RUPAFIN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Rupafin 1 mg/ml πόσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml πόσιμου διαλύματος περιέχει:

1 mg ρουπαταδίνης (ως φουμαρικής)

Έκδοχα με γνωστή δράση Σακχαρόζη 300 mg/ml Παραϋδροξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218) 1,00 mg/ml Προπυλενογλυκόλη (Ε-1520) 200 mg/ml Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πόσιμο διάλυμα.

Διαυγές κίτρινο διάλυμα.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Rupafin 1 mg/ml πόσιμο διάλυμα ενδείκνυται για τη συμπτωματική αντιμετώπιση της:

- Αλλεργικής ρινίτιδας (συμπεριλαμβανομένης της επιμένουσας αλλεργικής ρινίτιδας) σε παιδιά ηλικίας από 2 έως 11 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

- Κνίδωσης σε παιδιά ηλικίας από 2 έως 11 ετών (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία

- Παιδιά ηλικίας από 2 έως 11 ετών Δοσολογία σε παιδιά με σωματικό βάρος ίσο ή μεγαλύτερο από 25 kg: 5 ml πόσιμου διαλύματος (5 mg ρουπαταδίνης) μία φορά ημερησίως, με ή χωρίς τροφή.

Δοσολογία σε παιδιά με σωματικό βάρος ίσο ή μεγαλύτερο από 10 kg έως λιγότερο από 25 kg: 2,5 ml πόσιμου διαλύματος (2,5 mg ρουπαταδίνης) μία φορά ημερησίως, με ή χωρίς τροφή.

- Παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών Η χορήγηση του προϊόντος σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν συνιστάται λόγω έλλειψης δεδομένων σε αυτόν τον πληθυσμό (βλ. παράγραφο 4.4).

- Ενήλικες και έφηβοι (ηλικίας άνω των 12 ετών)

Σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας άνω των 12 ετών), η χορήγηση των δισκίων ρουπαταδίνης 10 mg είναι περισσότερο κατάλληλη.

- Ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία

Καθώς δεν υπάρχει κλινική εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, η χρήση της ρουπαταδίνης δεν συνιστάται προς το παρόν σε αυτούς τους ασθενείς.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Οδηγίες χρήσης:

- Για το άνοιγμα της φιάλης πιέστε το πώμα και στρίψτε το με φορά αντίθετη της κίνησης των δεικτών του ρολογιού.

- Πάρτε τη σύριγγα και εφαρμόστε τη στο διάτρητο πώμα και αναποδογυρίστε τη φιάλη.

- Γεμίστε τη σύριγγα με τη συνταγογραφούμενη δόση.

- Χορηγήστε απευθείας από τη δοσιμετρική σύριγγα.

- Ξεπλύνετε τη σύριγγα μετά τη χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη ρουπαταδίνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ασφάλεια του πόσιμου διαλύματος ρουπαταδίνης σε παιδιά ηλικίας κάτω των 2 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

Ο συνδυασμός της ρουπαταδίνης με ισχυρούς CYP3A4 αναστολείς πρέπει να αποφεύγεται και με μέτριους CYP3A4 αναστολείς πρέπει να χορηγείται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Η προσαρμογή της δόσης των ευαίσθητων CYP3A4 υποστρωμάτων (π.χ. σιμβαστατίνη, λοβαστατίνη)

και των CYP3A4 υποστρωμάτων με στενό θεραπευτικό δείκτη (π.χ. κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους, σιζαπρίδη) θα μπορούσε να απαιτηθεί δεδομένου ότι η ρουπαταδίνη μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα αυτών των φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.5).

Η χορήγηση της ρουπαταδίνης με χυμό γκρέιπφρουτ δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5).

Η καρδιακή ασφάλεια των δισκίων ρουπαταδίνης 10 mg αξιολογήθηκε σε μια Εκτενή μελέτη του διαστήματος QT/QTc σε ενήλικες. Η ρουπαταδίνη σε δόσεις μέχρι και 10πλάσιες της θεραπευτικής δόσης δεν προκάλεσε κάποια αλλαγή στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) και ως εκ τούτου δεν προκύπτει θέμα καρδιακής ασφάλειας. Εν τούτοις, η ρουπαταδίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή επιμήκυνση του διαστήματος QT, σε ασθενείς με υποκαλιαιμία που δεν έχει διορθωθεί, σε ασθενείς με συνεχιζόμενες προαρρυθμικές καταστάσεις, όπως κλινικά σημαντική βραδυκαρδία, οξεία ισχαιμία του μυοκαρδίου.

Αυξήσεις στην κρεατινοφωσφοκινάση αίματος, στην αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, στην ασπαρτική αμινοτρανσφεράση, καθώς επίσης και μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας είναι όχι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν με δισκία ρουπαταδίνης 10 mg σε ενήλικες.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει σακχαρόζη, συνεπώς μπορεί να είναι βλαβερό για τα δόντια.

Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας σε φρουκτόζη, κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης ή ανεπάρκεια σουκράσης-ισομαλτάσης δεν πρέπει να παίρνουν αυτό το φάρμακο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει παραϋδροξυβενζοϊκό μεθυλεστέρα, μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις (πιθανόν με καθυστέρηση).

Αυτό το φάρμακο περιέχει 200 mg προπυλενογλυκόλης σε κάθε ml.

Συγχορήγηση με οποιοδήποτε υπόστρωμα αλκοολικής αφυδρογονάσης όπως η αιθανόλη μπορεί να προκαλέσει σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες σε παιδιά ηλικίας κάτω των 5 ετών.

Ενώ δεν έχει καταδειχθεί ότι η προπυλενογλυκόλη προκαλεί τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα ή στην ανάπτυξη, σε ζώα ή σε ανθρώπους, μπορεί να περάσει στο έμβρυο και έχει βρεθεί στο γάλα. Συνεπώς, η χορήγηση προπυλενογλυκόλης σε ασθενείς έγκυες ή που θηλάζουν, πρέπει να αξιολογείται κατά περίπτωση.

Ιατρική παρακολούθηση απαιτείται στους ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία διότι διάφορες ανεπιθύμητες ενέργειες, που αποδίδονται στην προπυλενογλυκόλη έχουν αναφερθεί, όπως νεφρική δυσλειτουργία (οξεία σωληναριακή νέκρωση), οξεία νεφρική ανεπάρκεια και ηπατική δυσλειτουργία.

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά 1 ml, είναι δηλαδή αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες αλληλεπιδράσεων σε παιδιά με το πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης.

Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες και εφήβους (ηλικίας άνω των 12 ετών) με δισκία ρουπαταδίνης 10 mg.

Επιδράσεις άλλων φαρμάκων στη ρουπαταδίνη Η συγχορήγηση με ισχυρούς CYP3A4 αναστολείς (π.χ. ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης, κλαριθρομυκίνη, νεφαζοδόνη) πρέπει να αποφεύγεται και η παράλληλη αγωγή με μέτριους CYP3A4 αναστολείς (ερυθρομυκίνη, φλουκοναζόλη, διλτιαζέμη) πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Η ταυτόχρονη χορήγηση 20 mg ρουπαταδίνης και κετοκοναζόλης ή ερυθρομυκίνης αυξάνει τη συστηματική έκθεση στη ρουπαταδίνη κατά 10 φορές και 2 έως 3 φορές αντιστοίχως. Αυτές οι μεταβολές δεν συσχετίστηκαν με κάποια επίδραση στο διάστημα QT ή με αύξηση των ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με τη χωριστή χορήγηση των φαρμάκων.

Αλληλεπίδραση με γκρέιπφρουτ: Η ταυτόχρονη χορήγηση χυμού γκρέιπφρουτ αύξησε κατά 3,5 φορές τη συστηματική έκθεση του δισκίου ρουπαταδίνης 10 mg. Αυτό συμβαίνει επειδή το γκρέιπφρουτ περιέχει μία ή περισσότερες ουσίες που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορούν να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμάκων που μεταβολίζονται από το CYP3A4, όπως της ρουπαταδίνης. Επιπλέον, έχει υποδηλωθεί ότι το γκρέιπφρουτ μπορεί να επηρεάσει τα συστήματα μεταφοράς ουσιών στο έντερο όπως η P-γλυκοπρωτεϊνη. Ο χυμός γκρέιπφρουτ δεν πρέπει να λαμβάνεται ταυτόχρονα.

Επιδράσεις της ρουπαταδίνης σε άλλα φάρμακα Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η ρουπαταδίνη συγχορηγείται με άλλα μεταβολιζόμενα φάρμακα που έχουν στενό θεραπευτικό εύρος δεδομένου ότι είναι περιορισμένη η γνώση της επίδρασης της ρουπαταδίνης σε άλλα φάρμακα.

Αλληλεπίδραση με οινοπνευματώδη: Μετά τη χορήγηση οινοπνευματωδών, μία δόση ρουπαταδίνης δισκίο 10 mg προκάλεσε οριακές επιδράσεις σε μερικές δοκιμασίες ψυχοκινητικής λειτουργίας αν και δεν ήταν σημαντικά διαφορετικές απ’ αυτές που προκλήθηκαν με τη λήψη μόνο των οινοπνευματωδών. Μία δόση 20 mg αύξησε την δυσλειτουργία που προκλήθηκε από τη λήψη οινοπνευματωδών.

Αλληλεπίδραση με κατασταλτικά του ΚΝΣ: Όπως και με άλλα αντιϊσταμινικά, οι αλληλεπιδράσεις με κατασταλτικά του ΚΝΣ δεν μπορούν να αποκλεισθούν.

Αλληλεπίδραση με στατίνες: Σε κλινικές δοκιμές με ρουπαταδίνη έχουν αναφερθεί όχι συχνά ασυμπτωματικές αυξήσεις της CPK. Ο κίνδυνος αλληλεπιδράσεων με στατίνες, μερικές από τις οποίες μεταβολίζονται επίσης από το ισοένζυμο CYP3Α4 του κυτοχρώματος Ρ450, είναι άγνωστος. Γι’ αυτούς τους λόγους, η ρουπαταδίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν συγχορηγείται με στατίνες.

Αλληλεπίδραση με μιδαζολάμη: Μετά τη χορήγηση 10 mg ρουπαταδίνης σε συνδυασμό με 7,5 mg μιδαζολάμης, παρατηρήθηκε ελαφρώς υψηλότερη αύξηση της έκθεσης (Cmax και AUC) της μιδαζολάμης. Για το λόγο αυτό, η ρουπαταδίνη δρα ως ήπιος αναστολέας του CYP3A4.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεδομένα από έναν περιορισμένο αριθμό (2) κυήσεων που εκτέθηκαν στο φάρμακο δεν καταδεικνύουν ανεπιθύμητες ενέργειες της ρουπαταδίνης στην εγκυμοσύνη ή στην υγεία του εμβρύου/νεογνού. Έως σήμερα, δεν είναι διαθέσιμα άλλα σχετικά επιδημιολογικά δεδομένα. Μελέτες σε ζώα δεν καταδεικνύουν άμεσες ή έμμεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά στην εγκυμοσύνη, στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη, στον τοκετό ή στη μεταγεννητική ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμότερο να αποφεύγεται η χρήση της ρουπαταδίνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.

Θηλασμός Η ρουπαταδίνη απεκκρίνεται στο γάλα των ζώων. Είναι άγνωστο εάν η ρουπαταδίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση αν θα σταματήσει ο θηλασμός ή θα διακοπεί/αποφευχθεί η θεραπεία με ρουπαταδίνη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικά δεδομένα για τη γονιμότητα. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει μια σημαντική μείωση της γονιμότητας σε επίπεδα έκθεσης υψηλότερα από εκείνα που παρατηρήθηκαν σε ανθρώπους στη μέγιστη θεραπευτική δόση (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η ρουπαταδίνη 10 mg δεν είχε καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων σε μια κλινική δοκιμή που διενεργήθηκε. Ωστόσο, πρέπει να δίδεται προσοχή πριν την οδήγηση ή τον χειρισμό μηχανημάτων μέχρι να διαπιστωθεί η εξατομικευμένη αντίδραση του ασθενή στη ρουπαταδίνη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι κλινικές δοκιμές με πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης σε παιδιά ηλικίας 2-11 ετών συμπεριέλαβαν 626 ασθενείς. Από αυτούς, 147 ασθενείς έλαβαν ρουπαταδίνη 2,5 mg, 159 ασθενείς έλαβαν ρουπαταδίνη 5 mg, 249 ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο και 71 ασθενείς έλαβαν δεσλοραταδίνη.

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών προσδιορίζονται ως ακολούθως:

• Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

• Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

Οι συχνότητες των ανεπιθύμητων ενεργειών που αναφέρθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών ήταν ως ακολούθως:

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας

CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Δεν έχει αναφερθεί καμία περίπτωση υπερδοσολογίας σε ενήλικες και παιδιά. Σε μια κλινική μελέτη ασφάλειας σε ενήλικες η ρουπαταδίνη σε ημερήσια δόση 100 mg για 6 ημέρες ήταν καλά ανεκτή. Η πιο συχνή ανεπιθύμητη ενέργεια ήταν η υπνηλία. Σε περίπτωση εκ λάθους κατάποσης πολύ υψηλών δόσεων πρέπει να χορηγηθεί συμπτωματική θεραπεία μαζί με τα απαραίτητα υποστηρικτικά μέτρα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιϊσταμινικά για συστηματική χορήγηση, κωδικός ATC:

R06A X28.

H ρουπαταδίνη είναι ένα αντιϊσταμινικό δεύτερης γενιάς, μακράς δράσης ανταγωνιστής της ισταμίνης, με εκλεκτική περιφερική δράση ανταγωνιστού του Η υποδοχέα. Μερικοί από τους μεταβολίτες (η δεσλοραταδίνη και οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες της) διατηρούν κάποια αντιϊσταμινική δράση και μπορεί να συνεισφέρουν μερικώς στη συνολική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

In vitro μελέτες με ρουπαταδίνη σε υψηλή συγκέντρωση έδειξαν αναστολή της αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων που προκαλείται από ανοσολογική και μη ανοσολογική διέγερση καθώς επίσης και της απελευθέρωσης των κυτοκινών, ιδιαίτερα των TNF στα ανθρώπινα μαστοκύτταρα και α μονοκύτταρα. Η κλινική σημασία των παρατηρηθέντων πειραματικών δεδομένων απομένει να επιβεβαιωθεί.

Το πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης είχε παρόμοιο φαρμακοκινητικό προφίλ σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών με εκείνο των ενηλίκων (> 12 ετών): μια φαρμακοδυναμική επίδραση παρατηρήθηκε επίσης (καταστολή των πομφών, αντιϊσταμινική δράση) μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επιβεβαιωτική μελέτη σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών με επιμένουσα αλλεργική ρινίτιδα, έδειξε ότι το πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης είχε καλύτερο προφίλ στη μείωση των ρινικών συμπτωμάτων (καταρροή και κνησμός σε μύτη, στόμα, λαιμό και/ή αυτιά) απ’ ότι το εικονικό φάρμακο σε παιδιά με επιμένουσα αλλεργική ρινίτιδα μετά από θεραπεία 4 και 6 εβδομάδων. Επιπλέον, μια σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής παρατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Η χρόνια αυτόματη κνίδωση μελετήθηκε ως κλινικό μοντέλο ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των ουσιών με αντιH ιδιότητες για όλες τις κνιδωτικές καταστάσεις, καθώς η υποκείμενη παθοφυσιολογία είναι παρόμοια, ασχέτως αιτιολογίας, και βασικά αυτοί οι χρόνιοι ασθενείς μπορούν πιο εύκολα να ενταχθούν σε μία κλινική μελέτη. Η κνίδωση είναι μία νόσος που ξεκινά από τα μαστοκύτταρα και η ισταμίνη και άλλοι μεσολαβητές (παράγοντες ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και κυτοκίνες) είναι οι κύριοι μεσολαβητές για την ανάπτυξη όλων των κνιδωτικών βλαβών. Καθώς η ρουπαταδίνη έχει τη δυνατότητα να αποκλείει την απελευθέρωση της ισταμίνης και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών, αναμένεται να είναι αποτελεσματική θεραπεία για τη συμπτωματική ανακούφιση άλλων κνιδωτικών καταστάσεων, επιπλέον της χρόνιας αυτόματης κνίδωσης, όπως συνιστάται στις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η αποτελεσματικότητα του πόσιμου διαλύματος ρουπαταδίνης στη χρόνια αυτόματη κνίδωση σε παιδιά ηλικίας 2-11 ετών έχει καταδειχθεί σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό και με εικονικό φάρμακο μελέτη. Συνολικά, συμπεριελήφθησαν 206 παιδιά. Από αυτά, τα

113 ήταν ηλικίας μεταξύ 2-5 ετών και τα 93 ήταν μεταξύ 6-11 ετών. Τα παιδιά έλαβαν θεραπεία με ρουπαταδίνη (n=66), εικονικό φάρμακο (n=69) ή δεσλοραταδίνη (n=71). Η δόση της ρουπαταδίνης που χορηγήθηκε ήταν 2,5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος έως και 25 kg και 5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 25 kg. Η δόση της δεσλοραταδίνης που χορηγήθηκε ήταν 1,25 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος έως και 25 kg και 2,5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 25 kg.

Καταδείχθηκε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μέση μεταβολή του εβδομαδιαίου δείκτη ενεργότητας της κνίδωσης (UAS7, που περιελάμβανε τα εξανθήματα και τον κνησμό), του κύριου τελικού σημείου, που αξιολογήθηκε μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (ρουπαταδίνη -11,77 έναντι εικονικού φαρμάκου -5,55, p <0,001). Η μέση ποσοστιαία μείωση στον εβδομαδιαίο αριθμό εξανθημάτων στο τελικό σημείο της μελέτης έναντι του αρχικού σημείου ήταν 56,7% με τη ρουπαταδίνη, 49,4% με τη δεσλοραταδίνη και 22,7% με το εικονικό φάρμακο. Η μέση ποσοστιαία μείωση του κνησμού στο τελικό σημείο της μελέτης έναντι του αρχικού σημείου ήταν 56,8% με τη ρουπαταδίνη, 46,7% με τη δεσλοραταδίνη και 33,4% με το εικονικό φάρμακο. Και οι δύο δραστικές θεραπείες (ρουπαταδίνη και δεσλοραταδίνη) πέτυχαν στατιστικά σημαντικές μεγαλύτερες βελτιώσεις από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των εξανθημάτων και του κνησμού, ενώ δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δραστικών θεραπειών αναφορικά με αυτά τα αποτελέσματα. Ποσοστό ανταποκρινόμενων ασθενών μεγαλύτερο από 50% στον εβδομαδιαίο δείκτη ενεργότητας της κνίδωσης (κλίμακα UAS7, κνίδωση και κνησμός)

παρατηρήθηκε στο 61% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με ρουπαταδίνη σε σύγκριση με το 36% των παιδιών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και το 54% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με δεσλοραταδίνη.

Οι κλινικές δοκιμές σε εθελοντές (n=393) και ασθενείς (n=2.650) με αλλεργική ρινίτιδα και χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, δεν έδειξαν σημαντική επίδραση στο ηλεκτροκαρδιογράφημα όταν δισκία ρουπαταδίνης χορηγήθηκαν σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2 mg έως 100 mg.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Rupafin πόσιμο διάλυμα σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αλλεργική ρινίτιδα και τη χρόνια κνίδωση (βλ. παράγραφο 4.2).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια υποομάδα παιδιών ηλικίας 2-5 και 6-11 ετών, η ρουπαταδίνη απορροφήθηκε ταχέως και η μέση C ήταν 1,9 και 2,5 ng/ml μετά από επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση, αντίστοιχα. Όσον max αφορά στην έκθεση, η μέση συνολική τιμή επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 10,4 ngꞏh/ml σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών και 10,7 ngꞏh/ml σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών. Όλες αυτές οι τιμές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες και εφήβους.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ρουπαταδίνης σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών ήταν 15,9 ώρες και σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών ήταν 12,3 ώρες, η οποία είναι μεγαλύτερη απ’ αυτή που αναφέρθηκε με τα δισκία σε ενήλικες και εφήβους.

Επίδραση της λήψης τροφής Καμία μελέτη αλληλεπίδρασης με τροφή δεν έχει πραγματοποιηθεί με πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης.

Η επίδραση της τροφής πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες και εφήβους με δισκία ρουπαταδίνης 10 mg.

Η λήψη τροφής αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC) στη ρουπαταδίνη κατά περίπου 23%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) δεν επηρεάστηκε από τη λήψη τροφής. Αυτές οι διαφορές max ήταν άνευ κλινικής σημασίας.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Σε μία μελέτη απέκκρισης σε ενήλικες, το 34,6% της χορηγούμενης ρουπαταδίνης ανακτήθηκε στα ούρα και το 60,9% στα κόπρανα που συλλέχθηκαν για 7 ημέρες. Η ρουπαταδίνη όταν χορηγείται από στόματος υφίσταται σημαντικό προ-συστηματικό μεταβολισμό. Οι ποσότητες της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που βρέθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα ήταν ασήμαντες. Αυτό σημαίνει ότι η ρουπαταδίνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως. Αδρά, οι ενεργοί μεταβολίτες δεσλοραταδίνη και άλλα υδροξυλιωμένα παράγωγα αντιπροσωπεύουν το 27% και το 48%, αντίστοιχα, της συνολικής

συστημικής έκθεσης των δραστικών ουσιών. In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταδεικνύουν ότι η ρουπαταδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP 3A4).

Με βάση μελέτες in vitro, η ενδεχόμενη ανασταλτική επίδραση της ρουπαταδίνης στα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 και UGT2B7, είναι απίθανη. Η ρουπαταδίνη δεν αναμένεται να αναστέλλει τους ακόλουθους μεταφορείς ουσιών στη συστηματική κυκλοφορία OATP1B1, OATP1B3 και BCRP (πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού) ηπατικούς και εντερικούς.

Επιπλέον, ανιχνεύτηκε μια ήπια αναστολή του εντερικού μεταφορέα P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη).

Σε μια μελέτη in vitro επαγωγής του CYP, ο κίνδυνος επαγωγής in vivo των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 στο ήπαρ από τη ρουπαταδίνη θεωρείται απίθανος. Με βάση μια μελέτη in vivo, η ρουπαταδίνη δρα ως ήπιος αναστολέας του CYP3A4.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα προκλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Πάνω από 100 φορές η κλινικά συνιστώμενη δόση ρουπαταδίνης σε ενήλικες (10 mg) δεν επιμήκυνε το διάστημα QTc ή το QRS ούτε προκάλεσε αρρυθμία σε διάφορα είδη ζώων όπως αρουραίοι, ινδικά χοιρίδια και σκύλοι. Η ρουπαταδίνη και ένας από τους κύριους δραστικούς μεταβολίτες της στον άνθρωπο, η 3-υδροξυδεσλοραταδίνη, δεν επηρέασαν το δυναμικό καρδιακής δράσης σε απομονωμένες ίνες Purkinje σκύλου σε συγκεντρώσεις τουλάχιστον 2.000 φορές μεγαλύτερες από την C που επετεύχθησαν ύστερα από χορήγηση δόσης 10 mg στον άνθρωπο. Σε μία μελέτη όπου max αξιολογήθηκε η επίδραση σε κλωνοποιημένους διαύλους ανθρώπινης καρδιάς HERG, η ρουπαταδίνη ανέστειλε τους διαύλους σε συγκέντρωση 1.685 φορές μεγαλύτερη από την C που επετεύχθη μετά max από χορήγηση ρουπαταδίνης 10 mg. Μελέτες κατανομής στους ιστούς σε αρουραίους, με ραδιοεπισημασμένη ρουπαταδίνη έδειξαν ότι η ρουπαταδίνη δεν συσσωρεύεται στον καρδιακό ιστό.

Στους αρουραίους, επήλθε μία σημαντική μείωση της γονιμότητας των αρσενικών και των θηλυκών στην υψηλή δόση των 120 mg/kg/ημέρα, επιδεικνύοντας C κατά 268 φορές μεγαλύτερη από αυτή max που μετρήθηκε στον άνθρωπο στη θεραπευτική δόση (10 mg/ημέρα). Εμβρυοτοξικότητα (καθυστέρηση της ανάπτυξης, ατελής οστεοποίηση, ελάσσονα σκελετικά ευρήματα) αναφέρθηκαν σε αρουραίους μόνο σε τοξικά για τη μητέρα δοσολογικά επίπεδα (25 και 120 mg/kg ημερησίως). Σε κουνέλια, δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις τοξικότητας στην ανάπτυξη σε δόσεις μέχρι 100 mg/kg. Τα άνευ ανεπιθυμήτων ενεργειών επίπεδα (NoAEL) για την ανάπτυξη προσδιορίσθηκαν σε 5 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους και σε 100 mg/kg/ημέρα σε κουνέλια επιφέροντας C κατά 45 και 116 max φορές υψηλότερη, αντίστοιχα, από αυτές που μετρήθηκαν στον άνθρωπο στη θεραπευτική δόση (10 mg/ημέρα).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Προπυλενογλυκόλη (Ε1520)

Άνυδρο κιτρικό οξύ Άνυδρο φωσφορικό διβασικό νάτριο Σακχαρίνη νατριούχος Σακχαρόζη Παραϋδοξυβενζοϊκός μεθυλεστέρας (Ε218)

Κίτρινο κινολίνης (Ε104)

Βελτιωτικό γεύσης μπανάνα (Μίγμα αρωματικών ουσιών, αρωματικών παρασκευασμάτων και φυσικών αρωματικών ουσιών και προπυλενογλυκόλης)

Ύδωρ κεκαθαρμένο

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

Η διάρκεια ζωής μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη είναι η ίδια με την ημερομηνία λήξης που αναφέρεται στο κουτί και τη φιάλη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Φιάλη των 120 ml από τερεφθαλικό πολυαιθυλένιο (ΡΕΤ) χρώματος κεχριμπαρίου με διάτρητο πώμα εισχώρησης από χαμηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (LDPE), που σφραγίζεται με κίτρινο πώμα ασφαλείας για παιδιά από υψηλής πυκνότητας πολυαιθυλένιο (HDPE) σε χάρτινο κουτί στο οποίο περιέχεται επίσης σύριγγα για από στόματος χορήγηση των 5 ml (από πολυπροπυλένιο, πολυαιθυλένιο) βαθμονομημένη ανά 0,25 ml.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης του χρησιμοποιημένου φαρμακευτικού προϊόντος ή

υπολειμμάτων που προκύπτουν από αυτό το φαρμακευτικό προϊόν και άλλος χειρισμός του προϊόντος Καμία ειδική υποχρέωση.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Olvos Science A.E.

Ελευθερίας 4, 145 64 Κηφισιά Τηλ. 210 5281850 J. Uriach y Compañia, S.A., Spain Camí Reial, 51-57 08184 Palau-solità i Plegamans Ισπανία Telephone: +034 93 864 96 92 Fax: +34 93 864 66 06 e-mail address: corp@uriach.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ελλάδα:

Κύπρος:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ