διάδοση του ηλεκτρικού ερεθίσματος στο μυοκάρδιο.

Ο κύριος μεταβολίτης του landiolol απεκκρίνεται μέσω των νεφρών και είναι πιθανό να συσσωρεύεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Μολονότι ο μεταβολίτης δεν προκαλεί αποκλεισμό των β-υποδοχέων ακόμη και σε δόσεις 200 φορές υψηλότερες από τo μητρικό φάρμακο, το landiolol πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ανεπαρκή νεφρική λειτουργία.

Το landiolol πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο μετά από προηγούμενη θεραπεία με αποκλειστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύτωμα (βλ. επίσης παράγραφο 4.3).

Οι ασθενείς με βρογχόσπασμο δεν πρέπει, γενικά, να λαμβάνουν β-αποκλειστές. Λόγω της σχετικά υψηλής εκλεκτικότητας για τους β1-υποδοχείς και της δυνατότητας τιτλοποίησης, το landiolol μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Το landiolol πρέπει να προσαρμόζεται με προσοχή προκειμένου να επιτευχθεί η χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση. Σε περίπτωση βρογχόσπασμου, δεν πρέπει να χορηγούνται περαιτέρω δόσεις του landiolol και πρέπει να χορηγείται ένας β2-αγωνιστής, εφόσον κρίνεται απαραίτητο. Εάν ο ασθενής χρησιμοποιεί ήδη έναν διεγέρτη των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, μπορεί να χρειαστεί επαναξιολόγηση της δόσης αυτού του παράγοντα.

Σε ασθενείς με διαταραχές της περιφερικής κυκλοφορίας (σύνδρομο ή νόσος Raynaud, διαλείπουσα χωλότητα), οι β-αποκλειστές πρέπει να χρησιμοποιούνται με μεγάλη προσοχή, καθώς μπορεί να υπάρξει επιδείνωση αυτών των διαταραχών.

Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία σε αλλεργιογόνα και τη σοβαρότητα των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν β-αποκλειστές μπορεί να μην ανταποκριθούν στις συνήθεις δόσεις επινεφρίνης που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων (βλ. επίσης παράγραφο 4.5).

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει 672 mg αιθανόλης (96%) ανά μέγιστη εφάπαξ δόση (υπολογισμένη για ασθενή 70 κιλών) ισοδύναμη με λιγότερο από 17 ml μπύρας ή 7 ml κρασιού ανά δόση.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Οι ανταγωνιστές ασβεστίου όπως τα παράγωγα διυδροπυριδίνης (π.χ. νιφεδιπίνη) μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης. Σε ασθενείς με ανεπαρκή καρδιακή λειτουργία, η ταυτόχρονη θεραπεία με β-αποκλειστές μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται προσεκτική προσαρμογή του landiolol και κατάλληλος αιμοδυναμικός έλεγχος.

Η χορήγηση του landiolol πρέπει να γίνεται με προσοχή όταν συγχορηγείται με βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, αντιαρρυθμικούς παράγοντες κατηγορίας I, αμιωδαρόνη ή σκευάσματα δακτυλίτιδας καθώς η συγχορήγηση μπορεί να επιφέρει σημαντική καταστολή της καρδιακής λειτουργίας και/ή διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής.

Το landiolol δεν πρέπει να συγχορηγείται με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη σε ασθενείς με διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χορήγηση landiolol και ινσουλίνης ή από του στόματος αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να επηρεάσει την επίδρασή τους στη μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα.

Συνιστάται προσοχή στα επίπεδα σακχάρου στο αίμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, καθώς ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να συγκαλύψει τα σημεία υπογλυκαιμίας όπως η ταχυκαρδία.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της αναισθησίας Η συνέχιση της χρήσης του β-αποκλειστή κατά την επαγωγή αναισθησίας, τη διασωλήνωση και τον τερματισμό της αναισθησίας μειώνει τον κίνδυνο αρρυθμίας.

Σε περίπτωση που η κατάσταση του ενδαγγειακού όγκου του ασθενούς είναι αβέβαιη ή όταν χορηγούνται ταυτόχρονα αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα με το landiolol, μπορεί να υπάρξει εξασθένηση της αντανακλαστικής ταχυκαρδίας και αυξημένος κίνδυνος υπότασης.

Ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται όταν ο ασθενής λαμβάνει β-αποκλειστή επιπρόσθετα με landiolol.

Οι υποτασικές δράσεις των εισπνεόμενων αναισθητικών παραγόντων μπορεί να ενισχυθούν υπό την παρουσία του landiolol. Η δοσολογία του κάθε παράγοντα μπορεί να προσαρμοσθεί ανάλογα με τις ανάγκες για τη διατήρηση της επιθυμητής αιμοδυναμικής κατάστασης.

Η χορήγηση του landiolol πρέπει να τιτλοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με αναισθητικά φάρμακα που προκαλούν βραδυκαρδία, υποστρώματα εστεράσης (π.χ. χλωριούχο σουξαμεθόνιο) ή αναστολείς της χολινεστεράσης (π.χ. νεοστιγμίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να επιτείνει την βραδυκαρδιακή δράση ή να παρατείνει τη διάρκεια δράσης του landiolol.

Μια in vitro μελέτη με τη χρήση ανθρώπινου πλάσματος διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση σουξαμεθονίου μπορεί να αυξήσει τη μέγιστη συγκέντρωση του landiolol hydrochloride στο αίμα περίπου κατά 20%. Η ανταγωνιστική αναστολή μπορεί επίσης να προκαλέσει παράταση της διάρκειας του επαγόμενου από το χλωριούχο σουξαμεθόνιο νευρομυϊκού αποκλεισμού.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Ο συνδυασμός landiolol με γαγγλιονικούς αποκλειστές μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση.

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την υποτασική δράση των β-αποκλειστών.

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φλοκταφενίνης ή αμισουλπρίδης με β- αποκλειστές.

Η ταυτόχρονη χορήγηση landiolol με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βαρβιτουρικά, φαινοθειαζίνες ή αντιυπερτασικούς παράγοντες μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση. Η χορήγηση του landiolol θα πρέπει να προσαρμόζεται προσεκτικά για την αποφυγή απροσδόκητης υπότασης.

Η επίδραση του landiolol μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθεί με συμπαθομιμητικά φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν β-αδρενεργική αγωνιστική δράση. Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης του κάθε παράγοντα με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς, ή να εξετασθεί η χρήση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων.

Οι παράγοντες που μειώνουν τα επίπεδα κατεχολαμινών ή οι συμπαθολυτικοί παράγοντες (π.χ. ρεζερπίνη, κλονιδίνη, δεξμεδετομιδίνη) μπορεί να έχουν αθροιστική επίδραση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με landiolol. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με αυτούς τους παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία υπότασης ή έκδηλης βραδυκαρδίας.

Η ταυτόχρονη χρήση κλονιδίνης και β-αποκλειστών αυξάνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης της υπέρτασης.

Μολονότι δεν παρατηρήθηκε επανεμφάνιση της υπέρτασης μετά τη χορήγηση landiolol για 24 ώρες, η δράση αυτή δεν μπορεί να αποκλεισθεί, εάν το landiolol χορηγείται σε συνδυασμό με κλονιδίνη.

Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις που προκαλούνται από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να είναι πιο σοβαρές σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να μην ανταποκριθούν στη θεραπεία με κανονική δόση επινεφρίνης, ωστόσο η ενδοφλέβια ένεση γλυκαγόνης είναι αποτελεσματική (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

Όταν χορηγήθηκε ηπαρίνη ενδοφλεβίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης landiolol σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση, παρατηρήθηκε μείωση κατά 50% στα επίπεδα του landiolol στο πλάσμα σε συνδυασμό με επαγόμενη από την ηπαρίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης και αύξηση του χρόνου παραμονής του landiolol στην κυκλοφορία. Οι τιμές της καρδιακής συχνότητας δεν μεταβλήθηκαν σε αυτή την κατάσταση.

Η δυνατότητα αλληλεπιδράσεων των μεταβολιτών M1 και M2 του landiolol με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν είναι γνωστή. Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των μεταβολιτών θεωρούνται μη κλινικά σημαντικές (βλ. παράγραφο 5.2).

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.

Δεν είναι γνωστό εάν η έκταση των φαρμακοκινητικών ή φαρμακοδυναμικών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων είναι παρόμοια στον παιδιατρικό πληθυσμό σε σύγκριση με αυτή των ενηλίκων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του Rapibloc πυκνό διάλυμα στις έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν κλινικά σημαντικές επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.

παράγραφο 5.3). Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση του landiolol κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Με βάση τη φαρμακολογική δράση των β-αποκλειστών, στα όψιμα στάδια της κύησης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο και το νεογνό (ιδιαίτερα υπογλυκαιμία, υπόταση και βραδυκαρδία).

Εάν η θεραπεία με landiolol θεωρείται απαραίτητη, πρέπει να παρακολουθείται η μητροπλακουντιακή αιματική κυκλοφορία και η ανάπτυξη του εμβρύου. Το νεογέννητο πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει αλκοόλη (βλ. παράγραφο 2 και 4.4).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν το landiolol ή οι μεταβολίτες του απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση του landiolol στο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με landiolol λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα περιέχει αλκοόλη (βλ. παράγραφο 2 και 4.4).

Γονιμότητα Το landiolol δεν φάνηκε να μεταβάλλει τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν εφαρμόζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

a. Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας

Η συχνότερα αναφερόμενη ανεπιθύμητη ενέργεια (ΑΕ) στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία για κλινικές μελέτες (1.569 ασθενείς) και μελέτες θεραπευτικών εκβάσεων/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία (1.257 ασθενείς) για το landiolol ήταν υπόταση και βραδυκαρδία (≥ 1 έως <10 %).

Οι ΑΕ παρουσιάζονται παρακάτω υπό μορφή πίνακα ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα.

Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

β. Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

φυσιολογικός, αριθμός αιμοπεταλίων μη φυσιολογικός, γαλακτική αφυδρογονάση αίματος μη φυσιολογική, ουρία αίματος μη φυσιολογική, κρεατινίνη αίματος αυξημένη, κρεατινοφωσφοκινάση αίματος μη φυσιολογική, πρωτεϊνη ολική μη φυσιολογική, λευκωματίνη αίματος μη φυσιολογική, νάτριο αίματος μη φυσιολογικό, κάλιο αίματος μη φυσιολογικό, χοληστερόλη αίματος μη φυσιολογική, τριγλυκερίδια αίματος μη φυσιολογικά, πρωτεΐνη ούρων παρούσα σπάνιες: Αρτηριακή πίεση αυξημένη, αναστροφή επάρματος T στο ηλεκτροκαρδιογράφημα, ηλεκτροκαρδιογράφημα: παρατεταμένο σύμπλεγμα QRS, καρδιακή συχνότητα μειωμένη, πνευμονική αρτηριακή πίεση αυξημένη, PO μειωμένη, αριθμός ουδετεροφίλων μη φυσιολογικός, αλκαλική φωσφατάση αίματος μη φυσιολογική, αλκαλική φωσφατάση λευκοκυττάρων, ελεύθερα λιπαρά οξέα μη φυσιολογικά, χλώριο αίματος μη φυσιολογικό, γλυκόζη ούρων γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Η υπόταση και η βραδυκαρδία (βλέπε επίσης παράγραφο 4.2) ήταν τα συχνότερα παρατηρούμενα ανεπιθύμητα συμβάντα στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol. Υπόταση παρατηρήθηκε στο 8,5% των 948 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με landiolol σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (έναντι του 2,1% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, του 8,5% των ασθενών που έλαβαν ενεργό παράγοντα σύγκρισης και του 5,7% των ασθενών χωρίς θεραπεία) και στο 8,6% των 581 ασθενών σε μη ελεγχόμενες μελέτες. Βραδυκαρδία παρατηρήθηκε στο 2,1% των 948 ασθενών που έλαβαν θεραπεία με landiolol σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες (έναντι του 0% των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, του 2,5% των ασθενών που έλαβαν παράγοντα σύγκρισης και του 2,4% χωρίς θεραπεία) και στο 0,5% των 581 ασθενών σε μη ελεγχόμενες μελέτες. Σε μελέτες θεραπευτικών εκβάσεων/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία με landiolol, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος υπότασης και βραδυκαρδίας ήταν 0,8% και 0,7%, αντίστοιχα (των 1.257 ασθενών). Όλες οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία με landiolol περιπτώσεις υπότασης και βραδυκαρδίας στις αναφερόμενες μελέτες υποχώρησαν ή βελτιώθηκαν, χωρίς να ληφθεί οποιοδήποτε μέτρο ή εντός ολίγων λεπτών μετά τη διακοπή του landiolol και/ή της επιπρόσθετης θεραπείας.

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα με βάση τις κλινικές μελέτες/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία:

Καταπληξία λόγω υπερβολικής υπότασης αναφέρθηκε σε έναν περιεγχειρητικό ασθενή κλινικής δοκιμής με βαριά αιμορραγία (το συμβάν υποχώρησε 10 λεπτά μετά τη διακοπή του landiolol, της προσταγλανδίνης και του ισοφλουρανίου). Η καρδιακή ανακοπή, ο πλήρης ΚΚ αποκλεισμός, η φλεβοκομβική παύση, και η βαριά βραδυκαρδία συνδέονταν κυρίως με ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς που είχαν υπέρταση ή καρδιακά νοσήματα ως επιπλοκές.

Τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν εάν εμφανισθούν αυτές οι συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.

Εργαστηριακές παράμετροι: Παθολογικές μεταβολές στις εργαστηριακές τιμές αναφέρθηκαν στο πλαίσιο ανεπιθύμητων συμβάντων, αλλά έχουν επίσης αναφερθεί ξεχωριστά. Σε ελεγχόμενες μελέτες παθολογικές μεταβολές στις ALT, AST ή χολερυθρίνη αναφέρθηκαν στο 5% των ασθενών που έλαβαν landiolol (n=241)

και στο 7% στην ομάδα ελέγχου (n=243). Η συνολική συχνότητα των μεταβολών στις εργαστηριακές παραμέτρους σε αυτές τις μελέτες ήταν 8,7% στους ασθενείς που έλαβαν landiolol και 13,6% στην ομάδα ελέγχου. Οι μεταβολές στις εργαστηριακές τιμές επιλύθηκαν ή εξαλείφθηκαν και δεν θεωρήθηκαν κλινικά σημαντικές.

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας σχετικά με τη χρήση του landiolol στους ηλικιωμένους. Οι αμφιβολίες αναφορικά με το προφίλ ασφάλειας του landiolol πρέπει να εξετασθούν, καθώς ανεπιθύμητα συμβάντα θα μπορούσαν επίσης να προκύψουν από τη χρήση συγχορηγούμενων φαρμάκων ή από την αναισθησία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων: Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος:

http://www.eof.gr .

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας μπορεί να εμφανισθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: Βαριά υπόταση, βαριά βραδυκαρδία, ΚΚ αποκλεισμός, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία, καρδιακή ανακοπή, βρογχόσπασμος, αναπνευστική ανεπάρκεια, απώλεια της συνείδησης έως κώμα, σπασμοί, ναυτία, έμετος, υπογλυκαιμία, υπερκαλιαιμία.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, δεν πρέπει να χορηγούνται περαιτέρω δόσεις του landiolol.

Ο χρόνος που απαιτείται για την εξάλειψη των συμπτωμάτων μετά από υπερδοσολογία θα εξαρτηθεί από την ποσότητα landiolol που χορηγήθηκε. Μολονότι η δράση του landiolol στη μείωση της καρδιακής συχνότητας μειώνεται γρήγορα μετά τη λήξη της χορήγησης, μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από τα 30 λεπτά που παρατηρήθηκαν με τη διακοπή σε θεραπευτικά δοσολογικά επίπεδα.

Με βάση τις παρατηρούμενες κλινικές επιδράσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής των ακόλουθων γενικών μέτρων:

₋ Βραδυκαρδία: ενδοφλέβια χορήγηση ατροπίνης ή άλλου αντιχολινεργικού φαρμακευτικού προϊόντος και εν συνεχεία ένας β1-διεγέρτης (δοβουταμίνη, κλπ.). Εάν η βραδυκαρδία δεν μπορεί να αντιμετωπισθεί ικανοποιητικά, μπορεί να χρειαστεί τοποθέτηση βηματοδότη.

₋ Βρογχόσπασμος: πρέπει να χορηγηθούν νεφελοποιημένοι β2-διεγέρτες (συμπαθομιμητικά). Εάν αυτή η θεραπεία δεν είναι επαρκής, θα πρέπει να εξετάζεται η ενδοφλέβια χορήγηση β2-διεγερτών (συμπαθομιμητικών) ή αμινοφυλλίνης.

₋ Συμπτωματική υπόταση: ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών παραγόντων.

₋ Καρδιαγγειακή καταστολή ή καρδιαγγειακή καταπληξία: μπορούν να χορηγηθούν διουρητικά (σε περίπτωση πνευμονικού οιδήματος) ή συμπαθομιμητικά. Η δόση των συμπαθομιμητικών (ανάλογα με τα συμπτώματα π.χ. δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη κλπ.) εξαρτάται από τη θεραπευτική επίδραση. Σε περίπτωση που απαιτείται περαιτέρω θεραπεία, μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως οι ακόλουθοι παράγοντες: ατροπίνη, ινότροποι παράγοντες, ιόντα ασβεστίου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: β-αποκλειστές, εκλεκτικοί Κωδικός ATC: C07AB14 Μηχανισμός δράσης / Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Το landiolol είναι ένας υψηλά εκλεκτικός ανταγωνιστής των β1-αδρενεργικών υποδοχέων (η εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β1-υποδοχέων είναι 255 φορές υψηλότερη από την εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β2-υποδοχέων) που αναστέλλει τις θετικές χρονότροπες δράσεις των κατεχολαμινών, αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης, στην καρδιά, όπου επικρατούν οι β1-υποδοχείς. Το landiolol, όπως άλλοι β-αποκλειστές, θεωρείται ότι μειώνει τον συμπαθητικό τόνο, με αποτέλεσμα τη μείωση της καρδιακής συχνότητας, τη μείωση της αυτόματης πυροδότησης έκτοπων βηματοδοτικών κέντρων, την επιβράδυνση της αγωγής και την αύξηση της ανερέθιστης περιόδου του ΚΚ κόμβου. Το landiolol δεν έχει σταθεροποιητική της μεμβράνης δράση ή ενδογενή συμπαθομιμητική δράση in vitro. Σε προκλινικές και κλινικές μελέτες, το landiolol παρείχε έλεγχο της ταχυκαρδίας με εξαιρετικά βραχεία διάρκεια, ταχεία έναρξη και λήξη δράσης και κατέδειξε περαιτέρω αντιισχαιμική και καρδιοπροστατευτική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Με βάση δεδομένα σε δημοσιευμένες κλινικές μελέτες, 991 ασθενείς με διεγχειρητικές ή παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυαρρυθμίες (SVT) έλαβαν θεραπεία με landiolol. Το τελικό σημείο αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως η μείωση της καρδιακής συχνότητας και/ή η ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό για την αντιμετώπιση της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας ή των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών (SVTs). Για την πρόληψη της κολπικής μαρμαρυγής κατά τη διεγχειρητική περίοδο και για την αντιμετώπιση ή την πρόληψη ανεπιθύμητων αιμοδυναμικών και άλλων αποκρίσεων σε συγκεκριμένα ερεθίσματα που σχετίζονται με επεμβατικές διαδικασίες, 3.039 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol. Ο έλεγχος της καρδιακής συχνότητας και της αρτηριακής πίεσης ήταν η κύρια παράμετρος αποτελεσματικότητας σε αυτές τις μελέτες.

Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση της καρδιακής συχνότητας και πρόληψη των απότομων αυξήσεων της καρδιακής συχνότητας στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol. Από τις κλινικές μελέτες, υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα ασφάλειας για 1.569 ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ελεγχόμενες μελέτες, ανεπιθύμητα συμβάντα παρατηρήθηκαν στο 12% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με landiolol (έναντι του 5,8 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, του 20,5% με ενεργό θεραπεία σύγκρισης και του 6,1% των ασθενών χωρίς καμία θεραπεία). Σε μη ελεγχόμενες μελέτες, η συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol ήταν 16%. Σε μια έρευνα θεραπευτικών εκβάσεων/χρηστών μετά την κυκλοφορία, 1.257 ασθενείς με διεγχειρητική/μετεγχειρητική υπερκοιλιακή ταχυαρρυθμία (συμπεριλαμβανομένων κολπικού πτερυγισμού) υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol. Η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων συμβάντων ήταν 8,0%.

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα δεν συνιστάται για χρήση στον παιδιατρικό πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.2).

Τα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών με μια διαφορετική φαρμακοτεχνική μορφή του landiolol (δηλ., κόνις για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση) στα παιδιά είναι περιορισμένα και βασίζονται σε δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Μια συνεχής έγχυση 4 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό landiolol μείωσε την καρδιακή συχνότητα και επανέφερε τον φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό σε ένα βρέφος 3 μηνών με μετεγχειρητική κομβική έκτοπη ταχυκαρδία (JET).

Τέσσερεις ασθενείς ηλικίας 14 ημερών έως 2 ετών που ανέπτυξαν μετεγχειρητική JET υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol. Σε όλους τους ασθενείς η χορήγηση landiolol στο δοσολογικό εύρος των 1,0 έως 10,0 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό επέφερε επιτυχή έλεγχο της συχνότητας. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα όπως βραδυκαρδία, υπόταση ή υπογλυκαιμία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, 12 ασθενείς ηλικίας 4 ημερών έως 5 ετών που διαγνώστηκαν με μετεγχειρητικές ταχυαρρυθμίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με landiolol (η μέση δόση συντήρησης ήταν 6,8 ± 0,9 μικρογραμμάρια/kg σωματικού βάρους/λεπτό) για τη μείωση της καρδιακής συχνότητας ή την ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Οι ταχυαρρυθμίες ανατάχθηκαν σε φλεβοκομβικό ρυθμό στο 70,0% των περιπτώσεων και ο μέσος χρόνος που απαιτήθηκε για την επίτευξη μείωσης της καρδιακής συχνότητας ήταν 2,3 ± 0,5 ώρες. Βραδυκαρδία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με landiolol στη δόση των 10 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η μέση μέγιστη συγκέντρωση του landiolol στο πλάσμα ήταν 316 ng/ml, 847 ng/ml και 1.269 ng/ml, αντίστοιχα, ακολούθως εφάπαξ ταχείας ενδοφλέβιας χορήγησης των 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ή 0,3 mg/kg σε υγιείς εθελοντές για ένα διάστημα 15, 30 και 45 δευτερολέπτων. Λόγω των μοριακών χαρακτηριστικών του landiolol (χαμηλό μοριακό βάρος περίπου 0,5 kDa και χαμηλή ικανότητα δέσμευσης με τις πρωτεΐνες), δεν προβλέπεται σημαντική επαναρρόφηση με ενεργητική μεταφορά μέσω των μεταφορέων πρόσληψης OAT1, OAT3 ή OCT2 στους νεφρούς.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του landiolol ήταν 0,3 l/kg – 0,4 l/kg μετά από εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση 100

- 300 μικρογραμμαρίων/kg ή σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης 20 - 80 μικρογραμμαρίων/ kg/λεπτό landiolol.

Η σύνδεση του landiolol με τις πρωτεϊνες είναι χαμηλή (<10%) και δοσοεξαρτώμενη.

Βιομετασχηματισμός Το landiolol μεταβολίζεται μέσω υδρόλυσης του εστερικού τμήματος του landiolol. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι το landiolol μεταβολίζεται κυρίως στο πλάσμα από ψευδοχολινεστεράσες και καρβοξυλεστεράσες. Η υδρόλυση απελευθερώνει κετάλη (το αλκοολικό συστατικό) η οποία διασπάται περαιτέρω για να αποδώσει γλυκερόλη και ακετόνη, και το συστατικό καρβοξυλικό οξύ (μεταβολίτης M1), το οποίο υφίσταται ακολούθως βήτα-οξείδωση για τον σχηματισμό του μεταβολίτη M2 (ένα υποκατεστημένο βενζοϊκό οξύ). Ο αποκλεισμός των β1-αδρενεργικών υποδοχέων από τους μεταβολίτες του landiolol M1 και M2 είναι 1/200 ή λιγότερο από τη μητρική ένωση γεγονός που δείχνει αμελητέα επίδραση στη φαρμακοδυναμική λαμβάνοντας υπόψη τη μέγιστη συνιστώμενη δόση landiolol.

Ούτε η μητρική ουσία landiolol ούτε οι μεταβολίτες M1 και M2 έδειξαν ανασταλτική δράση στη μεταβολική δραστηριότητα διαφορετικών μοριακών ισομορφών του κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) in vitro. Το περιεχόμενο του κυτοχρώματος P450 δεν επηρεάστηκε σε επίμυες μετά από επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια χορήγηση landiolol. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για πιθανή επίδραση του landiolol ή των μεταβολιτών του στην επαγωγή του CYP P450 ή χρονοεξαρτώμενη αναστολή.

Αποβολή Στον άνθρωπο, η κύρια οδός απέκκρισης του landiolol είναι τα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 75% της χορηγούμενης δόσης (54,4% ως μεταβολίτης M1 και 11,5% ως μεταβολίτης M2)

απεκκρίνεται εντός 4 ωρών. Η βασική οδός απέκκρισης/αποβολής του landiolol είναι μέσω των ούρων με ρυθμό απέκκρισης στα ούρα για το landiolol και τους κύριους μεταβολίτες του M1 και M2 >99% εντός 24 ωρών.

Η ολική σωματική κάθαρση του landiolol ήταν 66,1 ml/kg/min, 57,3 ml/kg/min, και 54,1 ml/kg/min μετά από εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση των 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ή 0,3 mg/kg σε υγιείς εθελοντές.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής του landiolol ήταν 3,20 - 3,63 λεπτά μετά από εφάπαξ ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση των 0,1 mg/kg, 0,2 mg/kg ή 0,3 mg/kg.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Το landiolol παρουσίασε γραμμική σχέση δόσης συγκέντρωσης στο πλάσμα σε όλο το φάσμα των συνιστώμενων δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική του landiolol διερευνήθηκε σε έξι ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (5 ασθενείς με σταδίου Α κατά Child-Pugh, ένας ασθενής με σταδίου Β κατά Child-Pugh, μέσα επίπεδα χολινεστεράσης στο πλάσμα -62%) και έξι υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν μείωση στον όγκο κατανομής του landiolol και αύξηση των επιπέδων landiolol στο πλάσμα κατά 40%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής και η αποβολή του φαρμάκου δεν διαφέρουν από τους υγιείς ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί.

Καυκάσια και Ασιατική φυλή Δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική του landiolol μεταξύ Καυκασίων και Ιαπώνων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, τοξικότητας στην αναπαραγωγική ικανότητα και ανάπτυξη. Σε μελέτες αναπαραγωγικής και αναπτυξιακής τοξικότητας, το landiolol δεν επηρέασε τη γονιμότητα σε επίμυες και δεν επηρέασε αρνητικά την ανάπτυξη εμβρύου/κυήματος σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις. Σε μια μελέτη περιγεννητικής και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες, παρατηρήθηκε μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους και μειωμένη επιβίωση στις 4 ημέρες μετά τη γέννηση σε νεογνά F1 γενιάς σε τοξικές για τη μητέρα δόσεις.

Αυτή η επίδραση είναι πιθανώς μη κλινικά σημαντική διότι παρατηρήθηκε μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Hydroxypropylbetadex Μακρογόλη 300 Αιθανόλη 96% Χλωριούχο νάτριο Χλωριούχο κάλιο Φωσφορικό δινάτριο Δισόξινο φωσφορικό κάλιο Ύδωρ ενέσιμο

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

18 μήνες Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά την αραίωση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25°C. Από μικροβιολογική άποψη, συνιστάται η άμεση χρήση του προϊόντος. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη. Μην καταψύχετε.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Για τη φύλαξη του αραιωμένου προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φύσιγγα των 3 ml από άχρωμο γυαλί (Τύπου 1), που περιέχει 2 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή ενέσιμου διαλύματος.

Συσκευασία των πέντε φυσίγγων ανά κουτί.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Rapibloc πυκνό διάλυμα δεν πρέπει να χορηγείται χωρίς αραίωση.

Για μία μόνο χρήση.

Οδηγίες χρήσης Προετοιμάστε ένα διάλυμα των 2 mg/ml αραιώνοντας 2 ml πυκνού διαλύματος με 8 ml ενός από τα ακόλουθα διαλύματα:

• Διάλυμα NaCl 9 mg/ml (0,9%)

• Διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%)

• Διάλυμα Ringer

• Διάλυμα Ringer-lactate Πληροφορίες για το pH και την ωσμωτικότητα των διαλυμάτων landiolol που είναι έτοιμα για χορήγηση

Τα αραιωμένα διαλύματα πρέπει να εξετάζονται οπτικά για ορατά σωματίδια και αποχρωματισμό. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή και άχρωμα διαλύματα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Amomed Pharma GmbH Storchengasse 1 1150 Βιέννη Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

[Να συμπληρωθεί τοπικά]

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ} [Να συμπληρωθεί τοπικά]

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

14/05/2021