1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Retrovir 10 mg/ml Πυκνό διάλυμα προς έγχυση.
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Φιαλίδια που περιέχουν 200 mg ζιδοβουδίνης σε 20 ml διαλύματος (10 mg ζιδοβουδίνης/ml).
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση (στείρο πυκνό διάλυμα).
Το Retrovir IV για έγχυση είναι ένα διαυγές, σχεδόν άχρωμο στείρο υδατικό διάλυμα με pH περίπου 5.5.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Το Retrovir IV για έγχυση ενδείκνυται για την βραχείας διάρκειας αντιμετώπιση σοβαρών εκδηλώσεων της λοίμωξης από τον ιό της Ανθρώπινης Ανοσοανεπάρκειας (HIV) σε ασθενείς με Σύνδρομο Επίκτητης Ανοσοανεπάρκειας (AIDS) που αδυνατούν να λάβουν τις από του στόματος χορηγούμενες μορφές Retrovir. Εάν είναι δυνατόν το Retrovir IV δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία γι' αυτήn την ένδειξη (βλέπε παράγραφο 5.1).
Η χημειοπροφύλαξη με Retrovir ενδείκνυται για χρήση σε HIV οροθετικές έγκυες γυναίκες (πάνω από 14 εβδομάδες κύησης) για την πρόληψη της μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο και την πρωτογενή προφύλαξη από την ΗΙV λοίμωξη των νεογέννητων βρεφών. Το Retrovir IV πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν η από του στόματος χορήγηση δεν είναι δυνατή (εκτός από τη διάρκεια του τοκετού και τη γέννηση - βλέπε παράγραφο 4.2).
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
To Retrovir πρέπει να συνταγογραφείται από γιατρούς που έχουν εμπειρία στην αντιμετώπιση της λοίμωξης από HIV.
Η απαιτούμενη δόση του διαλύματος Retrovir IV για έγχυση πρέπει να χορηγείται με βραδεία ενδοφλέβια έγχυση του αραιωθέντος προϊόντος διάρκειας μιας ώρας.
Το διάλυμα Retrovir για έγχυση ΔΕΝ πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά.
Aραίωση: Το διάλυμα Retrovir για έγχυση πρέπει να αραιώνεται αμέσως πριν τη χορήγηση (βλέπε παράγραφο 6.6).
Δοσολογία σε ενήλικες: Μία δόση Retrovir IV για έγχυση 1 ή 2 mg ζιδοβουδίνης/kg σωματικού βάρους κάθε 4 ώρες παρέχει παρόμοια έκθεση (AUC) με μία από του στόματος δόση 1,5 ή 3 mg ζιδοβουδίνης/kg κάθε 4 ώρες (600 ή 1.200 mg ημερησίως για ένα ασθενή βάρους 70 kg). Η τρέχουσα συνιστώμενη δόση του Retrovir από του στόματος είναι 250 mg ή 300 mg δύο φορές την ημέρα. Αυτή η δόση χρησιμοποιείται ως μέρος μιας πολυφαρμακευτικής θεραπευτικής αγωγής.
Οι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν Retrovir IV για έγχυση μόνο για το διάστημα που δεν είναι σε θέση να λάβουν θεραπεία από του στόματος.
Δοσολογία σε παιδιά: Τα δεδομένα γύρω από τη χορήγηση Retrovir IV για έγχυση σε παιδιά είναι περιορισμένα. Δόσεις που κυμαίνονται μεταξύ 80-160 mg/m2 επιφάνειας σώματος ανά 6ωρο (320-640 mg/m2/ημερησίως) έχουν χρησιμοποιηθεί. Εντούτοις, η υπολογιζόμενη έκθεση στο φάρμακο, μετά τη χορήγηση δόσης 120 mg/m2 κάθε 6 ώρες περίπου αντιστοιχεί σε δόση από το στόμα 180 mg/m2 κάθε 6 ώρες. Μία δόση από του στόματος Retrovir 360 έως 480 mg/m2 την ημέρα αντιστοιχεί περίπου σε ενδοφλέβια δόση 240-320 mg/m2/ημέρα.
Δοσολογία για την πρόληψη μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο: Για έγκυες γυναίκες (μετά τη 14η εβδομάδα της κύησης) συνιστάται η χορήγηση από το στόμα 500 mg ημερησίως (100 mg πέντε φορές την ημέρα) μέχρι την ημέρα του τοκετού.
Κατά τη διάρκεια του τοκετού και τη γέννηση η χορήγηση του Retrovir πρέπει να γίνεται ενδοφλεβίως με δόση 2 mg/kg βάρους σώματος χορηγούμενη σε διάστημα 1 ώρας ακολουθούμενη από συνεχή ενδοφλέβια έγχυση δόσεως 1 mg/kg βάρους σώματος ανά ώρα μέχρι να αποκοπεί ο ομφάλιος λώρος.
Στα νεογέννητα πρέπει να χορηγούνται από το στόμα 0,2 ml/kg (2 mg/kg) βάρους σώματος ανά 6ωρο αρχίζοντας εντός 12 ωρών από τη γέννηση και συνεχίζοντας μέχρι το βρέφος να γίνει ηλικίας 6 εβδομάδων.
Πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα κατά τον υπολογισμό των δόσεων για νεογνά λόγω των απαιτούμενων μικρών όγκων πόσιμου διαλύματος. Για να διευκολυνθεί η ακρίβεια της δοσολογίας, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί σύριγγα κατάλληλου μεγέθους με βαθμολόγηση 0,1 ml για να εξασφαλιστεί η ακριβής χορήγηση από το στόμα των νεογνών (βλέπε ΠΧΠ πόσιμου διαλύματος).
Σε βρέφη που δεν μπορούν να πάρουν το φάρμακο από το στόμα πρέπει να χορηγείται ανά 6ωρο ενδοφλέβια δόση Retrovir 1,5 mg/kg βάρους σώματος υπό μορφή έγχυσης διάρκειας 30 λεπτών.
Σε περίπτωση που έχει προγραμματισθεί καισαρική επέμβαση, η έγχυση πρέπει να αρχίσει 4 ώρες πριν την επέμβαση. Στην περίπτωση νόθου τοκετού η έγχυση του Retrovir πρέπει να διακόπτεται και να επαναχορηγείται η συνιστώμενη δοσολογία από το στόμα.
Αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ανεπιθύμητες ενέργειες από το αιμοποιητικό σύστημα: Σε ασθενείς των οποίων τα επίπεδα αιμοσφαιρίνης ή o αριθμός των ουδετερόφιλων μειώνεται σε κλινικά σημαντικά επίπεδα, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της ζιδοβουδίνης. Άλλες δυνητικές αιτίες για την αναιμία ή την ουδετεροπενία θα πρέπει να αποκλείονται. Σε περίπτωση απουσίας εναλλακτικών θεραπειών, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής του Retrovir (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).
Δοσολογία σε ηλικιωμένους: Η φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς άνω των 65 ετών και δεν υπάρχουν διαθέσιμα εξειδικευμένα στοιχεία.
Πρέπει να λαμβάνεται ειδική μέριμνα σ’ αυτήν την ομάδα ασθενών, λόγω αλλαγών που σχετίζονται με την ηλικία τους, όπως μείωση της νεφρικής λειτουργίας και μεταβολές στις αιματολογικές παραμέτρους, γι’ αυτό συνιστάται η κατάλληλη παρακολούθηση αυτών των ασθενών πριν από και κατά τη χρήση του Retrovir.
Δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η συνιστώμενη ενδοφλέβια δοσολογία είναι 1 mg/Kg 3-4 φορές ημερησίως. Αυτή η δόση ισοδυναμεί με την τρέχουσα συνιστώμενη ημερήσια δόση από του στόματος, των 300-400 mg, με βιοδιαθεσιμότητα από του στόματος 60-70% γι’ αυτήν την ομάδα ασθενών. Ο έλεγχος των αιματολογικών παραμέτρων σε συνδυασμό με την κλινική ανταπόκριση, μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω αναπροσαρμογή της δοσολογίας. Για ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση και περιτοναϊκή κάθαρση η συνιστώμενη δόση είναι 100 mg κάθε 6-8 ώρες (300-400 mg ημερησίως) (βλέπε παράγραφο 5.2).
Δοσολογία σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια: Τα στοιχεία, που υπάρχουν για ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, υποδηλώνουν ότι η ζιδοβουδίνη μπορεί να συσσωρεύεται σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια, εξαιτίας της μειωμένης ικανότητας σύζευξης με τα γλυκουρονίδια. Σε τέτοιες περιπτώσεις, ενδέχεται να είναι αναγκαία η μείωση της δοσολογίας, αλλά λόγω της μεγάλης μεταβλητότητας στην έκθεση ζιδοβουδίνης στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική νόσο, δεν είναι δυνατόν να δοθούν ακριβείς δοσολογικές υποδείξεις. Εάν ο έλεγχος των επιπέδων της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα δεν είναι εφικτός, ο θεράπων ιατρός πρέπει να αποδίδει ιδιαίτερη προσοχή σε τυχόν σημεία δυσανεξίας όπως η ανάπτυξη αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών (αναιμία, λευκοπενία, ουδετεροπενία), και να μειώνει τη δόση και/ή να αυξάνει κατάλληλα τα μεσοδιαστήματα χορήγησης των δόσεων (βλέπε παράγραφο 4.4).
4.3 Αντενδείξεις
To Retrovir IV για έγχυση αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστή υπερευαισθησία στη ζιδοβουδίνη ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στο τμήμα 6.1.
Το Retrovir IV για έγχυση δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με παθολογικά χαμηλό αριθμό ουδετεροφίλων (κάτω των 0,75x10 g/lt.) ή με παθολογικά χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης (κάτω των 7,5 g/dl ή 4.65 mmol/l).
Το Retrovir αντενδείκνυται σε νεογέννητα βρέφη με υπερχολερυθριναιμία που απαιτεί θεραπεία εκτός της φωτοθεραπείας ή αυξημένα επίπεδα τρανσαμινάσης πέντε φορές πάνω από τα φυσιολογικά.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Retrovir δεν θεραπεύει τη λοίμωξη από τον HIV ή το AIDS. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Retrovir ή οποιαδήποτε άλλη αντιρετροϊκή θεραπεία μπορεί να συνεχίσουν να εμφανίζουν ευκαιριακές λοιμώξεις και άλλες επιπλοκές από τη λοίμωξη του HIV.
Η ταυτόχρονη χορήγηση ριφαμπικίνης ή σταβουδίνης με ζιδοβουδίνη θα πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.5).
Ανεπιθύμητες ενέργειες από το αιμοποιητικό σύστημα: Σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν Retrovir IV για Έγχυση αναμένεται η εμφάνιση αναιμίας (που συνήθως δεν παρουσιάζεται πριν από 6 εβδομάδες θεραπείας με Retrovir, αλλά ενίοτε παρουσιάζεται νωρίτερα), ουδετεροπενίας (που συνήθως δεν παρουσιάζεται πριν από την παρέλευση 4 εβδομάδων θεραπείας, αλλά ενίοτε παρουσιάζεται νωρίτερα) και
λευκοπενίας (που συνήθως έπεται της ουδετεροπενίας). Αυτές συμβαίνουν συχνότερα σε υψηλότερες δόσεις (1.200-1.500 mg/ημέρα από του στόματος) και ασθενείς με πτωχές μυελικές εφεδρείες πριν την έναρξη της θεραπείας, ιδιαίτερα σε προχωρημένη νόσο HIV (βλέπε παράγραφο 4.8).
Οι αιματολογικές παράμετροι πρέπει να παρακολουθούνται και να ελέγχονται προσεκτικά. Συνιστάται να γίνεται αιματολογικός έλεγχος τουλάχιστον εβδομαδιαίως σε ασθενείς που λαμβάνουν Retrovir IV για Έγχυση.
Αν τα επίπεδα της αιμοσφαιρίνης πέσουν μεταξύ 7,5 g/dl (4,65 mmol/l) και 9 g/dl (5,59 mmol/l) ή ο αριθμός των ουδετεροφίλων πέσει μεταξύ 0,75x109/l και 1,0x109/l, η ημερήσια δόση μπορεί να μειωθεί έως ότου υπάρξει ένδειξη ανάκαμψης του μυελού των οστών. Εναλλακτικά, η ανάκαμψη μπορεί να επιταχυνθεί με μικρής διάρκειας (2-4 εβδομάδες) διακοπή της θεραπείας με Retrovir. Η ανάκαμψη του μυελού των οστών συνήθως παρατηρείται μέσα σε 2 εβδομάδες και μετά από αυτό το διάστημα μπορεί να ξαναρχίσει η θεραπεία με Retrovir σε μειωμένη δοσολογία. Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα χρήσης του ενδοφλέβιου Retrovir για περιόδους μεγαλύτερες των 2 εβδομάδων. Σε ασθενείς με σοβαρή αναιμία, η αναπροσαρμογή της δοσολογίας δεν εξαλείφει απαραίτητα την ανάγκη μεταγγίσεων (βλέπε παράγραφο 4.3).
Γαλακτική οξέωση: γαλακτική οξέωση συνήθως συνδεόμενη με ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση έχει αναφερθεί με τη χρήση ζιδοβουδίνης. Πρώιμα συμπτώματα (συμπτωματική υπεργαλακταιμία) περιλαμβάνουν ήπια δυσπεπτικά συμπτώματα (ναυτία, έμετος και κοιλιακό άλγος), μη ειδική κακουχία, απώλεια ορέξεως, απώλεια βάρους, συμπτώματα εκ του αναπνευστικού (ταχύπνοια και/ή βαθιά αναπνοή) ή νευρολογικά συμπτώματα (περιλαμβανομένης κινητικής αδυναμίας).
Η γαλακτική οξέωση έχει υψηλή θνησιμότητα και μπορεί να σχετίζεται με παγκρεατίτιδα, ηπατική ανεπάρκεια, ή νεφρική ανεπάρκεια.
Η γαλακτική οξέωση γενικά εμφανίσθηκε μετά από λίγους ή μερικούς μήνες θεραπείας.
Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη θα πρέπει να διακόπτεται με την εμφάνιση συμπτωματικής αύξησης γαλακτικού οξέος στο αίμα και μεταβολικής/γαλακτικής οξέωσης, προοδευτικής ηπατομεγαλίας, ή ραγδαία αυξανόμενων επιπέδων αμινοτρανσφερασών.
Χρειάζεται προσοχή όταν χορηγείται ζιδοβουδίνη σε οποιοδήποτε ασθενή (ιδιαίτερα σε παχύσαρκες γυναίκες) με ηπατομεγαλία, ηπατίτιδα ή άλλους γνωστούς παράγοντες κινδύνου για ηπατική νόσο και ηπατική στεάτωση (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων φαρμακευτικών προϊόντων και αλκοόλης). Οι ασθενείς που έχουν επίσης μολυνθεί από ηπατίτιδα C και κάνουν θεραπεία με ιντερφερόνη άλφα και ριμπαβιρίνη μπορεί να αποτελούν ομάδα ιδιαίτερου κινδύνου.
Ασθενείς που διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο πρέπει να παρακολουθούνται στενά.
Μιτοχονδριακή δυσλειτουργία μετά από ενδομήτρια έκθεση: Τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα ενδέχεται να επηρεάσουν τη μιτοχονδριακή λειτουργία σε ποικίλο βαθμό το οποίο είναι εντονότερο με τη σταβουδίνη, διδανοσίνη και ζιδοβουδίνη. Έχει αναφερθεί μιτοχονδριακή δυσλειτουργία σε HIV-αρνητικά βρέφη τα οποία είχαν εκτεθεί ενδομήτρια και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα. Οι αναφορές αυτές αφορούσαν κυρίως στη θεραπεία με θεραπευτικά σχήματα που περιείχαν ζιδοβουδίνη. Οι κύριες ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες αναφέρθηκαν είναι αιματολογικές διαταραχές (αναιμία, ουδετεροπενία) και μεταβολικές διαταραχές
(υψηλό επίπεδο γαλακτικού οξέος στο αίμα, υψηλό επίπεδο λιπάσης στο αίμα). Οι ενέργειες αυτές συχνά ήταν παροδικές. Έχουν αναφερθεί σπάνια νευρολογικές διαταραχές όψιμης έναρξης (υπερτονία, σπασμοί, μη φυσιολογική συμπεριφορά). Δεν είναι γνωστό επί του παρόντος αν τέτοιες νευρολογικές διαταραχές είναι παροδικές ή μόνιμες. Τα ευρήματα αυτά θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για οποιοδήποτε παιδί εκτέθηκε ενδομήτρια σε νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα και παρουσιάζει σοβαρά κλινικά ευρήματα αγνώστου αιτιολογίας, ιδίως νευρολογικά ευρήματα. Τα ευρήματα αυτά δεν επηρεάζουν τις παρούσες εθνικές συστάσεις για τη χρήση αντιρετροϊκής θεραπείας σε έγκυες γυναίκες προκειμένου να προληφθεί η κάθετη μετάδοση του ιού HIV.
Λιποατροφία: Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη έχει συσχετιστεί με απώλεια υποδόριου λίπους, η οποία έχει συνδεθεί με μιτοχονδριακή τοξικότητα. Η συχνότητα εμφάνισης και η σοβαρότητα της λιποατροφίας σχετίζονται με την αθροιστική έκθεση. Αυτή η απώλεια λίπους, η οποία είναι περισσότερο έκδηλη στο πρόσωπο, τα άκρα και τους γλουτούς, ενδέχεται να μην είναι αναστρέψιμη ύστερα από μετάβαση σε ένα σχήμα που δεν περιέχει ζιδοβουδίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να αξιολογούνται τακτικά για σημεία λιποατροφίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ζιδοβουδίνη και προϊόντα που περιέχουν ζιδοβουδίνη (Combivir και Trizivir). Εάν υπάρχει υποψία για ανάπτυξη λιποατροφίας, θα πρέπει να γίνεται μετάβαση σε ένα εναλλακτικό θεραπευτικό σχήμα.
Σωματικό βάρος και μεταβολικές παράμετροι: Κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση του σωματικού βάρους καθώς και των επιπέδων των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα. Οι αλλαγές αυτές μπορεί, εν μέρει, να συνδέονται με τον έλεγχο της νόσου και τον τρόπο ζωής. Αναφορικά με τα λιπίδια, σε ορισμένες περιπτώσεις υπάρχουν ενδείξεις για επίδραση της θεραπείας, ενώ όσον αφορά στην αύξηση του σωματικού βάρους δεν υπάρχουν ισχυρές ενδείξεις που να τη συσχετίζουν με οποιαδήποτε συγκεκριμένη θεραπεία. Η παρακολούθηση των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα πρέπει να βασίζεται στις καθιερωμένες κατευθυντήριες οδηγίες θεραπείας του HIV. Οι διαταραχές των λιπιδίων θα πρέπει να αντιμετωπίζονται όπως ενδείκνυται κλινικά.
Ηπατική νόσος: Η κάθαρση της ζιδοβουδίνης σε ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, χωρίς κίρρωση (Child-Pugh score 5-6), είναι παρόμοια με αυτήν που παρατηρήθηκε σε υγιή άτομα, επομένως δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης της ζιδοβουδίνης. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική νόσο (Child-Pugh score 7- 15), δεν μπορούν να γίνουν ειδικές δοσολογικές συστάσεις, λόγω της μεγάλης μεταβλητότητας στην έκθεση ζιδοβουδίνης που παρατηρήθηκε. Επομένως η χρήση της ζιδοβουδίνης σε αυτήν την ομάδα ασθενών δεν συνιστάται.
Ασθενείς με χρόνια ηπατίτιδα Β ή C που αντιμετωπίζονται με συνδυασμένη αντιρετροϊκή θεραπεία, βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο σοβαρών και δυνητικά θανατηφόρων ηπατικών ανεπιθύμητων ενεργειών. Σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης αντιιικής θεραπείας για την ηπατίτιδα Β ή C, παρακαλείσθε να ανατρέξετε επίσης στη σχετική συνταγογραφική πληροφορία γι’ αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
Ασθενείς με προϋπάρχουσα ηπατική δυσλειτουργία, περιλαμβανομένης της χρόνιας ενεργού ηπατίτιδας έχουν αυξημένη συχνότητα ανωμαλιών της ηπατικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια της συνδυασμένης αντιρετροϊκής θεραπείας και θα πρέπει να παρακολουθούνται σύμφωνα με την κοινή πρακτική. Εάν υπάρχει ένδειξη επιδείνωσης της ηπατικής νόσου σε τέτοιους ασθενείς, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής ή οριστικής διακοπής της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.2)
Σύνδρομο Ανοσολογικής Αποκατάστασης: σε μολυσμένους από τον HIV ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια ενδέχεται να εμφανιστεί, κατά την έναρξη της
συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), μία φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικά ή υπολειμματικά ευκαιριακά παθογόνα και να προκληθούν σοβαρές κλινικές καταστάσεις ή επιδείνωση των συμπτωμάτων. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν τυπικά παρουσιαστεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της CART. Σχετικά παραδείγματα είναι η αμφιβληστροειδίτιδα από κυτταρομεγαλοϊό, οι γενικευμένες και/ή εστιακές λοιμώξεις από μυκοβακτηρίδια και η πνευμονία οφειλόμενη σε Pneumocystis carinii. Θα πρέπει να εκτιμώνται οποιαδήποτε φλεγμονώδη συμπτώματα και να ορίζεται θεραπεία όταν απαιτείται. Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί στο πλαίσιο του συνδρόμου ανοσολογικής αποκατάστασης, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους, ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας.
Πρέπει να εφιστάται η προσοχή των ασθενών σχετικά με την ταυτόχρονη χρήση άλλων φαρμάκων που ενδεχομένως λαμβάνουν από μόνοι τους (βλέπε παράγραφο 4.5).
Οστεονέκρωση: Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης, κυρίως σε ασθενείς με προχωρημένη λοίμωξη HIV και/ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART), αν και η αιτιολογία θεωρείται πολυπαραγοντική (συμπεριλαμβάνονται η χρήση κορτικοστεροειδών, η κατανάλωση αλκοόλ, η σοβαρή ανοσοκαταστολή, ο υψηλότερος δείκτης μάζας σώματος). Οι ασθενείς θα πρέπει να ζητούν ιατρική συμβουλή εάν παρουσιάζουν ενοχλήσεις και άλγος στις αρθρώσεις, δυσκαμψία άρθρωσης ή δυσκολία στην κίνηση.
Ασθενείς με ταυτόχρονη λοίμωξη από τον ιό της ηπατίτιδας C: Η συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δε συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλέπε παράγραφο 4.5).
Αλλεργία στο λάτεξ: Το ελαστικό πώμα των φιαλιδίων Retrovir IV για έγχυση περιέχει ξηρό φυσικό ελαστικό λάτεξ που έχει τη δυνατότητα να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις σε άτομα ευαίσθητα στο λατέξ.
Έκδοχα:
Νάτριο: Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά μονάδα δόσης, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλου είδους αλληλεπιδράσεις
Περιορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι ταυτόχρονη χορήγηση ζιδοβουδίνης μαζί με ριφαμπικίνη μειώνει την AUC (εμβαδόν κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα) της ζιδοβουδίνης κατά 48±34%. Αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μερική απώλεια ή ολική απώλεια της αποτελεσματικότητας της ζιδοβουδίνης. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης και ζιδοβουδίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η ζιδοβουδίνη σε συνδυασμό με σταβουδίνη είναι ανταγωνιστές in vitro. Η ταυτόχρονη χρήση με σταβουδίνη πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η προβενεσίδη αυξάνει την AUC της ζιδοβουδίνης κατά 106% (εύρος 100 έως 170%).
Ασθενείς που λαμβάνουν και τα δύο φάρμακα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για αιματολογική τοξικότητα.
Μια μικρή αύξηση του C (28%) παρατηρήθηκε για τη ζιδοβουδίνη όταν χορηγείται max με λαμιβουδίνη, παρόλο που η έκθεση στο φάρμακο (AUC) δεν αλλάζει σημαντικά. Η ζιδοβουδίνη δεν είχε επίδραση στη φαρμακοκινητική της λαμιβουδίνης.
Σε ορισμένους ασθενείς που λαμβάνουν Retrovir, έχουν αναφερθεί χαμηλά επίπεδα φαινυτοΐνης στο αίμα, ενώ σε έναν ασθενή παρατηρήθηκαν υψηλά επίπεδα. Οι παρατηρήσεις αυτές δείχνουν ότι τα επίπεδα της φαινυτοΐνης πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά στους ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τα δύο αυτά φάρμακα.
Ατοβακουόνη: η ζιδοβουδίνη δεν φαίνεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της ατοβακουόνης. Ωστόσο φαρμακοκινητικά δεδομένα έχουν δείξει ότι η ατοβακουόνη φαίνεται να μειώνει το ρυθμό μεταβολισμού της ζιδοβουδίνης στο γλυκουρονικό μεταβολίτη της (η AUC της ζιδοβουδίνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκε κατά 33% και η μέγιστη συγκέντρωση του γλυκουρονιδίου στο πλάσμα μειώθηκε κατά 19%). Σε δοσολογίες ζιδοβουδίνης 500 ή 600 mg/ημερησίως φαίνεται απίθανο ότι η ταυτόχρονη χορήγηση τριών εβδομάδων ατοβακουόνης για τη θεραπεία της οξείας PCP θα οδηγούσε σε αύξηση της συχνότητας ανεπιθύμητων ενεργειών οφειλόμενων στις υψηλότερες συγκεντρώσεων ζιδοβουδίνης στο πλάσμα. Επιπλέον μέριμνα πρέπει να ληφθεί στην παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν παραταταμένη αγωγή με ατοβακουόνη.
Το βαλπροϊκό οξύ, η φλουκοναζόλη, ή η μεθαδόνη όταν συγχορηγούνται με ζιδοβουδίνη έδειξαν μία αύξηση του AUC με αντίστοιχη μείωση στην κάθαρση της ζιδοβουδίνης. Λόγω των περιορισμένων στοιχείων, η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων παραμένει άγνωστη, αλλά εάν η ζιδοβουδίνη συγχορηγείται με βαλπροϊκό οξύ, φλουκοναζόλη ή μεθαδόνη, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για πιθανή τοξικότητα από ζιδοβουδίνη.
Παροξύνσεις αναιμίας λόγω ριμπαβιρίνης έχουν αναφερθεί όταν συγχορηγήθηκε ζιδοβουδίνη ως μέρος σχήματος για την αντιμετώπιση του HIV αν και ο ακριβής μηχανισμός απομένει να διευκρινισθεί. Η συγχορήγηση ριμπαβιρίνης και ζιδοβουδίνης δε συνιστάται λόγω αυξημένου κινδύνου αναιμίας (βλέπε παράγραφο 4.4). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αντικατάστασης της ζιδοβουδίνης σε ένα συνδυασμένο σχήμα αντιρετροϊκής θεραπείας εάν αυτό ήδη χορηγείται. Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αναιμίας από ζιδοβουδίνη.
Η ταυτόχρονη θεραπεία, ιδιαίτερα η θεραπεία εφόδου, με δυνητικώς νεφροτοξικά ή μυελοκατασταλτικά φάρμακα (π.χ. συστηματική χορήγηση πενταμιδίνης, δαψόνης, πυριμεθαμίνης, κοτριμοξαζόλης, αμφοτερικίνης, φλουκυτοκίνης, γκανσικλοβίρης, ιντερφερόνης, βινκριστίνης, βινμπλαστίνης και δοξορουμπισίνης) μπορεί επίσης να αυξήσει τον κίνδυνο πρόκλησης ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ζιδοβουδίνη. Εάν η συγχορήγηση με οποιοδήποτε από αυτά τα φάρμακα κριθεί απαραίτητη, τότε πρέπει να λαμβάνονται επιπλέον μέτρα ελέγχου της νεφρικής λειτουργίας και των αιματολογικών παραμέτρων και εφόσον χρειασθεί θα πρέπει να μειωθεί η δοσολογία ενός ή περισσοτέρων παραγόντων.
Ο μικρός αριθμός δεδομένων από κλινικές δοκιμές δεν δείχνει σημαντικά αυξημένο κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών από τη ζιδοβουδίνη, με κοτριμοξαζόλη, εισπνεόμενη πενταμιδίνη, πυριμεθαμίνη και ακυκλοβίρη σε δόσεις προφύλαξης.
4.6 Κύηση και γαλουχία
Κύηση Ως γενικός κανόνας, κατά την απόφαση χρήσης αντιρετροϊκών παραγόντων για τη θεραπεία της λοίμωξης από τον HIV σε έγκυες γυναίκες και, κατά συνέπεια, τη μείωση του κινδύνου κάθετης μετάδοσης του HIV στο νεογνό, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα δεδομένα από ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3) καθώς και η κλινική εμπειρία από έγκυες γυναίκες. Στην προκειμένη περίπτωση, η χρήση ζιδοβουδίνης σε έγκυες
γυναίκες με επακόλουθη θεραπεία των νεογέννητων βρεφών, έχει αποδειχθεί ότι μειώνει τον ρυθμό μητέρα στο έμβρυο μετάδοση του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο.
Ένας μεγάλος όγκος δεδομένων από έγκυες γυναίκες (περισσότερες από 3.000 εκβάσεις μετά από έκθεση στο πρώτο τρίμηνο και περισσότερες από 3.000 εκβάσεις μετά από έκθεση στο δεύτερο και τρίτο τρίμηνο) υποδηλώνουν απουσία δυσμορφικής τοξικότητας. Το Retrovir μπορεί να χρησιμοποιηθεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, εάν κρίνεται κλινικά απαραίτητο. Με βάση αυτόν τον μεγάλο όγκο δεδομένων ο κίνδυνος εμφάνισης δυσπλασίας στον άνθρωπο δεν είναι πιθανός.
Η ζιδοβουδίνη έχει συσχετιστεί με ευρήματα τοξικότητας στην αναπαραγωγή σε μελέτες σε ζώα (βλέπε παράγραφο 5.3). Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Η μεταφορά ζιδοβουδίνη μέσω του πλακούντα έχει αποδειχθεί ότι συμβαίνει σε ανθρώπους.
Δυσλειτουργία των μιτοχονδρίων:
Τα νουκλεοσιδικά και νουκλεοτιδικά ανάλογα έχουν δείξει in vitro και in vivo ότι προκαλούν ποικίλου βαθμού βλάβη των μιτοχονδρίων. Τα δραστικά συστατικά του Retrovir μπορούν να αναστείλουν την αναπαραγωγή του κυτταρικού DΝΑ και η ζιδοβουδίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένα μεταπλακτιδικό καρκινογόνο σε μία μελέτη σε ζώα. Υπάρχουν αναφορές δυσλειτουργίας των μιτοχονδρίων σε HIV- αρνητικά βρέφη που εκτέθηκαν ενδομήτρια και/ή μετά τη γέννηση σε νουκλεοσιδικά ανάλογα (βλέπε παράγραφο 4.4).
Γονιμότητα Η ζιδοβουδίνη δεν εμπόδισε την αναπαραγωγική λειτουργία σε άρρενες και θήλεις αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκαν από το στόμα δόσεις 450 mg/kg/ημερησίως.
Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ζιδοβουδίνη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα στον άνθρωπο. Στους άνδρες δεν έχει αποδειχθεί η επίδρασή της στον αριθμό, τη μορφολογία και την κινητικότητα των σπερματοζωαρίων.
Θηλασμός Μετά τη χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 200 mg ζιδοβουδίνης σε γυναίκες μολυσμένες με HIV, η μέση συγκέντρωση της ζιδοβουδίνης ήταν παρόμοια στο μητρικό γάλα και τον ορό. Συνιστάται οι γυναίκες που ζούν με τον ιό HIV να μη θηλάζουν τα βρέφη τους προκειμένου να αποφευχθεί η μετάδοση του ιού HIV.
4.7 Επίδραση στην οδήγηση και τη χρήση μηχανημάτων
Σε γενικές γραμμές το Retrovir IV για έγχυση χρησιμοποιείται στα νοσοκομεία σε εσωτερικούς ασθενείς και η πληροφόρηση σχετικά με την επίδραση στην οδήγηση είναι άνευ σκοπιμότητας. Μελέτες που να εξετάζουν την επίδραση του Retrovir στην ικανότητα οδήγησης ή την ικανότητα χειρισμού μηχανημάτων δεν έχουν γίνει.
Επιπλέον, από τις φαρμακολογικές ιδιότητες του φαρμάκου δεν μπορεί να προβλεφθεί κάποια επιζήμια επίδραση. Παρόλα αυτά, η κλινική κατάσταση του ασθενούς και η εικόνα των ανεπιθύμητων ενεργειών του Retrovir πρέπει να λαμβάνονται υπόψη, όταν εξετάζεται η ικανότητα του ασθενούς στην οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών σε ενήλικες και παιδιά φαίνεται ότι είναι παρόμοιο. Στις σοβαρότερες ανεπιθύμητες αντιδράσεις περιλαμβάνονται η αναιμία (που μπορεί να απαιτεί μεταγγίσεις), η ουδετεροπενία και η λευκοπενία. Οι ανεπιθύμητες αυτές αντιδράσεις εμφανίσθηκαν συχνότερα κατά τη χορήγηση υψηλότερων δόσεων του φαρμάκου (1.200 έως 1.500 mg/ημερησίως) και σε ασθενείς
με προχωρημένη HIV νόσο (ιδιαίτερα όταν συνυπάρχει πτωχή μυελική εφεδρεία πριν από τη θεραπεία) και ιδιαίτερα σε ασθενείς με αριθμό CD4 κυττάρων κάτω των 100/mm3. Στις περιπτώσεις αυτές, μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δοσολογίας ή διακοπή της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η συχνότητα εμφάνισης ουδετεροπενίας ήταν επίσης αυξημένη σε ασθενείς με προϋπάρχουσα ουδετεροπενία, χαμηλά επίπεδα αιμοσφαιρίνης και χαμηλά επίπεδα βιταμίνης Β στον ορό κατά την έναρξη της θεραπείας με Retrovir.
Οι ακόλουθες καταστάσεις έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν αντιμετωπισθεί θεραπευτικά με Retrovir.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανές σχετικά με τη θεραπεία (ανεπιθύμητες φαρμακευτικές αντιδράσεις, ΑΦΑ) αναφέρονται παρακάτω ανά οργανικό σύστημα του σώματος και απόλυτη συχνότητα. Η συχνότητα ορίζεται ως: Πολύ Συχνά (≥1/10), Συχνά (≥1/100 έως <1/10), Όχι συχνά (≥ 1/1.000 έως <1/100), Σπάνια (≥1/10.000 έως <1/1.000) και Πολύ σπάνια (<1/10.000)
Διαταραχές αίματος και λεμφικού συστήματος Συχνά: Αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία Όχι συχνά: Πανκυτταροπενία με υποπλασία του μυελού των οστών, θρομβοκυτταροπενία.
Σπάνια: Αμιγής απλασία ερυθράς σειράς Πολύ σπάνια: Απλαστική αναιμία Διαταραχές μεταβολισμού και θρέψης Σπάνια: Γαλακτική οξέωση απουσία υποξαιμίας, ανορεξία.
Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνια: Άγχος και κατάθλιψη Διαταραχές νευρικού συστήματος Πολύ συχνά: Κεφαλαλγία Συχνά: Ζάλη Σπάνια: Σπασμοί, απώλεια της νοητικής εγρήγορσης, αϋπνία, παραισθησία, υπνηλία Καρδιακές διαταραχές Σπάνια: Καρδιομυοπάθεια Αναπνευστικές, θωρακικές και μεσοθωράκιες διαταραχές:
Όχι συχνά: Δύσπνοια Σπάνια: Βήχας Γαστρεντερικές διαταραχές Πολύ συχνά: Ναυτία Συχνά: Έμετος, διάρροια και κοιλιακό άλγος Όχι συχνά: Μετεωρισμός Σπάνια: Υπέρχρωση του στοματικού βλεννογόνου, διαταραχές γεύσης και δυσπεψία, παγκρεατίτιδα Διαταραχές ήπατος και χοληφόρων Συχνά: Αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και χολερυθρίνης στο αίμα Σπάνια: Ηπατικές διαταραχές όπως σοβαρή ηπατομεγαλία με στεάτωση Διαταραχές δέρματος και υποδόριου ιστού
Όχι συχνά: Εξάνθημα και κνησμός Σπάνια: Κνίδωση, υπέρχρωση των ονύχων και του δέρματος και εφίδρωση Διαταραχές μυοσκελετικές και συνδετικού ιστού Συχνά: Μυαλγία Όχι συχνά: Μυοπάθεια Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού Σπάνια: Συχνουρία Διαταραχές αναπαραγωγικού συστήματος και στήθους Σπάνια: Γυναικομαστία Γενικές διαταραχές και διαταραχές στο σημείο χορήγησης Συχνά: Αδυναμία Όχι συχνά: Αδιαθεσία, πυρετός και γενικευμένο άλγος Σπάνια: Θωρακικό άλγος, γριππώδες σύνδρομο, ρίγη Η εμπειρία με θεραπεία Retrovir IV για έγχυση για περιόδους μεγαλύτερες των δύο εβδομάδων είναι περιορισμένη, αν και ορισμένοι ασθενείς έχουν λάβει θεραπεία έως 12 εβδομάδες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν αναιμία, ουδετεροπενία και λευκοπενία. Οι τοπικές αντιδράσεις δεν ήταν συχνές.
Τα διαθέσιμα δεδομένα από μελέτες με από του στόματος χορηγούμενες μορφές Retrovir, δείχνουν ότι η συχνότητα της ναυτίας και των άλλων συχνά αναφερομένων κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών μειώνεται σταθερά με την πάροδο του χρόνου, μετά από τις πρώτες εβδομάδες θεραπείας με το Retrovir.
Ανεπιθύμητες ενέργειες της χορήγησης του Retrovir για την πρόληψη της μετάδοσης από τη μητέρα στο έμβρυο:
Σε μία δοκιμή ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, ο συνολικός αριθμός των κλινικών ανεπιθύμητων ενεργειών και ο αριθμός των παθολογικών εργαστηριακών τιμών ήταν παρόμοιος στις ομάδες γυναικών που πήραν Retrovir ή εικονικό φάρμακο. Ωστόσο υπήρχε μία τάση για ήπια και μετρίου βαθμού αναιμία που παρατηρήθηκε πριν από τον τοκετό, στις γυναίκες που έλαβαν ζιδοβουδίνη.
Στην ίδια κλινική δοκιμή, οι συγκεντρώσεις αιμοσφαιρίνης σε βρέφη που εκτέθηκαν στο Retrovir κατά τη χορήγηση για αυτήν την ένδειξη, ήταν οριακά μικρότερες από ότι σε βρέφη της ομάδας του εικονικού φαρμάκου, αλλά δεν χρειάσθηκε να γίνει μετάγγιση.
Η αναιμία υποχώρησε εντός 6 εβδομάδων από τη συμπλήρωση της θεραπείας με Retrovir. Άλλες κλινικές ανεπιθύμητες ενέργειες και παθολογικές εργαστηριακές τιμές ήταν παρόμοιες στην ομάδα που πήρε Retrovir και την ομάδα που πήρε εικονικό φάρμακο. Δεν είναι γνωστό αν υπάρχουν μακροχρόνιες επιπτώσεις από την έκθεση στο Retrovir κατά την ενδομήτρια και τη βρεφική περίοδο.
Εντός κάθε ομάδας συχνότητας οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά βαρύτητας.
Σε ασθενείς που ελάμβαναν ζιδοβουδίνη έχουν αναφερθεί περιπτώσεις γαλακτικής οξέωσης, μερικές φορές θανατηφόρας, που συνδέονται συνήθως με σοβαρή ηπατομεγαλία και ηπατική στεάτωση (βλέπε παράγραφο 4.4).
Η θεραπεία με ζιδοβουδίνη έχει συσχετιστεί με απώλεια υποδόριου λίπους, η οποία είναι περισσότερο έκδηλή στο πρόσωπο, τα άκρα και τους γλουτούς. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Retrovir θα πρέπει να εξετάζονται και να ρωτώνται συχνά για σημεία
λιποατροφίας. Εάν διαπιστωθεί η ανάπτυξη λιποατροφίας, η θεραπεία με Retrovir δεν θα πρέπει να συνεχίζεται (βλέπε παράγραφο 4.4).
Το σωματικό βάρος και τα επίπεδα των λιπιδίων και της γλυκόζης στο αίμα ενδέχεται να αυξηθούν κατά τη διάρκεια της αντιρετροϊκής θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Κατά την έναρξη της συνδυασμένης αντιρετροϊκής αγωγής (CART), ενδέχεται να εμφανιστεί σε μολυσμένους από τον HIV ασθενείς με σοβαρή ανοσολογική ανεπάρκεια φλεγμονώδης αντίδραση σε ασυμπτωματικές ή λανθάνουσες ευκαιριακές λοιμώξεις.
Αυτοάνοσες διαταραχές (όπως η νόσος Graves και η αυτοάνοση ηπατίτιδα) έχουν επίσης αναφερθεί, ωστόσο, ο αναφερόμενος χρόνος έως την εμφάνιση τους, ποικίλει περισσότερο και αυτά τα συμβάντα μπορεί να εμφανιστούν πολλούς μήνες μετά την έναρξη της θεραπείας (βλέπε παράγραφο 4.4).
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οστεονέκρωσης κυρίως σε ασθενείς με γνωστούς γενικά παράγοντες κινδύνου, προχωρημένη λοίμωξη HIV ή μακράς διάρκειας έκθεση σε συνδυασμό αντιρετροϊκής θεραπείας (CART). Η συχνότητα αυτών είναι άγνωστη (βλέπε παράγραφο 4.4).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος.
Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: +30 213 2040380/337, Φαξ: +30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).
4.9 Υπερδοσολογία
Συμπτώματα και σημεία Δεν έχουν προσδιορισθεί ειδικά συμπτώματα ή σημεία μετά από οξεία υπερδοσολογία με ζιδοβουδίνη εκτός από αυτά που αναφέρονται ως ανεπιθύμητες ενέργειες.
Αντιμετώπιση Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν συμπτώματα τοξικότητας (βλέπε παράγραφο 4.8) και να τους χορηγείται η κατάλληλη υποστηρικτική θεραπεία.
Η αιμοκάθαρση και η περιτοναϊκή κάθαρση φαίνεται ότι ασκούν περιορισμένη επίδραση στο ρυθμό αποβολής της ζιδοβουδίνης, αλλά επιταχύνουν το ρυθμό αποβολής του γλυκουρονικού μεταβολίτη.
Η περαιτέρω διαχείριση θα πρέπει να γίνεται όπως ενδείκνυται κλινικά ή όπως συνιστάται από το εθνικό κέντρο δηλητηριάσεων, όπου υπάρχει.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία - νουκλεοσιδικό ανάλογο, κωδικός ATC: J05A F01.
Μηχανισμός δράσης Η ζιδοβουδίνη είναι ένας αντιιικός παράγοντας, που είναι εξαιρετικά δραστικός in vitro έναντι των ρετροϊών, συμπεριλαμβανομένου και του ιού της Ανοσολογικής Ανεπάρκειας του Ανθρώπου (HIV).
Η ζιδοβουδίνη φωσφορυλιώνεται, τόσο στα μολυσμένα όσο και τα μη-μολυσμένα κύτταρα από την κυτταρική κινάση της θυμιδίνης, στο μονοφωσφορικό (ΜΡ)
παράγωγό του. Η επακόλουθη φωσφορυλίωση της ζιδοβουδίνης-MP στο διφωσφορικό (DP) και στη συνέχεια στο τριφωσφορικό (ΤΡ) παράγωγό του καταλύεται από την κυτταρική θυμιδυλική κινάση και από μη ειδικές κινάσες, αντίστοιχα. Η ζιδοβουδίνη-TP δρα ως αναστολέας και ως υπόστρωμα της ιικής ανάστροφης μεταγραφάσης. Ο περαιτέρω σχηματισμός προ-ιικού DNA αναστέλλεται με την ενσωμάτωση της ζιδοβουδίνης-MP στην άλυσο και με τον επακόλουθο τερματισμό της αλύσου. O ανταγωνισμός της ζιδοβουδίνης-ΤΡ για την HIV ανάστροφη μεταγραφάση είναι περίπου 100 φορές μεγαλύτερος, απ’ ό,τι για την κυτταρική DNA πολυμεράση άλφα.
Κλινική ιoλογία Οι σχέσεις μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του HIV στη ζιδοβουδίνη και της κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία ερευνώνται ακόμη. Ο έλεγχος της ευαισθησίας in vitro δεν έχει τυποποιηθεί και επομένως τα αποτελέσματα είναι δυνατόν να ποικίλουν ανάλογα με τη μέθοδο. Μειωμένη in vitro ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη έχει αναφερθεί για απομονωθέντα στελέχη του HIV από ασθενείς που είχαν λάβει μακροχρόνια θεραπεία με Retrovir. Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι για HIV νόσο σε πρώιμο στάδιο, η συχνότητα και ο βαθμός μείωσης της in vitro ευαισθησίας είναι αισθητά μικρότερος από ό,τι σε προχωρημένο στάδιο της νόσου.
H μείωση της ευαισθησίας και εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών στη ζιδοβουδίνη περιορίζει την κλινική χρησιμότητα της μονοθεραπείας με ζιδοβουδίνη. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών υποδεικνύουν ότι η ζιδοβουδίνη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και επίσης με διδανοσίνη ή ζαλκιταβίνη, έχει ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση του κινδύνου της εξέλιξης της νόσου και της θνησιμότητας. Η χρήση ενός αναστολέα πρωτεάσης σε ένα συνδυασμό ζιδοβουδίνης και λαμιβουδίνης, απεδείχθη ότι παρέχει επιπρόσθετο όφελος στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και τη βελτίωση της επιβίωσης σε σχέση με το διπλό συνδυασμό μόνο του.
Μελετάται η in vitro αντιιική δραστικότητα διαφόρων συνδυασμών αντιιικών παραγόντων. Κλινικές και in vitro μελέτες με ζιδοβουδίνη σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη υποδεικνύουν ότι τα ιικά στελέχη που είναι ανθεκτικά στη ζιδοβουδίνη, μπορεί να γίνουν ευαίσθητα στη ζιδοβουδίνη όταν ταυτόχρονα αποκτούν αντοχή στη λαμιβουδίνη. Επίσης έχει αποδειχθεί κλινικά ότι η ζιδοβουδίνη, σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη επιβραδύνει την εμφάνιση αντοχής στη ζιδοβουδίνη, σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊκά φάρμακα.
Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με ζιδοβουδίνη και άλλα αντιρετροϊκά (εξετασθέντες παράγοντες: αβακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη και ιντερφερόνη άλφα).
Η αντοχή στα ανάλογα θυμιδίνης (ένα εκ των οποίων είναι η ζιδοβουδίνη), είναι γνωστή και αποδίδεται στη σταδιακή συνάθροιση έως 6 ειδικών μεταλλάξεων στην αντίστροφη μεταγραφάση του HIV στα κωδικόνια 41, 67, 70, 210, 215 και 219. Οι ιοί αποκτούν φαινοτυπική αντίσταση στα ανάλογα της θυμιδίνης μέσω συνδυασμού μεταλλάξεων στα κωδικόνια 41 και 215, ή από τη συνάθροιση τουλάχιστον 4 έως 6 μεταλλάξεων.
Αυτές οι μεταλλάξεις των αναλόγων θυμιδίνης από μόνες τους δεν προκαλούν διασταυρούμενη αντίσταση υψηλού επιπέδου σε κανένα από τα άλλα νουκλεοσίδια, επιτρέποντας έτσι την επακόλουθη χρήση άλλων εγκεκριμένων αναστολέων μεταγραφάσης.
Δύο τρόποι μεταλλάξεων πολυφαρμακευτικής αντίστασης, ο πρώτος χαρακτηριζόμενος από μεταλλάξεις της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV στα κωδικόνια 62, 75, 77, 116 και 151 και ο δεύτερος που αφορά σε μία Τ69S μετάλλαξη και εισαγωγή ενός ζεύγους 6-βάσεων στην ίδια θέση, έχουν σαν αποτέλεσμα ανάπτυξη φαινοτυπικής αντίστασης στο AZT, όπως επίσης και σε άλλους εγκεκριμένους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης. Ο καθένας από αυτούς τους δύο τρόπους μεταλλάξεων πολυνουκλεοσιδικής αντοχής περιορίζει σημαντικά τις μελλοντικές θεραπευτικές επιλογές.
Στην Αμερικάνικη μελέτη ACTG076 το Retrovir φάνηκε να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της συχνότητας μετάδοσης του HIV-1 από τη μητέρα στο έμβρυο (23% συχνότητα μόλυνσης με το εικονικό φάρμακο έναντι 8% με τη ζιδοβουδίνη), όταν χορηγείται (100 mg πέντε φορές την ημέρα) σε οροθετικές εγκύους γυναίκες (από τη 14η-34η εβδομάδα κυήσεως) και τα νεογέννητα βρέφη τους (2 mg/ml κάθε 6 ώρες)
ηλικίας μέχρι 6 εβδομάδων. Στη μικρότερης διάρκειας μελέτη Τhailand CDC του 1998, η χρήση μόνο από του στόματος θεραπείας με Retrovir (300 mg δύο φορές την ημέρα)
από την 36η εβδομάδα της κυήσεως μέχρι την γέννηση, επίσης μείωσε σημαντικά τη συχνότητα της μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο (19% συχνότητα μόλυνσης με το εικονικό φάρμακο έναντι 9% με τη ζιδοβουδίνη). Αυτά τα στοιχεία και τα στοιχεία από δημοσιευμένη μελέτη στην οποία συγκρίθηκαν σχήματα με ζιδοβουδίνη στην πρόληψη της μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο, έδειξαν ότι βραχείας διάρκειας θεραπεία στη μητέρα (από την 36η εβδομάδα της κυήσεως)
είναι λιγότερο αποτελεσματική από μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία στη μητέρα (από την 14η-34η εβδομάδα της κυήσεως) ως προς τη μείωση της περινεογνικής μετάδοσης του HIV.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Ενήλικες Απορρόφηση Η φαρμακοκινητική εικόνα που παρατηρήθηκε σε ασθενείς που ελάμβαναν ωριαίες εγχύσεις 1-5 mg/kg 3 έως 6 φορές ημερησίως, ήταν δοσοεξαρτώμενη. Οι μέσες μέγιστες (Cssmax) και οι μέσες ελάχιστες (Cssmin) συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση μετά από ωριαία έγχυση δόσεως 2,5 mg/kg ανά 4ωρο ήταν 4 και 0,4 μΜ αντίστοιχα (ή 1,1 και 0,1 μg/ml).
Κατανομή Ο τελικός χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα ήταν περίπου 1,1 ώρες, ο μέσος ρυθμός ολικής σωματικής κάθαρσης ήταν 27,1 ml/min/kg και ο φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 1,6 litres/kg.
Στους ενήλικες, η μέση αναλογία του βαθμού συγκέντρωσης της ζιδοβουδίνης σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σχέση με το πλάσμα, 2 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση, βρέθηκε ότι είναι περίπου 0,5. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η ζιδοβουδίνη διαπερνά τον πλακούντα και εισέρχεται στο αμνιακό υγρό και το αίμα του εμβρύου.
Επίσης η ζιδοβουδίνη έχει ανιχνευθεί και στο σπέρμα και το γάλα.
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (34-38%) και συνεπώς δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να οφείλονται σε παρεκτόπιση από τις θέσεις της πρωτεϊνικής σύνδεσης.
Βιομετασχηματισμός Η ζιδοβουδίνη βασικά αποβάλλεται με ηπατική σύζευξη σε ένα αδρανή γλυκουρονιδιομένο μεταβολίτη. Το 5’-γλυκουρονίδιο της ζιδοβουδίνης αποτελεί τον
κύριο μεταβολίτη, τόσο στο πλάσμα, όσο και στα ούρα και αντιστοιχεί περίπου στο 50 έως 80% της χορηγούμενης δόσης, που αποβάλλεται από τους νεφρούς. Η ένωση 3- αμινο-3-δεσοξυθυμιδίνη (ΑΜΤ) έχει προσδιορισθεί ως ένας μεταβολίτης της ζιδοβουδίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.
Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπερβαίνει κατά πολύ την κάθαρση κρεατινίνης, κάτι που υποδεικνύει ότι λαμβάνει χώρα σημαντική σωληναριακή έκκριση.
Παιδιατρική Απορρόφηση Στα παιδιά ηλικίας άνω των 5-6 μηνών, η φαρμακοκινητική εικόνα της ζιδοβουδίνης είναι παρόμοια με αυτήν των ενηλίκων. Τα επίπεδα (Cssmax) ήταν 1,46 μg/ml μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσεως 80 mg ζιδοβουδίνης/m2 σώματος, 2,26 μg/ml μετά από δόση 120 mg/m2 σώματος και 2,96 μg/ml μετά από δόση 160 mg /m2 σώματος.
Κατανομή Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα βρέθηκε ότι ήταν περίπου 1,5 ώρες και ο ρυθμός ολικής σωματικής κάθαρσης ήταν 30,9 ml/min/kg αντίστοιχα.
Στα παιδιά, η μέση αναλογία του βαθμού συγκέντρωσης της ζιδοβουδίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σχέση με το πλάσμα, κυμαίνεται από 0,52-0,85, όπως προσδιορίσθηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας από το στόμα, 0,5 έως 4 ώρες μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου και ήταν 0,87 όπως προσδιορίσθηκε κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας θεραπείας, 1-5 ώρες μετά από μία ωριαία έγχυση. Κατά τη διάρκεια συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης, η μέση αναλογία σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό/πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, ήταν 0,24.
Βιομετασχηματισμός Ο κύριος μεταβολίτης είναι το 5’-γλυκουρονίδιο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 29% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα και το 45% απεκκρίνεται ως γλυκουρονίδιο.
Αποβολή Η νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπερβαίνει κατά πολύ την κάθαρση της κρεατινίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι επισυμβαίνει σε σημαντικό βαθμό σωληναριακή απέκκριση του φαρμάκου.
Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε νεογνά και βρέφη μικρής ηλικίας υποδεικνύουν μείωση της γλυκουρονιδίωσης της ζιδοβουδίνης με επακόλουθη αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, μείωση της κάθαρσης και μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής σε βρέφη ηλικίας κάτω των 14 ημερών. Μετά από αυτήν την ηλικία η φαρμακοκινητική εικόνα φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτήν των ενηλίκων.
Κύηση Η φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης έχει ερευνηθεί σε μελέτη με οκτώ γυναίκες κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Καθώς προχωρούσε η κύηση, δεν υπήρχε ένδειξη συσσώρευσης του φαρμάκου. Η φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης ήταν παρόμοια με εκείνη σε μη-εγκύους ενήλικες. Ως συνέπεια της παθητικής διέλευσης του φαρμάκου διαμέσου του πλακούντα, οι συγκεντρώσεις της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα του νεογνού κατά τη γέννηση, ήταν ουσιαστικά ίδιες με εκείνες του πλάσματος της μητέρας κατά τον τοκετό.
Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ειδικά στοιχεία για τη φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης σε ηλικιωμένους.
Νεφρική δυσλειτουργία Συγκριτικά με υγιή άτομα, οι ασθενείς με προχωρημένη νεφρική ανεπάρκεια έχουν 50% υψηλότερη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα μετά από του στόματος χορήγηση.
Η συστηματική έκθεση (μετρώμενη ως εμβαδόν κάτω από την καμπύλη χρόνου συγκέντρωσης της ζιδοβουδίνης) αυξήθηκε κατά 100% ενώ η ημίσεια ζωή δεν μεταβλήθηκε σημαντικά. Σε νεφρική ανεπάρκεια υπάρχει σημαντική συσσώρευση του κύριου γλυκορουνιδικού μεταβολίτη, αλλά αυτό δεν φαίνεται να προκαλεί τοξικότητα.
Η αιμοδιύλυση και η περιτοναϊκή κάθαρση δεν έχουν σημαντική επίδραση στην αποβολή της ζιδοβουδίνης ενώ αυξάνεται η αποβολή του ανενεργού γλυκουρονιδικού μεταβολίτη (βλέπε παράγραφο 4.2).
Ηπατική δυσλειτουργία Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 4.2).
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Μεταλλαξιογόνος δράση Δεν παρατηρήθηκε καμιά ένδειξη μεταλλαξιογόνου δράσης στη δοκιμασία Ames.
Εντούτοις, η ζιδοβουδίνη αποδείχθηκε ελαφρά μεταλλαξιογόνος σε δοκιμασία σε κύτταρα λεμφώματος ποντικού (mouse lymphoma cell assay) και η in vitro δοκιμασία κυτταρικής μεταμόρφωσης (cell transformation assay) ήταν θετική. Σε μία in vitro μελέτη σε ανθρώπινα λεμφοκύτταρα και σε in vivo μελέτες του μικροπυρήνα μετά από επανειλημμένη από το στόμα χορήγηση δόσεων του φαρμάκου σε αρουραίους και ποντικούς, παρατηρήθηκε κλαστογονική επίδραση (χρωμοσωματική βλάβη). Μία in vivo κυτταρογενετική μελέτη σε αρουραίους δεν έδειξε χρωμοσωματικές βλάβες. Σε μία μελέτη λεμφοκυττάρων του περιφερικού αίματος σε ένδεκα ασθενείς με AIDS βρέθηκε μεγαλύτερη συχνότητα χρωμοσωμικής διάσπασης στους ασθενείς που είχαν πάρει Retrovir, από ότι σε εκείνους που δεν είχαν. Μία πιλοτική μελέτη έδειξε ότι η ζιδοβουδίνη ενσωματώθηκε στο πυρηνικό DNA των λευκοκυττάρων σε ενήλικες, περιλαμβανομένων και εγκύων γυναικών, που έλαβαν ζιδοβουδίνη ως θεραπεία για την HIV-1 λοίμωξη ή την πρόληψη της μετάδοσης του ιού από τη μητέρα στο παιδί. Η ζιδοβουδίνη ενσωματώθηκε επίσης στο DNA των λευκοκυττάρων του πλακούντα νεογνών των οποίων οι μητέρες ελάμβαναν ζιδοβουδίνη.
Μία μελέτη διαπλακουντιακής γονιδιοτοξικότητας που έγινε σε πιθήκους σύγκρινε τη ζιδοβουδίνη μόνη της με τον συνδυασμό ζιδοβουδίνης και λαμιβουδίνης σε ανθρώπινα ισοδύναμες εκθέσεις. Η μελέτη έδειξε ότι τα έμβρυα που εκτέθηκαν ενδομήτρια στον συνδυασμό, παρουσίασαν υψηλότερα επίπεδα ενσωμάτωσης του νουκλεοσιδικού αναλόγου στο DNA πολλών εμβρυϊκών οργάνων και παρείχε ένδειξη μεγαλύτερης βράχυνσης των τελομερών από ό,τι εμφανίζεται σε αυτά που εκτέθηκαν μόνο σε ζιδοβουδίνη. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη.
Καρκινογόνος δράση Σε μελέτες καρκινογόνου δράσης με ζιδοβουδίνη από του στόματος σε ποντίκια και αρουραίους, παρατηρήθηκε όψιμη εμφάνιση όγκων του επιθηλίου του κόλπου. Μία μεταγενέστερη μελέτη καρκινογόνου δράσης ενδοκολπικά, επιβεβαίωσε την υπόθεση ότι οι κολπικοί όγκοι ήταν αποτέλεσμα μακράς διάρκειας τοπικής έκθεσης του κολπικού επιθηλίου του τρωκτικού σε υψηλές συγκεντρώσεις αμεταβόλιστης ζιδοβουδίνης στα ούρα. Δεν παρατηρήθηκαν άλλοι όγκοι σχετιζόμενοι με το φάρμακο σε κανένα φύλο των δύο ειδών.
Επιπροσθέτως, διεξήχθησαν δύο μελέτες καρκινογόνου δυναμικής σε ποντίκια, σε σχέση με τη διαπλακουντιακή διέλευση του φαρμάκου. Μία μελέτη, από το Εθνικό Ινστιτούτο Καρκίνου των ΗΠΑ, χορήγησε ζιδοβουδίνη σε μέγιστες δόσεις ανεκτικότητας σε ποντίκια εγκύους από την 12η έως την 18η ημέρα της κυοφορίας.
Ένα έτος μετά τον τοκετό, αυξήθηκε η συχνότητα των όγκων στον πνεύμονα, το ήπαρ και το γεννητικό σύστημα των θηλέων νεογνών, τα οποία εκτέθηκαν στις υψηλότερες δόσεις (420 mg/kg σωματικού βάρους κατά τη γέννηση).
Σε μία δεύτερη μελέτη, χορηγήθηκε ζιδοβουδίνη σε ποντίκια για 24 μήνες, σε δόσεις έως και 40 mg/kg, με την έκθεση να ξεκινά πριν τον τοκετό κατά τη 10η ημέρα της κυοφορίας. Τα ευρήματα που οφείλονται στη θεραπεία, ήταν περιορισμένα σε όγκους του επιθηλίου του κόλπου, όψιμης εμφάνισης, τα οποία είχαν παρατηρηθεί με παρόμοια συχνότητα και χρόνο εμφάνισης, όπως και στη συνήθη μελέτη καρκινογόνου δυναμικού από το στόμα. Η δεύτερη μελέτη δεν απέδειξε ότι η ζιδοβουδίνη δρα ως καρκινογόνος παράγοντας στο έμβρυο, ως αποτέλεσμα της διαπλακουντιακής διέλευσής της.
Συμπεραίνεται ότι τα δεδομένα καρκινογόνου δυναμικής ως αποτέλεσμα της διαπλακουντιακής διέλευσης της ζιδοβουδίνης από την πρώτη μελέτη αντιπροσωπεύουν έναν υποθετικό κίνδυνο, ενώ η μείωση του κινδύνου μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο μη μολυσμένο παιδί από τη χρήση της ζιδοβουδίνης κατά την κύηση έχει αποδειχθεί.
Τοξικότητα επί της αναπαραγωγής:
Μελέτες σε εγκύους αρουραίους και κουνέλια που έλαβαν ζιδοβουδίνη από του στόματος σε δοσολογικά επίπεδα έως 450 και 500 mg/kg/ημέρα αντίστοιχα κατά το μεγαλύτερο χρονικό διάστημα της οργανογένεσης δεν αποκάλυψαν ενδείξεις τερατογένεσης. Υπήρχε, ωστόσο, μία στατιστικά σημαντική αύξηση στην εμβρυϊκή απορρόφηση σε αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε 150 έως 450 mg/kg/ημέρα και κουνέλια που έλαβαν 500 mg/kg/ημέρα.
Μια ξεχωριστή μελέτη, που αναφέρθηκε στη συνέχεια, βρήκε ότι σε αρουραίοιυς που χορηγήθηκε δοσολογία 3.000 mg/kg/ημέρα, η οποία είναι πολύ κοντά στη μέση θανατηφόρα από του στόματος δόση (3.683 mg/kg), προκάλεσε αισθητή μητρική τοξικότητα και αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης εμβρυϊκών δυσπλασιών. Καμία ένδειξη τερατογένεσης δεν παρατηρήθηκε σε αυτήν τη μελέτη στις χαμηλότερες δοσολογίες που δοκιμάστηκε (600 mg/kg/ημέρα ή λιγότερο).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Υδροχλωρικό οξύ (για τη ρύθμιση του pH)
Υδροξείδιο του νατρίου (για τη ρύθμιση του pH)
Ύδωρ για ενέσιμα 6.2 Aσυμβατότητες Λόγω απουσίας μελετών συμβατότητας αυτό το φάρμακο δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια (βλέπε παράγραφο 6.6 για τον χρόνο ζωής μετά το άνοιγμα).
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Να μη φυλάσσεται σε θερμοκρασία άνω των 30οC.
Να φυλάσσεται το φιαλίδιο στην εξωτερική συσκευασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Γυάλινο φιαλίδιο τύπου Ι (σκούρο, ουδέτερο γυαλί) με ελαστικό πώμα χλωροβουτυλίου που περιέχει 20ml στείρου πυκνού διαλύματος, διατίθεται σε συσκευασίες των 5.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Το Retrovir για έγχυση πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση. Επειδή το προϊόν δεν περιέχει αντιμικροβιακό συντηρητικό, η αραίωση πρέπει να γίνεται κάτω από πλήρως άσηπτες συνθήκες, κατά προτίμηση αμέσως πριν την χορήγηση και τυχόν αχρησιμοποίητη ποσότητα που παραμένει στο φιαλίδιο θα πρέπει να απορρίπτεται.
Η απαιτούμενη δόση πρέπει να προστίθεται και να αναμειγνύεται με διάλυμα γλυκόζης για ενδοφλέβια έγχυση (5 % w/v) για να δώσει τελική συγκέντρωση ζιδοβουδίνης 2 mg/ml ή 4 mg/ml. Αυτές οι αραιώσεις έχουν φυσική και χημική σταθερότητα μέχρι 48 ώρες σε συνθήκες θερμοκρασίας 5C και 25C. Εάν παρατηρηθεί θολερότητα στο διάλυμα είτε πριν είτε μετά από την αραίωση, είτε κατά τη διάρκεια της έγχυσης, το παρασκεύασμα θα πρέπει να απορρίπτεται.
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
ViiV Healthcare BV Ολλανδία Τοπικός αντιπρόσωπος GlaxoSmithKline Μονοπρόσωπη Α.Ε.Β.Ε.
Λ. Κηφισίας 266 152 32 Χαλάνδρι Αθήνα Τηλ: 210 68 82 100
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Κωδικός προϊόντος: 1960703
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 6.4.1987 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 2.2.2009