RUPAFIN

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: άλλα αντιϊσταμινικά για συστηματική χορήγηση, κωδικός ATC: R06A X28.

Μηχανισμός δράσης

H ρουπαταδίνη είναι ένα αντιϊσταμινικό δεύτερης γενιάς, μακράς δράσης ανταγωνιστής της ισταμίνης, με εκλεκτική περιφερική δράση ανταγωνιστού του Η1 υποδοχέα. Μερικοί από τους μεταβολίτες (η δεσλοραταδίνη και οι υδροξυλιωμένοι μεταβολίτες της) διατηρούν κάποια αντιϊσταμινική δράση και μπορεί να συνεισφέρουν μερικώς στη συνολική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

In vitro μελέτες με ρουπαταδίνη σε υψηλή συγκέντρωση έδειξαν αναστολή της αποκοκκίωσης των μαστοκυττάρων που προκαλείται από ανοσολογική και μη ανοσολογική διέγερση καθώς επίσης και της απελευθέρωσης των κυτοκινών, ιδιαίτερα των TNFα στα ανθρώπινα μαστοκύτταρα και μονοκύτταρα. Η κλινική σημασία των παρατηρηθέντων πειραματικών δεδομένων απομένει να επιβεβαιωθεί.

Το πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης είχε παρόμοιο φαρμακοκινητικό προφίλ σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών με εκείνο των ενηλίκων (> 12 ετών): μια φαρμακοδυναμική επίδραση παρατηρήθηκε επίσης (καταστολή των πομφών, αντιϊσταμινική δράση) μετά από θεραπεία 4 εβδομάδων. Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή και ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο επιβεβαιωτική μελέτη σε παιδιά ηλικίας από 6 έως 11 ετών με επιμένουσα αλλεργική ρινίτιδα, έδειξε ότι το πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης είχε καλύτερο προφίλ στη μείωση των ρινικών συμπτωμάτων (καταρροή και κνησμός σε μύτη, στόμα, λαιμό και/ή αυτιά) απ’ ότι το εικονικό φάρμακο σε παιδιά με επιμένουσα αλλεργική ρινίτιδα μετά από θεραπεία 4 και 6 εβδομάδων. Επιπλέον, μια σημαντική βελτίωση της ποιότητας ζωής παρατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (placebo).

Η χρόνια αυτόματη κνίδωση μελετήθηκε ως κλινικό μοντέλο ώστε να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα των ουσιών με αντιH1 ιδιότητες για όλες τις κνιδωτικές καταστάσεις, καθώς η υποκείμενη παθοφυσιολογία είναι παρόμοια, ασχέτως αιτιολογίας, και βασικά αυτοί οι χρόνιοι ασθενείς μπορούν πιο εύκολα να ενταχθούν σε μία κλινική μελέτη. Η κνίδωση είναι μία νόσος που ξεκινά από τα μαστοκύτταρα και η ισταμίνη και άλλοι μεσολαβητές (παράγοντες ενεργοποίησης αιμοπεταλίων και κυτοκίνες) είναι οι κύριοι μεσολαβητές για την ανάπτυξη όλων των κνιδωτικών βλαβών. Καθώς η ρουπαταδίνη έχει τη δυνατότητα να αποκλείει την απελευθέρωση της ισταμίνης και άλλων φλεγμονωδών μεσολαβητών, αναμένεται να είναι αποτελεσματική θεραπεία για τη συμπτωματική ανακούφιση άλλων κνιδωτικών καταστάσεων, επιπλέον της χρόνιας αυτόματης κνίδωσης, όπως συνιστάται στις κλινικές κατευθυντήριες οδηγίες.

Η αποτελεσματικότητα του πόσιμου διαλύματος ρουπαταδίνης στη χρόνια αυτόματη κνίδωση σε παιδιά ηλικίας 2-11 ετών έχει καταδειχθεί σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό και με εικονικό φάρμακο μελέτη. Συνολικά, συμπεριελήφθησαν 206 παιδιά. Από αυτά, τα 113 ήταν ηλικίας μεταξύ 2-5 ετών και τα 93 ήταν μεταξύ 6-11 ετών. Τα παιδιά έλαβαν θεραπεία με ρουπαταδίνη (n=66), εικονικό φάρμακο (n=69) ή δεσλοραταδίνη (n=71). Η δόση της ρουπαταδίνης που χορηγήθηκε ήταν 2,5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος έως και 25 kg και 5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 25 kg. Η δόση της δεσλοραταδίνης που χορηγήθηκε ήταν 1,25 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος έως και 25 kg και 2,5 mg σε παιδιά με σωματικό βάρος άνω των 25 kg. Καταδείχθηκε μία στατιστικά σημαντική βελτίωση έναντι του εικονικού φαρμάκου στη μέση μεταβολή του εβδομαδιαίου δείκτη ενεργότητας της κνίδωσης (UAS7, που περιελάμβανε τα εξανθήματα και τον κνησμό), του κύριου τελικού σημείου, που αξιολογήθηκε μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (ρουπαταδίνη -11,77 έναντι εικονικού φαρμάκου -5,55, p <0,001). Η μέση ποσοστιαία μείωση στον εβδομαδιαίο αριθμό εξανθημάτων στο τελικό σημείο της μελέτης έναντι του αρχικού σημείου ήταν 56,7% με τη ρουπαταδίνη, 49,4% με τη δεσλοραταδίνη και 22,7% με το εικονικό φάρμακο. Η μέση ποσοστιαία μείωση του κνησμού στο τελικό σημείο της μελέτης έναντι του αρχικού σημείου ήταν 56,8% με τη ρουπαταδίνη, 46,7% με τη δεσλοραταδίνη και 33,4% με το εικονικό φάρμακο. Και οι δύο δραστικές θεραπείες (ρουπαταδίνη και δεσλοραταδίνη) πέτυχαν στατιστικά σημαντικές μεγαλύτερες βελτιώσεις από το εικονικό φάρμακο στη μείωση των εξανθημάτων και του κνησμού, ενώ δεν υπήρχαν στατιστικά σημαντικές διαφορές μεταξύ των δραστικών θεραπειών αναφορικά με αυτά τα αποτελέσματα. Ποσοστό ανταποκρινόμενων ασθενών μεγαλύτερο από 50% στον εβδομαδιαίο δείκτη ενεργότητας της κνίδωσης (κλίμακα UAS7, κνίδωση και κνησμός) παρατηρήθηκε στο 61% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με ρουπαταδίνη σε σύγκριση με το 36% των παιδιών που έλαβαν εικονικό φάρμακο, και το 54% των παιδιών που έλαβαν θεραπεία με δεσλοραταδίνη.

Οι κλινικές δοκιμές σε εθελοντές (n=393) και ασθενείς (n=2.650) με αλλεργική ρινίτιδα και χρόνια ιδιοπαθή κνίδωση, δεν έδειξαν σημαντική επίδραση στο ηλεκτροκαρδιογράφημα όταν δισκία ρουπαταδίνης χορηγήθηκαν σε δόσεις που κυμαίνονταν από 2 mg έως 100 mg.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το Ρουπαταδίνη πόσιμο διάλυμα σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού στην αλλεργική ρινίτιδα και τη χρόνια κνίδωση (βλ. Δοσολογία).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Σε μια υποομάδα παιδιών ηλικίας 2-5 και 6-11 ετών, η ρουπαταδίνη απορροφήθηκε ταχέως και η μέση Cmax ήταν 1,9 και 2,5 ng/ml μετά από επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση, αντίστοιχα. Όσον αφορά στην έκθεση, η μέση συνολική τιμή επιφάνειας κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν 10,4 ngꞏh/ml σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών και 10,7 ngꞏh/ml σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών. Όλες αυτές οι τιμές είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν σε ενήλικες και εφήβους.

Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής της ρουπαταδίνης σε παιδιά ηλικίας 2-5 ετών ήταν 15,9 ώρες και σε παιδιά ηλικίας 6-11 ετών ήταν 12,3 ώρες, η οποία είναι μεγαλύτερη απ’ αυτή που αναφέρθηκε με τα δισκία σε ενήλικες και εφήβους.

Επίδραση της λήψης τροφής

Καμία μελέτη αλληλεπίδρασης με τροφή δεν έχει πραγματοποιηθεί με πόσιμο διάλυμα ρουπαταδίνης. Η επίδραση της τροφής πραγματοποιήθηκε σε ενήλικες και εφήβους με δισκία ρουπαταδίνης 10 mg. Η λήψη τροφής αύξησε τη συστηματική έκθεση (AUC) στη ρουπαταδίνη κατά περίπου 23%. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) δεν επηρεάστηκε από τη λήψη τροφής. Αυτές οι διαφορές ήταν άνευ κλινικής σημασίας.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Σε μία μελέτη απέκκρισης σε ενήλικες, το 34,6% της χορηγούμενης ρουπαταδίνης ανακτήθηκε στα ούρα και το 60,9% στα κόπρανα που συλλέχθηκαν για 7 ημέρες. Η ρουπαταδίνη όταν χορηγείται από στόματος υφίσταται σημαντικό προ-συστηματικό μεταβολισμό. Οι ποσότητες της αμετάβλητης δραστικής ουσίας που βρέθηκαν στα ούρα και στα κόπρανα ήταν ασήμαντες. Αυτό σημαίνει ότι η ρουπαταδίνη μεταβολίζεται σχεδόν πλήρως. Αδρά, οι ενεργοί μεταβολίτες δεσλοραταδίνη και άλλα υδροξυλιωμένα παράγωγα αντιπροσωπεύουν το 27% και το 48%, αντίστοιχα, της συνολικής συστημικής έκθεσης των δραστικών ουσιών. In vitro μελέτες μεταβολισμού σε ανθρώπινα ηπατικά μικροσώματα καταδεικνύουν ότι η ρουπαταδίνη μεταβολίζεται κυρίως από το κυτόχρωμα P450 (CYP 3A4).

Με βάση μελέτες in vitro, η ενδεχόμενη ανασταλτική επίδραση της ρουπαταδίνης στα CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, UGT1A1 και UGT2B7, είναι απίθανη. Η ρουπαταδίνη δεν αναμένεται να αναστέλλει τους ακόλουθους μεταφορείς ουσιών στη συστηματική κυκλοφορία OATP1B1, OATP1B3 και BCRP (πρωτεΐνη αντοχής στον καρκίνο του μαστού) ηπατικούς και εντερικούς. Επιπλέον, ανιχνεύτηκε μια ήπια αναστολή του εντερικού μεταφορέα P-gp (P-γλυκοπρωτεΐνη).

Σε μια μελέτη in vitro επαγωγής του CYP, ο κίνδυνος επαγωγής in vivo των CYP1A2, CYP2B6 και CYP3A4 στο ήπαρ από τη ρουπαταδίνη θεωρείται απίθανος. Με βάση μια μελέτη in vivo, η ρουπαταδίνη δρα ως ήπιος αναστολέας του CYP3A4.

Παιδιατρικός πληθυσμός Σε μια υποομάδα παιδιών ηλικίας 2-5 και 6-11 ετών, η ρουπαταδίνη απορροφήθηκε ταχέως και η μέση Cmax ήταν 1,9 και 2,5 ng/ml μετά από επαναλαμβανόμενη από στόματος δόση, αντίστοιχα. Όσον αφορά στην έκθεση, η μέση συνολική τιμή…