RAPIBLOC

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: β-αποκλειστές, εκλεκτικοί, κωδικός ATC: C07ΑΒ14

Μηχανισμός δράσης

Η λανδιολόλη είναι ένας υψηλά εκλεκτικός ανταγωνιστής των β1-αδρενεργικών υποδοχέων (η εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β1-υποδοχέων είναι 255 φορές υψηλότερη από την εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β2-υποδοχέων) που αναστέλλει τις θετικές χρονότροπες δράσεις των κατεχολαμινών, αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης, στην καρδιά, όπου επικρατούν οι β1-υποδοχείς. Η λανδιολόλη, όπως άλλοι β-αποκλειστές, θεωρείται ότι μειώνει τον συμπαθητικό τόνο, με αποτέλεσμα τη μείωση του καρδιακού ρυθμού, τη μείωση της αυτόματης πυροδότησης έκτοπων βηματοδοτικών κέντρων, την επιβράδυνση της αγωγής και την αύξηση της ανερέθιστης περιόδου του ΚΚ κόμβου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε κλινικές μελέτες, η λανδιολόλη παρείχε έλεγχο της ταχυκαρδίας με εξαιρετικά βραχεία διάρκεια, ταχεία έναρξη και λήση δράσης, και φάνηκε, επιπλέον, ότι ασκεί αντιισχαιμική και καρδιοπροστατευτική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα Με βάση δεδομένα από 21 δημοσιευμένες κλινικές μελέτες, 1.369 ασθενείς με περιεγχειρητικές ή παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυαρρυθμίες (SVT) έλαβαν θεραπεία με λανδιολόλη. Το τελικό σημείο αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως η μείωση του καρδιακού ρυθμού και/ή η ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό για την αντιμετώπιση της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας ή των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών (SVTs). Για την πρόληψη της περιεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγής και για την αντιμετώπιση ή την πρόληψη ανεπιθύμητων αιμοδυναμικών και άλλων αποκρίσεων σε συγκεκριμένα ερεθίσματα που σχετίζονται με επεμβατικές διαδικασίες, 3.039 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη. Ο έλεγχος του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ήταν οι κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας σε αυτές τις μελέτες. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του καρδιακού ρυθμού ή πρόληψη των απότομων αυξήσεων του καρδιακού ρυθμού στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Λανδιολόλη σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία ή πρόληψη των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών. Βλέπε (βλ. Δοσολογία) για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση. Τα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών με λανδιολόλη στα παιδιά είναι περιορισμένα και βασίζονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Μια συνεχής έγχυση 4 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό λανδιολόλης μείωσε τον καρδιακό ρυθμό και επανέφερε τον φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό σε ένα βρέφος 3 μηνών με μετεγχειρητική κομβική έκτοπη ταχυκαρδία (JET). Τέσσερις ασθενείς ηλικίας 14 ημερών έως 2 ετών που ανέπτυξαν περιεγχειρητική JET υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη. Σε όλους τους ασθενείς, η χορήγηση λανδιολόλης στο δοσολογικό εύρος των 1,0 έως 10,0 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό επέφερε επιτυχή έλεγχο του ρυθμού. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα όπως βραδυκαρδία, υπόταση ή υπογλυκαιμία. Σε μια αναδρομική ανάλυση, 12 ασθενείς ηλικίας 4 ημερών έως 9 ετών που διαγνώστηκαν με μετεγχειρητικές ταχυαρρυθμίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη (η μέση δόση συντήρησης ήταν 6,8 ± 0,9 μικρογραμμάρια/kg σωματικού βάρους/λεπτό) για τη μείωση του καρδιακού ρυθμού ή την ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Οι ταχυαρρυθμίες ανατάχθηκαν σε φλεβοκομβικό ρυθμό στο 70,0% των περιπτώσεων και ο μέσος χρόνος που απαιτήθηκε για την επίτευξη μείωσης του καρδιακού ρυθμού ήταν 2,3 ± 0,5 ώρες. Βραδυκαρδία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με λανδιολόλη στη δόση των 10 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό.

Όταν χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, συγκέντρωση της λανδιολόλης στο αίμα σε σταθερή κατάσταση επετεύχθη περίπου 15 λεπτά μετά την έναρξη της χορήγησης. Σταθερή κατάσταση μπορεί επίσης να επιτευχθεί ταχύτερα (έως 2 - 5 λεπτά) με σχήματα που χρησιμοποιούν υψηλότερη δόση φόρτισης χορηγούμενη για 1 λεπτό ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση σε χαμηλότερη δοσολογία.

Απορρόφηση

Σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λανδιολόλης στο πλάσμα ήταν 0,294 μικρογραμμάρια/ml μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης. Τα αντίστοιχα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση μετά από 2ωρη έγχυση 10, 20 και 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό ήταν 0,2, 0,4 και 0,8 μικρογραμμάρια/ml, αντίστοιχα. Σε μια μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό, μια ομάδα έλαβε δόσεις 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό για έως και 190 λεπτά χωρίς κλιμάκωση της δόσης, καταλήγοντας σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που κυμάνθηκαν από 0,52 έως 1,77 μικρογραμμάρια/ml. Στην ομάδα μελέτης που έλαβε δόσεις που κλιμακώθηκαν στα 80 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για 14 έως 174 λεπτά, παρατηρήθηκαν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που κυμάνθηκαν από 1,51 έως 3,33 μικρογραμμάρια/ml. Λόγω των μοριακών χαρακτηριστικών της λανδιολόλης (χαμηλό μοριακό βάρος περίπου 0,5 kDa και χαμηλή ικανότητα δέσμευσης με τις πρωτεΐνες), δεν προβλέπεται σημαντική επαναρρόφηση με ενεργητική μεταφορά μέσω των μεταφορέων πρόσληψης OAT1, OAT3 ή OCT2 στους νεφρούς.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής της λανδιολόλης ήταν 0,3 l/kg - 0,4 l/kg μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 - 300 μικρογραμμαρίων/kg ή σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης 20 - 80 μικρογραμμαρίων/ kg/λεπτό λανδιολόλης. Η σύνδεση της λανδιολόλης με τις πρωτεΐνες είναι χαμηλή (<10%) και δοσοεξαρτώμενη.

Βιομετασχηματισμός

Η λανδιολόλη μεταβολίζεται μέσω υδρόλυσης του εστερικού τμήματος. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι η λανδιολόλη μεταβολίζεται κυρίως στο πλάσμα από ψευδοχολινεστεράσες και καρβοξυλεστεράσες. Η υδρόλυση απελευθερώνει κετάλη (το αλκοολικό συστατικό) η οποία διασπάται περαιτέρω για να αποδώσει γλυκερόλη και ακετόνη, και το συστατικό καρβοξυλικό οξύ (μεταβολίτης M1), το οποίο υφίσταται ακολούθως βήτα-οξείδωση για τον σχηματισμό του μεταβολίτη M2 (ένα υποκατεστημένο βενζοϊκό οξύ). Ο αποκλεισμός των β1-αδρενεργικών υποδοχέων από τους μεταβολίτες της λανδιολόλης M1 και M2 είναι 1/200 ή λιγότερο από τη μητρική ένωση γεγονός που δείχνει αμελητέα επίδραση στη φαρμακοδυναμική λαμβάνοντας υπόψη τη μέγιστη συνιστώμενη δόση λανδιολόλης και τη διάρκεια έγχυσης. Ούτε η λανδιολόλη ούτε οι μεταβολίτες M1 και M2 έδειξαν ανασταλτική δράση στη μεταβολική δραστηριότητα διαφορετικών μοριακών ισομορφών του κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) in vitro. Το περιεχόμενο του κυτοχρώματος P450 δεν επηρεάστηκε σε επίμυες μετά από επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια χορήγηση λανδιολόλης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για πιθανή επίδραση της λανδιολόλης ή των μεταβολιτών της στην επαγωγή του CYP P450 ή χρονοεξαρτώμενη αναστολή.

Αποβολή

Στον άνθρωπο, η κύρια οδός απέκκρισης της λανδιολόλης είναι τα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 75% της χορηγούμενης δόσης (54,4% ως μεταβολίτης M1 και 11,5% ως μεταβολίτης M2) απεκκρίνεται εντός 4 ωρών. Η βασική οδός απέκκρισης/αποβολής της λανδιολόλης είναι μέσω των ούρων με ρυθμό απέκκρισης στα ούρα για τη λανδιολόλη και τους κύριους μεταβολίτες της M1 και M2 >99% εντός 24 ωρών. Η ολική σωματική κάθαρση της λανδιολόλης ήταν 66,1 ml/kg/min μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης, και 57 ml/kg/min σε σταθερή κατάσταση μετά από συνεχή έγχυση 40 μικρογραμμαρίων/kg/min λανδιολόλης για 20 ώρες. Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λανδιολόλης ήταν 3,2 λεπτά μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης, και 4,52 λεπτά μετά από συνεχή έγχυση 40 μικρογραμμαρίων/kg/min λανδιολόλης για 20 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η λανδιολόλη παρουσίασε γραμμική σχέση φαρμακοκινητικής - φαρμακοδυναμικής (συγκέντρωσης-επίδρασης) σε όλο το φάσμα των συνιστώμενων δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της λανδιολόλης διερευνήθηκε σε έξι ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (5 ασθενείς με σταδίου Α κατά Child-Pugh, ένας ασθενής με σταδίου Β κατά Child-Pugh, μέσα επίπεδα χολινεστεράσης στο πλάσμα -62%) και έξι υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν μείωση στον όγκο κατανομής της λανδιολόλης και αύξηση των επιπέδων λανδιολόλης στο πλάσμα κατά 40%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής και η αποβολή του φαρμάκου δεν διαφέρουν από τους υγιείς ενήλικες.

Νεφρική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί. Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λανδιολόλης μελετήθηκαν σε ασθενείς (n=7) με σηπτική καταπληξία που υποβάλλονταν σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. Η συμβολή της κάθαρσης από την αιμοδιάλυση στην ολική κάθαρση της λανδιολόλης ήταν περίπου 2% και θεωρήθηκε αμελητέα. Για τον μεταβολίτη Μ1 της λανδιολόλης, η συμβολή της κάθαρσης από την αιμοδιάλυση στην ολική κάθαρση ήταν περίπου 30%. Στη περίοδο μελέτης διάρκειας 8 ωρών, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της λανδιολόλης και του μεταβολίτη της Μ1. Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης υποδεικνύουν ότι δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χορήγηση λανδιολόλης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Καυκάσιος και Ασιατικός πληθυσμός Δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λανδιολόλης μεταξύ Καυκασίων και Ιαπώνων.