REMINYL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

REMINYL 8 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά REMINYL 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά REMINYL 24 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά REMINYL 8 mg + 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (συσκευασία έναρξης θεραπείας)

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο 8 mg περιέχει 8 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).

Κάθε καψάκιο 16 mg περιέχει 16 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).

Κάθε καψάκιο 24 mg περιέχει 24 mg γκαλανταμίνης (ως υδροβρωμικό άλας).

Έκδοχα με γνωστή δράση Καψάκιο των 8 mg: σακχαρόζη 59 mg Καψάκιο των 16 mg: σακχαρόζη 117 mg Καψάκιο των 24 mg: σακχαρόζη 176 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό Καψάκιο των 8 mg: Λευκά αδιαφανή, μεγέθους 4 σκληρά καψάκια με την εγχάραξη «G8», που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.

Καψάκιο των 16 mg: Ροζ αδιαφανή, μεγέθους 2 σκληρά καψάκια με την εγχάραξη «G16», που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.

Καψάκιο των 24 mg: Χρώματος καραμέλας αδιαφανή, μεγέθους 1 σκληρά καψάκια με την εγχάραξη «G24», που περιέχουν λευκά προς υπόλευκα σφαιρίδια.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Reminyl ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία της ήπιας έως μετρίως σοβαρής άνοιας τύπου Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικες/Ηλικιωμένοι Πριν την έναρξη της θεραπείας Η διάγνωση της πιθανής άνοιας τύπου Alzheimer πρέπει να επιβεβαιώνεται επαρκώς σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η συσκευασία έναρξης θεραπείας χρησιμοποιείται μόνο κατά την έναρξη της θεραπείας (δόση έναρξης/αρχική δόση συντήρησης) και δεν είναι κατάλληλη για περαιτέρω τιτλοποίηση της δόσης ή τη

θεραπεία συντήρησης. Είναι επίσης διαθέσιμα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά, στις περιεκτικότητες 8 mg, 16 mg και 24 mg.

Δόση έναρξης Η συνιστώμενη δόση έναρξης είναι 8 mg/ημέρα για 4 εβδομάδες.

Δόση συντήρησης Η ανοχή και η δοσολογία της γκαλανταμίνης πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση, κατά προτίμηση εντός 3 μηνών μετά την έναρξη της θεραπείας. Στη συνέχεια, το κλινικό όφελος της γκαλανταμίνης και η ανοχή του ασθενούς στη θεραπεία πρέπει να επαναξιολογούνται σε τακτική βάση σύμφωνα με τις ισχύουσες κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχιστεί για όσο διάστημα το θεραπευτικό όφελος είναι ευνοϊκό και ο ασθενής ανέχεται τη θεραπεία με γκαλανταμίνη. Η διακοπή της γκαλανταμίνης θα πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής επίδρασης ή εάν ο ασθενής δεν ανέχεται τη θεραπεία.

Η αρχική δόση συντήρησης είναι 16 mg/ημέρα και οι ασθενείς πρέπει να διατηρηθούν στα 16 mg/ημέρα για τουλάχιστον 4 εβδομάδες.

Αύξηση στη δόση συντήρησης των 24 mg/ημέρα πρέπει να εξετάζεται σε ατομική βάση μετά από κατάλληλη αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένης της εκτίμησης του κλινικού οφέλους και της ανοχής.

Σε μεμονωμένους ασθενείς που δεν δείχνουν αυξημένη ανταπόκριση ή δεν ανέχονται τα 24 mg/ημέρα, πρέπει να εξετάζεται η μείωση της δόσης στα 16 mg/ημέρα.

Διακοπή της θεραπείας Δεν εμφανίζεται υποτροπή μετά από απότομη διακοπή της θεραπείας (π.χ., σε προετοιμασία για χειρουργική επέμβαση).

Αλλαγή σε Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης από Reminyl δισκία ή Reminyl πόσιμο διάλυμα Συνιστάται να χορηγείται στους ασθενείς η ίδια συνολική ημερήσια δόση γκαλανταμίνης. Ασθενείς που μετατάσσονται στο άπαξ ημερησίως σχήμα πρέπει να λαμβάνουν την τελευταία δόση τους σε Reminyl δισκία ή πόσιμο διάλυμα το βράδυ και να αρχίζουν τα Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης μία φορά ημερησίως το επόμενο πρωί.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≥9 ml/min, δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας.

Η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9 ml/min (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2).

Σε ασθενείς με μέτρια επηρεασμένη ηπατική λειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), με βάση τη φαρμακοκινητική μοντελοποίηση, συνιστάται η δοσολογία να ξεκινά με καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 8 mg μία φορά κάθε δεύτερη ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί, για 1 εβδομάδα. Κατόπιν, οι

ασθενείς πρέπει να συνεχίσουν με 8 mg άπαξ ημερησίως για 4 εβδομάδες. Σε αυτούς τους ασθενείς, οι ημερήσιες δόσεις δεν πρέπει να υπερβαίνουν τα 16 mg.

Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh μεγαλύτερη από 9), η χρήση της γκαλανταμίνης αντενδείκνυται (βλέπε παράγραφο 4.3).

Σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, δεν είναι απαραίτητη προσαρμογή της δοσολογίας.

Ταυτόχρονη θεραπεία Σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς των CYP2D6 ή CYP3A4, μπορούν να εξεταστούν μειώσεις στη δόση (βλέπε παράγραφο 4.5).

Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχει σχετική χρήση της γκαλανταμίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl θα πρέπει να χορηγούνται από στόματος, μια φορά ημερησίως το πρωί, κατά προτίμηση με φαγητό. Τα καψάκια πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα μαζί με λίγο υγρό. Τα καψάκια δεν πρέπει να μασώνται ή να συνθλίβονται.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξασφαλισθεί επαρκής λήψη υγρών (βλέπε παράγραφο 4.8).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τη χρήση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh μεγαλύτερη από 9) και σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μικρότερη από 9 ml/min, η γκαλανταμίνη αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς. Η γκαλανταμίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν σημαντική νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Τύποι άνοιας Το Reminyl ενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια έως μετρίως σοβαρή άνοια του τύπου Alzheimer. Το όφελος της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με άλλους τύπους άνοιας ή άλλους τύπους διαταραχών της μνήμης δεν έχει καταδειχθεί. Σε 2 κλινικές δοκιμές διάρκειας 2 ετών σε άτομα με την επονομαζόμενη ήπια γνωστική διαταραχή (ηπιότεροι τύποι διαταραχών της μνήμης που δεν πληρούν τα κριτήρια της άνοιας τύπου Alzheimer), η θεραπεία με γκαλανταμίνη απέτυχε να καταδείξει κάποιο όφελος είτε στην επιβράδυνση της γνωστικής εξασθένισης είτε στην μείωση της κλινικής μετατροπής σε άνοια. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα της γκαλανταμίνης ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου, 14/1.026 (1,4%) ασθενείς σε γκαλανταμίνη και 3/1.022 (0,3%) ασθενείς σε εικονικό φάρμακο. Οι θάνατοι οφείλονταν σε διάφορα αίτια. Σχεδόν οι μισοί από τους θανάτους στην ομάδα της γκαλανταμίνης φαίνεται να προήλθαν από διάφορες αγγειακές αιτίες (έμφραγμα του μυοκαρδίου, αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, και αιφνίδιος θάνατος). Δεν είναι γνωστή η συνάφεια του ευρήματος αυτού με τη θεραπεία των ασθενών με άνοια τύπου Alzheimer.

Δεν παρατηρήθηκε αυξημένη θνησιμότητα στην ομάδα της γκαλανταμίνης σε μία μακροχρόνια, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 2.045 ασθενείς με ήπια έως μέτρια νόσο Alzheimer. Το ποσοστό θνησιμότητας στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου ήταν σημαντικά υψηλότερο από ό,τι στην ομάδα της γκαλανταμίνης. Υπήρξαν 56/1.021 (5,5%) θάνατοι σε ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο και 33/1.024 (3,2%) θάνατοι σε ασθενείς που λάμβαναν γκαλανταμίνη (αναλογία κινδύνου και 95% διαστήματα εμπιστοσύνης 0,58 [0,37, 0,89], p=0,011).

Η διάγνωση της άνοιας τύπου Alzheimer πρέπει να γίνει με βάση τις ισχύουσες κατευθυντήριες οδηγίες από έναν έμπειρο ιατρό. Η θεραπεία με γκαλανταμίνη πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη ιατρού και θα πρέπει να ξεκινά μόνο εάν υπάρχει διαθέσιμος φροντιστής, ο οποίος θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμακευτικού προϊόντος από τον ασθενή.

Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (σύνδρομο Stevens-Johnson και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση) έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν Reminyl (βλέπε παράγραφο 4.8). Συνιστάται οι ασθενείς να ενημερωθούν για τα σημεία σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, και η χρήση του Reminyl να διακοπεί στην πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος.

Παρακολούθηση σωματικού βάρους Οι ασθενείς με νόσο Αlzheimer χάνουν βάρος. Η θεραπεία με αναστολείς της χολινεστεράσης, συμπεριλαμβανομένης της γκαλανταμίνης, έχει συσχετισθεί με απώλεια βάρους σε αυτούς τους ασθενείς.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, το σωματικό βάρος του ασθενούς πρέπει να παρακολουθείται.

Καταστάσεις που απαιτούν προσοχή Όπως συμβαίνει και με άλλα χολινομιμητικά, η γκαλανταμίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή στις ακόλουθες καταστάσεις:

Καρδιακές διαταραχές Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν παρασυμπαθητικοτονικές επιδράσεις στην καρδιακή συχνότητα, συμπεριλαμβανομένων βραδυκαρδίας και όλων των τύπων κολποκοιλιακού αποκλεισμού (βλέπε παράγραφο 4.8). Η πιθανότητα αυτής της δράσης μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική για ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου» ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας ή σε αυτούς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως διγοξίνη και β-αποκλειστές ή σε ασθενείς με μη αποκατεστημένη διαταραχή ηλεκτρολυτών (π.χ., υπερκαλιαιμία, υποκαλιαιμία).

Για το λόγο αυτό, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη χορήγηση της γκαλανταμίνης σε ασθενείς με καρδιαγγειακές νόσους, π.χ., περίοδος αμέσως μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου, νεοεμφανιζόμενη κολπική μαρμαρυγή, δεύτερου ή μεγαλύτερου βαθμού καρδιακός αποκλεισμός, ασταθής στηθάγχη ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, ιδιαίτερα ΝΥΗΑ κατηγορίας ΙΙΙ- IV.

Έχουν υπάρξει αναφορές για παράταση του διαστήματος QTc σε ασθενείς που χρησιμοποιούν θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης, καθώς και κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsade de pointes) σχετιζόμενες με υπερδοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.9). Ως εκ τούτου, η γκαλανταμίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράταση του διαστήματος QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με σχετική προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο ή διαταραχές ηλεκτρολυτών.

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που έλαβαν θεραπεία με γκαλανταμίνη, παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης συγκεκριμένων καρδιαγγειακών ανεπιθύμητων ενεργειών (βλέπε παράγραφο 4.8).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Ασθενείς που έχουν αυξημένο κίνδυνο να εμφανίσουν πεπτικά έλκη, π.χ., αυτοί που έχουν ιστορικό έλκους ή αυτοί που έχουν προδιάθεση για αυτές τις καταστάσεις, συμπεριλαμβανομένων αυτών που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτώματα. Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με γαστρεντερική απόφραξη ή σε αυτούς που αναρρώνουν από χειρουργική επέμβαση του γαστρεντερικού συστήματος.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Έχουν αναφερθεί επιληπτικές κρίσεις με την γκαλανταμίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου Alzheimer. Αύξηση του χολινεργικού τόνου μπορεί να επιδεινώσει τα συμπτώματα που σχετίζονται με εξωπυραμιδικές διαταραχές (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σε μια συγκεντρωτική ανάλυση των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer που έλαβαν θεραπεία με γκαλανταμίνη, αγγειακά εγκεφαλικά συμβάντα παρατηρήθηκαν όχι συχνά (βλέπε παράγραφο 4.8). Αυτό θα πρέπει να εξετάζεται κατά τη χορήγηση γκαλανταμίνης σε ασθενείς με αγγειακή εγκεφαλική νόσο.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Τα χολινομιμητικά πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό σοβαρού άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονικής νόσου ή ενεργών πνευμονικών λοιμώξεων (π.χ., πνευμονία).

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Η χρήση της γκαλανταμίνης δε συνιστάται σε ασθενείς με απόφραξη στην αποχετευτική μοίρα του ουροποιητικού ή που αναρρώνουν μετά από χειρουργική επέμβαση ουροδόχου κύστης.

Χειρουργικοί και άλλοι ιατρικοί χειρισμοί Η γκαλανταμίνη, ως χολινομιμητικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση τύπου σουκκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.

Έκδοχο των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl περιέχουν σακχαρόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη φρουκτόζη, δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκειας σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Λόγω του μηχανισμού δράσης της, η γκαλανταμίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα χολινομιμητικά (όπως αμβενόνιο, δονεπεζίλη, νεοστιγμίνη, πυριδοστιγμίνη, ριβαστιγμίνη ή συστηματικά χορηγούμενη πιλοκαρπίνη). Η γκαλανταμίνη έχει τη δυνατότητα να ανταγωνίζεται την επίδραση της αντιχολινεργικής φαρμακευτικής αγωγής. Εάν η αντιχολινεργική φαρμακευτική αγωγή, όπως η ατροπίνη, διακοπεί απότομα, υπάρχει πιθανός κίνδυνος ότι θα μπορούσαν να ενταθούν οι επιδράσεις της γκαλανταμίνης. Όπως αναμένεται με τα χολινομιμητικά, φαρμακοδυναμική αλληλεπίδραση είναι πιθανή με φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν σημαντικά την καρδιακή συχνότητα, όπως διγοξίνη, β-αποκλειστές, ορισμένοι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου και αμιωδαρόνη. Πρέπει να δίνεται προσοχή με τα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα να προκαλέσουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes). Στις περιπτώσεις αυτές πρέπει να εξετάζεται ένα ΗΚΓ.

Η γκαλανταμίνη, ως χολινομιμητικό, είναι πιθανό να προκαλέσει υπερβολική μυϊκή χάλαση τύπου σουκκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια αναισθησίας, ιδιαίτερα σε περιπτώσεις ανεπάρκειας ψευδοχολινεστεράσης.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις

Πολλαπλές μεταβολικές οδοί και νεφρική απέκκριση εμπλέκονται στην αποβολή της γκαλανταμίνης. Η πιθανότητα κλινικά σχετικών αλληλεπιδράσεων είναι μικρή. Ωστόσο, η εμφάνιση σημαντικών αλληλεπιδράσεων μπορεί να είναι κλινικά σχετική σε μεμονωμένες περιπτώσεις.

Η ταυτόχρονη χορήγηση με τροφή επιβραδύνει το ρυθμό απορρόφησης της γκαλανταμίνης, αλλά δεν επηρεάζει την έκταση της απορρόφησης. Συνιστάται το Reminyl να λαμβάνεται με φαγητό ώστε να ελαχιστοποιηθούν οι χολινεργικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν το μεταβολισμό της γκαλανταμίνης Τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων έδειξαν μια αύξηση στη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης περίπου 40% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με παροξετίνη (ένας ισχυρός αναστολέας του CYP2D6) και 30% και 12% κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με κετοκοναζόλη και ερυθρομυκίνη (και τα δύο αναστολείς του CYP3A4). Συνεπώς, κατά τη διάρκεια έναρξης της θεραπείας με ισχυρούς αναστολείς του CYP2D6 (π.χ., κινιδίνη, παροξετίνη ή φλουοξετίνη) ή του CYP3A4 (π.χ., κετοκοναζόλη ή ριτοναβίρη), οι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια αυξημένη συχνότητα εμφάνισης χολινεργικών ανεπιθύμητων ενεργειών, κυρίως ναυτία και έμετο. Κάτω από αυτές τις συνθήκες, βάσει της ανοχής, μπορεί να εξετασθεί μείωση της δόσης συντήρησης της γκαλανταμίνης (βλέπε παράγραφο 4.2).

Η μεμαντίνη, ένας ανταγωνιστής του υποδοχέα του Ν-μεθυλο-D-ασπαραγινικού οξέος (Ν-methyl-D- aspartate (NMDA)), σε δόση 10 mg μια φορά την ημέρα για 2 ημέρες ακολουθούμενη από 10 mg δύο φορές την ημέρα για 12 ημέρες, δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης (ως Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης 16 mg μια φορά την ημέρα) στη σταθεροποιημένη κατάσταση.

Επίδραση της γκαλανταμίνης στο μεταβολισμό άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην κινητική της διγοξίνης, παρόλο που μπορεί να παρουσιαστούν φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις (βλέπε επίσης φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις).

Θεραπευτικές δόσεις γκαλανταμίνης 24 mg/ημέρα δεν είχαν καμία επίδραση στην κινητική και στο χρόνο προθρομβίνης της βαρφαρίνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για την έκθεση στην γκαλανταμίνη κατά την κύηση. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλέπε παράγραφο 5.3). Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν συνταγογραφείται σε εγκύους.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό αν η γκαλανταμίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες γυναίκες. Για το λόγο αυτό, γυναίκες που λαμβάνουν γκαλανταμίνη δεν πρέπει να θηλάζουν.

Γονιμότητα Η επίδραση της γκαλανταμίνης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει αξιολογηθεί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η γκαλανταμίνη έχει μικρή έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν ζάλη και υπνηλία, ιδιαίτερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Ο παρακάτω πίνακας παρουσιάζει δεδομένα που ελήφθησαν με το Reminyl σε οκτώ ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλές κλινικές δοκιμές (Ν=6.502), πέντε κλινικές δοκιμές ανοικτής επισήμανσης (Ν=1.454), και από τις αυθόρμητες αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος. Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν η ναυτία (21%) και ο έμετος (11%). Εμφανίστηκαν κυρίως κατά τη διάρκεια των περιόδων τιτλοποίησης, στις περισσότερες περιπτώσεις διήρκησαν λιγότερο από μια εβδομάδα και η πλειοψηφία των ασθενών είχε ένα επεισόδιο. Η συνταγογράφηση αντιεμετικής αγωγής και η εξασφάλιση πρόσληψης επαρκούς ποσότητας υγρών μπορεί να είναι χρήσιμες σε αυτές τις περιπτώσεις.

Σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή, το προφίλ ασφάλειας της άπαξ ημερησίως θεραπείας με Reminyl καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης ήταν παρόμοιο ως προς τη συχνότητα και τη φύση με αυτό που παρατηρήθηκε με τα δισκία.

Εκτίμηση συχνότητας: πολύ συχνές (1/10), συχνές (1/100 έως <1/10), όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (1/10.000 έως < 1/1.000), και πολύ σπάνιες (< 1/10.000).

* Σχετιζόμενες με την κατηγορία ενέργειες που αναφέρθηκαν με φάρμακα αναστολέα ακετυλοχολινεστεράσης κατά της άνοιας περιλαμβάνουν σπασμούς/επιληπτικές κρίσεις (βλέπε παράγραφο 4.4).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα σημεία και συμπτώματα από σοβαρή υπερδοσολογία με γκαλανταμίνη αναμένεται να είναι παρόμοια με αυτά της υπερδοσολογίας των άλλων χολινομιμητικών. Αυτές οι επιδράσεις αφορούν γενικά το κεντρικό νευρικό σύστημα, το παρασυμπαθητικό νευρικό σύστημα, και τις νευρομυϊκές συνάψεις. Εκτός από τη μυϊκή αδυναμία ή τις δεσμιδώσεις, ορισμένα ή όλα τα συμπτώματα μιας χολινεργικής κρίσης μπορεί να εμφανιστούν: σοβαρή ναυτία, έμετος, γαστρεντερικοί σπασμοί, σιελόρροια, δακρύρροια, ούρηση, αφόδευση, εφίδρωση, βραδυκαρδία, υπόταση, κατάρρευση και σπασμοί. Αυξημένη μυϊκή αδυναμία μαζί με

τραχειακές υπερεκκρίσεις και βρογχόσπασμο μπορεί να οδηγήσουν σε ζωτικής σημασίας καταστολή των αεραγωγών.

Υπάρχουν αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου για κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsade de pointes), παράταση του QT, βραδυκαρδία, κοιλιακή ταχυκαρδία και σύντομη απώλεια συνείδησης, σχετιζόμενες με ακούσιες υπερδοσολογίες γκαλανταμίνης. Σε μια περίπτωση που η δόση ήταν γνωστή, οκτώ δισκία των 4 mg (32 mg συνολικά) ελήφθησαν εντός μιας ημέρας.

Δύο επιπλέον περιπτώσεις τυχαίας κατάποσης 32 mg (ναυτία, έμετος, και ξηροστομία/ναυτία, έμετος, και υποστερνικός θωρακικός πόνος) και μία με 40 mg (έμετος) είχαν ως αποτέλεσμα βραχείες νοσηλείες για παρακολούθηση με πλήρη ανάρρωση. Ένας ασθενής, στον οποίο είχαν συνταγογραφηθεί 24 mg/ημέρα και είχε ιστορικό ψευδαισθήσεων τα δύο προηγούμενα χρόνια, έλαβε κατά λάθος 24 mg δύο φορές ημερησίως για 34 ημέρες και παρουσίασε ψευδαισθήσεις που έχρηζαν νοσηλείας. Ένας άλλος ασθενής, στον οποίο είχαν συνταγογραφηθεί 16 mg/ημέρα πόσιμου διαλύματος, πήρε κατά λάθος 160 mg (40 ml) και παρουσίασε εφίδρωση, έμετο, βραδυκαρδία, και παρ’ ολίγο συγκοπή μία ώρα μετά, που έχρηζαν νοσοκομειακής περίθαλψης. Τα συμπτώματά του υποχώρησαν μέσα σε 24 ώρες.

Θεραπεία Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να χρησιμοποιηθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Σε σοβαρές περιπτώσεις, αντιχολινεργικά, όπως ατροπίνη, μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως γενικό αντίδοτο για τα χολινομιμητικά. Συνιστάται αρχική δόση 0,5 mg έως 1,0 mg ενδοφλεβίως, με επακόλουθες δόσεις με βάση την κλινική ανταπόκριση.

Επειδή οι τεχνικές για την αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνεχώς εξελίσσονται, συνιστάται να επικοινωνήσετε με το Κέντρο Δηλητηριάσεων ώστε να σας δοθούν οι πιο πρόσφατες συστάσεις για την αντιμετώπιση μιας υπερδοσολογίας.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της άνοιας, Κωδικός ATC: Ν06DA04.

Μηχανισμός δράσης Η γκαλανταμίνη, ένα τριτοταγές αλκαλοειδές, είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης. Επιπρόσθετα, η γκαλανταμίνη αυξάνει την ενδογενή δράση της ακετυλοχολίνης στους νικοτινικούς υποδοχείς, πιθανότατα μέσω της σύνδεσης με ένα αλλοστερικό σημείο του υποδοχέα. Κατά συνέπεια, μπορεί να επιτευχθεί αυξημένη δραστηριότητα στο χολινεργικό σύστημα σχετιζόμενη με βελτιωμένη γνωστική λειτουργία σε ασθενείς με άνοια τύπου Alzheimer.

Κλινικές μελέτες Το REMINYL αρχικά αναπτύχθηκε με τη μορφή των δισκίων άμεσης αποδέσμευσης για χορήγηση δύο φορές ημερησίως. Οι αποτελεσματικές δοσολογίες της γκαλανταμίνης σε αυτές τις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές με διάρκεια 5 έως 6 μήνες ήταν 16, 24 και 32 mg/ημέρα. Από αυτές τις δόσεις, τα 16 και 24 mg/ημέρα καταδείχθηκε ότι έχουν την καλύτερη σχέση οφέλους/κινδύνου και είναι οι συνιστώμενες δόσεις συντήρησης. Η αποτελεσματικότητα της γκαλανταμίνης έχει δειχθεί με τη χρήση μετρήσεων έκβασης που αξιολογούν τις τρεις μείζονες ομάδες συμπτωμάτων της νόσου και μια συνολική κλίμακα των: ADAS-Cog (επί της λειτουργικότητας στηριζόμενη εκτίμηση της γνωστικής λειτουργίας), DAD και ADCS-ADL-Καταγραφή (μετρήσεις των βασικών και ενόργανων Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής), Νευροψυχιατρική Καταγραφή (κλίμακα που μετρά τις διαταραχές συμπεριφοράς) και CIBIC-plus (συνολική εκτίμηση από ένα ανεξάρτητο ιατρό βάσει μιας κλινικής συνέντευξης με τον ασθενή και τον φροντιστή του ασθενή).

Σύνθετη ανάλυση ανταποκριθέντων με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11 σε σύγκριση με την έναρξη και στην CIBIC-plus αμετάβλητη και βελτιωμένη (1-4), και στη βαθμολογία DAD/ADL αμετάβλητη και βελτιωμένη. Βλέπε παρακάτω Πίνακα.

# ITT: Πρόθεση Για Θεραπεία + Δοκιμή CMH διαφοράς από το εικονικό φάρμακο * LOCF: Τελευταία Παρατήρηση που Μεταφέρθηκε Η αποτελεσματικότητα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl μελετήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή, GAL-INT-10, χρησιμοποιώντας κλιμάκωση της δόσης 4 εβδομάδων, ευέλικτο δοσολογικό σχήμα των 16 ή 24 mg/ημέρα για θεραπεία διάρκειας 6 μηνών. Τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης Reminyl (immediate release, Gal-IR) προστέθηκαν ως θετικό σκέλος ελέγχου. Η αποτελεσματικότητα αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τις βαθμολογίες ADAS- Cog/11 και CIBIC-plus ως συν-πρωτεύοντα κριτήρια αποτελεσματικότητας, και τις βαθμολογίες ADCS- ADL και NPI ως δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl (Gal-PR) επέδειξαν στατιστικά σημαντικές βελτιώσεις στη βαθμολογία ADAS-Cog/11 συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, αλλά δεν διέφεραν στατιστικά στη βαθμολογία CIBIC-plus συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Τα αποτελέσματα της βαθμολογίας ADCS-ADL ήταν στατιστικώς σημαντικά καλύτερα συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο την εβδομάδα 26.

Σύνθετη ανάλυση ανταποκριθέντων την Εβδομάδα 26 με βάση τουλάχιστον 4 σημεία βελτίωσης στην ADAS-Cog/11, συνολική βαθμολογία ADL αμετάβλητη + βελτιωμένη (≥0) και μη επιδείνωση στη βαθμολογία CIBIC-plus (1-4) σε σχέση με την έναρξη. Βλέπε παρακάτω Πίνακα.

† Δισκία άμεσης αποδέσμευσης (Immediate-Release Tablets)

* Καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης (Prolonged-release capsules)

Αγγειακή άνοια ή νόσος Alzheimer με αγγειακή εγκεφαλική νόσο Τα αποτελέσματα μιας διπλά-τυφλής, ελεγχόμενης με εικονικό φάρμακο δοκιμής 26 εβδομάδων, στην οποία συμπεριλήφθηκαν ασθενείς με αγγειακή άνοια και ασθενείς με νόσο Alzheimer και συνυπάρχουσα αγγειακή εγκεφαλική νόσο («μικτή άνοια»), υποδεικνύουν ότι η συμπτωματική επίδραση της γκαλανταμίνης διατηρείται σε ασθενείς με νόσο Alzheimer και συνυπάρχουσα αγγειακή εγκεφαλική νόσο (βλέπε παράγραφο 4.4). Σε μία post-hoc ανάλυση υπο-ομάδας, δεν παρατηρήθηκε στατιστικά σημαντική επίδραση στην υπο-ομάδα των ασθενών με αγγειακή άνοια μόνο.

Σε μία δεύτερη ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο δοκιμή 26 εβδομάδων σε ασθενείς με πιθανή αγγειακή άνοια, δεν καταδείχθηκε κλινικό όφελος με τη θεραπεία με γκαλανταμίνη.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η γκαλανταμίνη είναι μια αλκαλική ουσία με μία σταθερά ιονισμού (pKa 8,2). Είναι ελαφρώς λιπόφιλη και έχει συντελεστή κατανομής (Log P) σε n-οκτανόλη/ρυθμιστικό διάλυμα (pH 12) 1,09. Η διαλυτότητα στο νερό (pH 6) είναι 31 mg/ml. Η γκαλανταμίνη έχει τρία χειρόμορφα κέντρα. Η S, R, S-μορφή είναι αυτή που εμφανίζεται στη φύση. Η γκαλανταμίνη μεταβολίζεται μερικώς από διάφορα κυτοχρώματα, κυρίως από τα CYP2D6 και CYP3A4. Ορισμένοι από τους μεταβολίτες που σχηματίζονται κατά τη διάρκεια της αποικοδόμησης της γκαλανταμίνης έδειξαν να είναι δραστικοί in vitro, αλλά δεν έχουν καμία σημασία in vivo.

Απορρόφηση Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της γκαλανταμίνης είναι υψηλή, 88,5 ± 5,4%. Τα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl είναι βιοϊσοδύναμα με τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης που χορηγούνται δύο φορές ημερησίως σε σχέση με την AUC και τη C . Η τιμή C επιτυγχάνεται μετά από 4,4 ώρες και είναι 24h min max περίπου 24% μικρότερη από αυτή του δισκίου. Η τροφή δεν έχει σημαντική επίδραση στην AUC των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης. Η C ήταν αυξημένη περίπου κατά 12% και η T αυξήθηκε max max περίπου κατά 30 λεπτά όταν τα καψάκια δόθηκαν μετά από τροφή. Ωστόσο, αυτές οι αλλαγές είναι απίθανο να είναι κλινικά σημαντικές.

Κατανομή Ο κύριος όγκος κατανομής είναι 175 l. Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι χαμηλή, 18%.

Βιομετασχηματισμός Μέχρι 75% της δόσης γκαλανταμίνης αποβάλλεται μέσω μεταβολισμού. Μελέτες in vitro υποδεικνύουν ότι το CYP2D6 εμπλέκεται στο σχηματισμό της Ο-δεσμεθυλογκαλανταμίνης και το CYP3A4 εμπλέκεται στο σχηματισμό της Ν-οξειδο-γκαλανταμίνης. Τα επίπεδα της απέκκρισης της ολικής ραδιενέργειας στα ούρα και στα κόπρανα δεν διέφεραν μεταξύ αυτών με περιορισμένο και εκτεταμένο διά του CYP2D6 μεταβολισμό. Στο πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό, η αμετάβλητη γκαλανταμίνη και το γλυκουρονίδιο της αποτελούσαν το μεγαλύτερο μέρος της ραδιενέργειας του δείγματος. Κανένας από τους ενεργούς μεταβολίτες της γκαλανταμίνης (νοργκαλανταμίνη, Ο- δεσμεθυλογκαλανταμίνη και Ο-δεσμεθυλο-νοργκαλανταμίνη) δεν μπορούσε να ανιχνευθεί στην ασύζευκτη μορφή τους σε πλάσμα από άτομα με περιορισμένο και εκτεταμένο μεταβολισμό μετά από μια εφάπαξ δόση.

Η νοργκαλανταμίνη ήταν ανιχνεύσιμη στο πλάσμα ασθενών μετά από πολλαπλές δόσεις, αλλά δεν αντιπροσώπευε περισσότερο από το 10% των επιπέδων της γκαλανταμίνης. Μελέτες in vitro υπέδειξαν ότι το δυναμικό αναστολής της γκαλανταμίνης σε σχέση με τις μείζονες μορφές του ανθρώπινου κυτοχρώματος P450 είναι πολύ χαμηλό.

Αποβολή Η συγκέντρωση της γκαλανταμίνης στο πλάσμα μειώνεται διεκθετικά, με τελικό χρόνο ημιζωής περίπου 8- 10 ώρες σε υγιή άτομα. Η τυπική της από στόματος χορήγησης κάθαρση σε πληθυσμό-στόχο είναι περίπου

200 ml/min με διατομικές διακυμάνσεις 30% όπως προκύπτει από την ανάλυση πληθυσμού που ελάμβανε δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Επτά ημέρες μετά από μια εφάπαξ από στόματος δόση των 4 mg 3H- γκαλανταμίνης, τo 90-97% της ραδιενέργειας ανακτήθηκε στα ούρα και το 2,2-6,3% στα κόπρανα. Μετά από ενδοφλέβια έγχυση και από στόματος χορήγηση, το 18-22% της δόσης απεκκρίθηκε σαν αμετάβλητη γκαλανταμίνη στα ούρα σε 24 ώρες, με μια νεφρική κάθαρση των 68,4 ± 22,0 ml/min, η οποία αντιπροσωπεύει το 20-25% της συνολικής κάθαρσης πλάσματος.

Γραμμικότητα δόσης Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης στα καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης Reminyl είναι ανάλογη της δόσης εντός του εύρους δόσεων που μελετήθηκε των 8 mg έως 24 mg μια φορά ημερησίως σε ομάδες ηλικιωμένων και νεαρών.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς με νόσο Alzheimer Δεδομένα από κλινικές δοκιμές σε ασθενείς υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις της γκαλανταμίνης στο πλάσμα σε ασθενείς με νόσο Alzheimer είναι 30-40% υψηλότερες από αυτές σε υγιή νέα άτομα κυρίως εξαιτίας της προχωρημένης ηλικίας και της μειωμένης νεφρικής λειτουργίας. Με βάση φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, η κάθαρση στις γυναίκες είναι 20% χαμηλότερη σε σύγκριση με τους άνδρες. Η κάθαρση της γκαλανταμίνης σε άτομα με περιορισμένο δια του CYP2D6 μεταβολισμό είναι περίπου 25% χαμηλότερη από αυτή σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, αλλά δεν παρατηρήθηκε διφασικότητα στον πληθυσμό. Συνεπώς, η μεταβολική κατάσταση του ασθενούς δεν θεωρείται ότι έχει κλινική συνάφεια με τον γενικό πληθυσμό.

Ειδικοί πληθυσμοί Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή της γκαλανταμίνης μειώνεται με τη μείωση της κάθαρσης κρεατινίνης όπως παρατηρήθηκε σε μια μελέτη με άτομα με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Σε σύγκριση με ασθενείς με Alzheimer, οι μέγιστες και οι ελάχιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα δεν είναι αυξημένες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 9 ml/min. Συνεπώς, δεν αναμένεται αύξηση των ανεπιθύμητων συμβάντων και δεν είναι απαραίτητες προσαρμογές στη δοσολογία (βλέπε παράγραφο 4.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της γκαλανταμίνης σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 5-6) ήταν συγκρίσιμη με αυτή σε υγιή άτομα. Σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βαθμολογία Child-Pugh 7-9), η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) και ο χρόνος ημιζωής της γκαλανταμίνης ήταν αυξημένες κατά περίπου 30% (βλέπε παράγραφο 4.2).

Σχέση φαρμακοκινητικής/φαρμακοδυναμικής Δεν παρατηρήθηκε εμφανής συσχέτιση μεταξύ του μέσου όρου συγκεντρώσεων στο πλάσμα και των παραμέτρων αποτελεσματικότητας (δηλ., μεταβολή στην ADAS-Cog/11 και CIBIC-plus το Μήνα 6) στις μεγάλες δοκιμές Φάσης ΙΙΙ με δοσολογικό σχήμα 12 και 16 mg δύο φορές ημερησίως.

Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε ασθενείς που είχαν πάθει συγκοπή ήταν εντός του ίδιου εύρους με αυτές των άλλων ασθενών στην ίδια δόση.

Η εμφάνιση της ναυτίας φάνηκε να συσχετίζεται με υψηλότερες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (βλέπε παράγραφο 4.5).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν υποδηλώνουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας έδειξαν μια μικρή καθυστέρηση στην ανάπτυξη των αρουραίων και κουνελιών, σε δόσεις που είναι κάτω από το όριο τοξικότητας στα εγκυμονούντα θηλυκά.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Σφαιρίδια παρατεταμένης αποδέσμευσης Φθαλικός διαιθυλεστέρας Αιθυλοκυτταρίνη Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη 400 Άμυλο αραβοσίτου Σακχαρόζη Καψάκια Ζελατίνη Διοξείδιο του τιτανίου (E171)

Τα καψάκια των16 mg επίσης περιέχουν ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172).

Τα καψάκια των 24 mg επίσης περιέχουν ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E172) και κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E172).

Μελάνι τυπώματος Κόμμεα λάκκας Μέλαν οξείδιο του σιδήρου (E172)

Προπυλενογλυκόλη (E1520)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30○C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Καψάκια των 8 mg: 7 ή 28 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-PVDC/Aluminium blister) - 300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE φιάλη).

Καψάκια των 16 mg: 7, 28, 56 ή 84 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE- PVDC/Aluminium blister) - 300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE φιάλη).

Καψάκια των 24 mg: 7, 28, 56 ή 84 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE- PVDC/Aluminium blister) - 300 καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (HDPE φιάλη).

Καψάκια των 8 mg + 16 mg (συσκευασία έναρξης θεραπείας)

28 x 8 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-PVDC/Aluminium blister) και 28 x 16 mg καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρά (PVC-PE-PVDC/Aluminium blister).

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Janssen-Cilag Φαρμακευτική ΑΕΒΕ Λ. Ειρήνης 56 151 21 Πεύκη, Αθήνα

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Reminyl PR.CAP 8 mg/CAP: 31821 / 12.05.2015 Reminyl PR.CAP 16 mg/CAP: 31822 / 12.05.2015 Reminyl PR.CAP 24 mg/CAP: 31823 / 12.05.2015 Reminyl PR.CAP 8 mg + 16 mg: 31824 / 12.05.2015

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία της πρώτης άδειας κυκλοφορίας: 22.02.2005 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 12.05.2015

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ