RIVAROLTO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rivarolto 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ριβαροξαμπάνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίο)

Καστανοκόκκινα, στρογγυλά, ελαφρώς αμφίκυρτα, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, χαραγμένα με την ένδειξη 10 στη μια όψη του δισκίου.

Διαστάσεις: διάμετρος περίπου 6,5 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Πρόληψη της φλεβικής θρομβοεμβολής (ΦΘΕ) σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος.

Θεραπεία της εν τω βάθει φλεβικής θρόμβωσης (ΕΒΦΘ) και της πνευμονικής εμβολής (ΠΕ), και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ σε ενήλικες. (Βλ. παράγραφο 4.4 για τους αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς με ΠΕ.)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση Η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg ριβαροξαμπάνης λαμβανόμενα από του στόματος άπαξ ημερησίως.

Η αρχική δόση πρέπει να λαμβάνεται 6 έως 10 ώρες μετά τη χειρουργική επέμβαση, εφόσον έχει επιτευχθεί αιμόσταση.

Η διάρκεια της θεραπείας εξαρτάται από τον εξατομικευμένο κίνδυνο του ασθενή για φλεβική θρομβοεμβολή, ο οποίος καθορίζεται από τον τύπο της ορθοπαιδικής χειρουργικής επέμβασης.

- Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση ισχίου, συνιστάται διάρκεια θεραπείας 5 εβδομάδων.

- Για ασθενείς που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση γόνατος, συνιστάται διάρκεια θεραπείας 2 εβδομάδων.

Εάν παραλειφθεί μία δόση, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Rivarolto αμέσως και κατόπιν να συνεχίσει την επόμενη μέρα με λήψη άπαξ ημερησίως όπως προηγουμένως.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, θεραπεία της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ

Η συνιστώμενη δόση για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ ή ΠΕ είναι 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες τρεις εβδομάδες, ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως για τη συνέχιση της θεραπείας και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ.

Η μικρή διάρκεια θεραπείας (για τουλάχιστον 3 μήνες) πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ που προκαλείται από μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου (δηλ. πρόσφατη μείζονα χειρουργική επέμβαση ή τραύμα). Η μεγαλύτερη διάρκεια θεραπείας πρέπει να εξετάζεται σε ασθενείς με προκλητή ΕΒΦΘ ή ΠΕ που δεν σχετίζεται με μείζονες παροδικούς παράγοντες κινδύνου, απρόκλητη ΕΒΦΘ ή ΠΕ, ή ιστορικό επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ.

Όταν ενδείκνυται παρατεταμένη πρόληψη της επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ (μετά την ολοκλήρωση τουλάχιστον 6 μηνών θεραπείας για ΕΒΦΘ ή ΠΕ), η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως.

Σε ασθενείς στους οποίους ο κίνδυνος επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ θεωρείται υψηλός, όπως σε εκείνους με επιπεπλεγμένες συννοσηρότητες, ή εκείνοι που έχουν αναπτύξει επανεμφάνιση ΕΒΦΘ ή ΠΕ σε παρατεταμένη πρόληψη με Rivarolto 10 mg άπαξ ημερησίως, θα πρέπει να εξετάζεται μια δόση Rivarolto 20 mg άπαξ ημερησίως.

Η διάρκεια της θεραπείας και η επιλογή της δόσης πρέπει να εξατομικεύονται μετά από προσεκτική αξιολόγηση του οφέλους της θεραπείας έναντι του κινδύνου αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας των 15 mg δύο φορές ημερησίως (ημέρα 1 - 21), ο ασθενής πρέπει να πάρει το Rivarolto αμέσως για να διασφαλιστεί η λήψη 30 mg Rivarolto την ημέρα. Στην περίπτωση αυτή, μπορούν να ληφθούν δύο δισκία των 15 mg ταυτόχρονα.

Ο ασθενής πρέπει να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με την κανονική λήψη των 15 mg δύο φορές ημερησίως, όπως συνιστάται.

Εάν παραλειφθεί μια δόση κατά τη διάρκεια της φάσης θεραπείας άπαξ ημερησίως, ο ασθενής πρέπει να πάρει το Rivarolto αμέσως, και να συνεχίσει την επόμενη ημέρα με την άπαξ ημερησίως λήψη, όπως συνιστάται. Η δόση δεν πρέπει να διπλασιάζεται εντός της ίδιας ημέρας για να αναπληρωθεί η δόση που παραλείφθηκε.

Αλλαγή από Ανταγωνιστές της Βιταμίνης K (ΑΒΚ) στο Rivarolto Για ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία για ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης, η θεραπεία με ΑΒΚ πρέπει να διακόπτεται και να ξεκινά θεραπεία με το Rivarolto όταν η τιμή INR είναι ≤ 2,5.

Κατά την αλλαγή ασθενών από ΑΒΚ στο Rivarolto, οι τιμές της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR) θα είναι ψευδώς αυξημένες μετά τη λήψη του Rivarolto. Η τιμή INR δεν είναι έγκυρη για τη μέτρηση της αντιπηκτικής δράσης του Rivarolto και, συνεπώς, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται (βλ.

παράγραφο 4.5).

Αλλαγή από το Rivarolto σε ανταγωνιστές της Βιταμίνης K (ΑΒΚ)

Υπάρχει πιθανότητα ανεπαρκούς αντιπηκτικότητας κατά τη μετάβαση από το Rivarolto σε ΑΒΚ. Η συνεχής επαρκής αντιπηκτικότητα πρέπει να διασφαλίζεται κατά τη διάρκεια οποιασδήποτε μετάβασης σε ένα εναλλακτικό αντιπηκτικό. Πρέπει να σημειωθεί ότι το Rivarolto δύναται να συμβάλλει σε αυξημένη τιμή INR.

Κατά την αλλαγή ασθενών από το Rivarolto σε ΑΒΚ, οι ΑΒΚ πρέπει να χορηγούνται ταυτόχρονα μέχρι η τιμή INR να είναι ≥ 2,0. Για τις πρώτες δύο ημέρες της μεταβατικής περιόδου, πρέπει να χρησιμοποιείται η καθιερωμένη αρχική δοσολογία των ΑΒΚ, ακολουθούμενη από τη δοσολογία ΑΒΚ, όπως υποδεικνύεται από τον έλεγχο του INR. Ενόσω οι ασθενείς λαμβάνουν παράλληλα Rivarolto και ΑΒΚ, η τιμή INR δεν πρέπει να ελέγχεται νωρίτερα από 24 ώρες μετά από την προηγούμενη δόση, αλλά πριν από την επόμενη δόση του Rivarolto. Όταν το Rivarolto διακοπεί, ο έλεγχος INR μπορεί να διενεργείται αξιόπιστα τουλάχιστον 24 ώρες μετά από την τελευταία δόση (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.2).

Αλλαγή από παρεντερικά αντιπηκτικά στο Rivarolto Για ασθενείς που ήδη λαμβάνουν ένα παρεντερικό αντιπηκτικό, να διακόπτεται το παρεντερικό αντιπηκτικό και να ξεκινά το Rivarolto 0 έως 2 ώρες πριν από το χρόνο που θα έπρεπε να γίνει η επόμενη προγραμματισμένη χορήγηση του παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) ή κατά το χρόνο της διακοπής ενός συνεχώς χορηγούμενου παρεντερικού φαρμακευτικού προϊόντος (π.χ. ενδοφλέβια μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη).

Αλλαγή από το Rivarolto σε παρεντερικά αντιπηκτικά Χορήγηση της πρώτης δόσης του παρεντερικού αντιπηκτικού κατά το χρόνο που θα λαμβανόταν η επόμενη δόση του Rivarolto.

Ειδικοί πληθυσμοί Περιορισμένα κλινικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL/min) υποδεικνύουν ότι οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα είναι σημαντικά αυξημένες. Συνεπώς, το Rivarolto πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς. Η χρήση δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

- Για την πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 mL/min) ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 mL/min) (βλ. παράγραφο 5.2).

- Για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 mL/min) (βλ.

παράγραφο 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 mL/min) ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL/min): οι ασθενείς πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες 3 εβδομάδες. Στη συνέχεια, όταν η συνιστώμενη δόση είναι 20 mg άπαξ ημερησίως, εάν η αξιολόγηση κινδύνου του ασθενή για αιμορραγία υπερτερεί του κινδύνου επανεμφάνισης της ΠΕ και της ΕΒΦΘ, πρέπει να εξετάζεται μείωση της δόσης από 20 mg άπαξ ημερησίως σε 15 mg άπαξ ημερησίως. Η σύσταση για τη χρήση των 15 mg βασίζεται σε φαρμακοκινητική μοντελοποίηση και δεν έχει μελετηθεί σε αυτό το κλινικό περιβάλλον (βλ. παραγράφους 4.4, 5.1 και 5.2).

Όταν η συνιστώμενη δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε σχέση με τη συνιστώμενη δόση.

Ηπατική δυσλειτουργία Το Rivarolto αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παραγράφους 4.3 και 5.2).

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Σωματικό βάρος

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ παράγραφο 5.2).

Φύλο Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 5.2).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα των δισκίων ριβαροξαμπάνης 10 mg σε παιδιά ηλικίας 0 έως 18 ετών δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα. Συνεπώς, τα δισκία Rivarolto 10 mg δεν συνιστώνται για χρήση σε παιδιά ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Τρόπος χορήγησης Το Rivarolto είναι για από του στόματος χρήση.

Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.2).

Θρυμματισμός δισκίων Για ασθενείς που δεν μπορούν να καταπιούν ολόκληρα δισκία, το δισκίο Rivarolto μπορεί να θρυμματιστεί και να αναμειχθεί με νερό ή πολτό μήλου αμέσως πριν τη χρήση και να χορηγηθεί από του στόματος.

Το θρυμματισμένο δισκίο Rivarolto μπορεί επίσης να χορηγηθεί μέσω γαστρικών σωλήνων (βλ.

παραγράφους 5.2 και 6.6).

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία.

Βλάβη ή κατάσταση, εάν θεωρείται ότι αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για μείζονα αιμορραγία. Αυτό μπορεί να περιλαμβάνει υφιστάμενη ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασιών σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς ή πιθανολογούμενους οισοφαγικούς κιρσούς, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες.

Ταυτόχρονη θεραπεία μαζί με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά, π.χ. μη κλασματοποιημένη ηπαρίνη (ΜΚΗ), ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους (ενοξαπαρίνη, δαλτεπαρίνη, κλπ.), παράγωγα ηπαρίνης (φονταπαρινόξη, κλπ.), από του στόματος αντιπηκτικά (βαρφαρίνη, ετεξιλική δαβιγατράνη, απιξαμπάνη, κλπ.) εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.2) ή όταν η ΜΚΗ δίνεται σε δόσεις απαραίτητες για τη διατήρηση ενός ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Ηπατική νόσος που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων των κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 5.2).

Κύηση και θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Συνιστάται κλινική παρακολούθηση σύμφωνα με την αντιπηκτική πρακτική καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.

Αιμορραγικός κίνδυνος

Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, οι ασθενείς που λαμβάνουν Rivarolto πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Συνιστάται να χρησιμοποιείται με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Η χορήγηση του Rivarolto πρέπει να διακόπτεται εάν παρουσιαστεί σοβαρή αιμορραγία (βλ. παράγραφο 4.9).

Στις κλινικές μελέτες, αιμορραγίες των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης της μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή της αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με τη θεραπεία με ΑΒΚ. Συνεπώς, πέραν της επαρκούς κλινικής παρακολούθησης, εργαστηριακές εξετάσεις της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο.

Ορισμένες υποομάδες ασθενών, όπως αναγράφεται παρακάτω, διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας (βλ. παράγραφο 4.8). Σε ασθενείς που λαμβάνουν Rivarolto για πρόληψη της ΦΘΕ μετά από εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος, αυτό μπορεί να γίνεται μέσω τακτικής φυσικής εξέτασης των ασθενών, στενής παρακολούθησης της παροχέτευσης του χειρουργικού τραύματος και περιοδικών μετρήσεων της αιμοσφαιρίνης. Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγεί σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.

Παρότι η θεραπεία με ριβαροξαμπάνη δεν απαιτεί παρακολούθηση ρουτίνας της έκθεσης, η μέτρηση των επιπέδων ριβαροξαμπάνης με μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όταν η γνώση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη μπορεί να βοηθήσει στη λήψη κλινικών αποφάσεων, π.χ. για υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση (βλ. παραγράφους 5.1 και 5.2).

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/min), τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα μπορεί να αυξηθούν σημαντικά (1,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Το Rivarolto πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL/min. Η χρήση δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2). Σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 mL/min) που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα, το Rivarolto πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Αλληλεπίδραση με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η χρήση του Rivarolto δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη). Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp και συνεπώς, ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε κλινικά σχετικό βαθμό (2,6 φορές κατά μέσο όρο), το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5).

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόσταση, όπως μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (ΜΣΑΦ), ακετυλοσαλικυλικό οξύ (ΑΣΟ) και αναστολείς της συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων ή εκλεκτικοί αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs), και αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRIs). Για ασθενείς που διατρέχουν κίνδυνο ελκωτικής γαστρεντερικής νόσου, μπορεί να εξεταστεί μια κατάλληλη προφυλακτική θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

Άλλοι παράγοντες αιμορραγικού κινδύνου

Όπως και με άλλα αντιθρομβωτικά, η ριβαροξαμπάνη δεν συνιστάται σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας, όπως:

- συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές

- μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση

- άλλη γαστρεντερική νόσο χωρίς ενεργό εξέλκωση που δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε επιπλοκές αιμορραγίας (π.χ. φλεγμονώδης νόσος του εντέρου, οισοφαγίτιδα, γαστρίτιδα και γαστροοισοφαγική παλινδρομική νόσος)

- αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια

- βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίας Ασθενείς με καρκίνο Οι ασθενείς με κακοήθη νόσο μπορεί ταυτόχρονα να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αιμορραγίας και θρόμβωσης. Το εξατομικευμένο όφελος της αντιθρομβωτικής θεραπείας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου αιμορραγίας σε ασθενείς με ενεργό καρκίνο ανάλογα με τη θέση του όγκου, την αντινεοπλασματική θεραπεία και το στάδιο της νόσου. Όγκοι που εντοπίζονται στο γαστρεντερικό ή στο ουροποιογεννητικό σύστημα έχουν συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη. Σε ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, η χρήση της ριβαροξαμπάνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Ασθενείς με προσθετικές βαλβίδες Η ριβαροξαμπάνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για θρομβοπροφύλαξη σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί πρόσφατα σε διακαθετηριακή αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας (TAVR). Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν μελετηθεί σε ασθενείς με προσθετικές καρδιακές βαλβίδες. Ως εκ τούτου, δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποστηρίζουν ότι η ριβαροξαμπάνη παρέχει επαρκή αντιπηκτικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Η θεραπεία με Rivarolto δεν συνιστάται για αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο Τα άμεσης δράσης από του Στόματος Αντιπηκτικά (DOACs), συμπεριλαμβανομένης της ριβαροξαμπάνης, δεν συνιστώνται σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο. Ιδίως, στους ασθενείς που είναι τριπλά θετικοί (για αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης Ι), η θεραπεία με DOACs δύναται να σχετίζεται με αυξημένα ποσοστά επανεμφάνισης θρομβωτικών συμβάντων σε σύγκριση με τη θεραπεία με ανταγωνιστές της βιταμίνης Κ.

Χειρουργική επέμβαση αποκατάστασης κατάγματος ισχίου Η ριβαροξαμπάνη δεν έχει μελετηθεί σε παρεμβατικές κλινικές μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση αποκατάστασης κατάγματος ισχίου για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας.

Αιμοδυναμικώς ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς στους οποίους απαιτείται θρομβόλυση ή πνευμονική εμβολεκτομή To Rivarolto δεν συνιστάται ως εναλλακτικό της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης σε ασθενείς με πνευμονική εμβολή, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικώς ασταθείς ή που μπορεί να λάβουν θρομβόλυση ή να υποβληθούν σε πνευμονική εμβολεκτομή, καθώς η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτές τις κλινικές καταστάσεις.

Ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία ή παρακέντηση Όταν χρησιμοποιείται νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος αναισθησία) ή ραχιαία/επισκληρίδιος παρακέντηση, οι ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με αντιθρομβωτικούς παράγοντες για την πρόληψη θρομβοεμβολικών επιπλοκών, διατρέχουν κίνδυνο ανάπτυξης επισκληρίδιου ή ραχιαίου αιματώματος, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μακροχρόνια ή μόνιμη παράλυση. Ο κίνδυνος αυτών των συμβάντων ενδέχεται να είναι αυξημένος από τη μετεγχειρητική χρήση ενσωματωμένων επισκληρίδιων καθετήρων ή από την ταυτόχρονη χρήση φαρμακευτικών προϊόντων που επηρεάζουν την αιμόσταση. Ο κίνδυνος ενδέχεται επίσης να είναι αυξημένος από τραυματική ή επαναλαμβανόμενη επισκληρίδιο ή ραχιαία παρακέντηση. Οι

ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας (π.χ. αιμωδία ή αδυναμία των ποδιών, δυσλειτουργία του εντέρου ή της ουροδόχου κύστεως). Εάν παρατηρηθούν νευρολογικές βλάβες, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία.

Πριν από τη νευραξονική παρέμβαση, ο ιατρός πρέπει να εξετάσει το δυνητικό όφελος έναντι του κινδύνου σε ασθενείς υπό αντιπηκτική αγωγή ή σε ασθενείς που πρόκειται να υποβληθούν σε αντιπηκτική αγωγή για θρομβοπροφύλαξη.

Για τη μείωση του πιθανού κινδύνου αιμορραγίας που σχετίζεται με την ταυτόχρονη χρήση ριβαροξαμπάνης και νευραξονικής (επισκληρίδιου/ραχιαίας) αναισθησίας ή ραχιαίας παρακέντησης, πρέπει να εξετάζεται το φαρμακοκινητικό προφίλ της ριβαροξαμπάνης. Η τοποθέτηση ή η αφαίρεση ενός επισκληρίδιου καθετήρα ή η οσφυονωτιαία παρακέντηση διενεργείται καλύτερα όταν η αντιπηκτική επίδραση της ριβαροξαμπάνης εκτιμάται ότι είναι χαμηλή (βλ. παράγραφο 5.2).

Πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 18 ώρες μετά την τελευταία χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πριν την αφαίρεση του επισκληρίδιου καθετήρα. Μετά από την αφαίρεση του καθετήρα, πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 6 ώρες πριν χορηγηθεί η επόμενη δόση ριβαροξαμπάνης.

Εάν συμβεί τραυματική παρακέντηση, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει για 24 ώρες.

Δοσολογικές συστάσεις πριν και μετά από επεμβατικές διαδικασίες και χειρουργική παρέμβαση πέραν της εκλεκτικής χειρουργικής επέμβασης αντικατάστασης ισχίου ή γόνατος Εάν απαιτείται επεμβατική διαδικασία ή χειρουργική παρέμβαση, το Rivarolto 10 mg πρέπει να διακοπεί τουλάχιστον 24 ώρες πριν την παρέμβαση, εάν είναι δυνατόν, και με βάση την κλινική κρίση του ιατρού.

Εάν η διαδικασία δεν μπορεί να καθυστερήσει, ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογηθεί έναντι του επείγοντος της παρέμβασης.

Το Rivarolto πρέπει να ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατόν μετά την επεμβατική διαδικασία ή τη χειρουργική παρέμβαση, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει διαπιστωθεί επαρκής αιμόσταση όπως καθορίζεται από τον θεράποντα ιατρό (βλ. παράγραφο 5.2).

Η αυξανόμενη ηλικία ενδέχεται να αυξήσει τον αιμορραγικό κίνδυνο (βλ. παράγραφο 5.2).

Δερματολογικές αντιδράσεις Κατά τη διάρκεια παρακολούθησης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές αντιδράσεις σε συσχέτιση με τη χρήση της ριβαροξαμπάνης, συμπεριλαμβανομένων του συνδρόμου Stevens-Johnson/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης και φαρμακευτικής αντίδρασης με ηωσινοφιλία και συστηματικά συμπτώματα (DRESS) (βλ. παράγραφο 4.8). Φαίνεται ότι οι ασθενείς διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο για αυτές τις αντιδράσεις νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας: η έναρξη της αντίδρασης λαμβάνει χώρα στην πλειονότητα των περιπτώσεων εντός των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται στην πρώτη εμφάνιση ενός σοβαρού δερματικού εξανθήματος (π.χ. που εξαπλώνεται, είναι έντονο και/ή φυσαλιδώδες), ή κάποιου άλλου σημείου υπερευαισθησίας σε συνδυασμό με βλάβες στους βλεννογόνους.

Πληροφορίες σχετικά με τα έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς του CYP3A4 και της P-gp Η συγχορήγηση ριβαροξαμπάνης με κετοκοναζόλη (400 mg μία φορά την ημέρα) ή ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 2,6 φορές/2,5 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,7 φορές/1,6 φορές της μέσης C της ριβαροξαμπάνης, με max σημαντικές αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις που μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Συνεπώς, η χρήση του Rivarolto δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες, όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη,

βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV. Αυτές οι δραστικές ουσίες είναι ισχυροί αναστολείς τόσο του CYP3A4 όσο και της P-gp (βλ. παράγραφο 4.4).

Δραστικές ουσίες που αναστέλλουν ισχυρά μόνο μία από τις οδούς αποβολής της ριβαροξαμπάνης, είτε του CYP3A4 είτε της P-gp, αναμένεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε μικρότερο βαθμό. Η κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές την ημέρα), για παράδειγμα, η οποία θεωρείται ισχυρός αναστολέας του CYP3A4 και μέτριος αναστολέας της P-gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,5 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και κατά 1,4 φορές της C . Η max αλληλεπίδραση με την κλαριθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. (Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4).

Η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα), η οποία αναστέλλει μετρίως το CYP3A4 και την P- gp, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης AUC και C της ριβαροξαμπάνης. Η max αλληλεπίδραση με την ερυθρομυκίνη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

Σε άτομα με ήπια νεφρική δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές την ημέρα) οδήγησε σε αύξηση κατά 1,8 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της C σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε άτομα με μέτρια νεφρική max δυσλειτουργία, η ερυθρομυκίνη οδήγησε σε αύξηση κατά 2,0 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,6 φορές της C σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική max νεφρική λειτουργία. Η επίδραση της ερυθρομυκίνης είναι αθροιστική σε εκείνη της νεφρικής δυσλειτουργίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η φλουκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), η οποία θεωρείται μέτριος αναστολέας του CYP3A4, οδήγησε σε αύξηση κατά 1,4 φορές της μέσης AUC της ριβαροξαμπάνης και σε αύξηση κατά 1,3 φορές της μέσης C . Η αλληλεπίδραση με τη φλουκοναζόλη είναι πιθανόν μη κλινικά σχετική στους max περισσότερους ασθενείς, αλλά μπορεί να είναι δυνητικά σημαντική σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.

(Για ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία: βλ. παράγραφο 4.4).

Δεδομένων των περιορισμένων διαθέσιμων κλινικών δεδομένων με τη δρονεδαρόνη, η συγχορήγηση με τη ριβαροξαμπάνη θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αντιπηκτικά Μετά από συνδυασμένη χορήγηση ενοξαπαρίνης (40 mg εφάπαξ δόση) με ριβαροξαμπάνη (10 mg εφάπαξ δόση), παρατηρήθηκε αθροιστική επίδραση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa χωρίς επιπρόσθετες επιδράσεις στις δοκιμασίες πήξης (PT, aPTT). Η ενοξαπαρίνη δεν επηρέασε τη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης.

Λόγω του αυξημένου κινδύνου αιμορραγίας, πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

ΜΣΑΦ/αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική παράταση του χρόνου ροής μετά από ταυτόχρονη χορήγηση ριβαροξαμπάνης (15 mg) και 500 mg ναπροξένης. Εντούτοις, ενδέχεται να υπάρχουν άτομα με πιο έντονη φαρμακοδυναμική απόκριση.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με 500 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Η κλοπιδογρέλη (300 mg δόση φόρτισης ακολουθούμενη από 75 mg δόση συντήρησης) δεν παρουσίασε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση με τη ριβαροξαμπάνη (15 mg), αλλά παρατηρήθηκε σχετική αύξηση στο χρόνο ροής σε μια υποομάδα ασθενών, η οποία δεν συσχετίστηκε με συσσωμάτωση αιμοπεταλίων, τα επίπεδα P-σελεκτίνης ή τα επίπεδα των υποδοχέων GPIIb/IIIa.

Πρέπει να δίνεται προσοχή εάν οι ασθενείς υποβάλλονται ταυτόχρονα σε θεραπεία με ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων, διότι αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα τυπικά αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας (βλ.

παράγραφο 4.4).

SSRIs/SNRIs Όπως και με άλλα αντιπηκτικά, μπορεί να υπάρχει η πιθανότητα οι ασθενείς να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας σε περίπτωση ταυτόχρονης χρήσης με SSRIs ή SNRIs λόγω της αναφερθείσας επίδρασής τους στα αιμοπετάλια. Όταν χρησιμοποιήθηκαν ταυτόχρονα στο κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης, παρατηρήθηκαν αριθμητικά υψηλότερα ποσοστά μείζονος ή μη μείζονος κλινικά σχετικής αιμορραγίας σε όλες τις ομάδες θεραπείας.

Βαρφαρίνη Η αλλαγή ασθενών από τον ανταγωνιστή της βιταμίνης K βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) σε ριβαροξαμπάνη (20 mg) ή από τη ριβαροξαμπάνη (20 mg) σε βαρφαρίνη (INR 2,0 έως 3,0) αύξησε το χρόνο προθρομβίνης/INR (Nεοπλαστίνη) περισσότερο από αθροιστικά (μπορεί να παρατηρηθούν μεμονωμένες τιμές INR έως και 12), ενώ οι επιδράσεις στο aPTT, στην αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa και στο ενδογενές δυναμικό θρομβίνης ήταν αθροιστικές.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της ριβαροξαμπάνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, μπορούν να χρησιμοποιηθούν δοκιμασίες μέτρησης της δραστικότητας έναντι του παράγοντα Xa, του PiCT, και του Heptest, καθώς αυτές οι δοκιμασίες δεν επηρεάστηκαν από τη βαρφαρίνη. Κατά την τέταρτη ημέρα μετά την τελευταία δόση της βαρφαρίνης, όλες οι δοκιμασίες (συμπεριλαμβανομένων των PT, aPTT, αναστολής της δραστικότητας του παράγοντα Xa και ETP) απεικόνιζαν μόνο την επίδραση της ριβαροξαμπάνης.

Εάν είναι επιθυμητός ο έλεγχος των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της βαρφαρίνης κατά τη διάρκεια της μεταβατικής περιόδου, η μέτρηση INR μπορεί να χρησιμοποιηθεί στο Ctrough της ριβαροξαμπάνης (24 ώρες μετά την προηγούμενη λήψη ριβαροξαμπάνης), καθώς αυτή η δοκιμασία επηρεάζεται ελάχιστα από τη ριβαροξαμπάνη σε αυτό το χρονικό σημείο.

Δεν παρατηρήθηκε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της βαρφαρίνης και της ριβαροξαμπάνης.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η συγχορήγηση της ριβαροξαμπάνης με τον ισχυρό επαγωγέα του CYP3A4 ριφαμπικίνη οδήγησε σε μια κατά προσέγγιση 50% μείωση στη μέση AUC της ριβαροξαμπάνης, με παράλληλες μειώσεις στις φαρμακοδυναμικές επδράσεις της. Η ταυτόχρονη χρήση ριβαροξαμπάνης με άλλους ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη ή υπερικό το διάτρητο (St.

John’s Wort, Hypericum perforatum)) ενδέχεται επίσης να οδηγήσει σε μειωμένες συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα. Συνεπώς, η ταυτόχρονη χορήγηση με ισχυρούς επαγωγείς του CYP3A4 πρέπει να αποφεύγεται εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης.

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές ή φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις όταν η ριβαροξαμπάνη συγχορηγήθηκε με μιδαζολάμη (υπόστρωμα του CYP3A4), διγοξίνη (υπόστρωμα της P-gp), ατορβαστατίνη (υπόστρωμα του CYP3A4 και της P-gp) ή ομεπραζόλη (αναστολέας της αντλίας πρωτονίων). Η ριβαροξαμπάνη ούτε αναστέλλει ούτε επάγει καμία κύρια ισομορφή του CYP, όπως το CYP3A4.

Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σχετική αλληλεπίδραση με την τροφή (βλ. παράγραφο 4.2).

Εργαστηριακές παράμετροι Οι παράμετροι πήξης (π.χ. PT, aPTT, HepTest) επηρεάζονται όπως είναι αναμενόμενο από τον τρόπο δράσης της ριβαροξαμπάνης (βλ. παράγραφο 5.1).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της ενδεχόμενης αναπαραγωγικής τοξικότητας, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της ένδειξης ότι η ριβαροξαμπάνη διέρχεται τον πλακούντα, το Rivarolto αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.

Θηλασμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεδομένα από ζώα υποδεικνύουν ότι η ριβαροξαμπάνη εκκρίνεται στο γάλα. Συνεπώς, το Rivarolto αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία.

Γονιμότητα Δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη σε ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ριβαροξαμπάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Έχουν αναφερθεί ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως συγκοπή (συχνότητα: όχι συχνή) και ζάλη (συχνότητα:

συχνή) (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς που παρουσιάζουν αυτές τις ανεπιθύμητες ενέργειες δεν πρέπει να οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Η ασφάλεια της ριβαροξαμπάνης αξιολογήθηκε σε δεκατρείς βασικές μελέτες φάσης III (βλ. Πίνακα 1).

Συνολικά, 69.608 ενήλικες ασθενείς σε δεκαεννέα μελέτες φάσης ΙΙΙ και 488 παιδιατρικοί ασθενείς σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ εκτέθηκαν στη ριβαροξαμπάνη.

Πίνακας 1: Αριθμός ασθενών που μελετήθηκαν, συνολική ημερήσια δόση και μέγιστη διάρκεια θεραπείας σε μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιά

* Ασθενείς που εκτέθηκαν τουλάχιστον σε μία δόση ριβαροξαμπάνης ** Από τη μελέτη VOYAGER PAD Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη ήταν αιμορραγίες (βλ. παράγραφο 4.4. και «Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών» παρακάτω)

(Πίνακας 2). Οι πιο συχνά αναφερόμενες αιμορραγίες ήταν επίσταξη (4,5%) και αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (3,8%).

Πίνακας 2: Ποσοστά αιμορραγικών* συμβάντων και συμβάντων αναιμίας σε ασθενείς που εκτέθηκαν σε ριβαροξαμπάνη σε όλες τις ολοκληρωμένες μελέτες φάσης III σε ενήλικες και παιδιά

* Για όλες τις μελέτες με ριβαροξαμπάνη, όλα τα αιμορραγικά συμβάντα συλλέγονται, αναφέρονται και κατακυρώνονται.

** Στη μελέτη COMPASS, υπάρχει χαμηλή επίπτωση αναιμίας, καθώς εφαρμόστηκε μια επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων *** Εφαρμόστηκε μια επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων # Από τη μελέτη VOYAGER PAD Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν με τη ριβαροξαμπάνη σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς συνοψίζονται στον Πίνακα 3 παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος (σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA) και ανά συχνότητα.

Οι συχνότητες ορίζονται ως:

πολύ συχνές (≥ 1/10)

συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Πίνακας 3: Όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε ενήλικες ασθενείς σε κλινικές μελέτες φάσης ΙΙΙ ή μέσω της χρήσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου* και σε δύο μελέτες φάσης ΙΙ και δύο μελέτες φάσης ΙΙΙ σε παιδιατρικούς ασθενείς

Αιμορραγία μετά Αγγειακό από επέμβαση ψευδοανεύρυσμαΓ (συμπερ.

μετεγχειρητικής αναιμίας, και αιμορραγίας από τραύμα), μώλωπας, έκκριση από τραύμαA A: παρατηρήθηκε στην πρόληψη της ΦΘΕ σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση αντικατάστασης γόνατος ή ισχίου B: παρατηρήθηκε στη θεραπεία της ΕΒΦΘ, της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης ως πολύ συχνή σε γυναίκες ηλικίας < 55 ετών Γ: παρατηρήθηκε ως όχι συχνή στην πρόληψη των αθηροθρομβωτικών συμβάντων σε ασθενείς μετά από ΟΣΣ (μετά από διαδερμική στεφανιαία παρέμβαση)

* Εφαρμόστηκε μια προκαθορισμένη επιλεκτική προσέγγιση στη συλλογή ανεπιθύμητων συμβάντων σε επιλεγμένες μελέτες φάσης III. Η επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν αυξήθηκε και δεν αναγνωρίστηκε καμία νέα ανεπιθύμητη ενέργεια του φαρμάκου μετά την ανάλυση αυτών των μελετών.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Λόγω του φαρμακολογικού τρόπου δράσης, η χρήση της ριβαροξαμπάνης μπορεί να συσχετιστεί με αυξημένο κίνδυνο λανθάνουσας ή έκδηλης αιμορραγίας από οποιονδήποτε ιστό ή όργανο, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μεθαιμορραγική αναιμία. Τα σημεία, τα συμπτώματα, και η σοβαρότητα (συμπεριλαμβανομένης της θανατηφόρας έκβασης) ποικίλλουν ανάλογα με την εστία και το βαθμό ή την έκταση της αιμορραγίας και/ή αναιμίας (βλ. παράγραφο 4.9 «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Σε κλινικές μελέτες, αιμορραγία των βλεννογόνων (δηλαδή επίσταξη, αιμορραγία από τα ούλα, το γαστρεντερικό, το ουρογεννητικό, συμπεριλαμβανομένης της μη φυσιολογικής κολπικής αιμορραγίας ή της αυξημένης έμμηνου ρύσης) και αναιμία παρατηρήθηκαν πιο συχνά κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με θεραπεία με ΑΒΚ. Συνεπώς, πέραν της επαρκούς κλινικής παρακολούθησης, η εργαστηριακή εξέταση της αιμοσφαιρίνης/του αιματοκρίτη θα μπορούσε να έχει αξία για την ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και την ποσοτικοποίηση της κλινικής συνάφειας της έκδηλης αιμορραγίας, όπως κρίνεται κατάλληλο. Ο κίνδυνος αιμορραγιών μπορεί να είναι αυξημένος σε ορισμένες ομάδες ασθενών, π.χ. σε εκείνους τους ασθενείς με μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση και/ή ταυτόχρονη θεραπεία που επηρεάζει την αιμόσταση (βλ. παράγραφο 4.4 «Αιμορραγικός κίνδυνος»). Η έμμηνος ρύση μπορεί να αυξηθεί και/ή να παραταθεί.

Οι αιμορραγικές επιπλοκές μπορεί να εμφανιστούν ως αδυναμία, ωχρότητα, ζάλη, κεφαλαλγία ή ανεξήγητο οίδημα, δύσπνοια και ανεξήγητη καταπληξία. Σε ορισμένες περιπτώσεις, ως συνέπεια της αναιμίας, έχουν παρατηρηθεί συμπτώματα καρδιακής ισχαιμίας, όπως θωρακικός πόνος ή στηθάγχη.

Για τη ριβαροξαμπάνη έχουν αναφερθεί γνωστές επιπλοκές απότοκοι σοβαρής αιμορραγίας, όπως σύνδρομο διαμερίσματος και νεφρική ανεπάρκεια λόγω υποαιμάτωσης, ή νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά. Συνεπώς, κατά την αξιολόγηση της κατάστασης οποιουδήποτε ασθενή υπό αντιπηκτική αγωγή, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο αιμορραγίας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, 15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 213 2040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις υπερδοσολογίας έως και 1.960 mg. Στην περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά για αιμορραγικές επιπλοκές ή άλλες ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο «Αντιμετώπιση της αιμορραγίας»). Λόγω περιορισμένης απορρόφησης, αναμένεται ένα φαινόμενο οροφής χωρίς περαιτέρω αύξηση της μέσης έκθεσης στο πλάσμα σε υπερθεραπευτικές δόσεις των 50 mg ριβαροξαμπάνης ή μεγαλύτερες.

Yπάρχει διαθέσιμος ειδικός παράγοντας αναστροφής (andexanet alfa) που ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της ριβαροξαμπάνης (ανατρέξτε στην Περίληψη των Χαρακτηριστικών του Προϊόντος του andexanet alfa).

Μπορεί να εξεταστεί η χρήση ενεργού άνθρακα για τη μείωση της απορρόφησης σε περίπτωση υπερδοσολογίας της ριβαροξαμπάνης.

Αντιμετώπιση της αιμορραγίας Σε περίπτωση εμφάνισης αιμορραγικής επιπλοκής σε ασθενή που λαμβάνει ριβαροξαμπάνη, η επόμενη χορήγηση της ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει ή η θεραπεία πρέπει να διακοπεί, ως αρμόζει. Η ριβαροξαμπάνη έχει χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 5 έως 13 ώρες (βλ. παράγραφο 5.2). Η αντιμετώπιση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τη σοβαρότητα και την εστία της αιμορραγίας.

Κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί ανάλογα με τις ανάγκες, όπως μηχανική συμπίεση (π.χ. για σοβαρή επίσταξη), χειρουργική αιμόσταση με διαδικασίες ελέγχου της αιμορραγίας, αναπλήρωση υγρών και αιμοδυναμική υποστήριξη, παράγωγα αίματος (συμπυκνωμένα ερυθρά αιμοσφαίρια ή φρέσκο κατεψυγμένο πλάσμα, ανάλογα με τη σχετιζόμενη αναιμία ή τη διαταραχή της πήξης του αίματος) ή αιμοπετάλια.

Εάν η αιμορραγία δεν μπορεί να ελεγχθεί με τα ανωτέρω μέτρα, πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση είτε ενός ειδικού παράγοντα αναστροφής αναστολέα του παράγοντα Xa (andexanet alfa), ο οποίος ανταγωνίζεται τη φαρμακοδυναμική επίδραση της ριβαροξαμπάνης, είτε ενός ειδικού προπηκτικού παράγοντα, όπως το συμπύκνωμα συμπλόκου προθρομβίνης (PCC), το συμπύκνωμα ενεργοποιημένου συμπλόκου προθρομβίνης (APCC) ή ο ανασυνδυασμένος παράγοντας VIIa (r-FVIIa). Εντούτοις, υπάρχει προς το παρόν πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σχετικά με τη χρήση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Η σύσταση βασίζεται επίσης σε περιορισμένα μη κλινικά δεδομένα. Πρέπει να εξετάζεται η επαναδοσολόγηση του ανασυνδυασμένου παράγοντα VIIa και να τιτλοποιείται ανάλογα με τη βελτίωση της αιμορραγίας. Ανάλογα με την τοπική διαθεσιμότητα, σε περίπτωση μειζόνων αιμορραγιών, πρέπει να εξετάζεται η συμβουλή από ιατρό εξειδικευμένο σε διαταραχές της πήξης του αίματος (βλ. παράγραφο 5.1).

Η θειική πρωταμίνη και η βιταμίνη K δεν αναμένεται να επηρεάσουν την αντιπηκτική δράση της ριβαροξαμπάνης.Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με το τρανεξαμικό οξύ και καθόλου εμπειρία με το αμινοκαπροϊκό οξύ και την απροτινίνη σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Δεν υφίσταται ούτε επιστημονικό σκεπτικό για το όφελος ούτε εμπειρία σχετικά με τη χρήση του συστηματικού αιμοστατικού δεσμοπρεσίνη σε άτομα που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες του πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01.

Μηχανισμός δράσης Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II)

και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από τη ριβαροξαμπάνη κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Nεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να παράσχουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό. Σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Nεοπλαστίνη) 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά το χρόνο της μέγιστης δράσης) κυμάνθηκαν από 13 έως 25 δευτερόλεπτα (αρχικές τιμές πριν τη χειρουργική επέμβαση 12 έως 15 δευτερόλεπτα).

Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αναστροφή της φαρμακοδυναμικής της ριβαροξαμπάνης σε υγιή ενήλικα άτομα (n=22), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις εφάπαξ δόσεων (50 IU/kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (Παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (Παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Nεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τις μειώσεις των περίπου 3,5 δευτερολέπτων που παρατηρήθηκαν με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αναστροφή μεταβολών στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από ό,τι το PCC 4 παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.9).

Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δεν συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της ριβαροξαμπάνης. Δεν υφίσταται ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη στην καθημερινή κλινική πρακτική.

Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές δοκιμασίες έναντι του παράγοντα Xa (βλ. παράγραφο 5.2).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Πρόληψη της ΦΘΕ σε ενήλικες ασθενείς που υποβάλλονται σε εκλεκτική χειρουργική επέμβαση Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης στην πρόληψη των ΦΘΕ, δηλ. εγγύς και περιφερική εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) και πνευμονική εμβολή (ΠE) σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση των κάτω άκρων. Πάνω από 9.500 ασθενείς (7.050 σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης ισχίου και 2.531 σε χειρουργική επέμβαση ολικής αντικατάστασης γόνατος) μελετήθηκαν σε ελεγχόμενες τυχαιοποιημένες διπλά-τυφλές κλινικές μελέτες φάσης III, το πρόγραμμα RECORD.

Η ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως (od) που ξεκίνησε όχι νωρίτερα από 6 ώρες μετεγχειρητικά, συγκρίθηκε με την ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως που ξεκίνησε 12 ώρες προεγχειρητικά.

Και στις τρεις μελέτες φάσης III (βλ. πίνακα 4), η ριβαροξαμπάνη μείωσε σημαντικά το ποσοστό των συνολικών ΦΘE (οποιαδήποτε φλεβογραφικά ανιχνευόμενη ή συμπτωματική ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρα ΠE και θάνατος) και των μειζόνων ΦΘE (εγγύς ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρα ΠE και θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘE), τα προκαθορισμένα κύρια και μείζονα δευτερεύοντα τελικά σημεία αποτελεσματικότητας.

Επιπλέον, και στις τρεις μελέτες, το ποσοστό των συμπτωματικών ΦΘE (συμπτωματική ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρα ΠE, θάνατος σχετιζόμενος με ΦΘE) ήταν χαμηλότερο σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη σε σύγκριση με ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ενοξαπαρίνη.

Το κύριο τελικό σημείο ασφαλείας, μείζων αιμορραγία, έδειξε συγκρίσιμα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 10 mg σε σύγκριση με ενοξαπαρίνη 40 mg.

Πίνακας 4: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τις κλινικές μελέτες φάσης III

Η ανάλυση των συγκεντρωτικών αποτελεσμάτων των μελετών φάσης III επιβεβαίωσε τα δεδομένα που ελήφθησαν από τις μεμονωμένες μελέτες σχετικά με τη μείωση των συνολικών ΦΘE, των μειζόνων ΦΘE και των συμπτωματικών ΦΘE με τη ριβαροξαμπάνη 10 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με την ενοξαπαρίνη 40 mg άπαξ ημερησίως.

Επιπρόσθετα του προγράμματος φάσης ΙΙΙ RECORD, έχει διεξαχθεί σε 17.413 ασθενείς που υποβάλλονταν σε μείζονα ορθοπαιδική χειρουργική επέμβαση ισχίου ή γόνατος, μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XAMOS) ώστε να συγκριθεί η ριβαροξαμπάνη με άλλες φαρμακολογικές ουσίες θρομβοπροφύλαξης (καθιερωμένη θεραπεία) υπό πραγματικές συνθήκες. Στην ομάδα ριβαροξαμπάνης (n=8.778) παρουσιάστηκε συμπτωματική ΦΘΕ σε 57 ασθενείς (0,6%) και σε 88 (1,0%) ασθενείς στην ομάδα καθιερωμένης θεραπείας (n=8.635, HR 0,63, 95% CI 0,43-0,91), πληθυσμός ασφάλειας). Μείζων αιμορραγία παρουσιάστηκε σε 35 (0,4%) και σε 29 (0,3%) ασθενείς στην ομάδα ριβαροξαμπάνης και στην ομάδα καθιερωμένης θεραπείας (HR 1,10, 95% CI 0,67-1,80). Συνεπώς, τα αποτελέσματα ήταν σύμφωνα με τα αποτελέσματα από τις βασικές τυχαιοποιημένες μελέτες.

Θεραπεία της ΕΒΦΘ, της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης στην αρχική και συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της επανεμφάνισης.

Μελετήθηκαν πάνω από 12.800 ασθενείς σε τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension και Einstein Choice) και επιπρόσθετα διεξήχθη μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE.

Η συνολική διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες.

Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν 3.449 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΠΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.

Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν 4.832 ασθενείς με οξεία ΠΕ για τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή.

Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΠΕ, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.

Και στις δυο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K μέχρι οι τιμές PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (≥ 2,0).

Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης K προσαρμοσμένης δόσης για τη διατήρηση των τιμών PT/INR εντός του θεραπευτικού εύρους 2,0 έως 3,0.

Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν 1.197 ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ για την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο.

Οι μελέτες Einstein DVT, PE και Extension χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρας ή μη θανατηφόρας ΠΕ. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρας ΠΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια.

Στη μελέτη Einstein Choice, 3.396 ασθενείς με επιβεβαιωμένη συμπτωματική ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ, οι οποίοι ολοκλήρωσαν 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας, μελετήθηκαν για την πρόληψη της θανατηφόρας ΠΕ ή της μη θανατηφόρας συμπτωματικής επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Οι ασθενείς με ένδειξη για συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή θεραπευτικής δόσης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως και 12 μήνες ανάλογα με την ημερομηνία τυχαιοποίησης του ατόμου (διάμεση: 351 ημέρες). 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως και 10 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος άπαξ ημερησίως.

Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρας ή μη θανατηφόρας ΠΕ.

Στη μελέτη Einstein DVT (βλ. Πίνακα 5), καταδείχθηκε ότι η ριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p < 0,0001 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), Αναλογία Κινδύνου (HR): 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (έλεγχος για ανωτερότητα)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,67 ((95% CI:

0,47 - 0,95), ονομαστική τιμή p, p=0,027) υπέρ της ριβαροξαμπάνης. Οι τιμές ΙNR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 189 ημερών, και 55,4%, 60,1%, και 62,8% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (Ρ=0,932 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,69 (95% CI: 0,35 – 1,35).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), καθώς και για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.

Πίνακας 5: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein DVT

α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δύο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ * p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (ανωτερότητα)

Στη μελέτη Einstein PE (βλ. Πίνακα 6), καταδείχθηκε ότι η ριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p=0,0026 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,849 ((95% CI: 0,633 – 1,139), ονομαστική τιμή p, p= 0,275). Οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών, και 57%, 62%, και 65% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6 και 12 μηνών, αντίστοιχα.

Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στo επίπεδo του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 – 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (p=0,082 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,642 (95% CI:

0,277 – 1,484).

Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν ελαφρώς χαμηλότερα στην ομάδα θεραπείας με ριβαροξαμπάνη (10,3% (249/2412)) από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με ενοξαπαρίνη/ΑΒΚ (11,4% (274/2405)). Η επίπτωση για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (1,1% (26/2412)) από ό,τι στην ομάδα των ενοξαπαρίνης/ΑΒΚ (2,2% (52/2405)) με HR 0,493 (95% CI: 0,308 – 0,789).

Πίνακας 6: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein ΡE

Θανατηφόρα ΠΕ/θάνατος 11 7

όπου η ΠΕ δεν μπορεί να (0,5%) (0,3%)

αποκλειστεί

α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ * p < 0,0026 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 2,0), HR: 1,123 (0,749 – 1,684)

Έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση της έκβασης των μελετών Einstein DVT και PE (βλ. Πίνακα 7).

Πίνακας 7: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών φάσης III Einstein DVT και Einstein PE

α) Ριβαροξαμπάνη 15 mg δυο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ β) Ενοξαπαρίνη για τουλάχιστον 5 ημέρες συγχορηγούμενη με, και ακολουθούμενη από ΑΒΚ * p < 0,0001 (μη κατωτερότητα σε σχέση με προκαθορισμένο HR 1,75), HR: 0,886 (0,661 - 1,186)

Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με HR 0,771 ((95% CI: 0,614 – 0,967), ονομαστική τιμή p, p=0,0244).

Στη μελέτη Einstein Extension (βλ. Πίνακα 8), η ριβαροξαμπάνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου για τις κύριες και τις δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), υπήρξε ένα μη σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Πίνακας 8: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Extension

α) Ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως *p < 0,0001 (ανωτερότητα), HR: 0,185 (0,087 - 0,393)

Στη μελέτη Einstein Choice (Πίνακας 9), 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης ήταν και τα δύο ανώτερα των 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.

Πίνακας 9: Αποτελέσματα αποτελεσματικότητας και ασφάλειας από τη μελέτη φάσης III Einstein Choice

* p<0,001 (ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,34 (0,20–0,59)

** p<0,001 (ανωτερότητα) ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,26 (0,14–0,47)

+ Ριβαροξαμπάνη 20 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,44 (0,27–0,71), p=0,0009 (ονομαστική)

++ Ριβαροξαμπάνη 10 mg od έναντι ΑΣΟ 100 mg od, HR=0,32 (0,18–0,55), p<0,0001 (ονομαστική)

Επιπροσθέτως του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της επανεμφάνισης ΦΘΕ, της μείζονος αιμορραγίας και του θανάτου.

Εντάχθηκαν 5.142 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία στην κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας, της επανεμφάνισης ΦΘΕ και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια για τη ριβαροξαμπάνη ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5%, αντίστοιχα. Υπήρξαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στρωματοποιημένη ανάλυση βαθμολογίας τάσης χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή των μετρούμενων βασικών διαφορών κατά την ένταξη, αλλά υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες μπορεί, παρ’ όλα αυτά, να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα.

Τα προσαρμοσμένα HRs για τη σύγκριση της ριβαροξαμπάνης με την καθιερωμένη θεραπεία για μείζονα αιμορραγία, για επανεμφάνιση ΦΘΕ και για θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) και 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07), αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.

Σε μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική μελέτη, με περισσότερους από 40.000 ασθενείς χωρίς ιστορικό καρκίνου από τέσσερις χώρες, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για τη θεραπεία ή την πρόληψη των ΕΒΦΘ και ΠΕ. Τα ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη για συμπτωματική/κλινικά έκδηλη ΦΘΕ/θρομβοεμβολικά συμβάντα που οδήγησαν σε νοσηλεία κυμάνθηκαν από 0,64 (95% CI 0,40 – 0,97) στο Ηνωμένο Βασίλειο έως 2,30 (95% CI 2,11 – 2,51) στη Γερμανία. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη 0,31 (95% CI 0,23 – 0,42) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 0,89 (95% CI 0,67 – 1,17) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,44 (95% CI 0,26 – 0,74) για αιμορραγία του ουρογεννητικού συστήματος και 0,41 (95% CI 0,31 – 0,54)

για άλλες αιμορραγίες.

Ασθενείς με τριπλά θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη με τυφλοποιημένη επικύρωση τελικού σημείου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον ερευνητή, η ριβαροξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένους με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά συμβάντα (οι οποίοι ήταν θετικοί και στις 3 αντιφωσφολιπιδικές δοκιμασίες: αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης Ι). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών λόγω υπερβολικού αριθμού συμβάντων μεταξύ των ασθενών στο σκέλος της ριβαροξαμπάνης. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. 59 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <50 mL/min) και 61 σε βαρφαρίνη (INR 2,0 - 3,0). Θρομβοεμβολικά συμβάντα εμφανίστηκαν στο 12% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα του μυοκαρδίου).

Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βαρφαρίνη, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (7%) στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και σε 2 ασθενείς (3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το φαρμακευτικό προϊόν αναφοράς που περιέχει ριβαροξαμπάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (C ) να εμφανίζονται 2 - 4 max ώρες μετά τη λήψη του δισκίου.

Η από του στόματος απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 - 100%) για τη δόση δισκίων των 2,5 mg και 10 mg, ανεξάρτητα από τις συνθήκες νηστείας/σίτισης. Η λήψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή τη C της max ριβαροξαμπάνης στη δόση των 2,5 mg και 10 mg. Τα δισκία ριβαροξαμπάνης 2,5 mg και 10 mg μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή. Η φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι περίπου γραμμική μέχρι τα 15 mg περίπου άπαξ ημερησίως. Σε υψηλότερες δόσεις, η ριβαροξαμπάνη εμφανίζει περιορισμένη απορρόφηση λόγω διάλυσης με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξημένη δόση. Αυτό είναι εντονότερο σε κατάσταση νηστείας από ό,τι σε κατάσταση σίτισης. Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) που κυμαίνεται από 30% έως 40%, εκτός από την ημέρα της χειρουργικής επέμβασης και την επόμενη ημέρα όπου η διακύμανση στην έκθεση είναι υψηλή (70%).

Η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής της στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και στη C σε σύγκριση με το δισκίο max όταν η ριβαροξαμπάνη υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο. Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν η ριβαροξαμπάνη απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο, ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στη ριβαροξαμπάνη.

Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και C ) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg ριβαροξαμπάνης χορηγούμενης από max του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από γεύμα σε υγρή μορφή, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο. Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ της ριβαροξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανόν να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις ριβαροξαμπάνης.

Κατανομή Η δέσμευση σε πρωτεΐνες πλάσματος στον άνθρωπο είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με V περίπου 50 λίτρα.

ss Βιομετασχηματισμός και αποβολή Από τη χορηγούμενη δόση της ριβαροξαμπάνης, περίπου τα 2/3 υφίστανται μεταβολική αποικοδόμηση, με το ένα ήμισυ να αποβάλλεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο ήμισυ μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υφίσταται άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής έκκρισης.

Η ριβαροξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποικοδόμηση του τμήματος μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Με βάση τις in vitro έρευνες, η ριβαροξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).

Η αμετάβλητη ριβαροξαμπάνη είναι η πιο σημαντική ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 L/h, η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 1 mg, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αποβολή περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η αποβολή της ριβαροξαμπάνης από το πλάσμα πραγματοποιείται με τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής από 5 έως 9

ώρες στα νεαρά άτομα, και με τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.

Ειδικοί πληθυσμοί Φύλο Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών.

Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Διαφορετικές κατηγορίες σωματικού βάρους Ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Διαφυλετικές διαφορές Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ριβαροξαμπάνης.

Ηπατική δυσλειτουργία Κιρρωτικοί ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ριβαροξαμπάνης κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child Pugh), η μέση AUC της ριβαροξαμπάνης αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η AUC μη δεσμευμένου φαρμάκου ήταν αυξημένη κατά 2,6 φορές. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης μειωμένη νεφρική αποβολή ριβαροξαμπάνης, παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη ριβαροξαμπάνη με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT.

Η ριβαροξαμπάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. παράγραφο 4.3).

Υπήρξε αύξηση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 mL/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 mL/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15

- 29 mL/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες. Σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0, αντίστοιχα σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min.

Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη.

Η χρήση δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 mL/min. Η ριβαροξαμπάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 mL/min (βλ. παράγραφο 4.4).

Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη για την πρόληψη της ΦΘΕ 10 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της συγκέντρωσης (90% διάστημα πρόβλεψης) 2 - 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση (που αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν 101 (7 - 273) και 14 (4 - 51) mcg/l, αντίστοιχα.

Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest)

αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 - 30 mg δύο φορές την ημέρα).

Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης και της δραστικότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο E . Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής σε max γενικές γραμμές περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη Φάση II και III ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα. Στους ασθενείς, οι αρχικές τιμές του παράγοντα Xa και του PT επηρεάστηκαν από τη χειρουργική επέμβαση με αποτέλεσμα μια διαφορά στην κλίση συγκέντρωσης- PT μεταξύ της μετεγχειρητικής ημέρας και της σταθεροποιημένης κατάστασης.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρωτογενούς πρόληψης της ΦΘΕ σε παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας εφάπαξ δόσης, φωτοτοξικότητας, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και νεανικής τοξικότητας.

Οι επιδράσεις που παρατηρήθηκαν σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων οφείλονταν κυρίως στην υπερβολικά μεγάλη φαρμακοδυναμική δραστηριότητα της ριβαροξαμπάνης. Σε αρουραίους, παρατηρήθηκαν αυξημένα επίπεδα IgG και IgA στο πλάσμα σε κλινικά σχετικά επίπεδα έκθεσης.

Σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα αρρένων ή θηλέων. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα που σχετίζεται με τον φαρμακολογικό τρόπο δράσης της ριβαροξαμπάνης (π.χ. αιμορραγικές επιπλοκές). Εμβρυϊκή-νεογνική τοξικότητα (αποβολή μετά την εμφύτευση, καθυστερημένη/προχωρημένη οστεοποίηση, πολλαπλά ηπατικά ανοικτόχρωμα στίγματα)

και αυξημένη επίπτωση κοινών δυσπλασιών, καθώς και μεταβολών του πλακούντα παρατηρήθηκαν σε κλινικά σχετικές συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Στην προγεννητική και μεταγεννητική μελέτη σε αρουραίους, παρατηρήθηκε μειωμένη βιωσιμότητα απογόνων σε δόσεις που ήταν τοξικές για τα θήλεα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Μαννιτόλη Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Πολυαιθυλενογλυκόλη Πολοξαμερή

Νάτριο λαουρυλοθειικό Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Νάτριο στεατυλοφουμαρικό Επικάλυψη λεπτού υμενίου Υπρομελλόζη Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (E171)

Σιδήρου οξείδιο, ερυθρό (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (PVC/PVDC/PVC φύλλο διαφανούς διαμόρφωσης//φύλλο Alu): 10, 15, 30, 50, 60, 90 και 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Διάτρητη κυψέλη μονάδων δόσης (PVC/PVDC/PVC φύλλο διαφανούς διαμόρφωσης//φύλλο Alu):

10 x 1, 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1, 90 x 1 και 100 x 1 επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, σε κουτί.

Κυψέλη (PVC/PVDC/PVC φύλλο διαφανούς διαμόρφωσης//φύλλο Alu), ημερολογιακή συσκευασία:

14, 28, 42, 56, 98, 168 και 196 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Περιλαμβάνεται Κάρτα Ενημέρωσης Ασθενή σε κάθε συσκευασία του φαρμάκου.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

Θρυμματισμός δισκίων Τα δισκία ριβαροξαμπάνης μπορούν να θρυμματιστούν και να εναιωρηθούν σε 50 mL νερού και να χορηγηθούν μέσω ρινογαστρικού σωλήνα ή σωλήνα γαστρικής σίτισης μετά από επιβεβαίωση της τοποθέτησης του σωλήνα εντός του στομάχου. Στη συνέχεια ο σωλήνας πρέπει να ξεπλένεται με νερό.

Δεδομένου ότι η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσης της δραστικής ουσίας, η χορήγηση της ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση και, συνεπώς, σε μειωμένη έκθεση στη δραστική ουσία. Δεν απαιτείται εντερική σίτιση αμέσως μετά τη χορήγηση των δισκίων 10 mg.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

93746/21-09-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21 Σεπτεμβρίου 2020

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).