RAPIBLOC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rapibloc 300 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 300 mg υδροχλωρικής λανδιολόλης που ισοδυναμεί με 280 mg λανδιολόλης.

Μετά την ανασύσταση (βλέπε παράγραφο 6.6), κάθε ml περιέχει 6 mg υδροχλωρικής λανδιολόλης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή έως υπόλευκη κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Η λανδιολόλη ενδείκνυται σε ενήλικες για:

• Υπερκοιλιακή ταχυκαρδία και για τον ταχύ έλεγχο της κοιλιακής συχνότητας σε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό κατά την περιεγχειρητική και μετεγχειρητική περίοδο ή άλλες περιστάσεις κατά τις οποίες είναι επιθυμητός ο βραχυχρόνιος έλεγχος της κοιλιακής συχνότητας με έναν παράγοντα βραχείας δράσης.

• Μη αντισταθμιστική φλεβοκομβική ταχυκαρδία όπου, κατά την κρίση του γιατρού, ο ταχύς καρδιακός ρυθμός απαιτεί ειδική παρέμβαση.

H λανδιολόλη δεν ενδείκνυται για χρήση σε χρόνιες καταστάσεις.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία H λανδιολόλη προορίζεται για ενδοφλέβια χρήση σε ελεγχόμενο περιβάλλον. H λανδιολόλη πρέπει να χορηγείται μόνο από εξειδικευμένο επαγγελματία υγείας. Η δοσολογία της λανδιολόλης πρέπει να εξατομικεύεται.

Η έγχυση συνήθως ξεκινά με ρυθμό έγχυσης 10 – 40 μικρογραμμάρια/κιλό/λεπτό που θα επιφέρει μείωση στον καρδιακό ρυθμό εντός 10 – 20 λεπτών.

Εάν είναι επιθυμητή η ταχεία μείωση του καρδιακού ρυθμού (εντός 2 έως 4 λεπτών), μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας προαιρετικής δόσης εφόδου των 100 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό για 1 λεπτό, ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση με ρυθμό 10 – 40 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό.

Μικρότερες δόσεις έναρξης θα πρέπει να χρησιμοποιούνται για ασθενείς με καρδιακή δυσλειτουργία και σηπτική καταπληξία. Οδηγίες για τη δοσολογία παρέχονται στην παράγραφο «ειδικοί πληθυσμοί» και στο ενσωματωμένο δοσολογικό σχήμα.

Μέγιστη δόση: H δόση συντήρησης μπορεί να αυξηθεί έως τα 80 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό, για περιορισμένο χρονικό διάστημα (βλέπε παράγραφο 5.2), εάν η καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς απαιτεί και επιτρέπει μια τέτοια αύξηση της δόσης και δεν υπερβαίνεται η μέγιστη ημερήσια δόση.

Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση υδροχλωρικής λανδιολόλης είναι 57,6 mg/kg/ημέρα (π.χ. έγχυση 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό για 24 ώρες).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με έγχυση λανδιολόλης διάρκειας πέραν των 24 ωρών για δόσεις >10 μg/kg/λεπτό.

Tύπος μετατροπής για συνεχή ενδοφλέβια έγχυση: μικρογραμμάρια/kg/λεπτό σε ml/ώρα (Rapibloc 300 mg/50ml = 6 mg/ml):

Δόση στόχος (μικρογραμμάρια/kg/λεπτό) x σωματικό βάρος (kg)/100 = ρυθμός έγχυσης (ml/ώρα)

Πίνακας μετατροπής (παράδειγμα):

Προαιρετική ταχεία ενδοφλέβια χορήγηση (bolus) για αιμοδυναμικά σταθερούς ασθενείς:

Τύπος μετατροπής από 100 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό σε ml/ώρα (Rapibloc 300 mg/50 ml = 6 mg/ml):

Ρυθμός έγχυσης δόσης εφόδου (ml/ώρα) για 1 λεπτό = σωματικό βάρος (kg)

(Παράδειγμα: Ρυθμός έγχυσης δόσης εφόδου 70 ml/ώρα για 1 λεπτό για ασθενή 70 kg)

Σε περίπτωση εμφάνισης ανεπιθύμητης ενέργειας (βλέπε παράγραφο 4.8), η δόση λανδιολόλης θα πρέπει να μειωθεί ή η έγχυση να διακοπεί, και οι ασθενείς πρέπει να λάβουν κατάλληλη ιατρική θεραπεία εάν είναι απαραίτητο. Σε περίπτωση υπότασης ή βραδυκαρδίας, η χορήγηση λανδιολόλης μπορεί να ξαναρχίσει σε χαμηλότερη δόση μετά την επάνοδο της αρτηριακής πίεσης ή του καρδιακού ρυθμού σε αποδεκτό επίπεδο.

Σε ασθενείς με χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά την προσαρμογή της δοσολογίας και κατά τη διάρκεια της έγχυσης συντήρησης.

Μετάβαση σε εναλλακτικό φάρμακο: Μετά την επίτευξη επαρκούς ελέγχου του καρδιακού ρυθμού και σταθεροποίησης της κλινικής κατάστασης, μπορεί να πραγματοποιηθεί μετάβαση σε εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα (όπως χορηγούμενα από στόματος αντιαρρυθμικά).

Όταν η λανδιολόλη αντικαθίσταται από εναλλακτικά φαρμακευτικά προϊόντα, ο γιατρός θα πρέπει να εξετάζει προσεκτικά την επισήμανση και τη δοσολογία του εναλλακτικού φαρμάκου. Σε περίπτωση αλλαγής σε εναλλακτικό φαρμακευτικό προϊόν, η δοσολογία της λανδιολόλης μπορεί να μειωθεί ως εξής:

• Εντός της πρώτης ώρας μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης του εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος, ο ρυθμός έγχυσης της λανδιολόλης θα πρέπει να μειωθεί κατά το ήμισυ (50%).

• Μετά τη χορήγηση της δεύτερης δόσης του εναλλακτικού φαρμακευτικού προϊόντος, θα πρέπει να επιβλέπεται η ανταπόκριση του ασθενούς και εάν διατηρηθεί ικανοποιητικός έλεγχος για τουλάχιστον μία ώρα, η έγχυση της λανδιολόλης μπορεί να διακοπεί.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένος πληθυσμός (≥ 65 ετών)

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Τα δεδομένα αναφορικά με τη θεραπεία σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία είναι περιορισμένα (βλέπε παράγραφο 5.2). Συνιστάται προσεκτική έναρξη της χορήγησης με τη χαμηλότερη δόση σε ασθενείς με όλους τους βαθμούς ηπατικής δυσλειτουργίας.

Καρδιακή δυσλειτουργία Σε ασθενείς με επηρεασμένη λειτουργία της αριστερής κοιλίας (ΚΕΑΚ < 40%, καρδιακός δείκτης < 2,5 L/min/m2, καρδιακή ανεπάρκεια κλάσης 3-4 σύμφωνα με την κατηγοριοποίηση κατά NYHA) π.χ. μετά από καρδιακή επέμβαση, κατά τη διάρκεια ισχαιμίας ή σε σηπτικές καταστάσεις, χαμηλότερες δόσεις οι οποίες ξεκινούν από 1 μικρογραμμάριο/kg/λεπτό και αυξάνουν σταδιακά υπό στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης έως και τα 10 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό, έχουν χρησιμοποιηθεί για την επίτευξη του ελέγχου του καρδιακού ρυθμού. Περαιτέρω αυξήσεις της δόσης μπορεί να εξεταστούν υπό στενή αιμοδυναμική παρακολούθηση, εάν απαιτούνται και είναι ανεκτές από την καρδιαγγειακή κατάσταση του ασθενούς.

Σηπτική καταπληξία Σε ασθενείς με σηπτική καταπληξία έχουν χρησιμοποιηθεί χαμηλότερες δόσεις, οι οποίες ξεκινούν από 1 μικρογραμμάριο/kg/λεπτό έως και το μέγιστο των 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό, για την επίτευξη ελέγχου του καρδιακού ρυθμού. Η δόση αυξήθηκε σε προσαυξήσεις του 1 μικρογραμμαρίου/kg/λεπτό, με ελάχιστο διάστημα μεταξύ των δόσεων 20 λεπτών υπό στενή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της λανδιολόλης σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.2, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Το Rapibloc πρέπει να ανασυστάται πριν από τη χορήγηση (για οδηγίες βλέπε παράγραφο 6.6) και να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα (βλέπε παραγράφους 4.4 και 6.3).

Το Rapibloc δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

H λανδιολόλη πρέπει να χορηγείται ενδοφλεβίως μέσω κεντρικής γραμμής ή περιφερικής γραμμής και δεν πρέπει να χορηγείται μέσω της ίδιας ενδοφλέβιας γραμμής με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα (βλέπε παράγραφο 6.6).

Σε αντίθεση με άλλους β-αποκλειστές, η λανδιολόλη δεν προκάλεσε ταχυκαρδία από απόσυρση κατόπιν απότομης διακοπής μετά από 24ωρη συνεχή έγχυση. Ωστόσο, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν πρόκειται να διακοπεί η χορήγηση της λανδιολόλης.

4.3 Αντενδείξεις

‐ Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

‐ Σοβαρής μορφής βραδυκαρδία (λιγότεροι από 50 παλμοί ανά λεπτό)

‐ Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου ‐ Σοβαρές διαταραχές της κολποκοιλιακής (ΚΚ) αγωγής (χωρίς βηματοδότη): ΚΚ αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού ‐ Καρδιογενής καταπληξία ‐ Σοβαρής μορφής υπόταση ‐ Μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια όταν θεωρείται μη σχετιζόμενη με την αρρυθμία ‐ Πνευμονική υπέρταση ‐ Μη θεραπευμένο φαιοχρωμοκύττωμα ‐ Οξεία ασθματική κρίση ‐ Σοβαρής μορφής μη ανατάξιμη μεταβολική οξέωση

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Το Rapibloc πρέπει να ανασυστάται πριν από τη χορήγηση και να χρησιμοποιείται αμέσως μετά το άνοιγμα (βλέπε παράγραφο 6).

Η συχνότερα παρατηρούμενη ανεπιθύμητη ενέργεια είναι η υπόταση η οποία είναι ταχέως αναστρέψιμη με μείωση ή διακοπή της δοσολογίας.

Παρακολούθηση Συνιστάται συνεχής παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και του ΗΚΓ σε όλους τους ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με λανδιολόλη.

Σύνδρομο προδιέγερσης Οι β-αποκλειστές πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς με σύνδρομο προδιέγερσης σε συνδυασμό με κολπική μαρμαρυγή. Σε αυτούς τους ασθενείς ο β-αποκλεισμός του κολποκοιλιακού κόμβου μπορεί να αυξήσει την αγωγή μέσω του παραπληρωματικού δεματίου και να επισπεύσει την εμφάνιση κοιλιακής μαρμαρυγής.

Καρδιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού Λόγω της αρνητικής τους επίδρασης στον χρόνο κολποκοιλιακής αγωγιμότητας, οι β-αποκλειστές θα πρέπει να χορηγούνται με προσοχή μόνον σε ασθενείς με καρδιακό αποκλεισμό πρώτου βαθμού (βλέπε επίσης παράγραφο 4.3).

Στηθάγχη Prinzmetal Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν τον αριθμό και τη διάρκεια των στηθαγχικών κρίσεων σε ασθενείς με στηθάγχη Prinzmetal (αγγειοσυσπαστική στηθάγχη) λόγω αγγειοσύσπασης των στεφανιαίων αρτηριών διαμεσολαβούμενης από διέγερση των α-υποδοχέων χωρίς ανταγωνιστική δράση. Σε αυτούς τους ασθενείς δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται μη εκλεκτικοί β-αποκλειστές και οι εκλεκτικοί β1-αποκλειστές πρέπει να χρησιμοποιούνται με μεγάλη προσοχή.

Καρδιακή ανεπάρκεια και αιμοδυναμικά επιβαρυμένοι ασθενείς Η χρήση της λανδιολόλης για τον έλεγχο της κοιλιακής ανταπόκρισης σε ασθενείς με υπερκοιλιακές αρρυθμίες πρέπει να γίνεται με προσοχή σε ασθενείς με (προϋπάρχουσα) καρδιακή ανεπάρκεια ή όταν ο ασθενής είναι αιμοδυναμικά επιβαρυμένος ή λαμβάνει άλλα φάρμακα που μειώνουν κάποια ή όλα από τα ακόλουθα: περιφερική αντίσταση, πλήρωση του μυοκαρδίου, συσταλτικότητα του μυοκαρδίου ή διάδοση του ηλεκτρικού ερεθίσματος στο μυοκάρδιο. Τα οφέλη από τον πιθανό έλεγχο του ρυθμού θα πρέπει να εξισορροπούνται από τον κίνδυνο περαιτέρω καταστολής της συσταλτικότητας του μυοκαρδίου. Με το πρώτο σημάδι ή σύμπτωμα περαιτέρω επιδείνωσης, η δόση δεν θα πρέπει να αυξηθεί και, εάν κρίνεται απαραίτητο, η λανδιολόλη πρέπει να διακόπτεται και οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν κατάλληλη θεραπεία.

Ταυτόχρονη χορήγηση

Η ταυτόχρονη χορήγηση λανδιολόλης με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη δεν συνιστάται σε ασθενείς με διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαβητικοί ασθενείς Η λανδιολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε διαβητικούς ασθενείς ή σε περίπτωση υπογλυκαιμίας. Η υπογλυκαιμία είναι σοβαρότερης μορφής με λιγότερο καρδιοεκλεκτικούς β-αποκλειστές.

Οι β-αποκλειστές μπορούν να συγκαλύψουν τα πρόδρομα συμπτώματα υπογλυκαιμίας όπως ταχυκαρδία. Η ζάλη και η εφίδρωση, ωστόσο, μπορεί να μην επηρεασθούν.

Ο κύριος μεταβολίτης της λανδιολόλης (M1) απεκκρίνεται μέσω των νεφρών και είναι πιθανό να συσσωρεύεται σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Μολονότι ο μεταβολίτης της λανδιολόλης (M1) δεν προκαλεί αποκλεισμό των β-υποδοχέων ακόμη και σε δόσεις 200 φορές υψηλότερες από το μητρικό φάρμακο, η λανδιολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με επηρεασμένη νεφρική λειτουργία.

Τα αποτελέσματα μιας κλινικής μελέτης υποδεικνύουν ότι δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χορήγηση λανδιολόλης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Φαιοχρωμοκύττωμα H λανδιολόλη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και μόνο μετά από προηγούμενη θεραπεία με αποκλειστές των α-αδρενεργικών υποδοχέων σε ασθενείς με φαιοχρωμοκύττωμα (βλέπε επίσης παράγραφο 4.3).

Βρογχόσπασμος Οι ασθενείς με βρογχόσπασμο δεν πρέπει, γενικά, να λαμβάνουν β-αποκλειστές. Λόγω της υψηλής σχετικής εκλεκτικότητας για τους β1-υποδοχείς και της δυνατότητας τιτλοποίησης, η λανδιολόλη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. H λανδιολόλη πρέπει να τιτλοποιείται με προσοχή προκειμένου να επιτευχθεί η χαμηλότερη δυνατή αποτελεσματική δόση. Σε περίπτωση βρογχόσπασμου, πρέπει να διακόπτεται αμέσως η έγχυση και να χορηγείται ένας β2-αγωνιστής, εφόσον κρίνεται απαραίτητο.

Εάν ο ασθενής χρησιμοποιεί ήδη έναν διεγέρτη των β2-αδρενεργικών υποδοχέων, μπορεί να χρειαστεί επαναξιολόγηση της δόσης αυτού του παράγοντα.

Περιφερικές κυκλοφορικές διαταραχές Σε ασθενείς με περιφερικές κυκλοφορικές διαταραχές (σύνδρομο ή νόσος του Raynaud, διαλείπουσα χωλότητα), οι β-αποκλειστές πρέπει να χρησιμοποιούνται με μεγάλη προσοχή καθώς μπορεί να υπάρξει επιδείνωση αυτών των διαταραχών.

Οι β-αποκλειστές μπορεί να αυξήσουν την ευαισθησία σε αλλεργιογόνα και τη σοβαρότητα των αναφυλακτικών αντιδράσεων. Οι ασθενείς που χρησιμοποιούν β-αποκλειστές μπορεί να μην ανταποκριθούν στις συνήθεις δόσεις επινεφρίνης που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση των αναφυλακτικών αντιδράσεων (βλέπε επίσης παράγραφο 4.5).

Αυτό το φάρμακο περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά φιαλίδιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Ανταγωνιστές ασβεστίου Οι ανταγωνιστές ασβεστίου όπως τα παράγωγα διυδροπυριδίνης (π.χ. νιφεδιπίνη)

μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο υπότασης. Σε ασθενείς με ανεπαρκή καρδιακή λειτουργία, η ταυτόχρονη θεραπεία με β-αποκλειστές μπορεί να οδηγήσει σε καρδιακή ανεπάρκεια. Συνιστάται προσεκτική τιτλοποίηση της λανδιολόλης και κατάλληλη αιμοδυναμική παρακολούθηση.

Αντιαρρυθμικά φάρμακα H λανδιολόλη πρέπει να τιτλοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με βεραπαμίλη, διλτιαζέμη, αντιαρρυθμικούς παράγοντες κατηγορίας I, αμιωδαρόνη ή σκευάσματα δακτυλίτιδας καθώς η συγχορήγηση μπορεί να επιφέρει σημαντική καταστολή της καρδιακής λειτουργίας και/ή διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας.

H λανδιολόλη δεν πρέπει να συγχορηγείται με βεραπαμίλη ή διλτιαζέμη σε ασθενείς με διαταραχές της κολποκοιλιακής αγωγιμότητας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αντιδιαβητικά φάρμακα Η ταυτόχρονη χορήγηση λανδιολόλης και ινσουλίνης ή από στόματος αντιδιαβητικών φαρμακευτικών προϊόντων μπορεί να επηρεάσει την επίδρασή τους στη μείωση των επιπέδων σακχάρου στο αίμα.

Συνιστάται προσοχή στα επίπεδα σακχάρου στο αίμα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, καθώς ο αποκλεισμός των β-αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να συγκαλύψει τα σημεία υπογλυκαιμίας όπως η ταχυκαρδία.

Φαρμακευτικά προϊόντα που χρησιμοποιούνται κατά τη διάρκεια της αναισθησίας Η συνέχιση της χρήσης του β-αποκλειστή κατά την επαγωγή αναισθησίας, τη διασωλήνωση και τον τερματισμό της αναισθησίας μειώνει τον κίνδυνο αρρυθμίας.

Σε περίπτωση που η κατάσταση του ενδοαγγειακού όγκου του ασθενούς είναι αβέβαιη ή όταν χορηγούνται αντιυπερτασικά φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένων άλλων β αποκλειστών) ταυτόχρονα με τη λανδιολόλη, μπορεί να υπάρξει εξασθένηση της αντανακλαστικής ταχυκαρδίας και αυξημένος κίνδυνος υπότασης.

Οι υποτασικές δράσεις των εισπνεόμενων αναισθητικών παραγόντων μπορεί να ενισχυθούν υπό την παρουσία της λανδιολόλης. Η δοσολογία του κάθε παράγοντα μπορεί να προσαρμοσθεί ανάλογα με τις ανάγκες για τη διατήρηση της επιθυμητής αιμοδυναμικής κατάστασης.

Η χορήγηση της λανδιολόλης πρέπει να τιτλοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με αναισθητικά φάρμακα που προκαλούν μείωση στον καρδιακό ρυθμό, υποστρώματα εστεράσης (π.χ. χλωριούχο σουξαμεθόνιο) ή αναστολείς της χολινεστεράσης (π.χ. νεοστιγμίνη), καθώς η συγχορήγηση μπορεί να επιτείνει την επίδραση στη μείωση του καρδιακού ρυθμού ή να παρατείνει τη διάρκεια δράσης της λανδιολόλης.

Μια in vitro μελέτη με τη χρήση ανθρώπινου πλάσματος διαπίστωσε ότι η συγχορήγηση σουξαμεθονίου μπορεί να αυξήσει τη μέγιστη συγκέντρωση της υδροχλωρικής λανδιολόλης στο αίμα περίπου κατά 20%. Η ανταγωνιστική αναστολή μπορεί επίσης να προκαλέσει παράταση της διάρκειας του επαγόμενου από το χλωριούχο σουξαμεθόνιο νευρομυϊκού αποκλεισμού.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ)

Τα ΜΣΑΦ μπορεί να μειώσουν την υποτασική δράση των β-αποκλειστών.

Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά την ταυτόχρονη χορήγηση φλοκταφενίνης με β-αποκλειστές.

Φάρμακα με αντιυπερτασική δράση (συμπεριλαμβανομένων των αντικαταθλιπτικών, των αντιψυχωτικών κτλ.)

Η ταυτόχρονη χορήγηση λανδιολόλης με τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, βαρβιτουρικά, φαινοθειαζίνες ή αντιυπερτασικούς παράγοντες μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση. Η χορήγηση της λανδιολόλης θα πρέπει να προσαρμόζεται προσεκτικά για την αποφυγή απροσδόκητης υπότασης. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή κατά τη χρήση αμισουλπρίδης.

Ο συνδυασμός λανδιολόλης με γαγγλιονικούς αποκλειστές μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση.

Συμπαθομιμητικά φάρμακα

Η επίδραση της λανδιολόλης μπορεί να μειωθεί εάν συγχορηγηθεί με συμπαθομιμητικά φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν β-αδρενεργική αγωνιστική δράση. Μπορεί να χρειαστεί προσαρμογή της δόσης του κάθε παράγοντα με βάση την ανταπόκριση του ασθενούς ή να εξετασθεί η χρήση εναλλακτικών θεραπευτικών παραγόντων.

Παράγοντες που μειώνουν τα επίπεδα κατεχολαμινών Οι παράγοντες που μειώνουν τα επίπεδα κατεχολαμινών ή οι συμπαθολυτικοί παράγοντες (π.χ. ρεζερπίνη, κλονιδίνη, δεξμεδετομιδίνη) μπορεί να έχουν αθροιστική επίδραση όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με λανδιολόλη. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αγωγή με αυτούς τους παράγοντες πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ενδείξεις υπότασης ή έκδηλης βραδυκαρδίας.

Η ταυτόχρονη χρήση κλονιδίνης και β-αποκλειστών αυξάνει τον κίνδυνο επανεμφάνισης της υπέρτασης.

Μολονότι δεν παρατηρήθηκε επανεμφάνιση της υπέρτασης μετά τη χορήγηση λανδιολόλης για 24 ώρες, η δράση αυτή δεν μπορεί να αποκλεισθεί εάν η λανδιολόλη χορηγείται σε συνδυασμό με κλονιδίνη.

Ηπαρίνη Όταν χορηγήθηκε ηπαρίνη ενδοφλεβίως κατά τη διάρκεια της έγχυσης λανδιολόλης σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση, παρατηρήθηκε μείωση κατά 50% στα επίπεδα της λανδιολόλης στο πλάσμα σε συνδυασμό με επαγόμενη από την ηπαρίνη μείωση της αρτηριακής πίεσης και αύξηση του χρόνου παραμονής της λανδιολόλης στην κυκλοφορία. Οι τιμές του καρδιακού ρυθμού δεν μεταβλήθηκαν σε αυτή την κατάσταση.

Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Οι αναφυλακτικές αντιδράσεις που προκαλούνται από άλλα φαρμακευτικά προϊόντα μπορεί να είναι πιο σοβαρές σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αποκλειστές. Οι ασθενείς αυτοί μπορεί να μην ανταποκριθούν στη θεραπεία με κανονική δόση επινεφρίνης, ωστόσο η ενδοφλέβια ένεση γλυκαγόνης είναι αποτελεσματική (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4).

Η δυνατότητα αλληλεπιδράσεων των μεταβολιτών M1 και M2 της λανδιολόλης με συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα δεν είναι γνωστή. Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις των μεταβολιτών θεωρούνται μη κλινικά σημαντικές (βλέπε παράγραφο 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Τα δεδομένα αναφορικά με τη χρήση λανδιολόλης σε έγκυες γυναίκες είναι περιορισμένα. Στη μοναδική ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική μελέτη σε 32 ασθενείς προγραμματισμένες για καισαρική τομή, η χορήγηση 200 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης κατά την εισαγωγή στην αναισθησία εξασθένησε την αιμοδυναμική ανταπόκριση που προκαλείται από την τραχειακή διασωλήνωση. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα. Δεν παρατηρήθηκαν διαφορές μεταξύ των ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη και των ασθενών που δεν υποβλήθηκαν σε θεραπεία όσον αφορά τις βαθμολογίες Apgar των νεογνών στο 1 λεπτό και στα 5 λεπτά. Λόγω της υψηλής β1 εκλεκτικότητάς της, η λανδιολόλη δεν επηρέασε τις συσπάσεις της μήτρας. Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις σε σχέση με την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3).

Σαν προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της λανδιολόλης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Με βάση τη φαρμακολογική δράση των β-αποκλειστών, στα όψιμα στάδια της κύησης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η πιθανότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο και το νεογνό (ιδιαίτερα υπογλυκαιμία, υπόταση και βραδυκαρδία).

Εάν η θεραπεία με λανδιολόλη θεωρείται απαραίτητη, πρέπει να παρακολουθείται η μητροπλακουντιακή αιματική ροή και η ανάπτυξη του εμβρύου. Το νεογέννητο πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η λανδιολόλη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ζώα έδειξαν απέκκριση της λανδιολόλης στο γάλα. Ο κίνδυνος στο θηλάζον βρέφος δεν μπορεί να αποκλειστεί. Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/ θα αποφευχθεί η θεραπεία με λανδιολόλη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για την γυναίκα.

Γονιμότητα Η λανδιολόλη δεν φάνηκε να μεταβάλλει τη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν εφαρμόζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

a. Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι συχνότερα αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες (ΑΕ) σε κλινικές δοκιμές (2.382 ασθενείς) και μελέτες θεραπευτικών εκβάσεων/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία (1.257 ασθενείς) για τη λανδιολόλη ήταν η υπόταση και η βραδυκαρδία (≥ 1 έως <10%).

Οι ΑΕ παρουσιάζονται παρακάτω υπό μορφή πίνακα ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα.

Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

β. Σύνοψη ανεπιθύμητων ενεργειών υπό μορφή πίνακα

* η συχνότητα βασίζεται σε συγκεντρωτική ανάλυση 42 μελετών (δηλ. μελετών ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο, δραστική ουσία ή μη θεραπεία, καθώς και μη ελεγχόμενων μελετών), στις οποίες 2.264 ασθενείς έλαβαν λανδιολόλη γ. Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Σε μελέτες θεραπευτικών εκβάσεων/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία με λανδιολόλη, η συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητου συμβάντος υπότασης και βραδυκαρδίας ήταν 0,8% και 0,7%, αντίστοιχα (των 1.257 ασθενών). Όλες οι σχετιζόμενες με τη θεραπεία με λανδιολόλη περιπτώσεις υπότασης και βραδυκαρδίας στις αναφερόμενες μελέτες υποχώρησαν ή βελτιώθηκαν, χωρίς να ληφθεί οποιοδήποτε μέτρο ή εντός ολίγων λεπτών μετά τη διακοπή της λανδιολόλης και/ή της επιπρόσθετης θεραπείας.

Σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα με βάση τις κλινικές μελέτες/έρευνες κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία:

καταπληξία λόγω υπερβολικής υπότασης αναφέρθηκε σε έναν ασθενή περιεγχειρητικής κλινικής δοκιμής με βαριά αιμορραγία (το συμβάν υποχώρησε 10 λεπτά μετά τη διακοπή της λανδιολόλης, της προσταγλανδίνης και του ισοφλουρανίου). Η καρδιακή ανακοπή, ο πλήρης ΚΚ αποκλεισμός, η φλεβοκομβική παύση, και η σοβαρής μορφής βραδυκαρδία που αναφέρθηκαν από κλινικές δοκιμές και κατά την παρακολούθηση μετά την κυκλοφορία για τη θεραπεία με λανδιολόλη συνδέονταν κυρίως με ηλικιωμένους ασθενείς ή ασθενείς που είχαν υπέρταση ή καρδιακά νοσήματα ως επιπλοκές.

Τα μέτρα που πρέπει να ληφθούν εάν εμφανισθούν αυτές οι συγκεκριμένες ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται στην παράγραφο 4.2.

δ. Άλλοι ειδικοί πληθυσμοί Στη μελέτη LANDI-SEP στην οποία συμμετείχαν ασθενείς με σήψη, παρατηρήθηκαν τα εξής σχετιζόμενα με λανδιολόλη ανεπιθύμητα συμβάντα: υπόταση (5 συμβάντα σε 5/98 [5,1%] ασθενείς), βραδυκαρδία (3 συμβάντα σε 2/98 [2,0%] ασθενείς) ή μειωμένη καρδιακή συχνότητα (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς), καρδιακή δυσλειτουργία (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς), σύνδρομο χαμηλής καρδιακής παροχής (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς), αυξημένα ηπατικά ένζυμα (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς), αυξημένο γαλακτικό οξύ αίματος (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς) και πολυουρία (1 συμβάν σε 1/98 [1,0%] ασθενείς).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας σχετικά με τη χρήση της λανδιολόλης στους ηλικιωμένους. Οι αμφιβολίες αναφορικά με το προφίλ ασφάλειας της λανδιολόλης πρέπει να εξετασθούν, καθώς ανεπιθύμητα συμβάντα θα μπορούσαν επίσης να προκύψουν από τη χρήση συγχορηγούμενων φαρμάκων ή από την αναισθησία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας μπορεί να εμφανισθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: Σοβαρής μορφής υπόταση, σοβαρής μορφής βραδυκαρδία, ΚΚ αποκλεισμός, καρδιακή ανεπάρκεια, καρδιογενής καταπληξία, καρδιακή ανακοπή, βρογχόσπασμος, αναπνευστική ανεπάρκεια, απώλεια της συνείδησης έως κώμα, σπασμοί, ναυτία, έμετος, υπογλυκαιμία, υπερκαλιαιμία.

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η χορήγηση λανδιολόλης πρέπει να διακοπεί αμέσως.

Ο χρόνος που απαιτείται για την εξάλειψη των συμπτωμάτων μετά από υπερδοσολογία θα εξαρτηθεί από την ποσότητα λανδιολόλης που χορηγήθηκε. Μολονότι η δράση της λανδιολόλης στη μείωση του καρδιακού ρυθμού μειώνεται γρήγορα μετά τη λήξη της χορήγησης, μπορεί να διαρκέσει περισσότερο από 30 λεπτά όπως παρατηρείται με τη διακοπή σε θεραπευτικά δοσολογικά επίπεδα.

Μπορεί να απαιτηθεί τεχνητή αναπνοή. Με βάση τις παρατηρούμενες κλινικές επιδράσεις, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο εφαρμογής των ακόλουθων γενικών μέτρων:

₋ Βραδυκαρδία: ενδοφλέβια χορήγηση ατροπίνης ή άλλου αντιχολινεργικού φαρμακευτικού προϊόντος και εν συνεχεία ενός β1-διεγέρτη (δοβουταμίνη κλπ.). Εάν η βραδυκαρδία δεν μπορεί να αντιμετωπισθεί ικανοποιητικά, μπορεί να χρειαστεί τοποθέτηση βηματοδότη.

₋ Βρογχόσπασμος: πρέπει να χορηγηθούν νεφελοποιημένοι β2-διεγέρτες (συμπαθομιμητικά). Εάν αυτή η θεραπεία δεν είναι επαρκής, θα πρέπει να εξετάζεται η ενδοφλέβια χορήγηση β2-διεγερτών (συμπαθομιμητικών) ή αμινοφυλλίνης.

₋ Συμπτωματική υπόταση: ενδοφλέβια χορήγηση υγρών και/ή αγγειοσυσπαστικών παραγόντων.

₋ Καρδιαγγειακή καταστολή ή καρδιαγγειακή καταπληξία: μπορούν να χορηγηθούν διουρητικά (σε περίπτωση πνευμονικού οιδήματος) ή συμπαθομιμητικά. Η δόση των συμπαθομιμητικών (ανάλογα με τα συμπτώματα π.χ. δοβουταμίνη, ντοπαμίνη, νοραδρεναλίνη, αδρεναλίνη κλπ.) εξαρτάται από τη θεραπευτική επίδραση. Σε περίπτωση που απαιτείται περαιτέρω θεραπεία, μπορούν να χορηγηθούν ενδοφλεβίως οι ακόλουθοι παράγοντες: ατροπίνη, ινότροποι παράγοντες, ιόντα ασβεστίου.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: β-αποκλειστές, εκλεκτικοί, κωδικός ATC: C07ΑΒ14 Μηχανισμός δράσης / Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H λανδιολόλη είναι ένας υψηλά εκλεκτικός ανταγωνιστής των β1-αδρενεργικών υποδοχέων (η εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β1-υποδοχέων είναι 255 φορές υψηλότερη από την εκλεκτικότητα για αποκλεισμό των β2-υποδοχέων) που αναστέλλει τις θετικές χρονότροπες δράσεις των κατεχολαμινών, αδρεναλίνης και νοραδρεναλίνης, στην καρδιά, όπου επικρατούν οι β1-υποδοχείς. H λανδιολόλη, όπως άλλοι β-αποκλειστές, θεωρείται ότι μειώνει τον συμπαθητικό τόνο, με αποτέλεσμα τη μείωση του καρδιακού ρυθμού, τη μείωση της αυτόματης πυροδότησης έκτοπων βηματοδοτικών κέντρων, την επιβράδυνση της αγωγής και την αύξηση της ανερέθιστης περιόδου του ΚΚ κόμβου. Σε κλινικές μελέτες, η λανδιολόλη παρείχε έλεγχο της ταχυκαρδίας με εξαιρετικά βραχεία διάρκεια, ταχεία έναρξη και λήξη δράσης, και φάνηκε, επιπλέον, ότι ασκεί αντιισχαιμική και καρδιοπροστατευτική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα Με βάση δεδομένα από 21 δημοσιευμένες κλινικές μελέτες, 1.369 ασθενείς με περιεγχειρητικές ή παροξυσμικές υπερκοιλιακές ταχυαρρυθμίες (SVT) έλαβαν θεραπεία με λανδιολόλη. Το τελικό σημείο αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως η μείωση του καρδιακού ρυθμού και/ή η ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό για την αντιμετώπιση της φλεβοκομβικής ταχυκαρδίας ή των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών (SVTs).

Για την πρόληψη της περιεγχειρητικής κολπικής μαρμαρυγήςκαι για την αντιμετώπιση ή την πρόληψη ανεπιθύμητων αιμοδυναμικών και άλλων αποκρίσεων σε συγκεκριμένα ερεθίσματα που σχετίζονται με επεμβατικές διαδικασίες, 3.039 ασθενείς υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη. Ο έλεγχος του καρδιακού ρυθμού και της αρτηριακής πίεσης ήταν οι κύριες παράμετροι αποτελεσματικότητας σε αυτές τις μελέτες. Παρατηρήθηκε σημαντική μείωση του καρδιακού ρυθμού ή πρόληψη των απότομων αυξήσεων του καρδιακού ρυθμού στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη.

Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει αναβολή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rapibloc σε μία ή περισσότερες υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στη θεραπεία ή πρόληψη των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών. Βλέπε παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση.

Τα δεδομένα σχετικά με τη θεραπεία των υπερκοιλιακών ταχυαρρυθμιών με λανδιολόλη στα παιδιά είναι περιορισμένα και βασίζονται στη δημοσιευμένη βιβλιογραφία. Μια συνεχής έγχυση 4 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό λανδιολόλης μείωσε τον καρδιακό ρυθμό και επανέφερε τον φυσιολογικό φλεβοκομβικό ρυθμό σε ένα βρέφος 3 μηνών με μετεγχειρητική κομβική έκτοπη ταχυκαρδία (JET).

Τέσσερεις ασθενείς ηλικίας 14 ημερών έως 2 ετών που ανέπτυξαν περιεγχειρητική JET υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη. Σε όλους τους ασθενείς, η χορήγηση λανδιολόλης στο δοσολογικό εύρος των 1,0 έως 10,0 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό επέφερε επιτυχή έλεγχο του ρυθμού. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητα συμβάντα όπως βραδυκαρδία, υπόταση ή υπογλυκαιμία.

Σε μια αναδρομική ανάλυση, 12 ασθενείς ηλικίας 4 ημερών έως 9 ετών που διαγνώστηκαν με μετεγχειρητικές ταχυαρρυθμίες υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λανδιολόλη (η μέση δόση συντήρησης ήταν 6,8 ± 0,9 μικρογραμμάρια/kg σωματικού βάρους/λεπτό) για τη μείωση του καρδιακού ρυθμού ή την ανάταξη σε φλεβοκομβικό ρυθμό. Οι ταχυαρρυθμίες ανατάχθηκαν σε φλεβοκομβικό ρυθμό στο 70,0% των περιπτώσεων και ο μέσος χρόνος που απαιτήθηκε για την επίτευξη μείωσης του καρδιακού ρυθμού ήταν 2,3 ± 0,5 ώρες. Βραδυκαρδία παρατηρήθηκε σε έναν ασθενή που υποβλήθηκε σε θεραπεία με λανδιολόλη στη δόση των 10 μικρογραμμαρίων/kg σωματικού βάρους/λεπτό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Όταν χορηγήθηκε με συνεχή ενδοφλέβια έγχυση, συγκέντρωση της λανδιολόλης στο αίμα σε σταθερή κατάσταση επετεύχθη περίπου 15 λεπτά μετά την έναρξη της χορήγησης. Σταθερή κατάσταση μπορεί επίσης να επιτευχθεί ταχύτερα (έως 2 - 5 λεπτά) με σχήματα που χρησιμοποιούν υψηλότερη δόση φόρτισης χορηγούμενη για 1 λεπτό ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση σε χαμηλότερη δοσολογία.

Απορρόφηση Σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση της λανδιολόλης στο πλάσμα ήταν 0,294 μικρογραμμάρια/ml μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης. Τα αντίστοιχα επίπεδα στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση μετά από 2ωρη έγχυση 10, 20 και 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό ήταν 0,2, 0,4 και 0,8 μικρογραμμάρια/ml, αντίστοιχα.

Σε μια μελέτη που περιλάμβανε ασθενείς με κολπική μαρμαρυγή ή κολπικό πτερυγισμό, μια ομάδα έλαβε δόσεις 40 μικρογραμμαρίων/kg/λεπτό για έως και 190 λεπτά χωρίς κλιμάκωση της δόσης, καταλήγοντας σε μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που κυμάνθηκαν από 0,52 έως 1,77 μικρογραμμάρια/ml. Στην ομάδα μελέτης που έλαβε δόσεις που κλιμακώθηκαν στα 80 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για 14 έως 174 λεπτά, παρατηρήθηκαν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα που κυμάνθηκαν από 1,51 έως 3,33 μικρογραμμάρια/ml.

Λόγω των μοριακών χαρακτηριστικών της λανδιολόλης (χαμηλό μοριακό βάρος περίπου 0,5 kDa και χαμηλή ικανότητα δέσμευσης με τις πρωτεΐνες), δεν προβλέπεται σημαντική επαναρρόφηση με ενεργητική μεταφορά μέσω των μεταφορέων πρόσληψης OAT1, OAT3 ή OCT2 στους νεφρούς.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της λανδιολόλης ήταν 0,3 l/kg – 0,4 l/kg μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 100 - 300 μικρογραμμαρίων/kg ή σε σταθερή κατάσταση κατά τη διάρκεια της έγχυσης 20 – 80 μικρογραμμαρίων/ kg/λεπτό λανδιολόλης.

Η σύνδεση της λανδιολόλης με τις πρωτεΐνες είναι χαμηλή (<10%) και δοσοεξαρτώμενη.

Βιομετασχηματισμός H λανδιολόλη μεταβολίζεται μέσω υδρόλυσης του εστερικού τμήματος. In vitro και in vivo δεδομένα υποδεικνύουν ότι η λανδιολόλη μεταβολίζεται κυρίως στο πλάσμα από ψευδοχολινεστεράσες και καρβοξυλεστεράσες. Η υδρόλυση απελευθερώνει κετάλη (το αλκοολικό συστατικό) η οποία διασπάται περαιτέρω για να αποδώσει γλυκερόλη και ακετόνη, και το συστατικό καρβοξυλικό οξύ (μεταβολίτης M1), το οποίο υφίσταται ακολούθως βήτα-οξείδωση για τον σχηματισμό του μεταβολίτη M2 (ένα υποκατεστημένο βενζοϊκό οξύ). Ο αποκλεισμός των β1-αδρενεργικών υποδοχέων από τους μεταβολίτες της λανδιολόλης M1 και M2 είναι 1/200 ή λιγότερο από τη μητρική ένωση γεγονός που δείχνει αμελητέα επίδραση στη φαρμακοδυναμική λαμβάνοντας υπόψη τη μέγιστη συνιστώμενη δόση λανδιολόλης και τη διάρκεια έγχυσης.

Ούτε η λανδιολόλη ούτε οι μεταβολίτες M1 και M2 έδειξαν ανασταλτική δράση στη μεταβολική δραστηριότητα διαφορετικών μοριακών ισομορφών του κυτοχρώματος P450 (CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 και 3A4) in vitro. Το περιεχόμενο του κυτοχρώματος P450 δεν επηρεάστηκε σε επίμυες μετά από επαναλαμβανόμενη ενδοφλέβια χορήγηση λανδιολόλης. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για πιθανή επίδραση της λανδιολόλης ή των μεταβολιτών της στην επαγωγή του CYP P450 ή χρονοεξαρτώμενη αναστολή.

Αποβολή Στον άνθρωπο, η κύρια οδός απέκκρισης της λανδιολόλης είναι τα ούρα. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, περίπου το 75% της χορηγούμενης δόσης (54,4% ως μεταβολίτης M1 και 11,5% ως μεταβολίτης M2)

απεκκρίνεται εντός 4 ωρών. Η βασική οδός απέκκρισης/αποβολής της λανδιολόλης είναι μέσω των ούρων με ρυθμό απέκκρισης στα ούρα για τη λανδιολόλη και τους κύριους μεταβολίτες της M1 και M2 >99% εντός 24 ωρών.

Η ολική σωματική κάθαρση της λανδιολόλης ήταν 66,1 ml/kg/min μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus)

ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης, και 57 ml/kg/min σε σταθερή κατάσταση μετά από συνεχή έγχυση 40 μικρογραμμαρίων/kg/min λανδιολόλης για 20 ώρες.

Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της λανδιολόλης ήταν 3,2 λεπτά μετά από εφάπαξ ταχεία (bolus)

ενδοφλέβια χορήγηση 100 μικρογραμμαρίων/kg λανδιολόλης, και 4,52 λεπτά μετά από συνεχή έγχυση 40 μικρογραμμαρίων/kg/min λανδιολόλης για 20 ώρες.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

H λανδιολόλη παρουσίασε γραμμική σχέση φαρμακοκινητικής – φαρμακοδυναμικής (συγκέντρωσης- επίδρασης) σε όλο το φάσμα των συνιστώμενων δόσεων.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηπατική δυσλειτουργία Η επίδραση της ηπατικής λειτουργίας στη φαρμακοκινητική της λανδιολόλης διερευνήθηκε σε έξι ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (5 ασθενείς με σταδίου Α κατά Child-Pugh, ένας ασθενής με σταδίου Β κατά Child-Pugh, μέσα επίπεδα χολινεστεράσης στο πλάσμα -62%) και έξι υγιείς εθελοντές. Οι ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία παρουσίασαν μείωση στον όγκο κατανομής της λανδιολόλης και αύξηση των επιπέδων λανδιολόλης στο πλάσμα κατά 40%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής και η αποβολή του φαρμάκου δεν διαφέρουν από τους υγιείς ενήλικες.

Η φαρμακοκινητική σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει αξιολογηθεί.

Τα φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά της λανδιολόλης μελετήθηκαν σε ασθενείς (n=7) με σηπτική καταπληξία που υποβάλλονταν σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. Η συμβολή της κάθαρσης από την αιμοδιάλυση στην ολική κάθαρση της λανδιολόλης ήταν περίπου 2% και θεωρήθηκε αμελητέα. Για τον μεταβολίτη Μ1 της λανδιολόλης, η συμβολή της κάθαρσης από την αιμοδιάλυση στην ολική κάθαρση ήταν περίπου 30%. Στη περίοδο μελέτης διάρκειας 8 ωρών, δεν παρατηρήθηκε συσσώρευση της λανδιολόλης και του μεταβολίτη της Μ1. Τα αποτελέσματα της κλινικής μελέτης υποδεικνύουν ότι δεν απαιτούνται ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη χορήγηση λανδιολόλης σε ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης.

Καυκάσιος και Ασιατικός πληθυσμός Δεν παρατηρούνται σημαντικές διαφορές στη φαρμακοκινητική της λανδιολόλης μεταξύ Καυκασίων και Ιαπώνων.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενων δόσεων και γονοτοξικότητας.

Η λανδιολόλη δεν έδειξε αναπαραγωγική ή αναπτυξιακή τοξικότητα σε κλινικά σχετικούς ρυθμούς έγχυσης και επίπεδα έκθεσης. Το χαμηλότερο προσδιορισμένο NOAEL ήταν 25 mg/kg/min σε μια μελέτη εμβρύου- κυήματος σε επίμυες, το οποίο είναι 100 φορές μεγαλύτερο από τον μέγιστο κλινικό ρυθμό έγχυσης.

Η απέκκριση της λανδιολόλης στο γάλα παρατηρήθηκε μετά από ταχεία (bolus) ενδοφλέβια χορήγηση 1 mg/kg λανδιολόλης σε θηλάζοντες επίμυες, ενώ τα επίπεδα στο γάλα υπερέβαιναν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα της μητέρας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη E421 Υδροξείδιο του νατρίου E524 (για ρύθμιση του pH)

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση μετά την ανασύσταση έχει καταδειχθεί για 24 ώρες σε θερμοκρασία 25°C. Από μικροβιολογική άποψη, συνιστάται η άμεση χρήση του προϊόντος. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες φύλαξης πριν από τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη. Μην καταψύχετε.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες φύλαξης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλέπε παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Άχρωμο γυάλινο φιαλίδιο (Τύπου 1) 50 ml με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο ή χλωροβουτύλιο και αποσπώμενο κάλυμμα αλουμινίου.

Η συσκευασία 1 φιαλιδίου περιέχει κόνις για διάλυμα προς έγχυση και περιλαμβάνει 300 mg υδροχλωρικής λανδιολόλης.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Rapibloc δεν πρέπει να χορηγείται χωρίς ανασύσταση.

Οδηγίες χρήσης Ανασύσταση 1 φιαλιδίου με 50 ml ενός από τα ακόλουθα διαλύματα:

• Διάλυμα NaCl 9 mg/ml (0,9%)

• Διάλυμα γλυκόζης 50 mg/ml (5%)

• Διάλυμα Ringer

• Διάλυμα Ringer-lactate Η λευκή έως υπόλευκη κόνις διαλύεται πλήρως μετά την ανασύσταση. Αναμίξτε απαλά μέχρι να ληφθεί ένα διαυγές διάλυμα. Τα ανασυσταθέντα διαλύματα πρέπει να εξετάζονται οπτικά για ύπαρξη ορατών σωματιδίων και αποχρωματισμό. Θα πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή και άχρωμα διαλύματα.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Amomed Pharma GmbH Leopold-Ungar-Platz 2 1190 Βιέννη Αυστρία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

111244/19-11-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Νοεμβρίου 2017 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 19 Νοεμβρίου 2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ