1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Rifinah (300+150) mg επικαλυμμένα δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο δισκίο περιέχει 300 mg ριφαμπικίνη και 150 mg ισονιαζίδη.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο δισκίο, σχήματος κάψουλας και χρώματος πορτοκαλί.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία ενεργού φυματίωσης από ευαίσθητα στην ΙΝΗ και RIF μυκοβακτηρίδια.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Ενήλικες Συνεχής θεραπεία:
Σωματικό βάρος μικρότερο των 50 kg:
Οι συνιστώμενες δοσολογίες από το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νόσων (CDC) των ΗΠΑ αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα:
| Φάρ- μακο | Ημερησίως | 2 φορές την εβδομάδα | 3 φορές την εβδομάδα | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| mg/kg | max. mg | mg/kg | max. mg | mg/kg | max. mg | ||||
| Παιδιά | Ενήλικες | Παιδιά | Ενήλικες | Παιδιά | Ενήλικες | ||||
| RIF | 10-20 | 10 | 600 | 10-20 | 10 | 600 | 10-20 | 10 | 600 |
| INH | 10-20 | 5 | 300 | 20-40 | 15 | 900 | 20-40 | 15 | 900 |
| PZA | 15-30 | 15-30 | 2.000 | 50-70 | 50-70 | 4.000 | 50-70 | 50-70 | 3.000 |
| EMB | 15-25 | 5-25 | 2.500 | 50 | 50 | 2.500 | 25-30 | 25-30 | 2.500 |
| STM | 20-30 | 15 | 1.000 | 25-30 | 25-30 | 1.500 | 25-30 | 25-30 | 1.000 |
Για μερικά από τα φάρμακα, που αναφέρονται στον παραπάνω πίνακα, οι συνιστώμενες δοσολογίες από το Κέντρο Ελέγχου και Πρόληψης Νόσων (CDC) μπορεί να διαφέρουν από εκείνες που συνιστώνται από τον Π.Ο.Υ.
Σωματικό βάρος 50 kg ή περισσότερο:
Ποσότητα που αντιστοιχεί σε 600 mg rifampicin + 300 mg INH εφάπαξ ημερησίως.
Διακεκομμένη θεραπεία:
Για όλα τα σωματικά βάρη: Ποσότητα που αντιστοιχεί σε 600 mg rifampicin + 300 mg INH 2 ή 3 φορές την εβδομάδα. Το φάρμακο πρέπει να συμπληρώνεται με 150 mg INH για κάθε 10 kg σωματικού βάρους πάνω από 20 kg (δηλαδή σωματικό βάρος 60 kg: 150 x 4 = 600 mg επιπρόσθετης ΙΝH χρειάζεται).
Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες, που χρησιμοποιούνται συνήθως σήμερα σαν θεραπεία συνδυασμού για τη φυματίωση είναι ριφαμπικίνη (RIF), ισονιαζίδη (INH), πυραζιναμίδη (PZA), εθαμβουτόλη (ΕMB), στρεπτομυκίνη (STM).
Για τη θεραπεία της πνευμονικής φυματίωσης με θετικά πτύελα, δίδεται σήμερα προτίμηση στα ακόλουθα σχήματα:
Συνεχής θεραπεία (7 φορές την εβδομάδα)
Συνολική διάρκεια 9 μήνες:
Αρχική φάση για 2 μήνες: RIF+INH+PZA+EMB ή STM Φάση συνέχισης για 7 μήνες: RIF+INH Mια συνολική διάρκεια 9 μηνών συνιστάται για φυματίωση με HIV λοίμωξη και για φυματιώδη μηνιγγίτιδα, κεγχροειδή φυματίωση ή συμμετοχή του νωτιαίου μυελού με νευρολογικές επιπλοκές.
Συνολική διάρκεια 6 μήνες:
Αρχική φάση για 2 μήνες: RIF+INH+PZA+EMB ή STM Φάση συνέχισης για 4 μήνες: RIF+INH Mερικώς διακεκομμένη θεραπεία Συνολική διάρκεια 6 μήνες:
Αρχική φάση για 2 μήνες: RIF+INH+PZA+EMB ή STM ημερησίως Φάση συνέχισης για 4 μήνες: RIF+INH 2 ή 3 φορές την εβδομάδα Πλήρως διακεκομμένη θεραπεία Συνολική διάρκεια 6 μήνες: RIF+INH+PZA+EMB ή STM 3 φορές την εβδομάδα.
Η στρατηγική DOTS (άμεσα παρακολουθούμενη θεραπεία, βραχυπρόθεσμη, δηλαδή χορήγηση των αντιφυματικών παραγόντων κάτω από παρακολούθηση) πρέπει να λαμβάνεται υπόψη για όλους τους ασθενείς, ανεξάρτητα από το θεραπευτικό σχήμα που λαμβάνουν.
Δοσολογικές συστάσεις για πνευμονική φυματίωση με αρνητικά πτύελα και εξωπνευμονική φυματίωση και δοσολογικές συστάσεις για υπερήλικες και/ή υποσιτιζόμενους ασθενείς και εκείνους με βαριά ηπατική βλάβη μπορούν να ανευρεθούν στη σχετική βιβλιογραφία.
Για να εξασφαλιστεί η άριστη απορρόφηση, το Rifinah πρέπει να λαμβάνεται τουλάχιστον 30 λεπτά πριν ή 2 ώρες μετά από ένα γεύμα (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά
τη χρήση» και 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»
και 5.2 «Φαρμακοκινητικές ιδιότητες»).
Η ταυτόχρονη χορήγηση της πυριδοξίνης (Β6) συνιστάται στους ηλικιωμένους, υποσιτισμένους, στους ασθενείς με προδιάθεση για νευροπάθεια (π.χ. διαβητικούς) και στους εφήβους.
Παιδιατρικός πληθυσμός Στο Rifinah η ριφαμπικίνη και η INH περιλαμβάνονται σε αναλογία που είναι ουσιαστικά αδύνατη η χορήγηση και των δύο συστατικών με μια δόση κατάλληλη για παιδιά. Κατά συνέπεια, δεν ενδείκνυται το Rifinah για παιδιατρική χρήση.
4.3 Αντενδείξεις
Γνωστή ή πιθανή υπερευαισθησία στις ριφαμυκίνες και/ή στην ΙΝΗ και/ή σε οποιοδήποτε από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1, περιλαμβανόμενου ιστορικού φαρμακευτικής ηπατίτιδας.
Οξείες ή βαριές ηπατοπάθειες, ανεξαρτήτως αιτιολογίας. Ιστορικό ηπατοτοξικότητας από προηγούμενη χορήγηση INH και ριφαμπικίνης. Περιφερική νευρίτιδα.
Η χρήση του Rifinah αντενδείκνυται όταν συγχορηγείται με τον συνδυασμό σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Η συγχορήγηση του Rifinah με βορικοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης».
Η ταυτόχρονη χορήγηση του Rifinah με λουρασιδόνη αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης».
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Το Rifinah είναι συνδυασμός δύο φαρμάκων όπου το καθένα από αυτά συνδέεται με ηπατική δυσλειτουργία.
Διακεκομμένη θεραπεία, επανάληψη της θεραπείας μετά τη διακοπή της Λόγω της πιθανότητας ανοσολογικών αντιδράσεων συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας (βλ.
παράγραφο «Ανεπιθύμητες ενέργειες») που συμβαίνουν με τη διαλείπουσα θεραπεία (λιγότερο από 2 έως 3 φορές την εβδομάδα) οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά. Οι ασθενείς θα πρέπει να προειδοποιούνται κατά της διακοπής των δοσολογικών σχημάτων καθώς αυτές οι αντιδράσεις ενδέχεται να εμφανιστούν.
Σε περίπτωση, που είναι αναπόφευκτη η προσωρινή διακοπή της αγωγής, πρέπει να χορηγούνται χωριστά τα δύο συστατικά ριφαμπικίνη και ισονιαζίδη κατά την επανάληψη της θεραπείας, επειδή η ριφαμπικίνη πρέπει να χορηγείται τότε αρχικά σε χαμηλή και κατόπιν αυξανόμενη δοσολογία. Πρέπει να γίνεται έναρξη με περίπου 75-150 mg ριφαμπικίνης την πρώτη ημέρα και να επιτυγχάνεται η επιθυμητή θεραπευτική δόση μέσα σε 3 - 4 ημέρες.
Κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου, πρέπει να ελέγχεται στενά η νεφρική λειτουργία του ασθενή. Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να αποδειχθούν χρήσιμα για τη μετρίαση πιθανών ανοσοπαθολογικών αντιδράσεων. Η ισονιαζίδη πρέπει να χορηγηθεί στη συνηθισμένη δοσολογία της από την πρώτη ημέρα και μετά.
Εάν εμφανιστούν σοβαρές, οξείες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως θρομβοπενία, πορφύρα, αιμολυτική αναιμία, δύσπνοια και κρίσεις όμοιες με του άσθματος, shock ή νεφρική ανεπάρκεια (αυτές είναι
ανεπιθύμητες ενέργειες, που μπορεί να προκαλέσει η ριφαμπικίνη σε εξαιρετικές περιπτώσεις), πρέπει να διακοπεί το φάρμακο αμέσως.
Οι ασθενείς, που αναπτύσσουν παρόμοιες επιπλοκές, δεν πρέπει να ξαναϋποβληθούν ποτέ σε θεραπεία με ριφαμπικίνη.
Εάν εμφανιστούν άλλα σημεία υπερευαισθησίας, όπως φαρμακευτικός πυρετός ή δερματικές αντιδράσεις, πρέπει να διακοπεί επίσης το φάρμακο. Για λόγους ασφάλειας δεν πρέπει να συνεχίζεται η θεραπεία με ριφαμπικίνη. Αντί αυτής ένας άλλος αντιφυματικός παράγοντας πρέπει να χορηγηθεί.
Ριφαμπικίνη: Σε κάποιες περιπτώσεις, μπορεί να παρουσιαστεί υπερχολερυθριναιμία λόγω ανταγωνισμού ανάμεσα στη ριφαμπικίνη και στη χολερυθρίνη για τις ηπατικές εκκριτικές οδούς σε κυτταρικό επίπεδο κατά τις πρώτες ημέρες της θεραπείας. Μία μεμονωμένη αναφορά για μέτρια αύξηση του επιπέδου της χολερυθρίνης και/ή των τρανσαμινασών δεν αποτελεί από μόνη της ένδειξη για διακοπή της θεραπείας.
Αντιθέτως, η απόφαση θα πρέπει να λαμβάνεται μετά από επανάληψη των εξετάσεων, σημειώνοντας τις τάσεις στα επίπεδα και εξετάζοντάς τα σε συνδυασμό με την κλινική κατάσταση του ασθενούς.
Όπου η INH θεωρείται απαραίτητη για αγωγή συνδυασμού και κατά συνέπεια δε διακόπτεται, η θεραπεία με αυτήν πρέπει να επαναληφθεί με χαμηλές δόσεις και κάτω από αυστηρή παρακολούθηση.
Παράδοξη φαρμακευτική αντίδραση Μετά την αρχική βελτίωση της φυματίωσης υπό θεραπεία με το Rifinah, τα συμπτώματα μπορεί να επιδεινωθούν ξανά. Σε προσβεβλημένους ασθενείς, έχει εντοπιστεί κλινική ή ακτινολογική επιδείνωση των υφιστάμενων φυματιωδών βλαβών ή ανάπτυξη νέων βλαβών. Τέτοιες αντιδράσεις έχουν παρατηρηθεί εντός των πρώτων εβδομάδων ή μηνών από την έναρξη της θεραπείας για τη φυματίωση. Οι καλλιέργειες είναι συνήθως αρνητικές και τέτοιες αντιδράσεις συνήθως δεν υποδηλώνουν αποτυχία της θεραπείας.
Η αιτία αυτής της παράδοξης αντίδρασης είναι ακόμα ασαφής, αλλά μια υπερβολική ανοσολογική αντίδραση είναι ύποπτη ως πιθανή αιτία. Σε περίπτωση που υπάρχει υποψία παράδοξης αντίδρασης, θα πρέπει να ξεκινήσει συμπτωματική θεραπεία για την καταστολή της υπερβολικής ανοσολογικής αντίδρασης εάν είναι απαραίτητο. Επιπλέον, συνιστάται η συνέχιση της προγραμματισμένης συνδυαστικής θεραπείας για τη φυματίωση.
Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητήσουν αμέσως ιατρική συμβουλή εάν τα συμπτώματά τους επιδεινωθούν. Τα συμπτώματα που εμφανίζονται είναι συνήθως ειδικά ως προς τους προσβεβλημένους ιστούς. Πιθανά γενικά συμπτώματα περιλαμβάνουν βήχα, πυρετό, κόπωση, δύσπνοια, πονοκέφαλο, απώλεια όρεξης, απώλεια βάρους ή αδυναμία (βλ. παράγραφο 4.8).
Ηπατοπάθειες, υποσιτισμός, αλκοολισμός Σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια, καθώς επίσης σε χρόνιους αλκοολικούς, σε υποσιτιζόμενους ασθενείς και σε ηλικιωμένους ασθενείς πρέπει να ζυγίζονται τα οφέλη της αγωγής με το φάρμακο έναντι των πιθανών κινδύνων. Εάν η αγωγή θεωρείται απαραίτητη, η δοσολογία και των δύο συστατικών πρέπει να μειωθεί αντίστοιχα. Η επίτευξη της σωστής προσαρμογής της δοσολογίας είναι δυνατή μόνο με τη χωριστή χορήγηση ριφαμπικίνης και ΙΝΗ. Στους προαναφερόμενους ασθενείς επιβάλλεται τακτική παρακολούθηση για τον κίνδυνο εμφάνισης ηπατίτιδας (ενίοτε θανατηφόρου). Εμφάνιση κλινικών σημείων ηπατίτιδας (ανορεξία, κόπωση, ναυτία, έμετοι κ.λπ.) ή αύξηση των τρανσαμινασών πάνω από το 4 – 5πλάσιο του φυσιολογικού απαιτεί διακοπή της θεραπείας.
Ριφαμπικίνη: Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία θα πρέπει να χορηγείται ριφαμπικίνη μόνο σε περιπτώσεις ανάγκης, με προσοχή και υπό αυστηρή ιατρική επίβλεψη. Σε αυτούς τους ασθενείς, θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά η ηπατική λειτουργία, ιδίως η αμινοτρανσφεράση της αλανίνης (ALT)
ορού και η ασπαρτική αμινοτρανσφεράση (AST) ορού πριν από τη θεραπεία και στη συνέχεια κάθε 2 έως 4 εβδομάδες στη διάρκεια της θεραπείας. Εάν παρουσιαστούν σημεία ηπατοκυτταρική βλάβης, η ριφαμπικίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ήπιας έως σοβαρής χολόστασης με τη θεραπεία με ριφαμπικίνη. Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται αμέσως για να επικοινωνήσουν με το γιατρό τους εάν εμφανίσουν συμπτώματα όπως κνησμό, αδυναμία, απώλεια όρεξης, ναυτία, έμετο, κοιλιακό άλγος, κιτρίνισμα των ματιών ή του δέρματος ή σκούρο χρώμα στα ούρα. Εάν επιβεβαιωθεί η χολόσταση, το Rifinah θα πρέπει να διακοπεί.
Ισονιαζίδη: Η χρήση της ισονιαζίδης θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς με ενεργή χρόνια ηπατοπάθεια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Σοβαρή και ορισμένες φορές θανατηφόρος ηπατίτιδα που συσχετίζεται με τη θεραπεία με ισονιαζίδη ενδέχεται να συμβεί και μπορεί να παρουσιαστεί ακόμα και μετά από πολλούς μήνες θεραπείας. Ο κίνδυνος εμφάνισης ηπατίτιδας σχετίζεται με την ηλικία.
Για το λόγο αυτό, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για πρόδρομα συμπτώματα ηπατίτιδας, όπως κόπωση, αδυναμία, κακουχία, ανορεξία, ναυτία ή έμετος. Εάν παρουσιαστούν αυτά τα συμπτώματα ή εάν διαπιστωθούν σημεία που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη, η ισονιαζίδη θα πρέπει να διακόπτεται άμεσα, δεδομένου ότι η συνέχιση της χρήσης του φαρμάκου σε αυτές τις περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι προκαλεί μία πιο σοβαρή μορφή ηπατικής βλάβης.
Περιπτώσεις σοβαρών πομφολυγώδων δερματικών αντιδράσεων, όπως σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), τοξική επιδερμική νεκρόλυση (TEN) και οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP) έχουν αναφερθεί με ριφαμπικίνη. Αν παρουσιαστούν συμπτώματα ή σημεία του AGEP, SJS ή TEN, η θεραπεία με ριφαμπικίνη θα πρέπει να διακόπτεται.
Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις σοβαρών δερματικών αντιδράσεων, περιλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), μερικές από αυτές με θανατηφόρα έκβαση, με τη χρήση του ισονιαζίδης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται για τα σημεία και τα συμπτώματα και να παρακολουθούνται στενά για δερματικές αντιδράσεις. Εάν τα σημεία ή τα συμπτώματα του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS) και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN)
(π.χ. προοδευτικό δερματικό εξάνθημα συχνά με φλύκταινες ή βλάβη του βλεννογόνου) αναπτυχθούν, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να απευθυνθεί αμέσως στον γιατρό του. Η ισονιαζίδη θα πρέπει να διακόπτεται οριστικά αν δεν μπορεί να αποδειχθεί μια εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα.
Παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο (συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλιδικής αταξίας, της δυσδιαδοχοκινησίας, της διαταραχής λόγου, των διαταραχών ισορροπίας, του νυσταγμού, της δυσμετρίας)
έχει αναφερθεί με τη χρήση της ισονιαζίδης κυρίως σε ασθενείς με χρόνια νεφρική νόσο (βλ. παράγραφο 4.8). Αναστροφή των συμπτωμάτων του παρεγκεφαλιδικού συνδρόμου έχει παρατηρηθεί μετά τη διακοπή της θεραπείας με ή χωρίς χορήγηση διορθωτικής θεραπείας. Ως εκ τούτου, ο επαγγελματίας υγείας πρέπει να προσδιορίσει εάν απαιτείται μείωση της δόσης ή διακοπή της χορήγησηςτης ισονιαζίδης.
Συνδυασμός ριφαμπικίνης και ισονιαζίδης Σοβαρές, συστημικές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, περιλαμβανομένων των θανατηφόρων περιστατικών, όπως Σύνδρομο Φαρμακευτικής Αντίδρασης που συνοδεύεται από Hωσινοφιλία και Συστηματικά Συμπτώματα (DRESS) έχουν παρατηρηθεί κατά τη διάρκεια αντιφυματικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Είναι σημαντικό να σημειωθεί ότι οι αρχικές ενδείξεις υπερευαισθησίας, όπως πυρετός, λεμφαδενοπάθεια ή βιολογικές ανωμαλίες (συμπεριλαμβανομένων της ηωσινοφιλίας και τις ανωμαλίες του ήπατος) μπορεί να υπάρχουν ακόμη και αν το εξάνθημα δεν είναι εμφανές. Εάν υπάρχουν τέτοιες ενδείξεις ή συμπτώματα, ο ασθενής θα πρέπει να συμβουλεύεται να απευθυνθεί αμέσως στον γιατρό του.
Το Rifinah θα πρέπει να διακόπτεται αν δεν μπορεί να αποδειχθεί μια εναλλακτική αιτιολογία για τα σημεία και τα συμπτώματα.
Ασθενείς με επιληψία Λόγω της νευροτοξικής δράσης της INH, οι ασθενείς με επιληψία πρέπει να τίθενται κάτω από ειδική παρακολούθηση κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο (βλέπε επίσης αναφορές σε αλληλεπιδράσεις με αντισπασμωδικά στο κεφάλαιο 4.5).
Νευροπάθεια Η πυριδοξίνη (βιταμίνη Β6) μπορεί να είναι χρήσιμη για το μετριασμό οποιασδήποτε νευροπάθειας, που οφείλεται στην ΙΝΗ.
Διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD)/Πνευμονίτιδα Έχουν υπάρξει αναφορές για διάμεση πνευμονοπάθεια (ILD) ή πνευμονίτιδα σε ασθενείς που έλαβαν ριφαμπικίνη για τη θεραπεία της φυματίωσης (βλ. παράγραφο 4.8). Η ILD/πνευμονίτιδα είναι μία δυνητικά θανατηφόρος διαταραχή. Θα πρέπει να διενεργείται προσεκτική αξιολόγηση όλων των ασθενών με οξεία εμφάνιση και/ή ανεξήγητη επιδείνωση πνευμονικών συμπτωμάτων (δύσπνοια συνοδευόμενη από ξηρό βήχα) και πυρετού για να επιβεβαιωθεί η διάγνωση ILD/πνευμονίτιδας. Εάν διαγνωστεί ILD/πνευμονίτιδα, η ριφαμπικίνη θα πρέπει να διακοπεί οριστικά σε περίπτωση σοβαρών εκδηλώσεων (αναπνευστική ανεπάρκεια και σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας) και να ξεκινήσει κατάλληλη θεραπεία, κατά περίπτωση.
Οινόπνευμα Οι ασθενείς πρέπει να απέχουν από το οινόπνευμα, ενώ είναι κάτω από θεραπεία με το φάρμακο (βλ.
επίσης «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Αντισύλληψη Αν χρησιμοποιούνται από του στόματος ορμονικά σκευάσματα αντισύλληψης, για να αποκλειστεί κάθε ενδεχόμενο κύησης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με το φάρμακο, πρέπει να εφαρμοστούν επιπρόσθετα μη ορμονικά μέσα αντισύλληψης (βλ. «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Προφυλάξεις Για τους ασθενείς που λαμβάνουν αντιφυματική θεραπεία με Rifinah θα πρέπει να υπάρχουν διαθέσιμες μετρήσεις αναφοράς των ηπατικών ενζύμων, της χολερυθρίνης, της κρεατινίνης ορού, γενική εξέταση αίματος και αριθμός αιμοπεταλίων (ή εκτίμηση). Οι εξετάσεις αναφοράς δεν είναι απαραίτητες για τα παιδιά εκτός εάν υπάρχει γνωστή επιπλέκουσα κατάσταση ή κλινική υποψία αυτής.
Οι ασθενείς θα πρέπει να εξετάζονται τουλάχιστον μία φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας και θα πρέπει να ερωτώνται συγκεκριμένα για συμπτώματα που σχετίζονται με ανεπιθύμητες ενέργειες. Όλοι οι ασθενείς με ανωμαλίες θα πρέπει να παρακολουθούνται, συμπεριλαμβανομένου του εργαστηριακού ελέγχου, εάν χρειάζεται.
Ωστόσο, επειδή υπάρχει υψηλότερη συχνότητα ηπατίτιδας που συσχετίζεται με την ισονιαζίδη σε άτομα ηλικίας άνω των 35 ετών, θα πρέπει να πραγματοποιείται μέτρηση των τρανσαμινασών κατά την έναρξη και τουλάχιστον μία φορά το μήνα κατά τη διάρκεια της θεραπείας σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Άλλοι παράγοντες που συσχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο ηπατίτιδας περιλαμβάνουν την καθημερινή χρήση οινοπνεύματος, τη χρόνια ηπατοπάθεια, τη χρήση ενδοφλέβιων ουσιών και τις γυναίκες μαύρης φυλής ή ισπανικής καταγωγής.
Ριφαμπικίνη: Η ριφαμπικίνη έχει ιδιότητες ενζυμικής επαγωγής που μπορούν να αυξήσουν το μεταβολισμό ενδογενών υποστρωμάτων όπως οι επινεφριδιακές ορμόνες, οι θυρεοειδικές ορμόνες και η βιταμίνη D.
Μεμονωμένες αναφορές έχουν συσχετίσει την παρόξυνση της πορφυρίας με τη χορήγηση ριφαμπικίνης λόγω επαγωγής της συνθετάσης του δ-αμινολεβουλινικού οξέος.
Η ριφαμπικίνη μπορεί να προκαλέσει δυσχρωματισμό (κίτρινο, πορτοκαλί, ερυθρό, καφέ χρώμα) των δοντιών, των ούρων, του ιδρώτα, των πτυέλων και των δακρύων, γι’ αυτό και ο ασθενής πρέπει να ειδοποιηθεί σχετικά. Επίσης, μπορεί να χρωματίσει μόνιμα τους μαλακούς φακούς επαφής.
Το Rifinah είναι ένας καλά χαρακτηρισμένος και ισχυρός επαγωγέας ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων και μεταφορέων και συνεπώς ενδέχεται να μειώσει ή να αυξήσει την ταυτόχρονη έκθεση στο φάρμακο, την ασφάλεια και αποτελεσματικότητά του (βλ. Παράγραφο 4.5-6).
Συνεπώς, οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται να μη λαμβάνουν οποιοδήποτε άλλο φάρμακο χωρίς ιατρική συμβουλή.
Η ριφαμπικίνη μπορεί να προκαλέσει διαταραχή της πήξης του αίματος και σοβαρή αιμορραγία εξαρτώμενη από τη βιταμίνη Κ (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση της διαταραχής της πήξης του αίματος για τους ασθενείς με ιδιαίτερο κίνδυνο αιμορραγίας. Η συμπληρωματική χορήγηση βιταμίνης Κ θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν είναι απαραίτητο (έλλειψη βιταμίνης Κ, υποπροθρομβιναιμία).
Ισονιαζίδη: Απαιτείται προσοχή κατά τη θεραπεία ηλικιωμένων ασθενών ή υποσιτισμένων ασθενών, οι οποίοι ενδέχεται να χρειάζονται επίσης συμπλήρωμα πυριδοξίνης (βιταμίνη Β6) με τη θεραπεία με ισονιαζίδη.
Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Αλληλεπίδραση με ένζυμα του κυτοχρώματος P-450 Είναι γνωστό ότι η ριφαμπικίνη επάγει συγκεκριμένα ένζυμα του κυτοχρώματος Ρ-450, ενώ η ισονιαζίδη είναι εξίσου γνωστό ότι τα αναστέλλει. Γενικά, η επίδραση της ανταγωνιστικής δράσης της ριφαμπικίνης και της ισονιαζίδης στο μεταβολισμό των φαρμάκων που υφίστανται βιομετασχηματισμό μέσω του κυτοχρώματος Ρ-450 δεν είναι γνωστή. Συνεπώς χρειάζεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση του Rifinah με φάρμακα που μεταβολίζονται στο κυτόχρωμα P-450. Προκειμένου να επιτευχθούν τα βέλτιστα θεραπευτικά επίπεδα στο αίμα, η δοσολογία των φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ένζυμα πιθανόν να απαιτεί τροποποίηση, όταν γίνεται έναρξη ή διακοπή του Rifinah.
Ριφαμπικίνη:
• Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ταυτόχρονη χρήση παρακεταμόλης με ριφαμπικίνη ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο εμφάνισης ηπατοτοξικότητας.
Όταν η ριφαμπικίνη χορηγείται ταυτόχρονα με αλοθάνιο ή ισονιαζίδη, υπάρχει αυξημένη πιθανότητα ηπατοτοξικότητας. Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης και αλοθανίου πρέπει να αποφεύγεται. Οι ασθενείς που λαμβάνουν ριφαμπικίνη και ισονιαζίδη πρέπει να παρακολουθούνται στενά για ηπατοτοξικότητα.
Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης με άλλα αντιοβιοτικά που προκαλούν διαταραχή της πήξης του αίματος εξαρτώμενη από την βιταμίνη Κ όπως η κεφαζολίνη (ή άλλες κεφαλοσπορίνες με πλευρική αλυσίδα Ν- μεθυλοθειοτετραζόλης) πρέπει να αποφεύγεται, καθώς μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρές διαταραχές της πήξης του αίματος, οι οποίες μπορεί να έχουν θανατηφόρο έκβαση (ειδικά με υψηλές δόσεις).
• Επιδράσεις της ριφαμπικίνης σε άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Επαγωγή Ενζύμων Μεταβολισμού Φαρμάκων και Μεταφορέων
Το Rifinah είναι ένας καλά χαρακτηρισμένος και ισχυρός επαγωγέας ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων και μεταφορέων. Τα ένζυμα και οι μεταφορείς που έχει αναφερθεί ότι επηρεάζονται από το Rifinah περιλαμβάνουν τα κυτοχρώματα P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, και 3A4, UDP-γλυκουρονυλ- τρανσφεράσης (UGT), σουλφοτρανσφεράσες, καρβοξυλεστεράσες και μεταφορείς περιλαμβανομένης της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης διασταυρούμενης αντοχής 2 (multi-drug resistance related protein 2 - MRP2). Τα περισσότερα φάρμακα είναι υποστρώματα για μία ή περισσότερες από αυτές τις οδούς ενζύμων ή μεταφορέων, και αυτές οι οδοί μπορούν να επάγονται ταυτόχρονα από το Rifinah.
Επομένως, το Rifinah μπορεί να επιταχύνει τον μεταβολισμό και να μειώσει τη δράση ορισμένων συγχορηγούμενων φαρμάκων ή να αυξήσει τη δράση ενός συγχορηγούμενου προ-φαρμάκου (όπου απαιτείται ενεργοποίηση του μεταβολισμού) και έχει τη δυνατότητα να διαιωνίζει τις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου-φαρμάκου έναντι πολλών φαρμάκων και σε πολλές κατηγορίες φαρμάκων (Πίνακας 1). Για τη διατήρηση των βέλτιστων θεραπευτικών επιπέδων στο αίμα, οι δοσολογίες φαρμάκων μπορεί να απαιτούν προσαρμογή κατά την έναρξη ή τη διακοπή της συγχορήγησης με Rifinah.
Ο παρακάτω πίνακας παρέχει παραδείγματα της επαγωγικής επίδρασης της ριφαμπικίνης στην έκθεση επιλεγμένων ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων και υποστρωμάτων μεταφορέων φαρμάκων.
Πίνακας 1. Επίδραση της συγχγορήγησης της Ριφαμπικίνης σε φάρμακα ή κατηγορίες φαρμάκων
| Κατηγορία φαρμάκων ή φάρμακα | Επίδραση της Ριφαμπικίνης σε φάρμακα | Συστάσεις που αφορούν τη χρήση |
|---|---|---|
| Αντιρετροϊκά φάρμακα (π.χ. ζιδοβουδίνη, σακουϊναβίρη, ινδιναβίρη, εφαβιρένζη) | ↓ αντιρετροϊκή έκθεση | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση στη ζιδοβουδίνη (AUC) κατά 47% επάγοντας τις μεταβολικές οδούς της γλυκουρονιδίωσης και της αμίνωσης της ζιδοβουδίνης Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση στη σακουϊναβίρη (AUC) κατά 70% σε υγιείς εθελοντές και κατά 47% σε ασθενείς που έχουν προσβληθεί από τον ιό HIV πιθανότατα μέσω επαγωγής του CYP3A4 και πιθανόν μέσω των μονοπατιών P-gp (βλ. παράγραφο 4.3 Αντενδείξεις) Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση της εφαβιρένζης (AUC) κατά 60% κυρίως μέσω επαγωγής του μονοπατιού της μεσολαβούμενης από την εφαβιρένζη CYP2B6 και 8- υδροξυλιώσεως |
| αντιϊκά φάρμακα κατά της ηπατίτιδας C (π.χ. | ↓ έκθεση στα αντιϊκά φάρμακα κατά της ηπατίτιδας C | Τα αντιιικά φάρμακα για την ηπατίτιδα C μεταβολίζονται από διάφορα ένζυμα |
| ντακλατασβίρη, σιμεπρεβίρη, σοφοσμπουβίρη, τελαπρεβίρη) | μεταβολισμού φαρμάκων και μεταφορείς που είναι ευαίσθητοι στην επαγωγή με πολλαπλές δόσεις ριφαμπικίνης Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση στη ντακλατασβίρη κατά 79%, στη σιμεπρεβίρη κατά 48%, στη σοφοσμπουβίρη κατά 77%, στη τελαπρεβίρη κατά 92% σε σύγκριση με τους ασθενείς της ομάδας ελέγχου. Η ταυτόχρονη χρήση αντιιικών φαρμάκων για θεραπείας της ηπατίτιδας C και της ριφαμπικίνης πρέπει να αποφεύγεται | |
|---|---|---|
| συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά περιλαμβανομένων των οιστρογόνων και των προγεστερονών | ↓ αντισυλληπτική έκθεση | Η θεραπεία με ριφαμπικίνη μειώνει τη συστηματική έκθεση στα από στόματος αντισυλληπτικά. Οι ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να ενημερωθούν ότι κατά την αγωγή με ριφαμπικίνη είναι απαραίτητο να αλλάζουν την αγωγή τους σε μη ορμονικές μεθόδους αντισύλληψης. |
| εναλαπρίλη | ↓ έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη της εναλαπρίλης | Θα πρέπει να γίνεται προσαρμογή της δοσολογίας εφόσον υποδεικνύεται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς |
| Αντιεπιληπτικά (π.χ. φαινυτοΐνη) | ↓ έκθεση στη φαινυτοΐνη | Η φαινυτοΐνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C9/2C19. Η ριφαμπικίνη 450 mg ημερησίως διπλασίασε την κάθαρση της φαινυτοΐνης και μείωσε το χρόνο ημίσειας ζωής κατά περίπου 50%. |
| αντιαρρυθμικά (π.χ. δισοπυραμίδη, μεξιλετίνη, κινιδίνη, προπαφαινόνη, τοκαϊνίδη) | ↓ έκθεση στα αντιαρρυθμικά φάρμακα | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη μεξιλετίνη κατά 41%, στην κινιδίνη κατά περίπου 80%, στην |
| προπαφαινόνη κατά 87% και στην τοκαϊνίδη κατά 25%. | ||
|---|---|---|
| αντιοιστρογόνα (π.χ. ταμοξιφαίνη, τορεμιφαίνη) | ↓ έκθεση στην ταμοξιφαίνη και τορεμιφαίνη | Η ταμοξιφαίνη και η τορεμιφαίνη είναι κυρίως υποστρώματα του CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 600mg ημερησίως μείωσε τη συστηματική έκθεση (AUC) στην ταμοξιφαίνη κατά 86% και στην τορεμιφαίνη κατά 87% |
| αντιψυχωσικά (π.χ. αλοπεριδόλη) | ↓ έκθεση στην αλοπεριδόλη | Η συγχορήγηση ριφαμπικίνης σε σχιζοφρενείς ασθενείς που λαμβάνουν αλοπεριδόλη, μείωσε την κατώτερη συγκέντρωση αλοπεριδόλης κατά 70% |
| Από του στόματος αντιπηκτικά (π.χ. βαρφαρίνη) | ↓ έκθεση στη βαρφαρίνη | Η S-βαρφαρίνη είναι ένα υπόστρωμα κλινικού δείκτη για το CYP2C9. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη S-βαρφαρίνη κατά 74% |
| κλοπιδογρέλη | ↑ αυξημένη έκθεση σε ενεργό μεταβολίτη | Το Rifinah επάγει ισχυρά το CYP2C19, με αποτέλεσμα την αύξηση του επιπέδου του ενεργού μεταβολίτη της κλοπιδογρέλης και αναστολή των αιμοπεταλίων, το οποίο συγκεκριμένα μπορεί ενδεχομένως να ενισχύσει τον κίνδυνο αιμορραγίας. Για την προφύλαξη του ασθενούς θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση κλοπιδογρέλης και ριφαμπικίνης |
| αντιμυκητιασικά (π.χ. φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη) Κασποφουνγκίνη | ↓ αντιμυκητιασική έκθεση | 600mg ριφαμπικίνης ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη φλουκοναζόλη περίπου κατά 23%, στη ιτρακοναζόλη κατά 88% και στη κετοκοναζόλη περίπου κατά 80%. Μετά από δύο εβδομάδες επαναλαμβανόμενης χορήγησης ριφαμπικίνης, τα κατώτατα επίπεδα της κασποφουνγκίνης ήταν 30% χαμηλότερα σε σύγκριση με |
| τα ενήλικα άτομα που έλαβαν μόνο κασποφουνγκίνη. | ||
|---|---|---|
| βαρβιτουρικά | ↓ έκθεση στα βαρβιτουρικά | Έχει φανεί ότι η ριφαμπικίνη αυξάνει την μεταβολική κάθαρση της εξαβαρβιτάλης κατά 2 έως 3 φορές σε υγιείς εθελοντές και ασθενείς και μειώνει σημαντικά το χρόνο ημίσειας ζωής της εξαβαρβιτάλης. |
| βήτα αναστολείς | ↓ έκθεση στους βήτα αναστολείς | 600mg ριφαμπικίνης ημερησίως μειώνει τη έκθεση (AUC) στη μετοπρολόλη κατά 33% και αυξάνει την κάθαρση της προπρανολόλης κατά 169% |
| Βενζοδιαζεπίνες (π.χ. διαζεπάμη) | ↓ έκθεση στη διαζεπάμη | Η ριφαμπικίνη 600 και 1200 mg ημερησίως αυξάνει την κάθαρση της διαζεπάμης κατά 60% και 98%, αντίστοιχα |
| Σχετιζόμενα προϊόντα με βενζοδιαζεπίνες (π.χ. ζοπικλόνη, ζολπιδέμη) | ↓ έκθεση στην ζοπικλόνη και ζολπιδέμη | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μειώνει την έκθεση (AUC) στη ζοπικλόνη κατά 82% και στην ζολπιδέμη κατά 27% . |
| αναστολείς των διαύλων του ασβεστίου (π.χ. διλτιαζέμη, νιφεδιπίνη, βεραπαμίλη) | ↓ έκθεση στους αναστολείς των διαύλων ασβεστίου | Οι αναστολείς των διαύλων ασβεστίου είναι κυρίως υποστρώματα του CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 1200 mg χορηγούμενη ως εφάπαξ από του στόματος δόση 8 ώρες πριν την χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης νιφεδιπίνης 10 mg μείωσε την έκθεση στη νιφεδιπίνη (AUC) κατά 64%. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη βεραπαμίλη κατά 93%. |
| χλωραμφαινικόλη | ↓ έκθεση στην χλωραμφαινικόλη | Σε δύο παιδιά που έλαβαν ταυτόχρονα ενδοφλέβια χλωραμφενικόλη και ριφαμπικίνη, οι μέγιστες συγκεντρώσεις χλωραμφενικόλης στον ορό μειώθηκαν κατά 85,5% στον έναν ασθενή και κατά 63,8% στον άλλον |
| κλαριθρομυκίνη | ↓ έκθεση στην κλαριθρομυκίνη | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως κατέγραψε σημαντικά μειωμένες |
| συγκεντρώσεις κλαριθρομυκίνης στο πλάσμα και αυξημένες συγκεντρώσεις του μεταβολίτη της κλαριθρομυκίνης | ||
|---|---|---|
| κορτικοστεροιειδή | ↓ έκθεση στα κορτικοστεροιειδή | Στη βιβλιογραφία αναφέρονται πολυάριθμες περιπτώσεις που περιγράφουν μείωση της δράσης των γλυκοκορτικοειδών όταν σγχορηγούνται με ριφαμπικίνη. Η βιβλιογραφία περιέχει αναφορές οξείας επινεφριδιακής κρίσης ή επινεφριδιακής ανεπάρκειας που επάγεται από το συνδυασμό ριφαμπικίνης- ισονιαζίδης-αιθαμβουτόλης ή ριφαμπικίνης-ισονιαζίδης σε ασθενείς με νόσο Addison. Σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ριφαμπικίνη, η έκθεση (AUC) στην πρεδνιζολόνη μειώθηκε κατά 48% έως 66% και η κάθαρση αυξήθηκε κατά 45% έως 91%. |
| καρδιακές γλυκοσίδες | ↓ έκθεση στις καρδιακές γλυκοσίδες | Η διγοξίνη είναι υπόστρωμα κλινικού δείκτη για τη δραστικότητα της P-gp. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε τη βιοδιαθεσιμότητα της από του στόματος διγοξίνης κατά 30% και αύξησε την περιεκτικότητα της εντερικής P-gp 3,5 φορές, η οποία συσχετίστηκε με την έκθεση (AUC) μετά από την από του στόματος διγοξίνη. Έχουν δημοσιευθεί αρκετές αναφορές σχετικά με την αλληλεπίδραση της διγοξίνης και της ριφαμπικίνης. Παρατηρήθηκαν μειωμένα επίπεδα διγοξίνης στον ορό κατά τη διάρκεια θεραπείας της φυματίωσης με ριφαμπικίνη-ισονιαζίδη- αιθαμβουτόλη ή μόνο με ριφαμπικίνη. Τα επίπεδα διγοξίνης στον ορό μειώθηκαν κατά 53% και 54% αντίστοιχα |
| κλοφιβράτη | ↓ έκθεση στην κλοφιβράτη | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε σημαντικά τις σταθερές συγκεντρώσεις του κύριου μεταβολίτη στο πλάσμα, χλωροφαινοξυϊσο βουτυρικό οξύ (CPIB), από 50 μg/mL έως 33 μg / mL. Αν και ο χρόνος ημίσειας ζωής του CPIB πλάσματος των μεμονομένων ατόμων μειώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριφαμπικίνη, η αλλαγή δεν ήταν σημαντική. |
|---|---|---|
| δαψόνη | ↓ έκθεση στη δαψόνη ↑ έκθεση στον μεταβολίτη υδροξυλαμίνη, που ευθύνεται για ανεπιθύμητες ενέργειες που συμπεριλαμβάνουν μεθαιμοσφαιριναιμία, αιμολυτική αναιμία, ακοκκιοκυτταραιμία και αιμόλυση | Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δοσoλογίας για τη δαψόνη και παρακολούθηση των αιματολογικών ανεπιθύμητων ενεργειών. |
| δοξυκυκλίνη | ↓ έκθεση στη δοξυκυκλίνη | Σε μια ομάδα νοσηλευόμενων ασθενών η ριφαμπικίνη (10 mg / kg ημερησίως) μείωσε την έκθεση (AUC) στη δοξυκυκλίνη κατά περίπου 50% |
| φθοριοκινολόνες | ↓ έκθεση στη φθοριοκινολόνη | Η ριφαμπικίνη 900 mg ημερησίως μείωσε μετρίως την έκθεση (AUC) στην πεφλοξασίνη κατά περίπου 35%. Η ριφαμπικίνη 450 mg έως 600 mg ημερησίως έχει αποδειχθεί ότι μειώνει την έκθεση (AUC) στη μοξιφλοξασίνη κατά περίπου 30%. |
| από του στόματος χορηγούμενα υπογλυκαιμικά σκευάσματα (σουλφονυλουρίες) | ↓ έκθεση στη σουλφονυλουρία | Οι σουλφονυλουρίες είναι κυρίως υποστρώματα του CYP2C9. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη γλυβουρίδη κατά 39% και στη γλιπιζίδη κατά 22% και μείωσε τον χρόνο ημίσειας ζωής και των δύο φαρμάκων. Είναι πιθανό ότι η δράση της γλυβουρίδης που ελαττώνει τη γλυκόζη του αίματος μειώνεται κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με ριφαμπίνη. |
| ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους) | ↓ έκθεση στην κυκλοσπορίνη και στην τακρόλιμους | Η κυκλοσπορίνη και η τακρόλιμους είναι υποστρώματα των CYP3A4 και P-gp. Σε 6 υγιείς εθελοντές η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της κυκλοσπορίνης μειώθηκε από 33% σε 9% με συγχορήγηση 600 mg ριφαμπικίνης ημερησίως. Σε 4 ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού, η συγχορήγηση ριφαμπικίνης 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση στη κυκλοσπορίνη (AUC) κατά περίπου 60%. Σε 6 υγιείς εθελοντές η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της τακρόλιμους μειώθηκε κατά 51% με συγχορήγηση ριφαμπικίνης 600 mg ημερησίως μέσω επαγωγής του CYP3A4 και της P-gp. |
|---|---|---|
| ιρινοτεκάνη | ↓ έκθεση στον ενεργό μεταβολίτη ιρινοτεκάνης | Η ιρινοτεκάνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από διάφορα συστήματα ενζύμων, συμπεριλαμβανομένων των καρβοξυλικών εστερασών, UGT και CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 450 mg / ημέρα χορηγήθηκε σε έναν ασθενή ως μέρος ενός αντιβιοτικού θεραπευτικού σχήματος που περιλαμβάνει ισονιαζίδη (300 mg / ημέρα) και στρεπτομυκίνη (0,5 g / ημέρα ΕΜ). Παρόλο που δεν υπήρξε μεταβολή στην έκθεση στην ιρινοτεκάνη (AUC), η έκθεση σε ενεργό μεταβολίτη της ιρινοτεκάνης (AUC) μειώθηκε κατά 20% και ο μεταβολίτης γλυκουρονιδίου μειώθηκε κατά 58,8%, πιθανώς μέσω επαγωγής του CYP3A4 |
| λεβοθυροξίνη | ↓ έκθεση στη λεβοθυροξίνη | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως χορηγήθηκε σε ασθενή που είχε προηγουμένως υποβληθεί σε θεραπεία με λεβοθυροξίνη. Περίπου 2 εβδομάδες μετά την έναρξη της |
| ριφαμπικίνης, η συγκέντρωση της θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) αυξήθηκε κατά 202% σε σύγκριση με τη συγκέντρωση πριν τη θεραπεία. Η συγκέντρωση της TSH επανήλθε σε φυσιολογικά επίπεδα 9 ημέρες μετά τη διακοπή της ριφαμπίνης | ||
|---|---|---|
| λοσαρτάνη | ↓ έκθεση στη λοσαρτάνη και στους ενεργούς μεταβολίτες | Η λοσαρτάνη μεταβολίζεται από τα CYP2C9 και CYP3A4 σε έναν ενεργό μεταβολίτη E3174, ο οποίος έχει μεγαλύτερη αντιυπερτασική δράση από την αρχική ένωση. Η ριφαμπίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στη λοσαρτάνη κατά 35% και στη E3174 κατά 40%. Η από του στόματος κάθαρση της λοσαρτάνης αυξήθηκε κατά 44%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής και των δύο ενώσεων μειώθηκαν κατά 50% |
| ναρκωτικά αναλγητικά | ↓ έκθεση στα ναρκωτικά αναλγητικά | Διάφορες μελέτες και αναφορές περιπτώσεων έχουν εξεταστεί μεταξύ της ριφαμπίνης και των δύο οπιοειδών αναλγητικών. Η ριφαμπίνη 600 mg ημερησίως μείωσε τη μέση AUC για την ενέσιμη και από του στόματος οξυκωδόνη κατά 53% και 86%, αντίστοιχα, ενώ η μέση βιοδιαθεσιμότητα της οξυκωδόνης από το στόμα μειώθηκε κατά 70%. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε τη μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) της μορφίνης κατά 41% και της έκθεσης σε αυτής (AUC) κατά 28%. Χρησιμοποιώντας τη δοκιμή ψυχρού πιεστήρος για τον προσδιορισμό της αίσθησης του πόνου, η χορήγηση ριφαμπικίνης είχε ως αποτέλεσμα τη μη αναλγητική δράση της μορφίνης. |
| μεθαδόνη | ↓ έκθεση στη μεθαδόνη | Η μεθαδόνη μεταβολίζεται κυρίως από τα CYP2B6 και CYP3A4. Η ριφαμπίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της μεθαδόνης από 70% έως 50%. |
|---|---|---|
| πραζικουαντέλη | ↓ έκθεση στη πραζικουαντέλη | Η πραζικουαντέλη μεταβολίζεται εκτεταμένα από τα ένζυμα CYP. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε τις συγκεντρώσεις της πραζικουαντέλης στο πλάσμα στα χαμηλότερα ανιχνεύσιμα επίπεδα σε 7 από τα 10 άτομα που έλαβαν εφάπαξ δόση πραζικουαντέληςꞏ στα 3 ατόμα με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις, η έκθεση στην πραζικουαντέλη (AUC) μειώθηκε κατά 85%. Στην ίδια μελέτη, η ριφαμπικίνη μείωσε τις συγκεντρώσεις πραζικουαντέλης πολλαπλών δόσεων κάτω από τα ανιχνεύσιμα επίπεδα στα 5 από τα 10 άτομαꞏ στους 5 ασθενείς με ανιχνεύσιμες συγκεντρώσεις, η έκθεση σε ραζικουαντέλης μειώθηκε κατά 80% |
| κινίνη | ↓ έκθεση στην κινίνη | Η κινίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως αύξησε την κάθαρση κινίνης κατά 6,9 φορές και μείωσε την έκθεση στην κινίνη (AUC) καθώς και τον χρόνο ημίσειας ζωής. |
| εκλεκτικοί ανταγωνιστές των 5- ΗΤ υποδοχέων (π.χ. 3 ονδανσετρόνη) | ↓ έκθεση στην ονδανστερόνη | Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από πολλαπλά ένζυμα CYP. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση (AUC) στην από του στόματος χορηγούμενη ονδανσετρόνη κατά 65% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο και τον |
| χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής (t1/2) κατά 38%. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της ονδανσετρόνης μειώθηκε από 60% σε 40% | ||
|---|---|---|
| στατίνες που μεταβολίζονται από το CYP 3A4 (π.χ. σιμβαστατίνη) | ↓ έκθεση στη σιμβαστατίνη | Η σιμβαστατίνη είναι ένα υπόστρωμα κλινικού δείκτη του CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μείωσε την έκθεση στη σιμβαστατίνη (AUC) κατά 87% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Επειδή ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής της σιμβαστατίνης δεν επηρεάστηκε από τη ριφαμπικίνη, η επαγωγή του μεταβολισμού πρώτης διέλευσης με τη μεσολάβηση του CYP3A4 της σιμβαστατίνης στο έντερο και στο ήπαρ εξηγεί πιθανώς αυτή την αλληλεπίδραση. |
| τελιθρομυκίνη | ↓ έκθεση στη τελιθρομυκίνη | Η τελιθρομυκίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP3A4. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως μειώνει την έκθεση στην τελιθρομυκίνη (AUC) κατά 86% |
| θεοφυλλίνη | ↓ έκθεση στη θεοφυλλίνη | Η θεοφυλλίνη είναι ένας αναστολέας κλινικού δείκτη του CYP1A2. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως αύξησε την κάθαρση της θεοφυλλίνης κατά 40%, μείωσε την έκθεση σε θεοφυλλίνη (AUC) κατά 27% και μείωσε το χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής κατά 30%. |
| θειαζολιδινεδιόνες (π.χ. ροσιγλιταζόνη) | ↓ έκθεση στη ροσιγλιταζόνη | Η ροσιγλιταζόνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2C8 και σε μικρότερο βαθμό από το CYP2C9. Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως αύξησε εμφανώς την από του στόματος κάθαρση της ροσιγλιταζόνης κατά 3 φορές, μειώνοντας την έκθεση στην ροσιγλιταζόνη (AUC) κατά 65% και μειώνοντας τον |
| χρόνο ημίσειας ζωής αποβολής από 3,9 σε 1,5 ώρα. | ||
|---|---|---|
| τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά (π.χ. νορτριπτυλίνη) | ↓ έκθεση στη νορτριπτυλίνη | Η ριφαμπικίνη 600 mg ημερησίως ως μέρος του σχήματος θεραπείας της φυματίωσης που περιελάμβανε ισονιαζίδη 300 mg ημερησίως, πυραζιναμίδη 500 mg 3 φορές την ημέρα και πυριδοξίνη 25 mg, συσχετίστηκε με υψηλότερες από τις αναμενόμενες δόσεις νορτριπτυλίνης για να ληφθεί ένα θεραπευτικό επίπεδο φαρμάκου. Μετά τη διακοπή της ριφαμπίνης ο ασθενής έγινε ληθαργικός και τα επίπεδα της νορτριπτυλίνης στον ορό αυξήθηκαν ραγδαία (τριπλάσια) στο τοξικό εύρος. |
| μιφεπριστόνη | ↓ έκθεση στη μιφεπριστόνη | Έχει φανεί ότι η ριφαμπικίνη μειώνει την AUC της μιφεπριστόνης κατά 6,3 φορές και τους μεταβολίτες της 22- υδροξυ μιφεπριστόνη και Ν- διμεθυλ μιφεπριστόνη κατά 20 φορές και 5,9 φορές, αντίστοιχα. Επομένως, μειωμένη αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι αναμενόμενη όταν η μιφεπριστόνη χορηγείται ταυτόχρονα με ριφαμπικίνη. Εάν η ταυτόχρονη χρήση είναι απαραίτητη, η δόση της μιφεπριστόνης θα πρέπει να αυξηθεί |
| λουρασιδόνη | ↓ έκθεση στη λουρασιδόνη | Η ριφαμπικίνη 600mg αποδείχθηκε ότι μειώνει σημαντικά την έκθεση στη λουρασιδόνη σε σύγκριση με τη χρήση μόνο λουρασιδόνης. Η λουρασιδόνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με ριφαμπικίνη (βλ. παράγραφο 4.3 «Αντενδείξεις»). |
↓μειωμένη ↑ αυξημένη Άλλες αλληλεπιδράσεις:
Όταν το Rifinah συγχορηγείται με το συνδυασμό σακουϊναβίρης/ριτοναβίρης, αυξάνεται η πιθανότητα ηπατοτοξικότητας. Συνεπώς, η συγχορήγηση του Rifinah με σακουϊναβίρη/ριτοναβίρη αντενδείκνυται (βλ.
4.3 «Αντενδείξεις»).
Η συγχορήγηση του Rifinah με βορικοναζόλη αντενδείκνυται (βλ. 4.3 «Αντενδείξεις»).
Όταν συγχορηγηθούν τα δύο φάρμακα παρατηρούνται μειωμένα επίπεδα ατοβακόνης και αυξημένες συγκεντρώσεις ριφαμπικίνης.
Η ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα, δυνατόν να μειώσει την απορρόφηση της ριφαμπικίνης. Οι ημερήσιες δόσεις ριφαμπικίνης πρέπει να χορηγούνται τουλάχιστον 1 ώρα πριν από τη λήψη των αντιόξινων.
Αλληλεπιδράσεις εργαστηριακών δοκιμασιών / φαρμάκων:
Τα θεραπευτικά επίπεδα της ριφαμπικίνης αναστέλλουν τις συνήθεις μικροβιολογικές δοκιμασίες μέτρησης του φυλλικού οξέος του ορού και τη βιταμίνη Β . Γι’ αυτό θα πρέπει να ληφθούν υπόψη εναλλακτικές μέθοδοι δοκιμασιών.
Επίσης παρατηρήθηκε παροδική αύξηση της χολερυθρίνης ορού (βλ. επίσης παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»). H ριφαμπικίνη μπορεί να επηρεάσει την απέκκριση, από τις χοληφόρες οδούς, των σκιαγραφικών μέσων, τα οποία χρησιμοποιούνται για την απεικόνιση της χοληδόχου κύστης λόγω του ανταγωνισμού για απέκκριση από τις χοληφόρες οδούς. Γι’ αυτό, οι εξετάσεις αυτές θα πρέπει να διεξάγονται πριν από την πρωινή δόση της ριφαμπικίνης.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ριφαμπικίνη αναφέρθηκε διασταυρούμενη αντίδραση και ψευδώς θετική δοκιμασία κατά την εξέταση των ούρων για οπιούχα, όταν εφαρμόστηκε η μέθοδος KIMS (κινητική αλληλεπίδραση μικρομορίων σε διάλυμα, π.χ. με τη δοκιμασία οπιούχων Abuscreen OnLine των Διαγνωστικών Συστημάτων της Roche). Δοκιμασίες επιβεβαίωσης, τέτοιες όπως η αεριοχρωματογραφία/ φασματοφωτομετρία μάζας, θα διαχωρίσουν τη ριφαμπικίνη από τα οπιούχα.
Ισονιαζίδη:
Αναφέρθηκε ότι η ισονιαζίδη αναστέλλει το μεταβολισμό των ακόλουθων φαρμάκων: καρβαμαζεπίνη, φαινυτοΐνη.
Άλλες αλληλεπιδράσεις: Το παρα-αμινοσαλικυλικό οξύ (PAS) δυνατόν να αυξήσει τα επίπεδα του πλάσματος και την ημιπερίοδο ζωής της αποβολής της ισονιαζίδης μέσω ανταγωνισμού των ενζύμων για ακετυλίωση.
Αλληλεπίδραση με την τροφή: Μπορεί να παρουσιαστεί αλληλεπίδραση με τις τροφές που περιέχουν τυραμίνη (τυρί, ερυθρός οίνος) λόγω του ότι η ισονιαζίδη εμφανίζει κάποια ανασταλτική επίδραση στη μονοαμινο-οξειδάση. Ακόμη και η διαμινο-οξειδάση μπορεί να ανασταλεί, προκαλώντας υπερβολική ανταπόκριση (π.χ. κεφαλαλγία, εφίδρωση, παλμοί, ερυθρίαση, υπόταση) στις τροφές που περιέχουν ισταμίνη (π.χ. παλαμίδα, τόνος, άλλα τροπικά ψάρια).
Τροφές που περιέχουν τυραμίνη και ισταμίνη θα πρέπει να αποφεύγονται σε ασθενείς που λαμβάνουν το Rifinah.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν καλά ελεγχόμενες μελέτες με τη ριφαμπικίνη σε έγκυες γυναίκες.
Σε ποντικούς και αρουραίους η ριφαμπικίνη απέβη τερατογόνος σε ημερήσιες δόσεις πάνω από 150 mg/kg, σε τέτοιο βαθμό, που παρατηρήθηκε αυξημένη εμφάνιση δισχιδούς ράχης και λυκοστόματος. Σε κουνέλια δεν είχε τερατογόνο δράση. Και στα τρία είδη ζώων εμφανίστηκαν μη ειδικές εμβρυοτοξικές επιδράσεις μετά από δόσεις > 150 mg/kg.
Στον άνθρωπο δεν παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του ποσοστού δυσπλασιών στα παιδιά περισσότερο από 300 γυναικών, που εκτέθηκαν στη ριφαμπικίνη κατά τη διάρκεια της κύησης.
Μολονότι έχει αναφερθεί ότι η ριφαμπικίνη διαπερνά το φραγμό του πλακούντα και εμφανίζεται στο λώρο, η επίδραση της ριφαμπικίνης, χορηγούμενης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιφυματικά, στο έμβρυο δεν είναι γνωστή.
Η χορήγηση της ριφαμπικίνης κατά τη διάρκεια των τελευταίων λίγων εβδομάδων της κύησης μπορεί να προκαλέσει αιμορραγία μετά τον τοκετό στη μητέρα και στο νεογέννητο βρέφος, που μπορεί να καταστήσει αναγκαία τη θεραπεία με σκευάσματα βιταμίνης Κ.
Έχει αναφερθεί ότι τόσο σε αρουραίους όσο και σε κουνέλια, η ισονιαζίδη μπορεί να προκαλέσει εμβρυοκαρδιακή επίδραση όταν χορηγείται από το στόμα κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης, αν και δεν έχουν διαπιστωθεί συγγενείς ανωμαλίες σχετιζόμενες με την ισονιαζίδη σε μελέτες αναπαραγωγής σε θηλαστικά (ποντίκια, αρουραίους, κουνέλια).
Τερατογόνες επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε πειραματόζωα. Παρά ταύτα, η ισονιαζίδη βρέθηκε να επιφέρει σχετικά μικρό κίνδυνο κατά τη διάρκεια της κύησης στον άνθρωπο. Συγγενείς δυσμορφίες δεν είναι μεγαλύτερες από εκείνες, που αναμένονται στο φυσιολογικό πληθυσμό. Επειδή είναι θεωρητικά πιθανόν ότι το φάρμακο μπορεί να ασκήσει νευροτοξικές επιδράσεις στο παιδί, συνιστάται στη μητέρα να παίρνει πυριδοξίνη κατά τη διάρκεια της κύησής της.
Το Rifinah δεν πρέπει να δίδεται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Δεν υπάρχουν γνωστά δεδομένα στον άνθρωπο για το Rifinah σχετικά με την πιθανότητα μείωσης της γονιμότητας μακροπρόθεσμα.
Θηλασμός Η ριφαμπικίνη και η ισονιαζίδη είναι γνωστό ότι περνούν στο μητρικό γάλα. Έτσι, το Rifinah θα πρέπει να χορηγείται στη μητέρα μόνο εάν το πιθανό όφελος δικαιολογεί τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Όμως, λόγω της θεωρητικής πιθανότητας νευροτοξικών επιδράσεων, που οφείλονται στην ισονιαζίδη, τα βρέφη, που θηλάζουν, πρέπει να είναι κάτω από προσεκτική επιτήρηση. Συνιστάται η προφυλακτική χορήγηση πυριδοξίνης, τόσο στη μητέρα, όσο και στο βρέφος.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Το Rifinah μπορεί να προκαλέσει ανεπιθύμητες ενέργειες που μπορεί να μειώσουν την ικανότητα ολοκλήρωσης ορισμένων εργασιών (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται για τις πιθανότητες εμφάνισης αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών και εάν εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα, θα πρέπει να δοθεί προσοχή ώστε να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Η παρακάτω κατάταξη (CIOMS) της συχνότητας εμφάνισης χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται:
Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).
Ανεπιθύμητες ενέργειες, που μπορεί να εμφανιστούν κατά τη διάρκεια συνεχούς ημερήσιας ή διακεκομμένης θεραπείας:
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Συχνές: ερυθρότητα των ματιών.
Πολύ σπάνιες: σοβαρά σημεία και συμπτώματα, όπως εξιδρωματική επιπεφυκίτιδα ή γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, που αφορούν στο δέρμα (όπως αποφολιδωτική δερματίτιδα, σύνδρομο Lyell) .
Μη γνωστές: πολύμορφο ερύθημα, οξεία γενικευμένη εξανθηματική φλυκταίνωση (AGEP), σύνδρoμο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Σύνδρoμο DRESS (βλ. παράγραφο 4.4), δερματική αντίδραση, κνησμός, κνησμώδες εξάνθημα, κνίδωση, αλλεργική δερματίτιδα, πεμφιγοειδές, δυσχρωματισμός ιδρώτα.
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: ναυτία, κοιλιακοί πόνοι, μετεωρισμός, έμετος.
Όχι συχνές: διάρροια.
Πολύ σπάνιες: διαβρωτική γαστρίτιδα.
Μη γνωστές: διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος, κοιλιακή δυσφορία, δυσχρωματισμός των δοντιών (ο οποίος μπορεί να είναι μόνιμος)
Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Μη γνωστές: ψευδομεμβρανώδης κολίτιδα, γρίπη.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: ίκτερος Μη γνωστές: ηπατίτιδα, υπερχολερυθριναιμία, χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.4.)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κόπωση, υπνηλία, κεφαλαλγία, θόλωση της διάνοιας, ζάλη.
Όχι συχνές: αταξία, πνευματική σύγχυση, ψυχώσεις.
Πολύ σπάνιες: διαταραχές της όρασης.
Μη γνωστές: αναφέρθηκε εγκεφαλική αιμορραγία και θάνατος όταν συνεχίστηκε η αγωγή ριφαμπικίνης ή επαναλήφθηκε μετά την εμφάνιση της πορφύρας.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Συχνές: θρομβοπενία και θρομβοπενική πορφύρα εμφανίζονται συχνότερα κάτω από διακεκομμένη θεραπεία από ότι σε συνεχή ημερήσια αγωγή.
Όχι συχνές: λευκοπενία Μη γνωστές: διάχυτη ενδαγγειακή πήξη, ηωσινοφιλία, ακοκκιοκυτταραιμία, αιμολυτική αναιμία, διαταραχές της πήξης του αίματος εξαρτώμενες από την βιταμίνη Κ.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: αναφυλακτική αντίδραση Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος
Όχι συχνές: επαγωγή μιας κρίσης σε ασθενείς με νόσο του Addison (βλ. «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).
Μη γνωστές: έχει παρατηρηθεί επινεφριδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Μη γνωστές: μειωμένη όρεξη Ψυχιατρικές Διαταραχές Μη γνωστές: ψυχωσική διαταραχή Οφθαλμικές Διαταραχές Μη γνωστές: Δυσχρωματισμός δακρύων Αγγειακές Διαταραχές Μη γνωστές: καταπληξία, έξαψη, αγγειίτιδα, αιμορραγία Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Μη γνωστές: διάμεση πνευμονοπάθεια (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας), δύσπνοια, συριγμός, δυσχρωματισμένο πτύελο Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μη γνωστές: μυϊκή αδυναμία, μυοπάθεια, οστικός πόνος Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Μη γνωστές: οξεία νεφρική βλάβη συνήθως λόγω νέκρωσης νεφρικών σωληναρίων ή διάμεσης νεφρίτιδας των ουροφόρων σωληναρίων, χρωματουρία Σε περίπτωση νεφρικής βλάβης το φάρμακο πρέπει να διακοπεί αμέσως και να μην επαναληφθεί η χορήγησή του. Πρωτεϊνουρία ελαφρών αλύσεων έχει αναφερθεί περιστασιακά, σχετιζόμενη με νεφρική ανεπάρκεια.
Καταστάσεις της κύησης, της λοχείας και της περιγεννητικής περιόδου Μη γνωστές: αιμορραγία μετά τον τοκετό, αιμορραγία εμβρύου-μητέρας Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Μη γνωστές: διαταραχές εμμήνου ρύσης Συγγενείς, οικογενείς και γενετικές διαταραχές Μη γνωστές: πορφυρία Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές: πυρεξία, ρίγη Μη γνωστές: Οίδημα Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: αυξημένη χολερυθρίνη αίματος, ασπαρτική αμινοτρανσφεράση και αμινοτρανσφεράση της αλανίνης Μη γνωστές: μειωμένη αρτηριακή πίεση, αυξημένη κρεατινίνη αίματος και ηπατικού ενζύμου Μπορεί να παρατηρηθεί ελαφρά παροδική αύξηση στις τιμές των τρανσαμινασών, κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας. Αυτές οι αυξημένες τιμές συνήθως επανέρχονται στο φυσιολογικό, ακόμη και όταν η θεραπεία συνεχίζεται. Γενικά δεν απαιτείται η διακοπή της αγωγής.
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ συχνές: περιφερική νευροπάθεια (παραισθησίες άκρων, μυϊκή αδυναμία, απώλεια αντανακλαστικών των τενόντων κ.λπ.), δοσοεξαρτώμενη και συνηθέστερη σε υποσιτιζόμενους ασθενείς, αλκοολικούς και διαβητικούς.
Όχι συχνές: βλάβη του οπτικού νεύρου με ατροφία, σπασμοί (βλ. 4.9 «Υπερδοσολογία»), ψυχώσεις, ζάλη, διαταραχές μνήμης, θόλωση της διάνοιας, κεφαλαλγία.
Πολύ σπάνιες: Μεμονωμένα περιστατικά τοξικής εγκεφαλοπάθειας. Οι υψηλές δόσεις μπορεί να αυξήσουν τη συχνότητα των κρίσεων στους επιληπτικούς.
Μη γνωστές: Παρεγκεφαλιδικό σύνδρομο συμπεριλαμβανομένης της παρεγκεφαλιδικής αταξίας, της δυσδιαδοχοκινησίας, των διαταραχών ισορροπίας, του νυσταγμού, της διαταραχής λόγου, της δυσμετρίας (βλ. παράγραφο 4.4).
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: ναυτία, έμετος, επιγαστρική ενόχληση.
Μη γνωστές: παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Πολύ Συχνές: διαταραχές της ηπατικής λειτουργίας (συνήθως παροδικές)
Όχι συχνές: ηπατίτιδα, που σε μεμονωμένες περιπτώσεις μπορεί να είναι σοβαρή και ενίοτε θανατηφόρος.
Η συχνότητα της ηπατίτιδας μεγαλώνει με την αύξηση της ηλικίας. Ηπατοτοξικότητα ιδιαίτερα σε άτομα πάνω από 35 ετών.
Διαταραχές του αιμοποιητικού και λεμφικού συστήματος Πολύ σπάνιες: ακοκκιοκυτταραιμία, ηωσινοφιλία, θρομβοπενία, αναιμία (αιμολυτική, υποπλαστική, σιδηροβλαστική, απλαστική).
Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Μη γνωστές: γυναικομαστία Αλλεργικές - αναφυλακτικές αντιδράσεις Συχνές: δερματικό εξάνθημα, πυρετός και λεμφαδενοπάθεια Όχι συχνές: ξηροστομία, καύσος στο στομάχι, διαταραχές της ούρησης, σύνδρομο ρευματοειδούς αρθρίτιδας (θετική αντίδραση RA TEST), σημεία και συμπτώματα ερυθηματώδους λύκου (θετική αντίδραση κυττάρων λύκου και ANA, χωρίς όμως κλινικό σύνδρομο).
Αγγειακές διαταραχές Μη γνωστές: Αγγειίτιδα Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Μη γνωστές: Εξάνθημα, ακμή, σύνδρομο Stevens-Johnson (SJS), αποφολιδωτική δερματίτιδα, πεμφιγοειδές, σύνδρόμο DRESS (βλ. παράγραφο 4.4).
Σπάνιες: τοξική επιδερμική νεκρόλυση (ΤΕΝ), συστημικά συμπτώματα ηωσινοφιλίας Άλλες αντιδράσεις Επίσης έχουν αναφερθεί ενδοκρινικές και μεταβολικές διαταραχές, όπως ένδεια πυριδοξίνης, πελλάγρα, υπεργλυκαιμία, μεταβολική οξέωση.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
Συχνές: Η παράδοξη φαρμακευτική αντίδραση (Επανεμφάνιση ή εμφάνιση νέων συμπτωμάτων φυματίωσης, σωματικών και ακτινολογικών σημείων σε έναν ασθενή που είχε προηγουμένως δείξει βελτίωση με την κατάλληλη αντιφυματική θεραπεία ονομάζεται παράδοξη αντίδραση, η οποία διαγιγνώσκεται αφού αποκλειστούν η κακή συμμόρφωση του ασθενούς στη θεραπεία, η αντοχή στα φάρμακα, παρενέργειες της αντιφυματικής θεραπείας, δευτερογενείς βακτηριακές/μυκητιασικές λοιμώξεις.).* * Επίπτωση παράδοξης φαρμακευτικής αντίδρασης: Η χαμηλότερη συχνότητα αναφέρεται ως 9,2% (53/573) (δεδομένα μεταξύ Οκτωβρίου 2007 και Μαρτίου 2010) και υψηλότερη συχνότητα αναφέρεται ως 25% (19/76) (δεδομένα μεταξύ 2000 και 2010).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους- κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Οι πληροφορίες που υπάρχουν από περιπτώσεις υπερδοσολογίας όσον αφορά στο Rifinah είναι ελάχιστες.
Σημεία και συμπτώματα Καφέ-κόκκινος ή πορτοκαλής χρωματισμός του δέρματος, του σιέλου, των δακρύων, του ιδρώτα, των κοπράνων (σύνδρομο «ερυθρόδερμου»). Ναυτία, έμετος, κοιλιακό άλγος, κνησμός, κεφαλαλγία και αυξανόμενος λήθαργος πιθανότατα θα συμβούν μετά από οξεία λήψη. Διόγκωση του ήπατος, ίκτερος, αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων και/ή χολερυθρίνης. Πιθανώς οξύ πνευμονικό οίδημα, θόλωση της συνείδησης, σπασμοί.
Σε παιδιατρικούς ασθενείς αναφέρθηκε ακόμη οίδημα του προσώπου ή περικογχικό. Σε ορισμένες μοιραίες περιπτώσεις αναφέρθηκε υπόταση, φλεβοκομβική ταχυκαρδία, κοιλιακές αρρυθμίες, αποπληξία και καρδιακή ανακοπή.
Δεν έχει πλήρως εδραιωθεί η ελάχιστη οξεία θανατηφόρος ή τοξική δόση. Παρ’ όλα αυτά, σε ενήλικες αναφέρθηκε οξεία, μη θανατηφόρος υπερδοσολογία σε δόσεις που κυμαινόντουσαν από 9-12 g ριφαμπικίνης. Σε ενήλικες εντοπίστηκε θανατηφόρος οξεία υπερδοσολογία σε δόσεις από 14-60 g.
Σε κάποιες από τις θανατηφόρες ή μη περιπτώσεις ενέχετο το οινόπνευμα ή ιστορικό κατάχρησης οινοπνεύματος.
Αναφέρθηκε μη θανατηφόρος υπερδοσολογία σε παιδιά, ηλικίας 1-4 ετών με δόσεις 100 mg/kg, 1-2 φορές.
Η υπερδοσολογία με ισονιαζίδη προκαλεί σημεία και συμπτώματα εντός 30 λεπτών έως 3 ωρών μετά την κατάποση. Στις πρώιμες εκδηλώσεις συγκαταλέγονται: ναυτία, έμετος, ζάλη, παρακώλυση της ομιλίας,
θoλή όραση και οπτικές ψευδαισθήσεις (συμπεριλαμβανομένων των φωτεινών χρωμάτων και των περίεργων σχεδίων). Με έντονη υπερδοσολογία, αναμένονται αναπνευστική δυσχέρεια και καταστολή του κεντρικού νευρικού συστήματος ΜΑΚ, που προχωρούν ταχέως από τον λήθαργο έως το σοβαρό κώμα, μαζί με σοβαρές και , τονικοκλονικές κρίσεις επιληπτικού τύπου. Η σοβαρή μεταβολική οξέωση, η ακετονουρία και η υπεργλυκαιμία είναι τυπικά εργαστηριακά ευρήματα.
Θεραπεία Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας με Rifinah, πρέπει να γίνει γαστρική πλύση το συντομότερο δυνατό. Μετά την εκκένωση του γαστρικού περιεχομένου, η ενστάλαξη του πολτού ενεργού άνθρακα στο στομάχι μπορεί να βοηθήσει στην απορρόφηση οποιουδήποτε υπολειπόμενου φαρμάκου από το γαστρεντερικό σωλήνα.
Μπορεί να απαιτείται αντιεμετική φαρμακευτική αγωγή για τον έλεγχο σοβαρής ναυτίας και εμέτου.
Εάν υπάρχει υπόνοια οξείας υπερδοσολογίας Rifinah, ακόμη και σε ασυμπτωματικούς ασθενείς, θα πρέπει να εξεταστεί η χορήγηση ενδοφλέβιας πυριδοξίνης (βιταμίνη Β6). Σε ασθενείς με κρίσεις που δεν ελέγχονται με πυριδοξίνη (βιταμίνη Β6), θα πρέπει να χορηγείται αντισπασμωδική θεραπεία. Θα πρέπει να δοθεί διττανθρακικό νάτριο για τον έλεγχο της μεταβολικής οξέωσης. Η αιμοκάθαρση συνιστάται για περιπτώσεις ανθεκτικότηταςꞏ αν αυτό δεν είναι διαθέσιμο, μπορεί να χρησιμοποιηθεί περιτοναϊκή κάθαρση μαζί με προκλητή διούρηση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Το φάρμακο είναι ένας σταθερός συνδυασμός για τη θεραπεία της φυματίωσης.
Η ριφαμπικίνη είναι ένα αντιβιοτικό, που in vivo έχει βακτηριοκτόνο δράση στα στελέχη του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης, που βρίσκονται, όχι μόνο εξωκυττάρια, αλλά και ενδοκυτταρικά.
Ιδιαίτερης κλινικής σημασίας στη θεραπεία της φυματίωσης είναι η ταχεία έναρξη της δράσης της. Η ριφαμπικίνη έχει υψηλή αποστειρωτική δράση.
Μηχανισμός δράσης: Η ριφαμπικίνη αναστέλλει την από το DNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση των ευαίσθητων βακτηριδιακών στελεχών, χωρίς να επηρεάζει το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο.
Η ισονιαζίδη είναι ένας ειδικός αντιφυματικός παράγοντας, που ασκεί ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση κυρίως στους γρήγορα αυξανόμενους πληθυσμούς του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης.
Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται προφανώς κυρίως στην αναστολή της σύνθεσης του μυκολικού οξέος.
Το μυκολικό οξύ είναι ένα σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του μυκοβακτηριδίου.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η βιοδιαθεσιμότητα και των δύο δραστικών συστατικών, ριφαμπικίνης και ισονιαζίδης είναι συγκρίσιμη, όταν χορηγούνται σαν σταθερός συνδυασμός ή όταν χορηγούνται ξεχωριστά. Κανένα συστατικό δεν παρεμβαίνει στη φαρμακοκινητική του άλλου όταν χορηγούνται ξεχωριστά ή ταυτόχρονα.
Απορρόφηση Μετά από χορήγηση από το στόμα του σταθερού συνδυασμού με άδειο στομάχι, οι δύο δραστικές ουσίες απορροφώνται καλά.
Η ριφαμπικίνη, μετά από χορήγηση από το στόμα εφάπαξ δόσης 600 mg, φθάνει σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 9,4 μg/ml, μετά από 2 - 3 ώρες.
Η ισονιαζίδη, μετά από εφάπαξ δόση 300 mg, φθάνει σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 6,1 μg/ml μετά από 0,5 – 2 ώρες. Όμως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ποικίλλουν μεταξύ ατόμων ανάλογα με τον ακετυλιωτικό φαινότυπο του ασθενούς.
Η ταυτόχρονη λήψη τροφής μειώνει την απορρόφηση και των δύο δραστικών συστατικών.
Κατανομή Ριφαμπικίνη: Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 1,6 l/kg σε ενήλικες και 1,1 l/kg σε παιδιά. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του ορού ανέρχεται σε 84% - 91%.
Ισονιαζίδη: Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 0,61 l/kg. Η ισονιαζίδη δε δεσμεύεται ικανοποιητικά με τις πρωτεΐνες του ορού.
Η ριφαμπικίνη και η ισονιαζίδη εισχωρούν γρήγορα σε διάφορα σωματικά υγρά και ιστούς, περιλαμβανόμενου του οστικού ιστού (ριφαμπικίνη) και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε θεραπευτικά δραστικές συγκεντρώσεις.
Η ριφαμπικίνη διαπερνά τον εγκεφαλικό φραγμό σε περίπτωση που φλεγμαίνουν οι μήνιγγες μόνο, αλλά οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να παραμείνουν πάνω από τη μέση ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) για το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης για μέχρι και δύο μήνες με συνεχή θεραπεία 600 mg/ημέρα από το στόμα.
Η ριφαμπικίνη και η ισονιαζίδη διαπερνούν τον ανθρώπινο πλακούντα και εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η ισονιαζίδη επιτυγχάνει τα μέγιστα επίπεδα, αλλά ένα βρέφος που θηλάζει θα έπαιρνε όχι περισσότερο από το 20% και στην περίπτωση της ριφαμπικίνης λιγότερο από 1% της συνηθισμένης θεραπευτικής δόσης.
Βιομετασχηματισμός Η ριφαμπικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το 25-diacetylrifampicin, που είναι μικροβιολογικά δραστικό και όπως η ριφαμπικίνη υπόκειται σε εντεροηπατική κυκλοφορία. Η ριφαμπικίνη επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό της.
Η ισονιαζίδη ακετυλιώνεται και υδρολύεται στο ήπαρ. Η ακετυλίωση είναι η σημαντικότερη μεταβολική οδός και είναι γενετικά καθορισμένη (ταχείς και βραδείς ακετυλιωτές).
Αποβολή/Απέκκριση Ριφαμπικίνη: Η ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα αυξάνει με αυξανόμενες δόσεις και ανέρχεται σε 2,5 ώρες, 3 – 4 ώρες και περίπου 5 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 300 mg, 600 mg και 900 mg, αντίστοιχα.
Μετά από μερικές ημέρες επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χορήγησης, η βιοδιαθεσιμότητα της ριφαμπικίνης ελαττώνεται και η τιμή ημιπεριόδου ζωής μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 600 mg πέφτει σε 1 – 2 ώρες. Λόγω της ενζυμοεπαγωγικής δράσης της στο ήπαρ, η ριφαμπικίνη επιταχύνει τον ίδιο της το μεταβολισμό, με αποτέλεσμα η συστηματική της κάθαρση, που ανέρχεται σε περίπου 6 l/ώρα μετά την πρώτη δόση, ν’ αυξηθεί σε περίπου 9 l/ώρα μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία.
Μολονότι ο όγκος του φαρμάκου αποβάλλεται μέσα από τη χολή, το 80% της ποσότητας που απεκκρίνεται αποδιδόμενο στο μεταβολίτη diacetylrifampicin, η ριφαμπικίνη εμφανίζεται επίσης στα ούρα.
Σε δοσολογικό φάσμα 150 – 900 mg, το 4 - 18% της δόσης απεκκρίνεται σε συνάρτηση με τη δόση στα ούρα σε αναλλοίωτη μορφή.
Ισονιαζίδη: Η ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα είναι 0,6 - 1,8 ώρες σε ταχείς ακετυλιωτές και 1,8 - 6,7 ώρες σε βραδείς ακετυλιωτές.
Μέσα σε 24 ώρες το 75 - 95% της δόσης, που χορηγείται, απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες.
Η N-acetylisoniazid αποβάλλεται στα ούρα μαζί με άλλους μεταβολίτες. Η ποσότητα, που εμφανίζεται στα
ούρα σαν αμετάβλητη ισονιαζίδη, αντιστοιχεί στο 12% της δόσης σε ταχείς ακετυλιωτές και στο 27% σε βραδείς ακετυλιωτές.
Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Σε υπερήλικες ασθενείς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι όμοιες με εκείνες σε νέους ασθενείς.
Σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η ημιπερίοδος αποβολής παρατείνεται μόνο με δόσεις άνω των 600 mg την ημέρα. Με την προϋπόθεση ότι είναι φυσιολογική η λειτουργία απέκκρισης από το ήπαρ, η δοσολογία σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας δε χρειάζεται να μειωθεί κάτω από 600 mg την ημέρα.
Η ριφαμπικίνη αποβάλλεται με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση. Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της διάλυσης.
Σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται και παρατείνεται η ημιπερίοδος αποβολής. Σε παρουσία σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, η δοσολογία μπορεί να πρέπει ν’ αναπροσαρμοστεί κατάλληλα.
Υπερήλικες ασθενείς: Σε ταχείς ακετυλιωτές, το γήρας δεν έχει σημαντική επίδραση στο ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Όμως, η κάθαρση και η ημιπερίοδος αποβολής ποικίλλουν σημαντικά στους υπερήλικες βραδείς ακετυλιωτές, έτσι ώστε να μπορεί να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης αντίστοιχα.
Σε βραδείς ακετυλιωτές με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, μπορεί να εμφανιστεί συσσώρευση της ισονιαζίδης. Σε παρόμοιες περιπτώσεις, η συγκέντρωση ισονιαζίδης στον ορό πρέπει να ελέγχεται και, εάν είναι ανάγκη, να μειώνεται η δοσολογία.
Σε παρουσία έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας παρατείνεται η ημιζωή αποβολής της ισονιαζίδης. Για να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί, κατά συνέπεια να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας αντίστοιχα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Καρκινογένεση: Υπάρχουν μόνον περιορισμένες ενδείξεις ως προς τη δυνατότητα καρκινογένεσης της ριφαμπικίνης σε ζώα. Μετά από χορήγηση από το στόμα σε δύο είδη ποντικών, παρατηρήθηκε μια σημαντική αύξηση στους καλοήθεις και κακοήθεις ηπατοκυτταρικούς όγκους 1 χρόνο μετά από τη θεραπεία με ριφαμπικίνη σε ποσότητες αντίστοιχες στο 2 - 10πλάσιο των μέγιστων κλινικών δόσεων σε θηλυκά ζώα ενός είδους (γνωστά ως επιρρεπή σε ηπατώματα) μόνο. Δεν παρατηρήθηκε ένδειξη καρκινογένεσης σε θηλυκά ζώα του άλλου είδους ή σε αρσενικά ζώα και των δύο ειδών, καθώς επίσης σε αρουραίους και των δύο φύλων, που υποβλήθηκαν σε αγωγή για 2 χρόνια.
Μεταλλαξιογένεση: Σε διάφορες βραχυπρόθεσμες in vitro δοκιμασίες και in vivo δοκιμασίες σε ζώα, η ριφαμπικίνη δεν προκάλεσε μεταλλαξιογόνες επιδράσεις. Μια ελαφρά αύξηση στην εμφάνιση χρωμοσωματικών αποκλίσεων μπορεί να παρατηρηθεί σε καλλιέργειες ανθρώπινων αιμοκυττάρων, σύμφωνα με τη μέθοδο εκτίμησης, που χρησιμοποιήθηκε.
Καρκινογένεση: Περιορισμένες μελέτες σε ζώα έδειξαν ότι η ισονιαζίδη προκαλεί πνευμονικούς όγκους στους ποντικούς μετά από διάφορους τρόπους χορήγησης. Διαθέσιμη μαρτυρία ανθρώπινης έκθεσης δεν
υποδηλοί ότι η ισονιαζίδη είναι καρκινογόνος στον άνθρωπο σε δόσεις εφαρμόσιμες στην αγωγή και προφύλαξη από τη φυματίωση.
Μεταλλαξιογένεση: Η ισονιαζίδη, εκτός του ότι έχει ασθενή άμεση γονοτοξική δράση, είναι ένα προμεταλλαξιογόνο υπό την έννοια ότι ο σχηματισμός των τοξικών μεταβολιτών, υδραζίνης και ακετυλο- υδραζίνης, είναι το πρώτο βήμα στη μεταβολική ενεργοποίηση. Στα λεμφοκύτταρα ασθενών, που υποβλήθηκαν σε αγωγή με ισονιαζίδη, δεν μπόρεσαν να ανιχνευθούν χρωμοσωματικές αποκλίσεις, ενώ σε μια μελέτη, που συγκρίνονται οι επιδράσεις της αγωγής συνδυασμού, παρατηρήθηκε μια αυξημένη συχνότητα χρωμοσωματικών αποκλίσεων.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Νάτριο λαουρυλοθειικό Ασβέστιο στεατικό (φυτικής προέλευσης)
Καρμελλόζη νατριούχος Μαγνήσιο στεατικό (φυτικής προέλευσης)
Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Επικάλυψη Tιτανίου διοξείδιο E171 Ζελατίνη Αραβικό κόμμι Καολίνης Μαγνήσιο ανθρακικό ελαφρό Τάλκης κεκαθαρμένος Πυριτίου διοξείδιο κολλοειδές (άμορφο)
Πολυβιδόνη K30 Κίτρινο Ε110 Σακχαρόζη Κολοφώνιο Παράγοντας στίλβωσης Κηρός καρναούβης Κηρός κίτρινος Παραφίνη Αιθανόλη
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
36 μήνες
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα επικαλυμμένα δισκία φέρονται σε κυψέλες.
- Κάθε κυψέλη περιέχει 8 δισκία. Η συσκευασία αποτελείται από 2 κυψέλες, BT x 16 (BLIST 2 x 8).
- BT x 30
- BT x 60 – για νοσοκομειακή χρήση.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Καμία ειδική υποχρέωση.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α 176 74 Καλλιθέα – Αθήνα Τηλ.: +30 210 90 01 600
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
41415/07/27-5-2008
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Μαΐου 2008