RETROVIR(ρετροβηρ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία - νουκλεοσιδικό ανάλογο, κωδικός ATC: J05A F01.

Μηχανισμός δράσης

Η ζιδοβουδίνη είναι ένας αντιιικός παράγοντας, που είναι εξαιρετικά δραστικός in vitro έναντι των ρετροϊών, συμπεριλαμβανομένου και του ιού της Ανοσολογικής Ανεπάρκειας του Ανθρώπου (HIV). Η ζιδοβουδίνη φωσφορυλιώνεται, τόσο στα μολυσμένα όσο και τα μη-μολυσμένα κύτταρα από την κυτταρική κινάση της θυμιδίνης, στο μονοφωσφορικό (ΜΡ) παράγωγό του. Η επακόλουθη φωσφορυλίωση της ζιδοβουδίνης-MP στο διφωσφορικό (DP) και στη συνέχεια στο τριφωσφορικό (ΤΡ) παράγωγό του καταλύεται από την κυτταρική θυμιδυλική κινάση και από μη ειδικές κινάσες, αντίστοιχα. Η ζιδοβουδίνη-TP δρα ως αναστολέας και ως υπόστρωμα της ιικής ανάστροφης μεταγραφάσης. Ο περαιτέρω σχηματισμός προ-ιικού DNA αναστέλλεται με την ενσωμάτωση της ζιδοβουδίνης-MP στην άλυσο και με τον επακόλουθο τερματισμό της αλυσίδας. O ανταγωνισμός της ζιδοβουδίνης-ΤΡ για την HIV ανάστροφη μεταγραφάση είναι περίπου 100 φορές μεγαλύτερος, απ’ ό,τι για την κυτταρική DNA πολυμεράση άλφα.

Κλινική ιολογία

Οι σχέσεις μεταξύ της in vitro ευαισθησίας του HIV στη ζιδοβουδίνη και της κλινικής ανταπόκρισης στη θεραπεία ερευνώνται ακόμη. Ο έλεγχος της ευαισθησίας in vitro δεν έχει τυποποιηθεί και επομένως τα αποτελέσματα είναι δυνατόν να ποικίλουν ανάλογα με τη μέθοδο. Μειωμένη in vitro ευαισθησία στη ζιδοβουδίνη έχει αναφερθεί για απομονωθέντα στελέχη του HIV από ασθενείς που είχαν λάβει μακροχρόνια θεραπεία με Ζιδοβουδίνη. Τα υπάρχοντα στοιχεία υποδεικνύουν ότι για HIV νόσο σε πρώιμο στάδιο, η συχνότητα και ο βαθμός μείωσης της in vitro ευαισθησίας είναι αισθητά μικρότερος από ό,τι σε προχωρημένο στάδιο της νόσου.

H μείωση της ευαισθησίας και εμφάνιση ανθεκτικών στελεχών στη ζιδοβουδίνη περιορίζει την κλινική χρησιμότητα της μονοθεραπείας με ζιδοβουδίνη. Τα αποτελέσματα των κλινικών δοκιμών υποδεικνύουν ότι η ζιδοβουδίνη, ιδιαίτερα σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη και επίσης με διδανοσίνη ή ζαλκιταβίνη, έχει ως αποτέλεσμα μία σημαντική μείωση του κινδύνου της εξέλιξης της νόσου και της θνησιμότητας. Η προσθήκη ενός αναστολέα πρωτεάσης σε ένα συνδυασμό ζιδοβουδίνης και λαμιβουδίνης, απεδείχθη ότι παρέχει επιπρόσθετο όφελος στην επιβράδυνση της εξέλιξης της νόσου και τη βελτίωση της επιβίωσης σε σχέση με το διπλό συνδυασμό μόνο του.

Μελετάται η in vitro αντιιική δραστικότητα διαφόρων συνδυασμών αντιιικών παραγόντων. Κλινικές και in vitro μελέτες ζιδοβουδίνης σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη υποδεικνύουν ότι τα ιικά στελέχη που είναι ανθεκτικά στη ζιδοβουδίνη, μπορεί να γίνουν ευαίσθητα στη ζιδοβουδίνη όταν ταυτόχρονα αποκτούν αντοχή στη λαμιβουδίνη. Επίσης έχει αποδειχθεί κλινικά ότι η ζιδοβουδίνη, σε συνδυασμό με λαμιβουδίνη επιβραδύνει την εμφάνιση αντοχής στη ζιδοβουδίνη, σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει ξανά αντιρετροϊκά φάρμακα.

Δεν παρατηρήθηκαν ανταγωνιστικές επιδράσεις in vitro με ζιδοβουδίνη και άλλα αντιρετροϊκά (εξετασθέντες παράγοντες: αβακαβίρη, διδανοσίνη, λαμιβουδίνη και ιντερφερόνη άλφα).

Η αντοχή στα ανάλογα θυμιδίνης (ένα εκ των οποίων είναι η ζιδοβουδίνη), είναι γνωστή και αποδίδεται στη σταδιακή συνάθροιση έως 6 ειδικών μεταλλάξεων στην αντίστροφη μεταγραφάση του HIV στα κωδικόνια 41, 67, 70, 210, 215 και 219. Οι ιοί αποκτούν φαινοτυπική αντίσταση στα ανάλογα της θυμιδίνης μέσω συνδυασμού μεταλλάξεων στα κωδικόνια 41 και 215, ή από τη συνάθροιση τουλάχιστον 4 έως 6 μεταλλάξεων. Αυτές οι μεταλλάξεις των αναλόγων θυμιδίνης από μόνες τους δεν προκαλούν διασταυρούμενη αντίσταση υψηλού επιπέδου σε κανένα από τα άλλα νουκλεοσίδια, επιτρέποντας έτσι την επακόλουθη χρήση άλλων εγκεκριμένων αναστολέων μεταγραφάσης.

Δύο τρόποι μεταλλάξεων πολυφαρμακευτικής αντίστασης, ο πρώτος χαρακτηριζόμενος από μεταλλάξεις της αντίστροφης μεταγραφάσης του HIV στα κωδικόνια 62, 75, 77, 116 και 151 και ο δεύτερος που αφορά σε μία Τ69S μετάλλαξη και εισαγωγή ενός ζεύγους 6-βάσεων στην ίδια θέση, έχουν σαν αποτέλεσμα ανάπτυξη φαινοτυπικής αντίστασης στο AZT, όπως επίσης και σε άλλους εγκεκριμένους νουκλεοσιδικούς αναστολείς της αντίστροφης μεταγραφάσης. Ο καθένας από αυτούς τους δύο τρόπους μεταλλάξεων πολυνουκλεοσιδικής αντοχής περιορίζει σημαντικά τις μελλοντικές θεραπευτικές επιλογές.

Στην Αμερικάνικη μελέτη ACTG076 το Ζιδοβουδίνη φάνηκε να είναι αποτελεσματικό στη μείωση της συχνότητας μετάδοσης του HIV-1 από τη μητέρα στο έμβρυο (23% συχνότητα μόλυνσης με το εικονικό φάρμακο έναντι 8% με τη ζιδοβουδίνη), όταν χορηγείται σε οροθετικές εγκύους γυναίκες (μετά τη 14η εβδομάδα κυήσεως) και τα νεογέννητα βρέφη τους (2 mg/ml κάθε 6 ώρες) ηλικίας μέχρι 6 εβδομάδων. Στη μικρότερης διάρκειας μελέτη Thailand CDC του 1998, η χρήση μόνο από του στόματος θεραπείας με Ζιδοβουδίνη, (300 mg δύο φορές την ημέρα) από την 36η εβδομάδα της κυήσεως μέχρι τη γέννηση, επίσης μείωσε σημαντικά τη συχνότητα της μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο (19% συχνότητα μόλυνσης με το εικονικό φάρμακο έναντι 9% με τη ζιδοβουδίνη).

Αυτά τα στοιχεία και τα στοιχεία από δημοσιευμένη μελέτη στην οποία συγκρίθηκαν σχήματα με ζιδοβουδίνη στην πρόληψη της μετάδοσης του HIV από τη μητέρα στο έμβρυο, έδειξαν ότι βραχείας διάρκειας θεραπεία στη μητέρα (από την 36η εβδομάδα της κυήσεως) είναι λιγότερο αποτελεσματική από μεγαλύτερης διάρκειας θεραπεία στη μητέρα (από την 14η-34η εβδομάδα της κυήσεως) ως προς τη μείωση της περινεογνικής μετάδοσης του HIV.

Ενήλικες

Απορρόφηση

Η ζιδοβουδίνη απορροφάται καλά από το έντερο και σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα που μελετήθηκαν, η βιοδιαθεσιμότητά του ήταν από 60-70%. Από μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας, οι μέσες σε κατάσταση ισορροπίας τιμές (CV%) για C[ss]max, C[ss]min και AUC[ss] σε 16 ασθενείς που έλαβαν δισκία ζιδοβουδίνης 300 mg δύο φορές την ημέρα ήταν 8,57 (54%) microM (2,29 μg/ml), 0,08 (96%) microM (0,02 μg/ml) και 8,39 (40%) hmicroM (2,24 hμg/ml) αντίστοιχα.

Κατανομή

Από μελέτες που έγιναν με ενδοφλέβια χορήγηση Ζιδοβουδίνη, προκύπτει ότι ο τελικός χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα ήταν περίπου 1,1 ώρες, ο μέσος ρυθμός ολικής σωματικής κάθαρσης ήταν 27,1 ml/min/kg και ο φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 1,6 Litres/kg.

Στους ενήλικες, η μέση αναλογία του βαθμού συγκέντρωσης της ζιδοβουδίνης σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σχέση με το πλάσμα, 2 έως 4 ώρες μετά τη χορήγηση, βρέθηκε ότι είναι περίπου 0,5. Υπάρχουν στοιχεία που δείχνουν ότι η ζιδοβουδίνη διαπερνά τον πλακούντα και εισέρχεται στο αμνιακό υγρό και το αίμα του εμβρύου. Επίσης η ζιδοβουδίνη έχει ανιχνευθεί και στο σπέρμα και το γάλα.

Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι σχετικά χαμηλή (34-38%) και συνεπώς δεν αναμένονται φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις που να οφείλονται σε παρεκτόπιση από τις θέσεις της πρωτεϊνικής σύνδεσης.

Βιομετασχηματισμός

Η ζιδοβουδίνη βασικά αποβάλλεται με ηπατική σύζευξη σε ένα αδρανή γλυκουρονιδιομένο μεταβολίτη. H ένωση 5’-γλυκουρονίδιο της ζιδοβουδίνης αποτελεί τον κύριο μεταβολίτη, τόσο στο πλάσμα, όσο και στα ούρα και αντιστοιχεί περίπου στο 50 έως 80% της χορηγούμενης δόσης, που αποβάλλεται από τους νεφρούς. H ένωση 3-αμινο-3 δεσοξυθυμιδίνη (ΑΜΤ) έχει προσδιορισθεί ως ένας μεταβολίτης της ζιδοβουδίνης μετά από ενδοφλέβια χορήγηση.

Αποβολή

Η νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπερβαίνει κατά πολύ την κάθαρση κρεατινίνης, κάτι που υποδεικνύει ότι λαμβάνει χώρα σημαντική σωληναριακή έκκριση.

Παιδιατρική

Απορρόφηση

Στα παιδιά ηλικίας άνω των 5-6 μηνών, η φαρμακοκινητική εικόνα της ζιδοβουδίνης είναι παρόμοια με αυτήν των ενηλίκων. Η ζιδοβουδίνη απορροφάται καλά από το έντερο και σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα που μελετήθηκαν, η βιοδιαθεσιμότητα της ήταν 60-74% με μέση τιμή 65%. Η μέγιστη συγκέντρωση Cssmax στο πλάσμα σε σταθερή κατάσταση, ήταν 4,45 μΜ (1,19 μg/ml) μετά τη χορήγηση από το στόμα δόσεως Ζιδοβουδίνη (υπό μορφή διαλύματος) 120 mg/m2 επιφανείας σώματος και ήταν 7,7 μΜ (2,06 μg/ml) μετά από δόση 180 mg/m2 επιφανείας σώματος. Δοσολογίες 180 mg/m2 τέσσερις φορές την ημέρα σε παιδιά, προκάλεσαν συστηματική έκθεση (μετά από 24 ώρες η επιφάνεια κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης χρόνου ήταν 40 hr mM ή 10,7 hr μg/ml) παρόμοια με αυτήν που παρατηρείται με χορήγηση δόσεων των 200 mg έξη φορές την ημέρα σε ενήλικες (40,7 hr μM ή 10,9 hr μg/ml).

Κατανομή

Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο μέσος τελικός χρόνος ημιζωής στο πλάσμα βρέθηκε ότι ήταν περίπου 1,5 ώρες και ο ρυθμός ολικής σωματικής κάθαρσης ήταν 30,9 ml/min/kg αντίστοιχα.

Στα παιδιά, η μέση αναλογία του βαθμού συγκέντρωσης της ζιδοβουδίνης στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό σε σχέση με το πλάσμα, κυμαίνεται από 0,52-0,85, όπως προσδιορίσθηκε κατά τη διάρκεια θεραπείας από το στόμα, 0,5 έως 4 ώρες μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου και ήταν 0,87 όπως προσδιορίσθηκε κατά τη διάρκεια ενδοφλέβιας θεραπείας, 1-5 ώρες μετά από μία ωριαία έγχυση. Κατά τη διάρκεια συνεχούς ενδοφλέβιας έγχυσης, η μέση αναλογία σε εγκεφαλονωτιαίο υγρό/πλάσμα, σε σταθερή κατάσταση, ήταν 0,24.

Βιομετασχηματισμός

Ο κύριος μεταβολίτης είναι το 5’-γλυκουρονίδιο. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, 29% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα και το 45% απεκκρίνεται ως γλυκουρονίδιο.

Αποβολή

Η νεφρική κάθαρση της ζιδοβουδίνης υπερβαίνει κατά πολύ την κάθαρση της κρεατινίνης, γεγονός που υποδηλώνει ότι επισυμβαίνει σε σημαντικό βαθμό σωληναριακή απέκκριση του φαρμάκου.

Τα διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα σε νεογνά και βρέφη μικρής ηλικίας υποδεικνύουν μείωση της γλυκουρονιδίωσης της ζιδοβουδίνης με επακόλουθη αύξηση της βιοδιαθεσιμότητας, μείωση της κάθαρσης και μεγαλύτερη ημιπερίοδο ζωής σε βρέφη ηλικίας κάτω των 14 ημερών. Μετά από αυτήν την ηλικία η φαρμακοκινητική εικόνα φαίνεται να είναι παρόμοια με αυτήν των ενηλίκων.

Κύηση

Η φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης έχει ερευνηθεί σε μελέτη με οκτώ γυναίκες κατά το τελευταίο τρίμηνο της κύησης. Καθώς προχωρούσε η κύηση, δεν υπήρχε ένδειξη συσσώρευσης του φαρμάκου. Η φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης ήταν παρόμοια με εκείνη σε μη-εγκύους ενήλικες. Ως συνέπεια της παθητικής διέλευσης του φαρμάκου διαμέσου του πλακούντα, οι συγκεντρώσεις της ζιδοβουδίνης στο πλάσμα του νεογνού κατά τη γέννηση, ήταν ουσιαστικά ίδιες με εκείνες του πλάσματος της μητέρας κατά τον τοκετό.

Ηλικιωμένοι

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ειδικά στοιχεία για τη φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης σε ηλικιωμένους.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, η φαινομενική κάθαρση της ζιδοβουδίνης μετά από του στόματος χορήγηση ήταν περίπου 50% αυτής που αναφέρθηκε σε υγιή άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Η αιμοδιύλυση και η περιτοναϊκή κάθαρση δεν έχουν σημαντική επίδραση στην αποβολή της ζιδοβουδίνης ενώ αυξάνουν την αποβολή του ανενεργού γλυκουρονιδικού μεταβολίτη (βλ. Δοσολογία).

Ηπατική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της ζιδοβουδίνης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Δοσολογία).

Ενήλικες ### Απορρόφηση Η ζιδοβουδίνη απορροφάται καλά από το έντερο και σε όλα τα δοσολογικά επίπεδα που μελετήθηκαν, η βιοδιαθεσιμότητά του ήταν από 60-70%. Από μία μελέτη βιοϊσοδυναμίας, οι μέσες σε κατάσταση ισορροπίας τιμές (CV%) για C[ss]max,…