RIFINAH(ρηφηναh)

Το φάρμακο είναι ένας σταθερός συνδυασμός για τη θεραπεία της φυματίωσης.

Ριφαμπικίνη

Η ριφαμπικίνη είναι ένα αντιβιοτικό, που in vivo έχει βακτηριοκτόνο δράση στα στελέχη του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης, που βρίσκονται, όχι μόνο στα εξωκυττάρια, αλλά και ενδοκυττάρια. Ιδιαίτερης κλινικής σημασίας στη θεραπεία της φυματίωσης είναι η ταχεία έναρξη της δράσης της. Η ριφαμπικίνη έχει μια υψηλή αποστειρωτική δράση.

Μηχανισμός δράσης: Η ριφαμπικίνη αναστέλλει την από το DNA εξαρτώμενη RNA πολυμεράση των ευαίσθητων βακτηριδιακών στελεχών, χωρίς να επηρεάζει το αντίστοιχο ανθρώπινο ένζυμο.

Ισονιαζίδη

Η ισονιαζίδη είναι ένας ειδικός αντιφυματικός παράγοντας, που ασκεί ισχυρή βακτηριοκτόνο δράση κυρίως στους γρήγορα αυξανόμενους πληθυσμούς του μυκοβακτηριδίου της φυματίωσης. Ο μηχανισμός δράσης της βασίζεται προφανώς κυρίως στην αναστολή της σύνθεσης του μυκολικού οξέος. Το μυκολικό οξύ είναι ένα σημαντικό συστατικό του κυτταρικού τοιχώματος του μυκοβακτηριδίου.

Η βιοδιαθεσιμότητα και των δύο δραστικών συστατικών, ριφαμπικίνης και ισονιαζίδης είναι συγκρίσιμη, όταν χορηγούνται σαν σταθερός συνδυασμός ή όταν χορηγούνται ξεχωριστά. Κανένα συστατικό δεν παρεμβαίνει στη φαρμακοκινητική του άλλου όταν χορηγούνται ξεχωριστά ή ταυτόχρονα.

Απορρόφηση

Μετά από χορήγηση από το στόμα του σταθερού συνδυασμού με άδειο στομάχι, οι δύο δραστικές ουσίες απορροφώνται καλά. Η ριφαμπικίνη, μετά από χορήγηση από το στόμα εφάπαξ δόσης 600 mg, φθάνει σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 9,4 μg/ml, μετά από 2 - 3 ώρες. Η ισονιαζίδη, μετά από εφάπαξ δόση 300 mg, φθάνει σε μέσες μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 6,1 μg/ml μετά από 0,5 - 2 ώρες. Όμως, οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα ποικίλλουν μεταξύ ατόμων ανάλογα με τον ακετυλιωτικό φαινότυπο του ασθενούς. Η ταυτόχρονη λήψη τροφής μειώνει την απορρόφηση και των δύο δραστικών συστατικών.

Κατανομή

Ριφαμπικίνη: Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 1,6 l/kg σε ενήλικες και 1,1 l/kg σε παιδιά. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες του ορού ανέρχεται σε 84% - 91%. Ισονιαζίδη: Ο φαινόμενος όγκος κατανομής είναι 0,61 l/kg. Η ισονιαζίδη δε δεσμεύεται ικανοποιητικά με τις πρωτεΐνες του ορού. Η ριφαμπικίνη και η ισονιαζίδη εισχωρούν γρήγορα σε διάφορα σωματικά υγρά και ιστούς, περιλαμβανόμενου του οστικού ιστού (ριφαμπικίνη) και του εγκεφαλονωτιαίου υγρού σε θεραπευτικά δραστικές συγκεντρώσεις. Η ριφαμπικίνη διαπερνά τον εγκεφαλικό φραγμό σε περίπτωση που φλεγμαίνουν οι μήνιγγες μόνο, αλλά οι συγκεντρώσεις στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό μπορεί να παραμείνουν πάνω από τη μέση ανασταλτική συγκέντρωση (MIC) για το Μυκοβακτηρίδιο της φυματίωσης για μέχρι και δύο μήνες με συνεχή θεραπεία 600 mg/ημέρα από το στόμα. Η ριφαμπικίνη και η ισονιαζίδη διαπερνούν τον ανθρώπινο πλακούντα και εκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η ισονιαζίδη επιτυγχάνει τα μέγιστα επίπεδα, αλλά ένα βρέφος που θηλάζει θα έπαιρνε όχι περισσότερο από το 20% και στην περίπτωση της ριφαμπικίνης λιγότερο από 1% της συνηθισμένης θεραπευτικής δόσης.

Βιομετατροπή

Ριφαμπικίνη: Η ριφαμπικίνη μεταβολίζεται στο ήπαρ. Ο κύριος μεταβολίτης είναι το 25-diacetylrifampicin, που είναι μικροβιολογικά δραστικό και όπως η ριφαμπικίνη υπόκειται σε εντεροηπατική κυκλοφορία. Η ριφαμπικίνη επάγει τον ίδιο το μεταβολισμό της. Ισονιαζίδη: Η ισονιαζίδη ακετυλιώνεται και υδρολύεται στο ήπαρ. Η ακετυλίωση είναι η σημαντικότερη μεταβολική οδός και είναι γενετικά καθορισμένη (ταχείς και βραδείς ακετυλιωτές).

Αποβολή/Απέκκριση

Ριφαμπικίνη: Η ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα αυξάνει με αυξανόμενες δόσεις και ανέρχεται σε 2,5 ώρες, 3 - 4 ώρες και περίπου 5 ώρες μετά από εφάπαξ δόση 300 mg, 600 mg και 900 mg, αντίστοιχα. Μετά από μερικές ημέρες επαναλαμβανόμενης ημερήσιας χορήγησης, η βιοδιαθεσιμότητα της ριφαμπικίνης ελαττώνεται και η τιμή ημιπεριόδου ζωής μετά από επαναλαμβανόμενες δόσεις 600 mg πέφτει σε 1 - 2 ώρες. Λόγω της ενζυμοεπαγωγικής δράσης της στο ήπαρ, η ριφαμπικίνη επιταχύνει τον ίδιο της το μεταβολισμό, με αποτέλεσμα η συστηματική της κάθαρση, που ανέρχεται σε περίπου 6 l/ώρα μετά την πρώτη δόση, ν’ αυξηθεί σε περίπου 9 l/ώρα μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία. Μολονότι ο όγκος του φαρμάκου αποβάλλεται μέσα από τη χολή, το 80% της ποσότητας που απεκκρίνεται αποδιδόμενο στο μεταβολίτη diacetylrifampicin, η ριφαμπικίνη εμφανίζεται επίσης στα ούρα. Σε δοσολογικό φάσμα 150 - 900 mg, το 4 - 18% της δόσης απεκκρίνεται σε συνάρτηση με τη δόση στα ούρα σε αναλλοίωτη μορφή.

Ισονιαζίδη: Η ημιπερίοδος αποβολής από το πλάσμα είναι 0,6 - 1,8 ώρες σε ταχείς ακετυλιωτές και 1,8 - 6,7 ώρες σε βραδείς ακετυλιωτές. Μέσα σε 24 ώρες το 75 - 95% της δόσης, που χορηγείται, απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως ως μεταβολίτες. Η N-acetylisoniazid αποβάλλεται στα ούρα μαζί με άλλους μεταβολίτες. Η ποσότητα, που εμφανίζεται στα ούρα σαν αμετάβλητη ισονιαζίδη, αντιστοιχεί στο 12% της δόσης σε ταχείς ακετυλιωτές και στο 27% σε βραδείς ακετυλιωτές.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Ριφαμπικίνη:

• Σε υπερήλικες ασθενείς οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα είναι όμοιες με εκείνες σε νέους ασθενείς.
• Σε έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, η ημιπερίοδος αποβολής παρατείνεται μόνο με δόσεις άνω των 600 mg την ημέρα. Με την προϋπόθεση ότι είναι φυσιολογική η λειτουργία απέκκρισης από το ήπαρ, η δοσολογία σε ασθενείς με έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας δε χρειάζεται να μειωθεί κάτω από 600 mg την ημέρα. Η ριφαμπικίνη αποβάλλεται με περιτοναϊκή διάλυση ή αιμοδιάλυση. Η προσαρμογή της δοσολογίας δεν είναι απαραίτητη κατά τη διάρκεια της διάλυσης.
• Σε ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυξάνονται και παρατείνεται η ημιπερίοδος αποβολής. Σε παρουσία σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας, η δοσολογία μπορεί να πρέπει ν’ αναπροσαρμοστεί κατάλληλα.

Ισονιαζίδη:

• Υπερήλικες ασθενείς: Σε ταχείς ακετυλιωτές, το γήρας δεν έχει σημαντική επίδραση στο ρυθμό αποβολής του φαρμάκου. Όμως, η κάθαρση και η ημιπερίοδος αποβολής ποικίλλουν σημαντικά στους υπερήλικες βραδείς ακετυλιωτές, έτσι ώστε να μπορεί να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δόσης αντίστοιχα.
• Σε βραδείς ακετυλιωτές με σοβαρή έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας, μπορεί να εμφανιστεί συσσώρευση της ισονιαζίδης. Σε παρόμοιες περιπτώσεις, η συγκέντρωση ισονιαζίδης στον ορό πρέπει να ελέγχεται και, εάν είναι ανάγκη, να μειώνεται η δοσολογία.
• Σε παρουσία έκπτωσης της ηπατικής λειτουργίας παρατείνεται η ημιζωή αποβολής της ισονιαζίδης. Για να αποφευχθούν οι ανεπιθύμητες ενέργειες, μπορεί, κατά συνέπεια να είναι αναγκαία η προσαρμογή της δοσολογίας αντίστοιχα.