RIVAROXABAN
Ριβαροξαβάνη
### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01 ### Μηχανισμός δράσης Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα.
Εμπορικά Ονόματα
Ενδείξεις
Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10
-
I82 Άλλες φλεβικές εμβολές και θρομβώσεις
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Εν τω βάθει φλεβική θρόμβωση (ΕΒΦΘ) · Φλεβική θρομβοεμβολή
-
I64 Εγκεφαλικό επεισόδιο, μη καθορισμένο ως αιμορραγικό ή ισχαιμικό
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο
-
I74 Εμβολή και θρόμβωση αρτηριών
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Συστηματική εμβολή
-
B00 Λοιμώξεις από ιό του απλού έρπητα [herpes simplex]
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Επανεμφάνιση της ΕΒΦΘ · Επανεμφάνιση της ΠΕ
-
I26 Πνευμονική εμβολή
Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Πνευμονική εμβολή (ΠΕ)
Πληροφορίες Συνταγογράφησης
Επιμελημένα δεδομένα από το SPC
medication
Δοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: Από του στόματος
- Χορήγηση: Με τροφή
- Δόση έναρξης: 20 mg άπαξ ημερησίως
- Τιτλοποίηση: Για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ, της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης, η αρχική θεραπεία είναι 15 mg δύο φορές ημερησίως για τις πρώτες τρεις εβδομάδες, ακολουθούμενη από 20 mg άπαξ ημερησίως. Για παρατεταμένη πρόληψη μετά από τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας, η δόση είναι 10 mg άπαξ ημερησίως, η οποία μπορεί να αυξηθεί σε 20 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
-
ΕνήλικεςΔόση20 mg άπαξ ημερησίωςΠρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής. Να συνεχίζεται μακροπρόθεσμα.
-
ΕνήλικεςΔόση15 mg δύο φορές ημερησίως για 3 εβδομάδες, μετά 20 mg άπαξ ημερησίωςΘεραπεία της ΕΒΦΘ, ΠΕ και πρόληψη επανεμφάνισης. Διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 3 μήνες.
-
ΕνήλικεςΔόση10 mg άπαξ ημερησίωςΠαρατεταμένη πρόληψη επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ (μετά από τουλάχιστον 6 μήνες θεραπείας).
-
ΕνήλικεςΔόση20 mg άπαξ ημερησίωςΠαρατεταμένη πρόληψη επανεμφάνισης ΕΒΦΘ και ΠΕ σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
-
Παιδιά και έφηβοι (σωματικό βάρος ≥ 50 kg)Δόση20 mg άπαξ ημερησίωςΜέγ. δόση20 mgΘεραπεία και πρόληψη υποτροπής ΦΘΕ. Έναρξη μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας. Διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 3 μήνες, έως 12 μήνες.
-
Παιδιά και έφηβοι (σωματικό βάρος 30 έως 50 kg)Δόση15 mg άπαξ ημερησίωςΜέγ. δόση15 mgΘεραπεία και πρόληψη υποτροπής ΦΘΕ. Έναρξη μετά από τουλάχιστον 5 ημέρες παρεντερικής αντιπηκτικής θεραπείας. Διάρκεια θεραπείας τουλάχιστον 3 μήνες, έως 12 μήνες.
-
Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με stentΔόση15 mg άπαξ ημερησίωςΣυνδυαστικά με αναστολέα P2Y12 για μέγιστο 12 μήνες.
block
Αντενδείξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα (βλ. παράγραφο 6.1)
-
Ενεργός κλινικά σημαντική αιμορραγία
-
Βλάβη ή κατάσταση που αποτελεί σημαντικό κίνδυνο για μείζονα αιμορραγίαΠληθυσμόςασθενείς με υφιστάμενη ή πρόσφατη γαστρεντερική εξέλκωση, παρουσία κακοήθων νεοπλασιών σε υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας, πρόσφατη κάκωση του εγκεφάλου ή της σπονδυλικής στήλης, πρόσφατη χειρουργική επέμβαση εγκεφάλου, σπονδυλικής στήλης ή οφθαλμών, πρόσφατη ενδοκρανιακή αιμορραγία, γνωστούς ή πιθανολογούμενους οισοφαγικούς κιρσούς, αρτηριοφλεβώδεις δυσπλασίες, αγγειακά ανευρύσματα ή μείζονες ενδορραχιαίες ή ενδοεγκεφαλικές αγγειακές ανωμαλίες
-
Ταυτόχρονη θεραπεία με οποιαδήποτε άλλα αντιπηκτικά (π.χ. UFH, LMWH, fondaparinux, βαρφαρίνη, δαβιγατράνη, απιξαμπάνη)Πληθυσμόςασθενείς εκτός ειδικών συνθηκών αλλαγής αντιπηκτικής θεραπείας (βλ. Δοσολογία) ή όταν η UFH δίνεται για διατήρηση ανοικτού κεντρικού φλεβικού ή αρτηριακού καθετήρα (βλ. Αλληλεπιδράσεις)
-
Ηπατική νόσος που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίαςΠληθυσμόςκιρρωτικοί ασθενείς κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. Φαρμακοκινητικές)
-
Κύηση και θηλασμόςΠληθυσμός(βλ. Κύηση και γαλουχία)
warning
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις
-
Κλινική παρακολούθησηΣυνιστάται καθ' όλη τη διάρκεια της θεραπείας.
-
Αιμορραγικός κίνδυνοςΟι ασθενείς που λαμβάνουν Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία αιμορραγίας. Χρήση με προσοχή σε καταστάσεις με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας. Διακοπή σε περίπτωση σοβαρής αιμορραγίας (βλ. Υπερδοσολογία).
-
Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίαςπροσοχήΠρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για σημεία και συμπτώματα αιμορραγικών επιπλοκών και αναιμίας μετά την έναρξη της θεραπείας. Οποιαδήποτε ανεξήγητη πτώση της αιμοσφαιρίνης ή της αρτηριακής πίεσης πρέπει να οδηγεί σε διερεύνηση για αιμορραγική εστία.
-
Παρακολούθηση επιπέδων ριβαροξαμπάνηςπροσοχήΗ μέτρηση των επιπέδων ριβαροξαμπάνης με μια βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία έναντι του παράγοντα Xa μπορεί να είναι χρήσιμη σε εξαιρετικές περιπτώσεις (π.χ. υπερδοσολογία και επείγουσα χειρουργική επέμβαση).
-
Παιδιατρικός πληθυσμός με θρόμβωση εγκεφαλικών φλεβών και λοίμωξη ΚΝΣπροσοχήΟ κίνδυνος αιμορραγίας πρέπει να αξιολογείται προσεκτικά πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.
-
Νεφρική δυσλειτουργίαπροσοχήΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/minΤο Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Νεφρική δυσλειτουργίααντένδειξηΠληθυσμόςΕνήλικες ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/minΗ χρήση δεν συνιστάται.
-
Νεφρική δυσλειτουργία και ταυτόχρονη χρήση φαρμάκων που αυξάνουν συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνηςπροσοχήΠληθυσμόςΑσθενείς με νεφρική δυσλειτουργία που λαμβάνουν ταυτόχρονα άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν τις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμαΤο Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Νεφρική δυσλειτουργίααντένδειξηΠληθυσμόςΠαιδιά και έφηβοι με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min/1,73 m2)Δεν συνιστάται.
-
Ταυτόχρονη χρήση με ισχυρούς αναστολείς CYP3A4 και P-gpαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (όπως κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη και ποσακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV (π.χ. ριτοναβίρη)Δεν συνιστάται.
-
Ταυτόχρονη θεραπεία με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν την αιμόστασηπροσοχήΠρέπει να δίνεται προσοχή.
-
Άλλοι παράγοντες αυξημένου αιμορραγικού κινδύνουαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με συγγενείς ή επίκτητες αιμορραγικές διαταραχές, μη ελεγχόμενη σοβαρή αρτηριακή υπέρταση, άλλη γαστρεντερική νόσο χωρίς ενεργό εξέλκωση, αγγειακή αμφιβληστροειδοπάθεια, βρογχεκτασία ή ιστορικό πνευμονικής αιμορραγίαςΔεν συνιστάται.
-
Ασθενείς με καρκίνοπροσοχήΤο εξατομικευμένο όφελος της αντιθρομβωτικής θεραπείας πρέπει να σταθμίζεται έναντι του κινδύνου αιμορραγίας.
-
Ασθενείς με κακοήθη νεοπλάσματα και υψηλό κίνδυνο αιμορραγίαςαντένδειξηΗ χρήση της ριβαροξαμπάνης αντενδείκνυται.
-
Προσθετικές καρδιακές βαλβίδες / Διακαθετηριακή αντικατάσταση αορτικής βαλβίδας (TAVR)αντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς που έχουν υποβληθεί πρόσφατα σε TAVR ή με προσθετικές καρδιακές βαλβίδεςΔεν πρέπει να χρησιμοποιείται/δεν συνιστάται για θρομβοπροφύλαξη.
-
Αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομοαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, οι οποίοι έχουν διαγνωστεί με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο (ιδίως τριπλά θετικοί)Δεν συνιστώνται τα άμεσης δράσης από του Στόματος Αντιπηκτικά (DOACs), συμπεριλαμβανομένης της ριβαροξαμπάνης.
-
Αιμοδυναμικώς ασταθείς ασθενείς με ΠΕ ή ασθενείς που απαιτούν θρομβόλυση/πνευμονική εμβολεκτομήαντένδειξηΔεν συνιστάται ως εναλλακτικό της μη κλασματοποιημένης ηπαρίνης.
-
Νευραξονική αναισθησία ή παρακέντησηπροσοχήΟι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται συχνά για σημεία και συμπτώματα νευρολογικής δυσλειτουργίας. Εάν παρατηρηθούν νευρολογικές βλάβες, απαιτείται επείγουσα διάγνωση και θεραπεία.
-
Νευραξονική παρέμβασηπροσοχήΟ ιατρός πρέπει να εξετάσει το δυνητικό όφελος έναντι του κινδύνου.
-
Τραυματική παρακέντησηΗ χορήγηση ριβαροξαμπάνης πρέπει να καθυστερήσει για 24 ώρες.
-
Νευραξονικός καθετήρας σε παιδιάπροσοχήΔιακόψτε τη ριβαροξαμπάνη και εξετάστε το ενδεχόμενο χορήγησης ενός παρεντερικού αντιπηκτικού βραχείας δράσης.
-
Επανέναρξη μετά από επεμβατική διαδικασία/χειρουργική επέμβασηΝα ξεκινήσει εκ νέου το συντομότερο δυνατόν, εφόσον η κλινική κατάσταση το επιτρέπει και έχει διαπιστωθεί επαρκής αιμόσταση.
-
Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. SJS, TEN, DRESS)προσοχήΗ ριβαροξαμπάνη πρέπει να διακόπτεται στην πρώτη εμφάνιση ενός σοβαρού δερματικού εξανθήματος ή κάποιου άλλου σημείου υπερευαισθησίας σε συνδυασμό με βλάβες στους βλεννογόνους.
-
ΛακτόζηαντένδειξηΠληθυσμόςΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, ολική ανεπάρκεια λακτάσης ή δυσαπορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζηςΔεν πρέπει να λαμβάνεται.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
Κετοκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως), Ριτοναβίρη (600 mg δύο φορές ημερησίως)αντένδειξηΑύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της ριβαροξαμπάνης, αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.ΣύστασηΔεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματική θεραπεία με αντιμυκητιασικές αζόλες (κετοκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη) ή αναστολείς πρωτεάσης του HIV.
-
Κλαριθρομυκίνη (500 mg δύο φορές ημερησίως)προσοχήΑύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της ριβαροξαμπάνης. Πιθανώς μη κλινικά σχετικό στους περισσότερους, δυνητικά σημαντικό σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
-
Ερυθρομυκίνη (500 mg τρεις φορές ημερησίως)προσοχήΑύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της ριβαροξαμπάνης. Πιθανώς μη κλινικά σχετικό στους περισσότερους, δυνητικά σημαντικό σε ασθενείς υψηλού κινδύνου. Αθροιστική επίδραση σε νεφρική δυσλειτουργία.
-
Φλουκοναζόλη (400 mg άπαξ ημερησίως)προσοχήΑύξηση της έκθεσης (AUC, Cmax) της ριβαροξαμπάνης. Πιθανώς μη κλινικά σχετικό στους περισσότερους, δυνητικά σημαντικό σε ασθενείς υψηλού κινδύνου.
-
προσοχήΠεριορισμένα δεδομένα, πιθανός αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας.ΣύστασηΝα αποφεύγεται η συγχορήγηση.
-
Άλλα αντιπηκτικά (π.χ. ενοξαπαρίνη)προσοχήΑυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Αθροιστική επίδραση στη δραστικότητα έναντι του παράγοντα Xa.
-
ΜΣΑΦ (συμπεριλαμβανομένου ακετυλοσαλικυλικού οξέος) και αναστολείς συσσωμάτωσης αιμοπεταλίων (π.χ. κλοπιδογρέλη)προσοχήΑυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας. Κλοπιδογρέλη: σχετική αύξηση στο χρόνο ροής σε υποομάδα ασθενών.
-
SSRIs/SNRIsπροσοχήΑυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας λόγω επίδρασης στα αιμοπετάλια.
-
Ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (π.χ. ριφαμπικίνη, φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, φαινοβαρβιτάλη, υπερικό το διάτρητο)προσοχήΜείωση της έκθεσης (AUC) της ριβαροξαμπάνης, πιθανός κίνδυνος θρόμβωσης.ΣύστασηΝα αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση, εκτός εάν ο ασθενής παρακολουθείται στενά για σημεία και συμπτώματα θρόμβωσης.
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- Αναιμία (συμπερ. των αντίστοιχων εργαστηριακών παραμέτρων) (Συχνές)
- Θρομβοκυττάρωση (συμπερ. του αυξημένου αριθμού αιμοπεταλίων) (Όχι συχνές)
- Θρομβοπενία
- Εκχύμωση
- Αλλεργική αντίδραση
- Αλλεργική δερματίτιδα
- Εξάνθημα
- Κνίδωση
- Αγγειοοίδημα και αλλεργικό οίδημα (Όχι συχνές)
- Αναφυλακτικές αντιδράσεις, συμπεριλαμβανομένης αναφυλακτικής καταπληξίας (Πολύ σπάνιες)
- Ζάλη
- Κεφαλαλγία
- Συγκοπή
- Εγκεφαλική και ενδοκρανιακή αιμορραγία (Όχι συχνές)
- Οφθαλμική αιμορραγία (συμπερ. της αιμορραγίας του επιπεφυκότα) (Συχνές)
- Ταχυκαρδία
- Υπόταση
- Αιμάτωμα
- Περιφερικό οίδημα
- Επίσταξη
- Αιμόπτυση (Συχνές)
- Ηωσινοφιλική πνευμονία (Σπάνιες)
- Ουλορραγία
- Δυσπεψία
- Ναυτία
- Δυσκοιλιότητα
- Διάρροια
- Έμετος
- Ξηροστομία
- Αιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (συμπερ. της αιμορραγίας του ορθού) (Συχνές)
- Γαστρεντερικά και κοιλιακά άλγη (Συχνές)
- Αύξηση στις τρανσαμινάσες (Όχι συχνές)
- Ηπατική δυσλειτουργία (Σπάνιες)
- Αυξημένη χολερυθρίνη (Σπάνιες)
- Αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος (Σπάνιες)
- Αυξημένη GGTA (Σπάνιες)
- Ίκτερος (Πολύ σπάνιες)
- Αυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη (με ή χωρίς ταυτόχρονη αυξημένη ALT) (Πολύ σπάνιες)
- Χολόσταση (Πολύ σπάνιες)
- Ηπατίτιδα (συμπερ. ηπατοκυτταρικής κάκωσης) (Πολύ σπάνιες)
- Κνησμός (συμπερ. όχι συχνών περιπτώσεων γενικευμένου κνησμού) (Συχνές)
- Δερματική και υποδόρια αιμορραγία (Συχνές)
- Σύνδρομο Stevens-Johnson/Τοξική Επιδερμική Νεκρόλυση (Πολύ σπάνιες)
- Σύνδρομο DRESS (Πολύ σπάνιες)
- Άλγος στα άκρα
- Αιμάρθρωση (Σπάνιες)
- Μυϊκή αιμορραγία (Σπάνιες)
- Αιμορραγία της ουρογεννητικής οδού (συμπερ. αιματουρίας και μηνορραγίας) (Συχνές)
- Νεφρική δυσλειτουργία (συμπερ. αυξημένης κρεατινίνης αίματος, αυξημένης ουρίας αίματος) (Συχνές)
- Σύνδρομο διαμερίσματος απότοκο αιμορραγίας (Σπάνιες)
- Νεφρική ανεπάρκεια/οξεία νεφρική ανεπάρκεια απότοκος αιμορραγίας ικανή να προκαλέσει υποαιμάτωση (Μη γνωστές)
- Νεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικά (Μη γνωστές)
- Πυρετός
- Μειωμένη γενική δύναμη και ενέργεια (συμπερ. κόπωσης και εξασθένησης) (Όχι συχνές)
- Αίσθημα αδιαθεσίας (συμπερ. αισθήματος κακουχίας) (Σπάνιες)
- Εντοπισμένο οίδημα (Σπάνιες)
- Αυξημένη LDHA (Όχι συχνές)
- Αυξημένη λιπάσηΑ (Όχι συχνές)
- Αυξημένη αμυλάσηΑ (Όχι συχνές)
- Αιμορραγία μετά από επέμβαση (συμπερ. μετεγχειρητικής αναιμίας και αιμορραγίας από τραύμα) (Συχνές)
- Μώλωπας (Συχνές)
- Έκκριση από τραύμα (Συχνές)
- Αγγειακό ψευδοανεύρυσμα (Σπάνιες)
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
ΣυχνέςΈκκριση από τραύμαΚακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
-
ΣυχνέςΑιμάτωμαΑγγειακές
-
ΣυχνέςΑιμορραγία από το γαστρεντερικό σωλήνα (συμπερ. της αιμορραγίας του ορθού)Διαταραχές του γαστρεντετικού
-
ΣυχνέςΑιμορραγία μετά από επέμβαση (συμπερ. μετεγχειρητικής αναιμίας και αιμορραγίας από τραύμα)Κακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
-
ΣυχνέςΑιμορραγία της ουρογεννητικής οδού (συμπερ. αιματουρίας και μηνορραγίας)Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
ΣυχνέςΑιμόπτυσηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΑναιμία (συμπερ. των αντίστοιχων εργαστηριακών παραμέτρων)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
ΣυχνέςΓαστρεντερικό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΔερματική και υποδόρια αιμορραγίαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΔυσπεψίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΕκχύμωσηΔέρμα
-
ΣυχνέςΕξάνθημαΔέρμα
-
ΣυχνέςΕπίσταξηΑναπνευστικό
-
ΣυχνέςΖάληΝευρικό
-
ΣυχνέςΚεφαλαλγίαΝευρικό
-
ΣυχνέςΚνησμός (συμπερ. όχι συχνών περιπτώσεων γενικευμένου κνησμού)Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςΚοιλιακό άλγοςΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΜώλωπαςΤραυματισμοί
-
ΣυχνέςΝαυτίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΝεφρική δυσλειτουργία (συμπερ. αυξημένης κρεατινίνης αίματος, αυξημένης ουρίας αίματος)Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
ΣυχνέςΟυλορραγίαΓαστρεντερικό
-
ΣυχνέςΟφθαλμική αιμορραγία (συμπερ. της αιμορραγίας του επιπεφυκότα)Οφθαλμικές διαταραχές
-
ΣυχνέςΥπότασηΑγγειακές
-
Όχι συχνέςΆλγος στα άκραΜυοσκελετικό
-
Όχι συχνέςΈμετοςΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΑγγειοοίδημα και αλλεργικό οίδημαΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΑλλεργική αντίδρασηΑνοσοποιητικό
-
Όχι συχνέςΑλλεργική δερματίτιδαΔέρμα
-
Όχι συχνέςΑυξημένη LDHAΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςΑυξημένη αμυλάσηΑΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςΑυξημένη λιπάσηΑΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςΑύξηση τρανσαμινασώνΉπαρ
-
Όχι συχνέςΔιάρροιαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΔυσκοιλιότηταΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΕγκεφαλική και ενδοκρανιακή αιμορραγίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΘρομβοκυττάρωση (συμπερ. του αυξημένου αριθμού αιμοπεταλίων)Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
Όχι συχνέςΘρομβοπενίαΑίμα
-
Όχι συχνέςΚνίδωσηΔέρμα
-
Όχι συχνέςΜειωμένη γενική δύναμη και ενέργεια (συμπερ. κόπωσης και εξασθένησης)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςΞηροστομίαΓαστρεντερικό
-
Όχι συχνέςΠεριφερικό οίδημαΓενικές
-
Όχι συχνέςΠυρετόςΓενικές
-
Όχι συχνέςΣυγκοπήΝευρικό
-
Όχι συχνέςΤαχυκαρδίαΚαρδιά
-
ΣπάνιεςΑίσθημα αδιαθεσίας (συμπερ. αισθήματος κακουχίας)Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
ΣπάνιεςΑγγειακό ψευδοανεύρυσμαΑγγειακές
-
ΣπάνιεςΑιμάρθρωσηΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
ΣπάνιεςΑυξημένη GGTAΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
ΣπάνιεςΑυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματοςΉπαρ
-
ΣπάνιεςΑυξημένη χολερυθρίνηΕργαστηριακές
-
ΣπάνιεςΕντοπισμένο οίδημαΓενικές
-
ΣπάνιεςΗπατική δυσλειτουργίαΉπαρ
-
ΣπάνιεςΗωσινοφιλική πνευμονίαΑναπνευστικό
-
ΣπάνιεςΜυϊκή αιμορραγίαΑγγειακές
-
ΣπάνιεςΣύνδρομο διαμερίσματος απότοκο αιμορραγίαςΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Πολύ σπάνιεςΊκτεροςΉπαρ
-
Πολύ σπάνιεςΑναφυλακτικές αντιδράσειςΑνοσοποιητικό
-
Πολύ σπάνιεςΑναφυλακτική καταπληξίαΑνοσοποιητικό
-
Πολύ σπάνιεςΑυξημένη συζευγμένη χολερυθρίνη (με ή χωρίς ταυτόχρονη αυξημένη ALT)Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Πολύ σπάνιεςΗπατίτιδα (συμπερ. ηπατοκυτταρικής κάκωσης)Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
Πολύ σπάνιεςΣύνδρομο DRESSΔέρμα
-
Πολύ σπάνιεςΣύνδρομο Stevens-Johnson/Τοξική Επιδερμική ΝεκρόλυσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Πολύ σπάνιεςΧολόστασηΉπαρ
-
Μη γνωστέςΝεφρική ανεπάρκεια/οξεία νεφρική ανεπάρκεια απότοκος αιμορραγίας ικανή να προκαλέσει υποαιμάτωσηΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
-
Μη γνωστέςΝεφροπάθεια σχετιζόμενη με αντιπηκτικάΔιαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών
pregnant_woman
Κύηση / Γαλουχία
ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / Γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Λόγω της ενδεχόμενης αναπαραγωγικής τοξικότητας, του ενδογενούς κινδύνου αιμορραγίας και της ένδειξης ότι η ριβαροξαμπάνη διέρχεται τον πλακούντα, το Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. Αντενδείξεις). Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να αποφεύγουν να μείνουν έγκυες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης δεν έχουν τεκμηριωθεί σε γυναίκες που θηλάζουν. Δεδομένα από ζώα υποδεικνύουν ότι η ριβαροξαμπάνη εκκρίνεται στο γάλα. Συνεπώς, το Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. Αντενδείξεις). Πρέπει να αποφασιστεί εάν θα διακοπεί ο θηλασμός ή θα διακοπεί/θα αποφευχθεί η θεραπεία.
-
ΓονιμότηταΔεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες με τη ριβαροξαμπάνη σε ανθρώπους για την αξιολόγηση των επιδράσεων στη γονιμότητα. Σε μια μελέτη για τη γονιμότητα αρρένων και θηλέων σε αρουραίους, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
e911_emergency
Υπερδοσολογία
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Υπερδοσολογία
- αιμορραγικές επιπλοκές
directions_car
Επίδραση στην οδήγηση
ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Επίδραση στην οδήγηση
science
Έκδοχα
ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1
expand_more
Έκδοχα
biotech
Φαρμακολογία
Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακολογία
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία
Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01
Μηχανισμός δράσης
Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Η αναστολή του παράγοντα Xa διακόπτει την ενδογενή και εξωγενή οδό του καταρράκτη της πήξης του αίματος, αναστέλλοντας τόσο το σχηματισμό θρομβίνης όσο και την ανάπτυξη θρόμβων. Η ριβαροξαμπάνη δεν αναστέλλει τη θρομβίνη (ενεργοποιημένος παράγοντας II) και δεν έχει καταδειχθεί καμία επίδραση στα αιμοπετάλια.
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
Παρατηρήθηκε δοσοεξαρτώμενη αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa στον άνθρωπο. Ο χρόνος προθρομβίνης (PT) επηρεάζεται από τη ριβαροξαμπάνη κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο με στενή συσχέτιση ως προς τις συγκεντρώσεις πλάσματος (τιμή r ισούται με 0,98) εάν χρησιμοποιείται Νεοπλαστίνη για τη δοκιμασία. Άλλα αντιδραστήρια θα μπορούσαν να παράσχουν διαφορετικά αποτελέσματα. Η ένδειξη για PT πρέπει να παραχθεί σε δευτερόλεπτα, διότι το INR έχει βαθμονομηθεί και επικυρωθεί μόνο για τα κουμαρινικά αντιπηκτικά και δεν μπορεί να χρησιμοποιηθεί για οποιοδήποτε άλλο αντιπηκτικό.
Σε ασθενείς που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά το χρόνο της μέγιστης επίδρασης) για 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως κυμάνθηκαν από 17 έως 32 δευτερόλεπτα και για 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως από 15 έως 30 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (8 - 16 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια για τα 15 mg δύο φορές ημερησίως κυμάνθηκαν από 14 έως 24 δευτερόλεπτα και για τα 20 mg άπαξ ημερησίως (18 - 30 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου) από 13 έως 20 δευτερόλεπτα.
Σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που λαμβάνουν ριβαροξαμπάνη για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής, τα 5/95 εκατοστημόρια για PT (Νεοπλαστίνη) 1 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου (δηλ. κατά το χρόνο της μέγιστης επίδρασης) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμάνθηκαν από 14 έως 40 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 10 έως 50 δευτερόλεπτα. Στο κατώτερο σημείο συγκέντρωσης (16 - 36 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου), τα 5/95 εκατοστημόρια σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg άπαξ ημερησίως κυμάνθηκαν από 12 έως 26 δευτερόλεπτα και σε ασθενείς με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία που έλαβαν θεραπεία με 15 mg άπαξ ημερησίως από 12 έως 26 δευτερόλεπτα.
Σε μία κλινική φαρμακολογική μελέτη για την αναστροφή της φαρμακοδυναμικής της ριβαροξαμπάνης σε υγιή ενήλικα άτομα (n=22), αξιολογήθηκαν οι επιδράσεις εφάπαξ δόσεων (50 IU/kg) από δύο διαφορετικούς τύπους PCCs, ενός PCC 3 παραγόντων (Παράγοντες II, IX και Χ) και ενός PCC 4 παραγόντων (Παράγοντες II, VII, IX και Χ). Το PCC 3 παραγόντων μείωσε τις μέσες τιμές Νεοπλαστίνης ΡΤ κατά περίπου 1,0 δευτερόλεπτο μέσα σε 30 λεπτά, σε σύγκριση με τις μειώσεις των περίπου 3,5 δευτερολέπτων που παρατηρήθηκαν με το PCC 4 παραγόντων. Σε αντίθεση, το PCC 3 παραγόντων είχε μεγαλύτερη και ταχύτερη συνολική επίδραση στην αναστροφή μεταβολών στην ενδογενή παραγωγή θρομβίνης από ό,τι το PCC 4 παραγόντων (βλ. Υπερδοσολογία).
Ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και HepTest παρατείνονται επίσης με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Ωστόσο, δεν συνιστώνται για την εκτίμηση της φαρμακοδυναμικής επίδρασης της ριβαροξαμπάνης. Δεν υφίσταται ανάγκη παρακολούθησης των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ριβαροξαμπάνη στην καθημερινή κλινική πρακτική. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, τα επίπεδα της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές δοκιμασίες έναντι του παράγοντα Xa (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Παιδιατρικός πληθυσμός
Το PT (αντιδραστήριο νεοπλαστίνης), το aPTT, και η δοκιμασία anti-Xa (με βαθμονομημένη ποσοτική δοκιμασία) παρουσιάζουν στενή συσχέτιση με τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα στα παιδιά. Η συσχέτιση μεταξύ του αντι-Xa και των συγκεντρώσεων στο πλάσμα είναι γραμμική με κλίση κοντά στο 1. Μπορεί να εμφανιστούν μεμονωμένες αποκλίσεις με υψηλότερες ή χαμηλότερες τιμές anti-Xa σε σύγκριση με τις αντίστοιχες συγκεντρώσεις στο πλάσμα. Δεν υπάρχει ανάγκη για τακτική παρακολούθηση των παραμέτρων πήξης κατά τη διάρκεια της κλινικής θεραπείας με τη ριβαροξαμπάνη. Ωστόσο, εάν ενδείκνυται κλινικά, οι συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης μπορούν να μετρηθούν με βαθμονομημένες ποσοτικές δοκιμασίες έναντι του παράγοντα Xa σε mcg/l (βλ. πίνακα 13 στην Φαρμακοκινητικές για τα εύρη των παρατηρούμενων συγκεντρώσεων της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε παιδιά). Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το κατώτερο όριο ποσοτικοποίησης όταν χρησιμοποιείται η δοκιμασία anti-Xa για τον ποσοτικό προσδιορισμό των συγκεντρώσεων της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα σε παιδιά. Δεν έχει καθοριστεί κατώτατο όριο για συμβάντα αποτελεσματικότητας ή ασφάλειας.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια
Πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή.
Στη βασική διπλά-τυφλή μελέτη ROCKET AF, 14.264 ασθενείς κατανεμήθηκαν είτε σε 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως (15 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) είτε σε βαρφαρίνη τιτλοποιημένη σε INR-στόχο 2,5 (θεραπευτικό εύρος 2,0 έως 3,0). Ο διάμεσος χρόνος σε θεραπεία ήταν 19 μήνες και η συνολική διάρκεια της θεραπείας ήταν έως 41 μήνες. Το 34,9% των ασθενών έλαβε θεραπεία με ακετυλοσαλικυλικό οξύ και το 11,4% έλαβε θεραπεία με αντιαρρυθμικά κατηγορίας III, συμπεριλαμβανομένης της αμιωδαρόνης. Η ριβαροξαμπάνη ήταν μη κατώτερη της βαρφαρίνης στο πρωτεύον σύνθετο τελικό σημείο του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός του ΚΝΣ. Στον ανά πρωτόκολλο πληθυσμό θεραπείας, εμφανίστηκε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή σε 188 ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη (1,71% ανά έτος) και σε 241 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,16% ανά έτος) (ΗR 0,79, 95% CI 0,66-0,96, P<0,001 για μη κατωτερότητα). Μεταξύ όλων των τυχαιοποιημένων ασθενών που αναλύθηκαν σύμφωνα με την πρόθεση για θεραπεία (ITT), προέκυψαν πρωτεύοντα συμβάντα σε 269 που έλαβαν ριβαροξαμπάνη (2,12% ανά έτος) και σε 306 που έλαβαν βαρφαρίνη (2,42% ανά έτος) (HR 0,88, 95% CI 0,74 - 1,03, P< 0,001 για μη κατωτερότητα, Ρ=0,117 για ανωτερότητα). Τα αποτελέσματα για τα δευτερεύοντα τελικά σημεία όπως ελέγχθηκαν σε ιεραρχική σειρά στην ανάλυση πρόθεσης για θεραπεία εμφανίζονται στον Πίνακα 4. Μεταξύ των ασθενών στην ομάδα της βαρφαρίνης, οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους (2,0 έως 3,0) κατά μέσο όρο στο 55% του χρόνου (διάμεσος, 58%, ενδοτεταρτημοριακό εύρος, 43 έως 71). Η επίδραση της ριβαροξαμπάνης δεν διέφερε μεταξύ των επιπέδων TTR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 - 3,0) στα ισομεγέθη τεταρτημόρια (Ρ=0,74 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τεταρτημoρίου σύμφωνα με το κέντρο, η Αναλογία Κινδύνου (HR) με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,74 (95% CI 0,49 - 1,12). Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα και μη μείζονα κλινικά σχετικά αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας (βλ. Πίνακα 5).
Επιπροσθέτως της μελέτης φάσης III ROCKET AF, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, ενός σκέλους, μετεγκριτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XANTUS) με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων και της μείζονος αιμορραγίας. Εντάχθηκαν 6.704 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής εκτός κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) στην κλινική πρακτική. H μέση βαθμολογία κατά την κλίμακα CHADS2 ήταν 1,9 και κατά την κλίμακα HAS-BLED ήταν 2,0 στη μελέτη XANTUS, σε σύγκριση με μια μέση βαθμολογία CHADS2 και HAS-BLED 3,5 και 2,8 στην ROCKET AF, αντίστοιχα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 2,1 ανά 100 ασθενείς-έτη. Θανατηφόρα αιμορραγία αναφέρθηκε σε 0,2 ανά 100 ασθενείς-έτη και ενδοκρανιακή αιμορραγία σε 0,4 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ καταγράφηκε σε 0,8 ανά 100 ασθενείς-έτη. Αυτές οι παρατηρήσεις στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνες με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για τη συγκεκριμένη ένδειξη.
Σε μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική μελέτη, με περισσότερους από 162.000 ασθενείς από τέσσερις χώρες, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για την πρόληψη του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή. Το ποσοστό συμβάντων ισχαιμικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ήταν 0,70 (95% CI 0,44 - 1,13) ανά 100 ασθενείς-έτη. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη 0,43 (95% CI 0,31 - 0,59) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 1,04 (95% CI 0,65 - 1,66) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,41 (95% CI 0,31 - 0,53) για αιμορραγία του ουρογεννητικού συστήματος και 0,40 (95% CI 0,25 - 0,65) για άλλες αιμορραγίες.
Ασθενείς που υποβάλλονται σε καρδιοανάταξη Μια προοπτική, τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική, διερευνητική μελέτη με τυφλοποιημένη αξιολόγηση τελικού σημείου (Χ-VERT) διεξήχθη σε 1.504 ασθενείς (χωρίς προηγούμενη θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά, καθώς και με προηγηθείσα θεραπεία με από του στόματος αντιπηκτικά) με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, προγραμματισμένους για καρδιοανάταξη, ώστε να συγκριθεί η ριβαροξαμπάνη με VKA προσαρμοσμένης δόσης (τυχαιοποιήθηκαν 2:1), για την πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβάντων. Οι στρατηγικές που χρησιμοποιήθηκαν ήταν καρδιοανάταξη καθοδηγούμενη από διοισοφάγειο ηχοκαρδιογράφημα (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία 1-5 ημερών) ή συμβατική καρδιοανάταξη (προηγηθείσα αντιπηκτική θεραπεία τουλάχιστον τριών εβδομάδων). Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (όλα τα αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια, παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, συστηματική εμβολή εκτός ΚΝΣ, έμφραγμα του μυοκαρδίου και καρδιαγγειακός θάνατος) συνέβη σε 5 (0,5%) ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (n = 978) και σε 5 (1,0%) ασθενείς στην ομάδα των VKA (n = 492, RR 0,50, 95% CI 0,15 - 1,73, πληθυσμός τροποποιημένης ITT). Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζων αιμορραγία) συνέβη σε 6 (0,6%) και σε 4 (0,8%) ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (n = 988) και στην ομάδα των VKA (n = 499), αντίστοιχα (RR 0,76, 95% CI 0,21 - 2,67, πληθυσμός ασφάλειας). Αυτή η διερευνητική μελέτη έδειξε συγκρίσιμη αποτελεσματικότητα και ασφάλεια μεταξύ των ομάδων θεραπείας ριβαροξαμπάνης και VKA στο πλαίσιο της καρδιοανάταξης.
Ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβάλλονται σε PCI με τοποθέτηση stent Μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη (PIONEER AF-PCI) διεξήχθη σε 2.124 ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent για πρωτοπαθή αθηροσκληρωτική νόσο για να συγκριθεί η ασφάλεια δύο σχημάτων ριβαροξαμπάνης και ενός σχήματος VKA. Οι ασθενείς κατανεμήθηκαν τυχαιοποιημένα 1:1:1 για συνολική θεραπεία 12 μηνών. Οι ασθενείς με ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή παροδικού ισχαιμικού επεισοδίου (ΤΙΑ) εξαιρέθηκαν. Η ομάδα 1 έλαβε ριβαροξαμπάνη 15 mg άπαξ ημερησίως (10 mg άπαξ ημερησίως σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 30- 49 ml/min) συν έναν αναστολέα του P2Y12. Η ομάδα 2 έλαβε ριβαροξαμπάνη 2,5 mg δύο φορές ημερησίως συν DAPT (διπλή αντιαιμοπεταλιακή θεραπεία, δηλ. κλοπιδογρέλη 75 mg [ή εναλλακτικό αναστολέα P2Y12] συν χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος [ASA]) για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από ριβαροξαμπάνη 15 mg (ή 10 mg για άτομα με κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) άπαξ ημερησίως συν χαμηλή δόση ASA. Η ομάδα 3 έλαβε προσαρμοσμένη δόση VKA συν DAPT για 1, 6 ή 12 μήνες ακολουθούμενα από προσαρμοσμένη δόση VKA συν χαμηλή δόση ASA. Το πρωτεύον τελικό σημείο ασφάλειας, τα κλινικά σημαντικά συμβάντα αιμορραγίας, εμφανίστηκε σε 109 (15,7%), 117 (16,6%), και 167 (24,0%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα (HR 0,59, 95% CI 0,47-0,76, p<0,001 και HR 0,63, 95% CI 0,50-0,80, p<0,001, αντίστοιχα). Το δευτερεύον τελικό σημείο (σύνθετο σημείο των καρδιαγγειακών συμβάντων του καρδιαγγειακού θανάτου, του εμφράγματος μυοκαρδίου, ή του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου) εμφανίστηκε σε 41 (5,9%), 36 (5,1%), και 36 (5,2%) άτομα στην ομάδα 1, ομάδα 2 και ομάδα 3, αντίστοιχα. Κάθε ένα από τα σχήματα ριβαροξαμπάνης έδειξε σημαντική μείωση των κλινικά σημαντικών συμβάντων αιμορραγίας σε σύγκριση με το σχήμα VKA σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή που υποβλήθηκαν σε PCI με τοποθέτηση stent. Ο πρωταρχικός στόχος της PIONEER AF-PCI ήταν να αξιολογήσει την ασφάλεια. Τα δεδομένα σχετικά με την αποτελεσματικότητα (συμπεριλαμβανομένων των θρομβοεμβολικών συμβάντων) σε αυτόν τον πληθυσμό είναι περιορισμένα.
Θεραπεία της ΕΒΦΘ, της ΠΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ Το κλινικό πρόγραμμα της ριβαροξαμπάνης σχεδιάστηκε για να καταδείξει την αποτελεσματικότητα της ριβαροξαμπάνης στην αρχική και συνεχιζόμενη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ και ΠΕ και στην πρόληψη της επανεμφάνισης. Μελετήθηκαν πάνω από 12.800 ασθενείς σε τέσσερις τυχαιοποιημένες ελεγχόμενες κλινικές μελέτες φάσης III (Einstein DVT, Einstein PE, Einstein Extension και Einstein Choice) και επιπρόσθετα διεξήχθη μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση των μελετών Einstein DVT και Einstein PE. Η συνολική διάρκεια της συνδυασμένης θεραπείας σε όλες τις μελέτες ήταν έως και 21 μήνες.
Στη μελέτη Einstein DVT, μελετήθηκαν 3.449 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη θεραπεία της ΕΒΦΘ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (ασθενείς που παρουσίαζαν συμπτωματική ΠΕ αποκλείστηκαν από αυτή τη μελέτη). Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ διάρκειας 3 εβδομάδων, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.
Στη μελέτη Einstein PE, μελετήθηκαν 4.832 ασθενείς με οξεία ΠΕ για τη θεραπεία της ΠΕ και την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν 3, 6 ή 12 μήνες ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. Για την αρχική θεραπεία της οξείας ΠΕ, χορηγήθηκαν 15 mg ριβαροξαμπάνης δύο φορές ημερησίως για τρεις εβδομάδες. Ακολούθησε χορήγηση 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως.
Και στις δυο μελέτες, την Einstein DVT και την Einstein PE, το συγκριτικό θεραπευτικό σχήμα αποτελείτο από ενοξαπαρίνη χορηγούμενη για τουλάχιστον 5 ημέρες σε συνδυασμό με θεραπεία με ανταγωνιστή της βιταμίνης K μέχρι οι τιμές PT/INR να είναι εντός του θεραπευτικού εύρους (≥ 2,0). Η θεραπεία συνεχίστηκε με έναν ανταγωνιστή της βιταμίνης K προσαρμοσμένης δόσης για τη διατήρηση των τιμών PT/INR εντός του θεραπευτικού εύρους 2,0 έως 3,0.
Στη μελέτη Einstein Extension, μελετήθηκαν 1.197 ασθενείς με ΕΒΦΘ ή ΠΕ για την πρόληψη της επανεμφάνισης της ΕΒΦΘ και της ΠΕ. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν για επιπλέον 6 ή 12 μήνες σε ασθενείς που είχαν ολοκληρώσει 6 έως 12 μήνες θεραπείας για φλεβική θρομβοεμβολή ανάλογα με την κλινική κρίση του ερευνητή. 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με εικονικό φάρμακο. Οι μελέτες Einstein DVT, PE και Extension χρησιμοποίησαν τις ίδιες προκαθορισμένες κύριες και δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρας ή μη θανατηφόρας ΠΕ. Η δευτερεύουσα έκβαση αποτελεσματικότητας καθορίστηκε ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ, μη θανατηφόρας ΠΕ και θνησιμότητας από όλα τα αίτια.
Στη μελέτη Einstein Choice, 3.396 ασθενείς με επιβεβαιωμένη συμπτωματική ΕΒΦΘ και/ή ΠΕ οι οποίοι ολοκλήρωσαν 6-12 μήνες αντιπηκτικής θεραπείας, μελετήθηκαν για την πρόληψη της θανατηφόρας ΠΕ ή της μη θανατηφόρας συμπτωματικής επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή ΠΕ. Οι ασθενείς με ένδειξη για συνεχιζόμενη αντιπηκτική αγωγή θεραπευτικής δόσης αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η διάρκεια της θεραπείας ήταν έως και 12 μήνες ανάλογα με την ημερομηνία τυχαιοποίησης του ατόμου (διάμεση: 351 ημέρες). 20 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως και 10 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως συγκρίθηκαν με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος άπαξ ημερησίως. Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ καθοριζόμενη ως το σύνθετο σημείο επανεμφάνισης ΕΒΦΘ ή θανατηφόρας ή μη θανατηφόρας ΠΕ.
Στη μελέτη Einstein DVT (βλ. Πίνακα 6), η ριβαροξαμπάνη καταδείχθηκε ότι είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/VKA για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p < 0,0001 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), HR: 0,680 (0,443 - 1,042), p=0,076 (έλεγχος για ανωτερότητα)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,67 ((95% CI: 0,47 - 0,95), ονομαστική τιμή p, p=0,027) υπέρ της ριβαροξαμπάνης. Οι τιμές ΙNR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 60,3% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 189 ημερών, και 55,4%, 60,1%, και 62,8% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/VKA, δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στο επίπεδο του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 - 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (Ρ=0,932 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,69 (95% CI: 0,35 - 1,35). Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), καθώς και για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες θεραπείας.
Στη μελέτη Einstein PE (βλ. Πίνακα 7), καταδείχθηκε ότι η ριβαροξαμπάνη είναι μη κατώτερη των ενοξαπαρίνης/VKA για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας (p=0,0026 (έλεγχος για μη κατωτερότητα), HR: 1,123 (0,749 - 1,684)). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε με HR 0,849 ((95% CI: 0,633 - 1,139), ονομαστική τιμή p, p= 0,275). Οι τιμές INR ήταν εντός του θεραπευτικού εύρους κατά μέσο όρο στο 63% του χρόνου για τη μέση διάρκεια θεραπείας των 215 ημερών, και 57%, 62%, και 65% του χρόνου στις ομάδες με προβλεπόμενη διάρκεια θεραπείας 3, 6, και 12 μηνών, αντίστοιχα. Στην ομάδα ενοξαπαρίνης/VKA δεν υπήρξε σαφής σχέση ανάμεσα στο επίπεδο του μέσου ΤΤR ανά κέντρο (Χρόνος εντός Θεραπευτικού Εύρους INR 2,0 - 3,0) στα ισομεγέθη τριτημόρια και στην επίπτωση επανεμφάνισης της ΦΘΕ (p=0,082 για αλληλεπίδραση). Εντός του υψηλότερου τριτημορίου σύμφωνα με το κέντρο, το HR με τη ριβαροξαμπάνη έναντι της βαρφαρίνης ήταν 0,642 (95% CI: 0,277 - 1,484). Τα ποσοστά επίπτωσης για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν ελαφρώς χαμηλότερα στην ομάδα θεραπείας με ριβαροξαμπάνη (10,3% (249/2412)) από ό,τι στην ομάδα θεραπείας με ενοξαπαρίνη/VKA (11,4% (274/2405)). Η επίπτωση για τη δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν χαμηλότερη στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης (1,1% (26/2412)) από ό,τι στην ομάδα των ενοξαπαρίνης/VKA (2,2% (52/2405)) με HR 0,493 (95% CI: 0,308 - 0,789).
Έχει διεξαχθεί μια προκαθορισμένη συγκεντρωτική ανάλυση της έκβασης των μελετών Einstein DVT και PE (βλ. Πίνακα 8). Το προκαθορισμένο καθαρό κλινικό όφελος (κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) από τη συγκεντρωτική ανάλυση αναφέρθηκε με HR 0,771 ((95% CI: 0,614 - 0,967), ονομαστική τιμή p, p=0,0244).
Στη μελέτη Einstein Extension (βλ. Πίνακα 9), η ριβαροξαμπάνη ήταν ανώτερη του εικονικού φαρμάκου για τις κύριες και τις δευτερεύουσες εκβάσεις αποτελεσματικότητας. Για την κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα), υπήρχε ένα μη σημαντικό, αριθμητικά υψηλότερο ποσοστό επίπτωσης για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η δευτερεύουσα έκβαση ασφάλειας (μείζονα ή κλινικά σχετικά μη μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) κατέδειξε υψηλότερα ποσοστά για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.
Στη μελέτη Einstein Choice (βλ. Πίνακα 10), 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης ήταν και τα δύο ανώτερα των 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος για την κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας. Η κύρια έκβαση ασφάλειας (μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) ήταν παρόμοια για ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 20 mg και 10 mg ριβαροξαμπάνης άπαξ ημερησίως σε σύγκριση με 100 mg ακετυλοσαλικυλικού οξέος.
Επιπροσθέτως του προγράμματος μελετών φάσης III EINSTEIN, έχει διεξαχθεί μια προοπτική, μη παρεμβατική, ανοικτής επισήμανσης μελέτη κοόρτης (XALIA), με κεντρική κατακύρωση εκβάσεων, συμπεριλαμβανομένων της επανεμφάνισης ΦΘΕ, της μείζονος αιμορραγίας και του θανάτου. Εντάχθηκαν 5.142 ασθενείς με οξεία ΕΒΦΘ για τη διερεύνηση της μακροχρόνιας ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης σε σύγκριση με την καθιερωμένη αντιπηκτική θεραπεία στην κλινική πρακτική. Τα ποσοστά της μείζονος αιμορραγίας, της επανεμφάνισης ΦΘΕ και της θνησιμότητας από όλα τα αίτια για τη ριβαροξαμπάνη ήταν 0,7%, 1,4% και 0,5%, αντίστοιχα. Υπήρχαν διαφορές στα χαρακτηριστικά των ασθενών κατά την ένταξη, συμπεριλαμβανομένων της ηλικίας, της ύπαρξης καρκίνου και της νεφρικής δυσλειτουργίας. Μια προκαθορισμένη στρωματοποιημένη ανάλυση βαθμολογίας τάσης χρησιμοποιήθηκε για την προσαρμογή των μετρούμενων βασικών διαφορών κατά την ένταξη, αλλά υπολειπόμενοι συγχυτικοί παράγοντες μπορεί, παρ’ όλα αυτά, να έχουν επηρεάσει τα αποτελέσματα. Τα προσαρμοσμένα HRs για τη σύγκριση της ριβαροξαμπάνης με την καθιερωμένη θεραπεία για μείζονα αιμορραγία, για επανεμφάνιση της ΦΘΕ και για θνησιμότητα από όλα τα αίτια ήταν 0,77 (95% CI 0,40 - 1,50), 0,91 (95% CI 0,54 - 1,54) και 0,51 (95% CI 0,24 - 1,07), αντίστοιχα. Αυτά τα αποτελέσματα στην κλινική πρακτική είναι σύμφωνα με το τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας σε αυτή την ένδειξη.
Σε μια μετεγκριτική, μη παρεμβατική μελέτη, με περισσότερους από 40.000 ασθενείς χωρίς ιστορικό καρκίνου από τέσσερις χώρες, η ριβαροξαμπάνη χορηγήθηκε για τη θεραπεία ή την πρόληψη των ΕΒΦΘ και ΠΕ. Τα ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη για συμπτωματική/κλινικά έκδηλη ΦΘΕ/θρομβοεμβολικά συμβάντα που οδήγησαν σε νοσηλεία κυμάνθηκαν από 0,64 (95% CI 0,40 - 0,97) στο Ηνωμένο Βασίλειο έως 2,30 (95% CI 2,11 - 2,51) στη Γερμανία. Η αιμορραγία που οδήγησε σε νοσηλεία εμφανίστηκε με ποσοστά συμβάντων ανά 100 ασθενείς-έτη 0,31 (95% CI 0,23 - 0,42) για ενδοκρανιακή αιμορραγία, 0,89 (95% CI 0,67 - 1,17) για γαστρεντερική αιμορραγία, 0,44 (95% CI 0,26 - 0,74) για αιμορραγία του ουρογεννητικού συστήματος και 0,41 (95% CI 0,31 - 0,54) για άλλες αιμορραγίες.
Παιδιατρικός πληθυσμός
-
Θεραπεία της ΦΘΕ και πρόληψη της επανεμφάνισης της ΦΘΕ σε παιδιατρικούς ασθενείς Συνολικά 727 παιδιά με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ, εκ των οποίων τα 528 έλαβαν ριβαροξαμπάνη, μελετήθηκαν σε 6 πολυκεντρικές παιδιατρικές μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού. Η προσαρμοσμένη στο σωματικό βάρος δοσολογία σε ασθενείς από τη γέννηση έως και κάτω των 18 ετών είχε ως αποτέλεσμα έκθεση στη ριβαροξαμπάνη παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε ενήλικες ασθενείς με ΕΒΦΘ που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη 20 mg άπαξ ημερησίως, όπως επιβεβαιώθηκε στη μελέτη φάσης III (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Η μελέτη φάσης ΙΙΙ EINSTEIN Junior ήταν μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο, ανοικτής επισήμανσης πολυκεντρική κλινική μελέτη σε 500 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας από τη γέννηση έως < 18 ετών) με επιβεβαιωμένη οξεία ΦΘΕ. Συμμετείχαν 276 παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών, 101 παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών, 69 παιδιά ηλικίας 2 έως < 6 ετών, και 54 παιδιά ηλικίας < 2 ετών. Ο δείκτης ΦΘΕ ταξινομήθηκε είτε ως ΦΘΕ που σχετίζεται με κεντρικό φλεβικό καθετήρα (CVCVTE, 90/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 37/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), θρόμβωση των εγκεφαλικών φλεβών και των κόλπων (CVST, 74/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 43/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης), είτε ως όλες οι άλλες, συμπεριλαμβανομένων της ΕΒΦΘ και της ΠΕ (μη-CVC-VTE, 171/335 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης, 84/165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης). Η πιο συχνή παρουσίαση του δείκτη θρόμβωσης σε παιδιά ηλικίας 12 έως < 18 ετών ήταν μη-CVC-VTE σε 211 (76,4%), σε παιδιά ηλικίας 6 έως < 12 ετών και ηλικίας 2 έως < 6 ετών ήταν CVST σε 48 (47,5%) και 35 (50,7%), αντίστοιχα, και σε παιδιά ηλικίας < 2 ετών ήταν CVC-VTE σε 37 (68,5%). Δεν υπήρξαν παιδιά ηλικίας < 6 μηνών με CVST στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης. 22 από τους ασθενείς με CVST είχαν λοίμωξη του ΚΝΣ (13 ασθενείς στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και 9 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης). Η ΦΘΕ προκλήθηκε από επίμονους, παροδικούς, ή τόσο επίμονους όσο και παροδικούς παράγοντες κινδύνου σε 438 (87,6%) παιδιά.
Οι ασθενείς έλαβαν αρχική θεραπεία με θεραπευτικές δόσεις UFH, LMWH ή φονταπαρινόξης για τουλάχιστον 5 ημέρες, και τυχαιοποιήθηκαν 2:1 για να λάβουν είτε προσαρμοσμένες στο σωματικό βάρος δόσεις ριβαροξαμπάνης είτε της ομάδας συγκριτικού φαρμάκου (ηπαρίνες, VKA) για μια κύρια περίοδο θεραπείας της μελέτης 3 μηνών (1 μηνός για παιδιά < 2 ετών με CVC-VTE). Στο τέλος της κύριας περιόδου θεραπείας της μελέτης, επαναλήφθηκε η διαγνωστική απεικονιστική εξέταση, η οποία ελήφθη κατά την έναρξη της μελέτης, εφόσον ήταν κλινικά εφικτό. Η θεραπεία της μελέτης θα μπορούσε να διακοπεί σε αυτό το σημείο, ή κατά την κρίση του ερευνητή να συνεχιστεί για έως και 12 μήνες (για παιδιά ηλικίας < 2 ετών με CVC-VTE έως και 3 μήνες) συνολικά.
Η κύρια έκβαση αποτελεσματικότητας ήταν η συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ. Η πρωταρχική έκβαση ασφάλειας ήταν το σύνθετο σημείο της μείζονος αιμορραγίας και της κλινικά σχετικής μη μείζονος αιμορραγίας (CRNMB). Όλες οι εκβάσεις αποτελεσματικότητας και ασφάλειας κατακυρώθηκαν κεντρικά από ανεξάρτητη επιτροπή τυφλοποιημένη ως προς την κατανομή της θεραπείας. Τα αποτελέσματα της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας παρουσιάζονται στους Πίνακες 11 και 12 παρακάτω. Επανεμφάνιση ΦΘΕ εμφανίστηκε στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην ομάδα σύγκρισης σε 5 από τους 165 ασθενείς. Το σύνθετο της μείζονος αιμορραγίας και της CRNMB αναφέρθηκε σε 10 από τους 329 (3%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ριβαροξαμπάνη και σε 3 από τους 162 ασθενείς (1,9%) που έλαβαν θεραπεία με το συγκριτικό φάρμακο. Καθαρό κλινικό όφελος (συμπτωματική επανεμφάνιση ΦΘΕ συν μείζονα αιμορραγικά συμβάντα) αναφέρθηκε στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης σε 4 από τους 335 ασθενείς και στην ομάδα σύγκρισης σε 7 από τους 165 ασθενείς. Ομαλοποίηση του φορτίου του θρόμβου στην επαναληπτική απεικόνιση σημειώθηκε σε 128 από τους 335 ασθενείς με τη θεραπεία ριβαροξαμπάνης και σε 43 από τους 165 ασθενείς στην ομάδα σύγκρισης. Αυτά τα ευρήματα ήταν γενικά παρόμοια μεταξύ των ηλικιακών ομάδων. Υπήρξαν 119 (36,2%) παιδιά με οποιαδήποτε αιμορραγία που προκαλείται από τη θεραπεία στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και 45 (27,8%) παιδιά στην ομάδα σύγκρισης. Το προφίλ αποτελεσματικότητας και ασφάλειας της ριβαροξαμπάνης ήταν σε μεγάλο βαθμό παρόμοιο μεταξύ του παιδιατρικού πληθυσμού με ΦΘΕ και του πληθυσμού ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ, ωστόσο, το ποσοστό των ατόμων με οποιαδήποτε αιμορραγία ήταν υψηλότερο στον παιδιατρικό πληθυσμό με ΦΘΕ σε σύγκριση με τον πληθυσμό ενηλίκων με ΕΒΦΘ/ΠΕ.
Ασθενείς με τριπλά θετικό αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο υψηλού κινδύνου Σε μια τυχαιοποιημένη, ανοικτής επισήμανσης, πολυκεντρική μελέτη με τυφλοποιημένη επικύρωση τελικού σημείου, η οποία χρηματοδοτήθηκε από τον ερευνητή, η ριβαροξαμπάνη συγκρίθηκε με τη βαρφαρίνη σε ασθενείς με ιστορικό θρόμβωσης, διαγνωσμένους με αντιφωσφολιπιδικό σύνδρομο και με υψηλό κίνδυνο για θρομβοεμβολικά συμβάντα (οι οποίοι ήταν θετικοί και στις 3 αντιφωσφολιπιδικές δοκιμασίες: αντιπηκτικό λύκου, αντικαρδιολιπινικά αντισώματα, και αντισώματα έναντι της βήτα 2-γλυκοπρωτεΐνης Ι). Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα μετά την ένταξη 120 ασθενών λόγω υπερβολικού αριθμού συμβάντων μεταξύ των ασθενών στο σκέλος της ριβαροξαμπάνης. Ο μέσος χρόνος παρακολούθησης ήταν 569 ημέρες. 59 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη 20 mg (15 mg για ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης (CrCl) <50 ml/min) και 61 σε βαρφαρίνη (INR 2,0-3,0). Θρομβοεμβολικά συμβάντα εμφανίστηκαν σε 12% των ασθενών που τυχαιοποιήθηκαν σε ριβαροξαμπάνη (4 ισχαιμικά αγγειακά εγκεφαλικά επεισόδια και 3 εμφράγματα του μυοκαρδίου). Στους ασθενείς που τυχαιοποιήθηκαν σε βαρφαρίνη, δεν αναφέρθηκαν συμβάντα. Μείζων αιμορραγία εμφανίστηκε σε 4 ασθενείς (7%) στην ομάδα της ριβαροξαμπάνης και σε 2 ασθενείς (3%) στην ομάδα της βαρφαρίνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με τη ριβαροξαμπάνη σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για την πρόληψη θρομβοεμβολικών συμβάντων (βλ. Δοσολογία για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
Απορρόφηση
Οι ακόλουθες πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα που ελήφθησαν από ενήλικες. Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η από του στόματος απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης είναι σχεδόν πλήρης και η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα είναι υψηλή (80 - 100%) για τη δόση δισκίων των 2,5 mg και 10 mg, ανεξάρτητα από τις συνθήκες νηστείας/σίτισης. Η λήψη μαζί με τροφή δεν επηρεάζει την AUC ή τη Cmax της ριβαροξαμπάνης στη δόση των 2,5 mg και 10 mg. Λόγω μειωμένης έκτασης απορρόφησης, η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα για το δισκίο των 20 mg υπό συνθήκες νηστείας προσδιορίστηκε σε 66%. Όταν δισκία ριβαροξαμπάνης 20 mg λαμβάνονται μαζί με τροφή, παρατηρήθηκαν αυξήσεις στη μέση AUC κατά 39% σε σύγκριση με τη λήψη του δισκίου υπό συνθήκες νηστείας, το οποίο υποδεικνύει σχεδόν πλήρη απορρόφηση και υψηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα. Τα δισκία ριβαροξαμπάνης 15 mg και 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τροφή (βλ. Δοσολογία). Η φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι περίπου γραμμική μέχρι τα 15 mg περίπου άπαξ ημερησίως σε κατάσταση νηστείας. Σε συνθήκες σίτισης, τα δισκία ριβαροξαμπάνης 10 mg, 15 mg και 20 mg κατέδειξαν αναλογικότητα σύμφωνα με τη δόση. Σε υψηλότερες δόσεις, η ριβαροξαμπάνη εμφανίζει περιορισμένη απορρόφηση λόγω διάλυσης με μειωμένη βιοδιαθεσιμότητα και μειωμένο ρυθμό απορρόφησης με αυξημένη δόση. Η διακύμανση στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης είναι μέτρια, με διακύμανση μεταξύ των ατόμων (CV%) που κυμαίνεται από 30% έως 40%. Η απορρόφηση της ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσής της στο γαστρεντερικό σωλήνα. Αναφέρθηκε μείωση κατά 29% και 56% στην AUC και στη Cmax σε σύγκριση με το δισκίο όταν η ριβαροξαμπάνη υπό μορφή κοκκίων απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο. Η έκθεση είναι περαιτέρω μειωμένη όταν η ριβαροξαμπάνη απελευθερώνεται στο περιφερικό λεπτό έντερο, ή στο ανιόν κόλον. Συνεπώς, η χορήγηση ριβαροξαμπάνης περιφερικά του στομάχου πρέπει να αποφεύγεται, καθώς αυτό μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στη ριβαροξαμπάνη. Η βιοδιαθεσιμότητα (AUC και Cmax) ήταν συγκρίσιμη για 20 mg ριβαροξαμπάνης χορηγούμενης από του στόματος ως θρυμματισμένο δισκίο αναμεμειγμένο με πολτό μήλου, ή εναιωρημένο σε νερό και χορηγούμενο μέσω γαστρικού σωλήνα ακολουθούμενο από γεύμα σε υγρή μορφή, σε σύγκριση με ένα ολόκληρο δισκίο. Δεδομένου του προβλέψιμου, δοσοεξαρτώμενου φαρμακοκινητικού προφίλ της ριβαροξαμπάνης, τα αποτελέσματα βιοδιαθεσιμότητας από τη μελέτη αυτή είναι πιθανόν να εφαρμόζονται σε χαμηλότερες δόσεις ριβαροξαμπάνης.
Παιδιατρικός πληθυσμός Τα παιδιά έλαβαν το δισκίο ή το πόσιμο εναιώρημα ριβαροξαμπάνης κατά τη διάρκεια ή αμέσως μετά τη σίτιση ή τη λήψη τροφής και με μια συνήθη ποσότητα υγρού, ώστε να διασφαλίζεται η αξιόπιστη δοσολογία στα παιδιά. Όπως και στους ενήλικες, η ριβαροξαμπάνη απορροφάται εύκολα μετά την από του στόματος χορήγηση ως δισκίο ή κοκκία για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος στα παιδιά. Δεν παρατηρήθηκε καμία διαφορά στον ρυθμό απορρόφησης ούτε στην έκταση απορρόφησης μεταξύ τoυ δισκίου και των κοκκίων για το σκεύασμα του πόσιμου εναιωρήματος. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά, οπότε η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της ριβαροξαμπάνης στα παιδιά είναι άγνωστη. Διαπιστώθηκε μείωση στη σχετική βιοδιαθεσιμότητα για αυξανόμενες δόσεις (σε mg/kg σωματικού βάρους), γεγονός που υποδηλώνει περιορισμούς στην απορρόφηση για υψηλότερες δόσεις, ακόμα και όταν λαμβάνονται μαζί με τροφή. Τα δισκία ριβαροξαμπάνης 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τη σίτιση ή με τροφή (βλ. Δοσολογία).
Κατανομή
Η δέσμευση σε πρωτεΐνες πλάσματος σε ενήλικες είναι υψηλή, σε ποσοστό περίπου 92% έως 95%, με τη λευκωματίνη ορού να αποτελεί το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο όγκος κατανομής είναι μέτριος, με Vss περίπου 50 λίτρα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με τη δέσμευση της ριβαροξαμπάνης σε πρωτεΐνες του πλάσματος ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ριβαροξαμπάνης σε παιδιά. Ο Vss που εκτιμήθηκε μέσω ΦΚ μοντελοποίησης πληθυσμού στα παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 113 L για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg.
Βιομετασχηματισμός και αποβολή
Σε ενήλικες, από τη χορηγούμενη δόση της ριβαροξαμπάνης, περίπου τα 2/3 υφίστανται μεταβολική αποικοδόμηση, με το ένα ήμισυ να αποβάλλεται κατόπιν μέσω της νεφρικής οδού και το άλλο ήμισυ μέσω των κοπράνων. Το τελικό 1/3 της χορηγούμενης δόσης υφίσταται άμεση νεφρική απέκκριση ως αμετάβλητη δραστική ουσία στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργού νεφρικής έκκρισης. Η ριβαροξαμπάνη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4, του CYP2J2 και μηχανισμών ανεξάρτητων των CYP. Η οξειδωτική αποικοδόμηση του τμήματος μορφολινόνης και η υδρόλυση των αμιδικών δεσμών αποτελούν τα κύρια σημεία βιομετασχηματισμού. Με βάση τις in vitro έρευνες, η ριβαροξαμπάνη είναι ένα υπόστρωμα των πρωτεϊνών μεταφορέων P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη) και Bcrp (πρωτεΐνη αντίστασης καρκίνου του μαστού).
Η αμετάβλητη ριβαροξαμπάνη είναι η πιο σημαντική ένωση στο ανθρώπινο πλάσμα, χωρίς την παρουσία μειζόνων ή ενεργών κυκλοφορούντων μεταβολιτών. Με συστηματική κάθαρση περίπου 10 l/h, η ριβαροξαμπάνη μπορεί να ταξινομηθεί ως ουσία χαμηλής κάθαρσης. Μετά από ενδοφλέβια χορήγηση δόσης 1 mg, ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής είναι περίπου 4,5 ώρες. Μετά την από του στόματος χορήγηση, η αποβολή περιορίζεται από το ρυθμό απορρόφησης. Η αποβολή της ριβαροξαμπάνης από το πλάσμα πραγματοποιείται με τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής από 5 έως 9 ώρες στα νεαρά άτομα, και με τελικούς χρόνους ημίσειας ζωής από 11 έως 13 ώρες στους ηλικιωμένους.
Παιδιατρικός πληθυσμός Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα μεταβολισμού ειδικά για τα παιδιά. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα ΦΚ δεδομένα μετά από ενδοφλέβια χορήγηση της ριβαροξαμπάνης σε παιδιά. Η CL που εκτιμήθηκε μέσω ΦΚ μοντελοποίησης πληθυσμού στα παιδιά (εύρος ηλικίας 0 έως < 18 ετών) μετά την από του στόματος χορήγηση ριβαροξαμπάνης εξαρτάται από το σωματικό βάρος και μπορεί να περιγραφεί με μια αλλομετρική συνάρτηση, με μέσο όρο 8 l/h για ένα άτομο με σωματικό βάρος 82,8 kg. Οι γεωμετρικές μέσες τιμές για τους χρόνους ημίσειας ζωής διάθεσης (t1/2) που εκτιμήθηκαν μέσω ΦΚ μοντελοποίησης πληθυσμού μειώνονται με τη μείωση της ηλικίας και κυμάνθηκαν από 4,2 h στους εφήβους έως περίπου 3 h στα παιδιά ηλικίας 2 - 12 ετών έως 1,9 και 1,6 h στα παιδιά ηλικίας 0,5-< 2 ετών και κάτω του 0,5 έτους, αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί
Φύλο Σε ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφορές στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική μεταξύ ανδρών και γυναικών ασθενών. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαφορές στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη μεταξύ αγοριών και κοριτσιών.
Ηλικιωμένος πληθυσμός Οι ηλικιωμένοι ασθενείς παρουσίασαν υψηλότερες συγκεντρώσεις στο πλάσμα από ό,τι οι νεότεροι ασθενείς, με μέσες τιμές AUC να είναι περίπου 1,5 φορές υψηλότερες, κυρίως λόγω της μειωμένης (φαινόμενης) ολικής και νεφρικής κάθαρσης. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Διαφορετικές κατηγορίες σωματικού βάρους Σε ενήλικες, ακραίες τιμές σωματικού βάρους (< 50 kg ή > 120 kg) είχαν μόνο μικρή επίδραση στις συγκεντρώσεις της ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (λιγότερο από 25%). Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης. Σε παιδιά, η ριβαροξαμπάνη χορηγείται με βάση το σωματικό βάρος. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετική επίδραση του ελλιπούς βάρους ή της παχυσαρκίας στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη στα παιδιά.
Διαφυλετικές διαφορές Σε ενήλικες, δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σχετικές διαφυλετικές διαφορές μεταξύ Καυκάσιων, Αφρο-Αμερικανών, Ισπανόφωνων, Ιαπώνων ή Κινέζων ασθενών όσον αφορά στη φαρμακοκινητική και φαρμακοδυναμική της ριβαροξαμπάνης. Μια διερευνητική ανάλυση δεν αποκάλυψε σχετικές διαφυλετικές διαφορές στην έκθεση στη ριβαροξαμπάνη μεταξύ των παιδιών από την Ιαπωνία, την Κίνα ή την Ασία εκτός Ιαπωνίας και Κίνας σε σύγκριση με τον αντίστοιχο συνολικό παιδιατρικό πληθυσμό.
Ηπατική δυσλειτουργία Κιρρωτικοί ενήλικες ασθενείς με ήπια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Α κατά Child Pugh) εμφάνισαν μόνο μικρές μεταβολές στη φαρμακοκινητική της ριβαροξαμπάνης (αύξηση κατά 1,2 φορές στην AUC της ριβαροξαμπάνης κατά μέσο όρο), σχεδόν συγκρίσιμες με τις αντίστοιχες για την ομάδα ελέγχου υγιών ατόμων. Σε κιρρωτικούς ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (κατηγορίας Β κατά Child Pugh), η μέση AUC της ριβαροξαμπάνης αυξήθηκε σημαντικά κατά 2,3 φορές σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η AUC μη δεσμευμένου φαρμάκου ήταν αυξημένη κατά 2,6 φορές. Οι ασθενείς αυτοί είχαν επίσης μειωμένη νεφρική αποβολή ριβαροξαμπάνης, παρόμοια με εκείνη των ασθενών με μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,6 σε ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 2,1. Ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν περισσότερο ευαίσθητοι στη ριβαροξαμπάνη με αποτέλεσμα μια μεγαλύτερη κλίση στη σχέση PK/PD μεταξύ συγκέντρωσης και PT. Το Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με ηπατική νόσο που σχετίζεται με διαταραχή της πήξης του αίματος και κλινικά σχετικό κίνδυνο αιμορραγίας, συμπεριλαμβανομένων κιρρωτικών ασθενών κατηγορίας B και C κατά Child Pugh (βλ. Αντενδείξεις). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά με ηπατική δυσλειτουργία.
Νεφρική δυσλειτουργία Σε ενήλικες, υπήρξε αύξηση της έκθεσης στη ριβαροξαμπάνη σε συσχέτιση με μείωση της νεφρικής λειτουργίας, όπως αξιολογήθηκε μέσω μετρήσεων κάθαρσης κρεατινίνης. Σε άτομα με ήπια (κάθαρση κρεατινίνης 50 - 80 ml/min), μέτρια (κάθαρση κρεατινίνης 30 - 49 ml/min) και σοβαρή (κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία, οι συγκεντρώσεις ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα (AUC) ήταν αυξημένες κατά 1,4, 1,5 και 1,6 φορές, αντίστοιχα. Οι αντίστοιχες αυξήσεις στις φαρμακοδυναμικές επιδράσεις ήταν πιο έντονες. Σε άτομα με ήπια, μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, η συνολική αναστολή της δραστικότητας του παράγοντα Xa ήταν αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,5, 1,9 και 2,0, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους υγιείς εθελοντές. Η παράταση του PT ήταν παρομοίως αυξημένη κατά ένα συντελεστή 1,3, 2,2 και 2,4, αντίστοιχα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Λόγω της υψηλής δέσμευσης σε πρωτεΐνες πλάσματος, η ριβαροξαμπάνη δεν αναμένεται να είναι αιμοδιυλίσιμη. Η χρήση δεν συνιστάται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης < 15 ml/min. Το Rivaroxaban/Ριβαροξαβάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης 15 - 29 ml/min (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σε παιδιά ηλικίας 1 έτους ή μεγαλύτερα με μέτρια ή σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ρυθμός σπειραματικής διήθησης < 50 ml/min/1,73 m2).
Φαρμακοκινητικά δεδομένα σε ασθενείς Σε ασθενείς που έλαβαν ριβαροξαμπάνη για τη θεραπεία της οξείας ΕΒΦΘ 20 mg άπαξ ημερησίως, ο γεωμετρικός μέσος της συγκέντρωσης (90% διάστημα πρόβλεψης) 2 - 4 ώρες και περίπου 24 ώρες μετά τη δόση (που αντιπροσωπεύει περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων) ήταν 215 (22 - 535) και 32 (6-239) mcg/l, αντίστοιχα. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με οξεία ΦΘΕ που έλαβαν προσαρμοσμένη ως προς το σωματικό βάρος ριβαροξαμπάνη που οδήγησε σε έκθεση παρόμοια με εκείνη σε ενήλικες ασθενείς με ΕΒΦΘ που λάμβαναν ημερήσια δόση 20 mg άπαξ ημερησίως, οι γεωμετρικοί μέσοι των συγκεντρώσεων (διάστημα 90%) σε χρονικά διαστήματα δειγματοληψίας που αντιπροσωπεύαν περίπου τις μέγιστες και ελάχιστες συγκεντρώσεις κατά τη διάρκεια του διαστήματος δόσης, συνοψίζονται στον Πίνακα 13.
Φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική σχέση
Η φαρμακοκινητική/φαρμακοδυναμική (PK/PD) σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης ριβαροξαμπάνης στο πλάσμα και διαφόρων τελικών σημείων PD (αναστολή παράγοντα Xa, PT, aPTT, Heptest) αξιολογήθηκε μετά από τη χορήγηση ενός μεγάλου εύρους δόσεων (5 - 30 mg δύο φορές την ημέρα). Η σχέση μεταξύ της συγκέντρωσης της ριβαροξαμπάνης και της δραστικότητας του παράγοντα Xa περιγράφηκε καλύτερα από ένα μοντέλο Emax. Για το PT, το μοντέλο γραμμικής παρεμβολής σε γενικές γραμμές περιέγραψε καλύτερα τα δεδομένα. Ανάλογα με τα διαφορετικά αντιδραστήρια PT που χρησιμοποιήθηκαν, η κλίση διέφερε σημαντικά. Όταν χρησιμοποιήθηκε Νεοπλαστίνη PT, η αρχική τιμή PT ήταν περίπου 13 δευτερόλεπτα (s) και η κλίση ήταν περίπου 3 έως 4 s/(100 mcg/l). Τα αποτελέσματα των αναλύσεων PK/PD στη Φάση II και III ήταν σύμφωνα με τα δεδομένα που τεκμηριώθηκαν σε υγιή άτομα.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί για την ένδειξη της πρόληψης του αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου και της συστηματικής εμβολής σε ασθενείς με μη βαλβιδική κολπική μαρμαρυγή για παιδιά και εφήβους ηλικίας έως 18 ετών.
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντιθρομβωτικοί παράγοντες, άμεσοι αναστολείς του παράγοντα Xa, κωδικός ATC: B01AF01 ### Μηχανισμός δράσης Η ριβαροξαμπάνη είναι ένας εξαιρετικά εκλεκτικός άμεσος αναστολέας του παράγοντα Xa με από του στόματος…
Απορρόφηση Οι ακόλουθες πληροφορίες βασίζονται σε δεδομένα που ελήφθησαν από ενήλικες. Η ριβαροξαμπάνη απορροφάται ταχέως με τις μέγιστες συγκεντρώσεις (Cmax) να εμφανίζονται 2 - 4 ώρες μετά τη λήψη του δισκίου. Η από του στόματος απορρόφηση της…
Παρακολούθηση Αγωγής
Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα
Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Αιματοκρίτης (Hct) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και ποσοτικοποίηση κλινικής συνάφειας έκδηλης αιμορραγίας |
| Αιμοσφαιρίνη (Hb) | bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος | — | Ανίχνευση λανθάνουσας αιμορραγίας και ποσοτικοποίηση κλινικής συνάφειας έκδηλης αιμορραγίας |
Κλινική εξέταση & ζωτικά
| Έλεγχος | Σύστημα | Συχνότητα | Προϋπόθεση |
|---|---|---|---|
| Κλινική παρακολούθηση (νευρολογική δυσλειτουργία) | neurologyΝευρολογικός / ψυχικός έλεγχος | συχνά | Νευραξονική αναισθησία (ραχιαία/επισκληρίδιος) ή παρακέντηση |
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η rivaroxaban είναι ένα αντιπηκτικό που δεσμεύεται άμεσα στον παράγοντα Xa. Στη συνέχεια, εμποδίζει αποτελεσματικά την ενίσχυση της πήξης του αίματος, αποτρέποντας τον σχηματισμό θρόμβου.
Η rivaroxaban είναι ένα μοναδικό αντιπηκτικό για δύο λόγους:
- Πρώτον, δεν εμπλέκει την αντιθρομβίνη ΙΙΙ (ATIII) για να ασκήσει τις αντιπηκτικές της δράσεις.
- Δεύτερον, είναι από του στόματος χορήγησης, ενώ η ευρέως χρησιμοποιούμενη ηπαρίνη μη κλασματοποιημένη και οι ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους χορηγούνται μόνο παρεντερικά.
Παρόλο που ο χρόνος ενεργοποιημένης μερικής θρομβοπλαστίνης (aPTT) και το HepTest (εξετάσεις για τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους) παρατείνονται δοσοεξαρτώμενα, καμία από αυτές τις εξετάσεις δεν συνιστάται για την αξιολόγηση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της rivaroxaban. Η δραστηριότητα Anti-Xa και η παρακολούθηση της αναστολής της δραστηριότητας anti-Xa δεν συνιστώνται επίσης, παρόλο που επηρεάζονται από τη rivaroxaban.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η rivaroxaban ανταγωνιστικά αναστέλλει τον ελεύθερο και τον θρομβωμένο παράγοντα Xa. Ο παράγοντας Xa είναι απαραίτητος για την ενεργοποίηση της προθρομβίνης (παράγοντας II) σε θρομβίνη (παράγοντας IIa). Η θρομβίνη είναι μια σερίνη πρωτεάση που απαιτείται για την ενεργοποίηση της ινωδογόνου σε ινώδες, το οποίο είναι το χαλαρό πλέγμα που ολοκληρώνει τη διαδικασία πήξης.
Δεδομένου ότι ένα μόριο παράγοντα Xa μπορεί να παράγει πάνω από 1000 μόρια θρομβίνης, οι εκλεκτικοί αναστολείς του παράγοντα Xa είναι εξαιρετικά χρήσιμοι για τον τερματισμό της ενίσχυσης της παραγωγής θρομβίνης. Η δράση της rivaroxaban είναι μη αναστρέψιμη.
Η rivaroxaban, ένας από του στόματος, άμεσος αναστολέας του ενεργοποιημένου παράγοντα X (Xa), είναι ένα αντιπηκτικό. Ο παράγοντας Xa παίζει κεντρικό ρόλο στην πήξη του αίματος, λειτουργώντας ως σημείο σύγκλισης των εγγενών και εξωγενών οδών. Η αναστολή του παράγοντα πήξης Xa από τη rivaroxaban αποτρέπει τη μετατροπή της προθρομβίνης σε θρομβίνη και τον επακόλουθο σχηματισμό θρόμβου. Η rivaroxaban αναστέλλει τόσο τον ελεύθερο παράγοντα Xa όσο και αυτόν που είναι δεσμευμένος στην προθρομβινάση. Σε αντίθεση με τη fondaparinux, την ηπαρίνη και τις ηπαρίνες χαμηλού μοριακού βάρους, η rivaroxaban δεσμεύεται απευθείας στην ενεργό θέση του παράγοντα Xa χωρίς την ανάγκη συμπαράγοντα (π.χ., αντιθρομβίνη ΙΙΙ). Η rivaroxaban αναστέλλει τον παράγοντα Xa με πάνω από 100.000 φορές μεγαλύτερη εκλεκτικότητα από άλλες βιολογικά σημαντικές σερίνες πρωτεάσες (π.χ., θρομβίνη, θρυψίνη, πλασμίνη, παράγοντας VIIa, παράγοντας IXa, ουροκινάση, ενεργοποιημένη πρωτεΐνη C).
Το Xarelto είναι ένας από του στόματος βιοδιαθέσιμος αναστολέας του παράγοντα Xa που αναστέλλει εκλεκτικά την ενεργό θέση του παράγοντα Xa και δεν απαιτεί συμπαράγοντα (όπως η αντιθρομβίνη ΙΙΙ) για τη δράση του. Η ενεργοποίηση του παράγοντα X σε παράγοντα Xa (FXa) μέσω των εγγενών και εξωγενών οδών παίζει κεντρικό ρόλο στην πήξη του αίματος.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η rivaroxaban απορροφάται ταχέως και φθάνει στη μέγιστη πλασματική συγκέντρωση σε 2-4 ώρες. Η βιοδιαθεσιμότητα της δόσης των 10 mg είναι >80%. Ωστόσο, οι δόσεις των 15-20 mg έχουν χαμηλότερη βιοδιαθεσιμότητα εάν ληφθούν σε νηστεία και, ως εκ τούτου, πρέπει να λαμβάνονται με τροφή.
Περίπου τα δύο τρίτα της rivaroxaban απεκκρίνονται στα ούρα (μέσω ενεργής σωληνικής έκκρισης, όπου περίπου το 36% ως αμετάβλητο φάρμακο και 30% ως ανενεργό μεταβολίτη). Το υπόλοιπο ένα τρίτο της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται με τα κόπρανα, εκ των οποίων το 7% είναι σε μορφή αμετάβλητου φάρμακου και 21% ως ανενεργοί μεταβολίτες.
Η σταθερή κατάσταση Vd είναι 50 L.
Η συστηματική κάθαρση είναι περίπου 10 L/h, οπότε η rivaroxaban θεωρείται φάρμακο με χαμηλή κάθαρση. Η νεφρική κάθαρση είναι ~3-4 L/h.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, περίπου το ένα τρίτο της απορροφούμενης δόσης απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα, με τα υπόλοιπα δύο τρίτα να απεκκρίνονται ως ανενεργοί μεταβολίτες τόσο στα ούρα όσο και στα κόπρανα. Σε μια μελέτη Φάσης 1, μετά τη χορήγηση δόσης (14C)-rivaroxaban, το 66% της ραδιενεργού δόσης ανακτήθηκε στα ούρα (36% ως αμετάβλητο φάρμακο) και το 28% ανακτήθηκε στα κόπρανα (7% ως αμετάβλητο φάρμακο). Το αμετάβλητο φάρμακο απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως μέσω ενεργής σωληνικής έκκρισης και σε μικρότερο βαθμό μέσω σπειραματικής διήθησης (αναλογία περίπου 5:1). Η rivaroxaban είναι υπόστρωμα των πρωτεϊνών-εξωαγωγέων P-gp και ABCG2 (επίσης αναφέρεται ως Bcrp). Η συγγένεια της rivaroxaban για τις πρωτεΐνες-εισαγωγείς είναι άγνωστη.
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος της rivaroxaban στο ανθρώπινο πλάσμα είναι περίπου 92% έως 95%, με την αλβουμίνη να είναι το κύριο συστατικό δέσμευσης. Ο σταθερός όγκος κατανομής σε υγιείς εθελοντές είναι περίπου 50 L.
Η απορρόφηση της rivaroxaban εξαρτάται από τη θέση απελευθέρωσης του φαρμάκου στο γαστρεντερικό σωλήνα. Μειώσεις 29% και 56% στο AUC και Cmax σε σύγκριση με το δισκίο αναφέρθηκαν όταν ο κόκκος rivaroxaban απελευθερώθηκε στο εγγύς λεπτό έντερο. Η έκθεση μειώνεται περαιτέρω όταν το φάρμακο απελευθερώνεται στο εγγύς λεπτό έντερο ή στο ανιόν κόλον. Αποφύγετε τη χορήγηση rivaroxaban μετά το στομάχι, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη απορρόφηση και σχετική έκθεση στο φάρμακο.
Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της rivaroxaban είναι δοσοεξαρτώμενη. Για τη δόση των 10 mg, εκτιμάται σε 80% έως 100% και δεν επηρεάζεται από την τροφή. Τα δισκία Xarelto 10 mg μπορούν να ληφθούν με ή χωρίς τροφή. Για τη δόση των 20 mg σε νηστεία, η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι περίπου 66%. Η συγχορήγηση του Xarelto με τροφή αυξάνει τη βιοδιαθεσιμότητα της δόσης των 20 mg (μέση AUC και Cmax αυξάνονται κατά 39% και 76% αντίστοιχα με τροφή). Τα δισκία Xarelto 15 mg και 20 mg πρέπει να λαμβάνονται με τροφή.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρες) για τη Rivaroxaban (8 σύνολο), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα εγγραφής HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Δέσμευση Πρωτεϊνών
Η δέσμευση στις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι περίπου 92% έως 95%.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Περίπου τα δύο τρίτα της δόσης μεταβολίζονται. Μεταβολίζεται από τα CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2 και μηχανισμούς ανεξάρτητους από CYP.
Η rivaroxaban υφίσταται οξειδωτική αποδόμηση από τα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P-450 (CYP) 3A4/5 και 2J2 και υδρόλυση. Οι μεταβολίτες στη συνέχεια αποβάλλονται μέσω νεφρικών και κοπρανικών/χοληφόρων οδών. Δεν έχουν αναγνωριστεί σημαντικοί κυκλοφορούντες μεταβολίτες στο πλάσμα.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 5-9 ώρες σε ενήλικες και 11-13 ώρες σε ηλικιωμένους.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 11 έως 13 ώρες σε ηλικιωμένους.
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της rivaroxaban είναι 5 έως 9 ώρες σε υγιείς εθελοντές ηλικίας 20 έως 45 ετών.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
Ενδογενείς παράγοντες και φάρμακα που αναστέλλουν ή αποκλείουν τη δραστηριότητα του ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ XA.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA Φαρμακολογίας
9NDF7JZ4M3
RIVAROXABAN
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Παράγοντα Xa
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Παράγοντα Xa
H rivaroxaban είναι Αναστολέας Παράγοντα Xa. Ο μηχανισμός δράσης της rivaroxaban είναι ως Αναστολέας Παράγοντα Xa.
RIVAROXABAN
Αναστολείς Παράγοντα Xa [MoA]; Αναστολέας Παράγοντα Xa [EPC]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 1-NOAC B01AF01Νεότερα από του στόματος αντιπηκτικά (NOACs) — 1ης γραμμήςΑσθενείς με CHA₂DS₂-VASc ≥ 2 (άνδρες) ή ≥ 3 (γυναίκες) ΧΩΡΙΣ μηχανική βαλβίδα και ΧΩΡΙΣ μέτρια-σοβαρή στένωση μιτροειδούςΔοσολογία: 20 mg × 1 (πλήρης) ή 15 mg × 1 (μειωμένη) · Δια βίου
-
ΒΗΜΑ 1-borderline B01AF01Οριακή απόφαση — εξατομίκευσηΆνδρες CHA₂DS₂-VASc = 1 ή Γυναίκες CHA₂DS₂-VASc = 2Δοσολογία: 20 mg × 1 · Δια βίου, μετά συζήτηση
-
ΒΗΜΑ cardioversion B01AF01Προ/μετά επιλεκτικής ανάταξηςΝεοδιαγνωσθέντες χωρίς μόνιμη ένδειξη OAC, προετοιμαζόμενοι για ανάταξηΔοσολογία: 20 mg × 1 · 3 εβδομάδες πριν + 4 εβδομάδες μετά
-
ΒΗΜΑ ablation B01AF01Μετά από επέμβαση κατάλυσης (ablation)Ασθενείς που υποβλήθηκαν σε ablation της ΚΜ — χωρίς μόνιμη ένδειξη OACΔοσολογία: 20 mg × 1 · 2 μήνες μετά
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ Triple B01AF01Τριπλή θεραπεία — Κολπική Μαρμαρυγή + PCIΑσθενείς με ένδειξη OAC + PCI / stent (κολπική μαρμαρυγή, μηχανική βαλβίδα)Δοσολογία: Aspirin 75 mg + Clopidogrel 75 mg + Rivaroxaban 15 mg × 1 · 1 μήνας. Στην τριπλή προτιμάται 15 mg έναντι 20 mg
-
ΒΗΜΑ Dual-CCS B01AF01Διπλή αντιθρομβωτική σε Χρόνιο Στεφανιαίο Σύνδρομο (CCS)CCS σε φλεβοκομβικό ρυθμό + υψηλός ισχαιμικός κίνδυνος + ΧΩΡΙΣ υψηλό αιμορραγικό κίνδυνοΔοσολογία: Aspirin 75–100 mg × 1 + Rivaroxaban 2.5 mg × 2 · Δια βίου σε διατήρηση κινδύνου
Απόσυρση / Deprescribing
Αντιπηκτικά – από του στόματος και ενέσιμα
⚠ Εάν τα από του στόματος αντιπηκτικά πρέπει να διακοπούν λόγω απειλητικής για τη ζωή ή ανεξέλεγκτης αιμορραγίας, χορηγείται αντιστροφικός παράγοντας υπό την επίβλεψη ειδικού στο νοσοκομείο. [BNF]
open_in_new Δείτε στον οδηγό IMPACT arrow_forward
Επιστημονικό Προφίλ
expand_more
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογίας
Ενδογενείς παράγοντες και φάρμακα που αναστέλλουν ή αποκλείουν τη δραστηριότητα του ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ XA.