RYTHMONORM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ® SR 425 mg καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ & ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 425 mg υδροχλωρικής προπαφαινόνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό Λευκό έως σχεδόν λευκό αδιαφανές καψάκιο με τυπωμένο κόκκινο «425» στο καπάκι του καψακίου και τρεις κόκκινες γραμμές στο σώμα του καψακίου.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR (παρατεταμένης αποδέσμευσης) ενδείκνυται για την παράταση του χρόνου μέχρι την επανεμφάνιση συμπτωματικής κολπικής αρρυθμίας σε ασθενείς χωρίς σημαντική οργανική καρδιοπάθεια και με ιστορικό συμπτωματικής κολπικής μαρμαρυγής.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Η δόση του ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR πρέπει να τιτλοποιείται κατά περίπτωση με βάση την απόκριση και την ανοχή στο φάρμακο. Η τιτλοποίηση της εξατομικευμένης δόσης συντήρησης πρέπει να γίνεται υπό την επίβλεψη καρδιολόγου (επαναλαμβανόμενα ΗΚΓ και μετρήσεις της πίεσης του αίματος).

Συνιστάται η θεραπεία να αρχίζει με 225 mg υδροχλωρικής προπαφαινόνης (σε καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης) κάθε δώδεκα ώρες. Η δόση μπορεί να αυξηθεί σε μεσοδιάστημα τουλάχιστον 5 ημερών σε 325 mg υδροχλωρικής προπαφαινόνης (σε καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης) κάθε δώδεκα ώρες. Εάν απαιτείται επιπλέον θεραπευτικό αποτέλεσμα, η δόση της υδροχλωρικής προπαφαινόνης (σε καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης) μπορεί να αυξηθεί σε 425 mg κάθε δώδεκα ώρες μετά από άλλο ένα μεσοδιάστημα τουλάχιστον 5 ημερών. Για την ευκολότερη τιτλοποίηση της δόσης, διατίθενται και άλλες περιεκτικότητες της προπαφαινόνης SR. Η άμεση σύγκριση των καψακίων προπαφαινόνης SR με τα δισκία προπαφαινόνης IR (άμεσης απελευθέρωσης) δεν έχει μελετηθεί σε κλινικές δοκιμές.

Στους ασθενείς στους οποίους θα παρατηρηθεί σημαντική διεύρυνση του συμπλέγματος QRS ή δευτέρου ή τρίτου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, πρέπει να μελετηθεί η περίπτωση μείωσης της δόσης.

Το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR δεν έχει μελετηθεί σε παιδιά και εφήβους.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Δεν έχουν παρατηρηθεί συνολικά διαφορές στην ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλεισθεί μεγαλύτερη ευαισθησία ορισμένων Σελίδα 1 από 11

ηλικιωμένων ατόμων. Συνεπώς, οι ασθενείς αυτοί πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά. Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να γίνεται με ιδιαίτερη προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Η αποβολή του κύριου μεταβολίτη της προπαφαινόνης επηρεάζεται από τη νεφρική δυσλειτουργία.

Συνεπώς, στην περίπτωση αυτή, το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR πρέπει να χορηγείται με προσοχή.

Ηπατική δυσλειτουργία Η προπαφαινόνη μεταβολίζεται σε μεγάλο βαθμό μέσω πορείας που καταλύεται από ηπατική οξειδάση. Με δεδομένη την υψηλή βιοδιαθεσιμότητα και τον αυξημένο χρόνο ημιζωής της αποβολής της προπαφαινόνης, ίσως απαιτηθεί μείωση της συνιστώμενης δόσης.

Τρόπος χορήγησης Το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR πρέπει να λαμβάνεται με υγρό, με ή χωρίς τροφή.

Δεν πρέπει να συνθλίβονται ή να διαιρούνται περαιτέρω τα περιεχόμενα του καψακίου.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

• Γνωστό σύνδρομο Brugada (βλέπε παράγραφο 4.4)

• Σημαντική οργανική καρδιοπάθεια όπως:

• - Έμφραγμα του μυοκαρδίου τους τελευταίους 3 μήνες

- Μη ελεγχόμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια με κλάσμα εξώθησης της αριστεράς κοιλίας μικρότερο από 35%

- Καρδιογενής καταπληξία, εκτός εάν οφείλεται σε αρρυθμία

- Σοβαρή συμπτωματική βραδυκαρδία

- Δυσλειτουργία του φλεβόκομβου, διαταραχές της κολπικής αγωγιμότητας, δευτέρου ή μεγαλύτερου βαθμού κολποκοιλιακός αποκλεισμός, αποκλεισμός του δεματίου του HIS ή περιφερικός αποκλεισμός απουσία τεχνητού βηματοδότη

- Σοβαρή υπόταση

• Έκδηλη διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών (π.χ. διαταραχές του μεταβολισμού του καλίου)

• Σοβαρή αποφρακτική πνευμονοπάθεια

• Μυασθένεια gravis

• Ταυτόχρονη θεραπεία με ritonavir

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η προπαφαινόνη, όπως και άλλα αντιαρρυθμικά, μπορεί να έχει προ-αρρυθμική επίδραση, δηλ.

μπορεί να προκαλέσει νέες ή να επιδεινώσει τις προ υπάρχουσες αρρυθμίες (βλ. Παράγραφο 4.8).

Είναι σημαντικό κάθε ασθενής στον οποίο χορηγείται ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR πρέπει απαραιτήτως να αξιολογείται ηλεκτροκαρδιογραφικά και κλινικά πριν και κατά τη διάρκεια της θεραπείας ώστε να καθοριστεί εάν η απόκριση στο ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR υποστηρίζει τη συνέχιση της θεραπείας.

Μπορεί να αποκαλυφθεί σύνδρομο Brugada ή μπορεί να προκληθούν αλλαγές στο ηλεκτροκαρδιογράφημα (ΗΚΓ) παρόμοιες με Brugada μετά την έκθεση σε προπαφαινόνη σε προηγούμενα ασυμπτωματικούς φορείς του συνδρόμου. Μετά την έναρξη της θεραπείας με προπαφαινόνη, ένα ΗΚΓ θα πρέπει να γίνει για να αποκλείσει τις αλλαγές που υποδηλώνουν σύνδρομο Brugada.

Η υδροχλωρική προπαφαινόνη ενδέχεται να τροποποιήσει τους ουδούς της βηματοδότησης και της αίσθησης των τεχνητών βηματοδοτών. Οι βηματοδότες πρέπει να παρακολουθούνται και να προγραμματίζονται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Υπάρχει το ενδεχόμενο μετατροπής της παροξυσμικής κολπικής μαρμαρυγής σε κολπικό πτερυγισμό με συνοδό 2:1 ή 1:1 αποκλεισμό αγωγιμότητας (βλέπε παράγραφο 4.8).

Σελίδα 2 από 11

Όπως και με άλλα αντιαρρυθμικά φάρμακα της Τάξης 1C, ασθενείς με σημαντική δομική καρδιοπάθεια μπορεί να εμφανίσουν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες. Συνεπώς, το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς (βλέπε παράγραφο 4.3).

Λόγω της δράσης β-αποκλειστή, θα πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα στη θεραπεία ασθενών με άσθμα.

Έκδοχο Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα ή άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αναστέλλουν τη δράση των ενζύμων CYP2D6, CYP1A2 και CYP3A4, όπως π.χ., η κετοκοναζόλη, η σιμετιδίνη, η κινιδίνη, η ερυθρομυκίνη και ο χυμός γκρέιπφρουτ μπορεί να οδηγήσουν σε αύξηση των επιπέδων της προπαφαινόνης. Όταν η προπαφαινόνη χορηγείται ταυτόχρονα με αναστολείς των ενζύμων αυτών, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται στενά και η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα.

Δεν έχει παρατηρηθεί σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική της προπαφαινόνης ή της λιδοκαΐνης μετά την ταυτόχρονη χορήγησή τους σε ασθενείς. Ωστόσο, η ταυτόχρονη χρήση προπαφαινόνης και λιδοκαΐνης έχει αναφερθεί ότι αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών από το κεντρικό νευρικό σύστημα από τη λιδοκαΐνη.

Συνδυασμένη θεραπεία με αμιοδαρόνη και υδροχλωρική προπαφαινόνη μπορεί να επηρεάσει την αγωγιμότητα και την επαναπόλωση και να οδηγήσει σε ανωμαλίες δυνητικά προαρρυθμικές. Μπορεί να απαιτηθεί προσαρμογή της δόσης και των δύο ουσιών με βάση τη θεραπευτική απάντηση.

Αυξημένα επίπεδα προπαφαινόνης στο πλάσμα μπορεί να εμφανιστούν όταν η προπαφαινόνη χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με SSRIs, όπως η φλουοξετίνη και η παροξετίνη. Ταυτόχρονη χορήγηση προπαφαινόνης και φλουοξετίνης σε άτομα με έντονο μεταβολισμό αυξάνει το Cmax και AUC της S προπαφαινόνης κατά 39 και 50% και το Cmax και AUC της R προπαφαινόνης κατά 71 και 50%. Ως εκ τούτου, μικρότερες δόσεις προπαφαινόνης μπορεί να είναι επαρκείς για την επίτευξη της επιθυμητής θεραπευτικής απάντησης.

Μπορεί να εμφανιστεί πιθανή αύξηση ανεπιθύμητων ενεργειών όταν η προπαφαινόνη χορηγείται σε συνδυασμό με τοπικά αναισθητικά (π.χ. τοποθέτηση βηματοδότη, εγχειρήσεις ή οδοντιατρικές εργασίες) και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία έχουν ανασταλτική επιδράση στην καρδιακή συχνότητα και/ή στη συσταλτικότητα του μυοκαρδίου (π.χ. β-αναστολείς, τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά).

Η συγχορήγηση υδροχλωρικής προπαφαινόνης με φάρμακα που μεταβολίζονται μέσω του CYP2D6 (όπως η βενλαφαξίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση των επιπέδων των φαρμάκων αυτών. Αυξήσεις των επιπέδων στο πλάσμα και/ή στο αίμα προπρανολόλης, μετοπρολόλης, δεσιπραμίνης, κυκλοσπορίνης, θεοφυλλίνης και διγοξίνης, έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια θεραπείας με προπαφαινόνη. Οι δόσεις των φαρμακευτικών προϊόντων αυτών πρέπει να μειώνονται κατάλληλα, εάν εμφανισθούν σημεία υπερδοσολογίας.

Ταυτόχρονη χορήγηση προπαφαινόνης και φαινοβαρβιτάλης και/ή ριφαμπικίνης (επαγωγείς CYP3A4) ενδέχεται να μειώσει την αντιαρρυθμική αποτελεσματικότητα της προπαφαινόνης ως συνέπεια της μείωσης των συγκεντρώσεων της προπαφαινόνης στο πλάσμα. Ως εκ τούτου, η απόκριση στη θεραπεία με προπαφαινόνη πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χρόνιας θεραπείας με φαινοβαρβιτάλη και/ή ριφαμπικίνη.

Συνιστάται στενή παρακολούθηση της πήξης του αίματος σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα αντιπηκτικά από το στόμα (π.χ. φαινοπροκουμόνη, βαρφαρίνη), καθώς η προπαφαινόνη ενδέχεται να επαυξήσει τις συγκεντρώσεις των φαρμακευτικών προϊόντων αυτών στο πλάσμα με αποτέλεσμα την Σελίδα 3 από 11

αύξηση του χρόνου προθρομβίνης. Οι δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων πρέπει να προσαρμόζονται ανάλογα, εάν απαιτηθεί.

Ειδικοί πληθυσμοί Οι μελέτες αλληλεπίδρασης έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες. Δεν είναι γνωστό αν η έκταση των αλληλεπιδράσεων είναι παρόμοια στον παιδιατρικό πληθυσμό με εκείνη των ενηλίκων.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση:

Δεν υπάρχουν επαρκείς και καλά ελεγχόμενες μελέτες για τη χρήση της προπαφαινόνης σε έγκυες γυναίκες. Η προπαφαινόνη πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν το δυνητικό όφελος δικαιολογεί το δυνητικό κίνδυνο για το έμβρυο.

Είναι γνωστό ότι στον άνθρωπο η προπαφαινόνη διέρχεται τον πλακούντα. Έχει αναφερθεί ότι η συγκέντρωση της προπαφαινόνης στον ομφάλιο λώρο είναι περίπου 30% αυτής στο μητρικό αίμα.

Γαλουχία:

Δεν έχει μελετηθεί η απέκκριση της προπαφαινόνης στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η προπαφαινόνη μπορεί να απεκκριθεί στο μητρικό ανθρώπινο γάλα. Η προπαφαινόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε θηλάζουσες μητέρες.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η θαμπή όραση, η ζάλη, η κόπωση και η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επηρεάσουν την ταχύτητα αντίδρασης του ασθενή και να παραβλάψουν την ικανότητα του ατόμου για οδήγηση και χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

α. Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές και πολύ συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR είναι ζάλη, καρδιακές διαταραχές αγωγιμότητας και αίσθημα παλμών.

β. Πίνακας των ανεπιθύμητων ενεργειών Ο παρακάτω πίνακας περιέχει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία με ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR σκληρά καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Οι παρενέργειες που θεωρήθηκαν τουλάχιστον πιθανώς σχετιζόμενες με το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητας χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (≥ 1 / 10), συχνές (≥ 1 / 100 έως <1 / 10), όχι συχνές (≥ 1 / 1.000 έως <1 / 100) και μη γνωστές (ανεπιθύμητες ενέργειες από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία. Δεν μπορεί να εκτιμηθεί βάσει των διαθέσιμων δεδομένων). Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας όταν η σοβαρότητα μπορεί να αξιολογηθεί.

Κατηγορία Πολύ συχνές Συχνές Όχι συχνές Μη γνωστές Οργανικού ≥1/10 ≥ 1/100 έως < ≥1/1.000 έως < (δεν μπορούν να Συστήματος 1/10 1/100 εκτιμηθούν βάσει των διαθέσιμων δεδομένων)

Σελίδα 4 από 11

Σελίδα 5 από 11

1. Μπορεί να εκδηλωθεί με χολόσταση, δυσκρασία του αίματος και εξάνθημα

2. Εκτός ιλίγγου

3. Περιλαμβάνονται φλεβοκομβοκολπικός αποκλεισμός, κολποκοιλιακός αποκλεισμός και

ενδοκοιλιακός αποκλεισμός 4. Η προπαφαινόνη μπορεί να σχετίζεται με προαρρυθμικές δράσεις που εκδηλώνονται ως αύξηση του καρδιακού ρυθμού (ταχυκαρδία) ή κοιλιακή μαρμαρυγή. Μερικές από αυτές τις αρρυθμίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή και μπορεί να απαιτούν ανάνηψη για την αποφυγή δυνητικά θανατηφόρας έκβασης

5. Μπορεί να προκύψει επιδείνωση προϋπάρχουσας καρδιακής ανεπάρκειας

6. Ο όρος αυτός καλύπτει μη φυσιολογικές εξετάσεις ήπατος όπως αυξημένη ασπαρτική

αμινοτρανσφεράση, αυξημένη αμινοτρανσφεράση της αλανίνης, αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση και αυξημένη αλκαλική φωσφατάση αίματος.

7. Ο μειωμένος αριθμός σπερματοζωαρίων είναι αναστρέψιμος με τη διακοπή της προπαφαινόνης γ. Περιγραφή συγκεκριμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Διαταραχές αγωγιμότητας Συχνότερα εμφανίζεται κολποκοιλιακός αποκλεισμός πρώτου βαθμού που είναι συνήθως ασυμπτωματικός αλλά μπορεί να απαιτεί παρακολούθηση και μείωση της δόσης για την πρόληψη μεγαλύτερου βαθμού αποκλεισμού αγωγιμότητας.

Σχετιζόμενες με τη δόση ανεπιθύμητες ενέργειες Δυσγευσία και ναυτία μπορεί να είναι σχετιζόμενες με τη δόση.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 210 6549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα υπερδοσολογίας:

Συμπτώματα από το μυοκάρδιο: Οι δράσεις στο μυοκάρδιο μετά από λήψη υπερβολικής δόσης προπαφαινόνης εκδηλώνονται με παραγωγή ώσης και διαταραχές της αγωγιμότητας όπως παράταση του PQ, διεύρυνση του QRS, καταστολή του αυτοματισμού του φλεβόκομβου, κολποκοιλιακό αποκλεισμό, κοιλιακή ταχυκαρδία, κοιλιακή μαρμαρυγή και ανακοπή καρδιάς. Μείωση της συσταλτικότητας (αρνητική ινότροπος δράση) μπορεί να προκαλέσει υπόταση, η οποία, σε σοβαρές περιπτώσεις, μπορεί να οδηγήσει σε καρδιαγγειακή καταπληξία (shock).

Εξωκαρδιακά σημεία και συμπτώματα: Μεταβολική οξέωση, κεφαλαλγία, ζάλη, θαμπή όραση, παραισθησία, τρόμος, ναυτία, δυσκοιλιότητα, ξηροστομία και σπασμοί έχουν αναφερθεί σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας. Έχει αναφερθεί επίσης και θάνατος.

Σε σοβαρές περιπτώσεις δηλητηρίασης, μπορεί να εμφανισθούν κλονικοτονικοί σπασμοί, παραισθησία, υπνηλία, κώμα και αναπνευστική παύση.

Σελίδα 6 από 11

Αντιμετώπιση:

Επιπρόσθετα με τα γενικά επείγοντα μέτρα, πρέπει να παρακολουθούνται οι ζωτικές παράμετροι του ασθενή σε μονάδα εντατικής θεραπείας και να επανορθώνονται κατάλληλα.

Η απινίδωση και η έγχυση ντοπαμίνης και ισοπροτερενόλης είναι αποτελεσματικές στον έλεγχο του ρυθμού και της πίεσης του αίματος. Οι σπασμοί υποχωρούν με τη χορήγηση διαζεπάμης ενδοφλεβίως.

Γενικά υποστηρικτικά μέτρα, όπως μηχανική υποβοήθηση της αναπνοής και εξωτερικές μαλάξεις της καρδιάς μπορεί να χρειασθούν.

Οι προσπάθειες για την επίτευξη της απομάκρυνσης με αιμοδιήθηση είναι ελάχιστα αποτελεσματικές.

Λόγω της υψηλής πρωτεϊνοσύνδεσης (>95%) και του μεγάλου όγκου κατανομής, η αιμοκάθαρση δεν είναι αποτελεσματική.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαρρυθμικά, τάξη 1C Κωδικός ATC: C01BC03.

Η προπαφαινόνη είναι αντιαρρυθμικό φάρμακο του οποίου οι ιδιότητες είναι η σταθεροποίηση της κυτταρικής μεμβράνης και η αναστολή των διαύλων νατρίου (τάξη 1C κατά Vaughan Williams). Έχει επίσης ασθενή αποτελεσματικότητα β- αποκλεισμού (τάξη ΙΙ κατά Vaughan Williams). Η προπαφαινόνη μειώνει το ρυθμό αύξησης του δυναμικού ενέργειας και έτσι επιβραδύνει την αγωγιμότητα του ερεθίσματος (αρνητική δρομοτρόπος ενέργεια). Οι ανερέθιστες περίοδοι του κόλπου, του κολποκοιλιακού κόμβου και των κοιλιών παρατείνονται. Η προπαφαινόνη παρατείνει τις ανερέθιστες περιόδους των παρακαμπτηρίων οδών σε ασθενείς με σύνδρομο Wolff-Parkinson-White (WPW syndrome).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε δυο διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές Φάσης ΙΙΙ το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR αξιολογήθηκε σε ασθενείς με υποτροπιάζοντα επεισόδια συμπτωματικής κολπικής μαρμαρυγής.

Στις ΗΠΑ σε μία πολυκεντρική μελέτη (RAFT), 3 δόσεις ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR (225 mg δύο φορές το 24ωρο, 325 mg δύο φορές το 24ωρο και 425 mg δύο φορές το 24ωρο) και placebo συγκρίθηκαν σε 523 ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν ιστορικό κολπικής μαρμαρυγής μέσης διάρκειας 13 μηνών και τεκμηριωμένης συμπτωματικής κολπικής μαρμαρυγής στους 12 μήνες πριν την εισαγωγή στη μελέτη.

Περισσότεροι από 90% είχαν καρδιακή ανεπάρκεια Σταδίου Ι κατά NYHA και 21% είχαν προηγούμενη ηλεκτρική καρδιοανάταξη. Και οι τρεις δόσεις του ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR που χορηγήθηκαν για διάστημα μέχρι και 39 εβδομάδες βρέθηκε ότι υπερτερούν του placebo ως προς το χρόνο μέχρι την πρώτη υποτροπή συμπτωματικής κολπικής αρρυθμίας από την ημέρα 1 της τυχαιοποίησης (p<0,014 για τη δόση 225 mg δύο φορές το 24ωρο και <0,001 για τις δόσεις 325 mg και 425 mg δύο φορές το 24ωρο).

Σχήμα 1: Περίοδος ελεύθερη ταχυκαρδίας (απουσία συμπτωματικής κολπικής μαρμαρυγής, κολπικού πτερυγισμού, παροξυσμικής υπερκοιλιακής ταχυκαρδίας (PSVT) από την ημέρα 1 της τυχαιοποίησης (πλήρης ανάλυση). RAFT (λογαριθμική μέθοδος κατάταξης)

Πλήρης ανάλυση Σελίδα 7 από 11

Placebo Propafenone SR 325 mg 2 φορές το 24ωρο Propafenone SR 225 mg bid PropafenoneSR425 mg2 φορές το 24ωρο Σελίδα 8 από 11 ςίρωχ νώνεθσα ότσοσοΠ οιδόσιεπε 1.0 0.9 0.8 0.7 0.6 p<0.001 0.5 p<0.001 0.4 p=0.014 0.3 0.2 0.1 Εβδομάδα 39 0.0 Ημέρες 0 25 50 75 100 125 150 175 200 225 250 275 300 Ασθενείς σε 523 270 229 191 83 κίνδυνο Η σχέση δόσης – απόκρισης για το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR ήταν χαρακτηριστική για τις εξής αναλύσεις:

χρόνος μέχρι την επανεμφάνιση συμπτωματικής κολπικής αρρυθμίας από την Ημέρα 1 της τυχαιοποίησης και χρόνος μέχρι την επανεμφάνιση συμπτωματικής κολπικής αρρυθμίας από την Ημέρα 5 της τυχαιοποίησης. Σαφής απόκριση στη δόση παρατηρήθηκε στην ελεύθερη ταχυκαρδίας περίοδο στην ομάδα με δόση 425 mg δύο φορές το 24ωρο καταδεικνύοντας τον μακρύτερο χρόνο μέχρι την επανεμφάνιση. Ωστόσο, όσον αφορά τις παραμέτρους ασφάλειας, φαίνεται ότι η προπαφαινόνη SR 425 mg 2 φορές το 24ωρο έχει λιγότερο ευνοϊκό προφίλ ασφάλειας από ό,τι η προπαφαινόνη SR 325 mg και 225 mg 2 φορές το 24ωρο.

Σε μία Ευρωπαϊκή πολυκεντρική κλινική δοκιμή (ERAFT), συγκρίθηκαν 2 δόσεις ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR (325 mg 2 φορές το 24ωρο και 425 mg 2 φορές το 24ωρο) και placebo, σε 293 ασθενείς. Οι ασθενείς είχαν κολπική μαρμαρυγή μέσης διάρκειας 3,3 ετών, 37% είχαν ιστορικό ελάσσονος δομικής καρδιοπάθειας και 61% χρησιμοποιούσαν φάρμακα για τη μείωση της καρδιακής συχνότητας. Στη διάρκεια ορισμένου χρόνου μέχρι και 28 ημερών, οι ασθενείς έπρεπε να έχουν 1 τεκμηριωμένο επεισόδιο συμπτωματικής κολπικής μαρμαρυγής. Η διπλή-τυφλή φάση της θεραπείας συνίστατο σε μια 4-ήμερη περίοδο φόρτισης και ακολούθησε μια 91-ήμερη περίοδος αποτελεσματικότητας. Οι συμπτωματικές αρρυθμίες είχαν τεκμηριωθεί με ηλεκτροκαρδιογράφημα και βρέθηκε ότι το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR παρατείνει το χρόνο μέχρι την πρώτη επανεμφάνιση συμπτωματικής κολπικής αρρυθμίας από την Ημέρα 5 της τυχαιοποίησης (κύρια ανάλυση αποτελεσματικότητας) κατά τρόπο δοσοεξαρτώμενο: 9 ημέρες στην ομάδα placebo, 35 ημέρες στην ομάδα προπαφαινόνης SR 325 mg δύο φορές ημερησίως (p = 0,004) και 44 ημέρες στην ομάδα προπαφαινόνης SR 425 mg δύο φορές ημερησίως (p = 0,003).

Τα αποτελέσματα συμφωνούν με τα αποτελέσματα της μελέτης RAFT.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η προπαφαινόνη είναι ένα ρακεμικό μίγμα S- και R-προπαφαινόνης.

Απορρόφηση Οι μέγιστες συγκεντρώσεις προπαφαινόνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται μεταξύ 3-8 ωρών μετά τη χορήγηση του ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR. Είναι γνωστό ότι η προπαφαινόνη υφίσταται πριν εισέλθει στη γενική κυκλοφορία έντονο και μέχρι κορεσμού βιομετασχηματισμό (μεταβολισμός πρώτης διόδου με τη δράση του ενζύμου CYP2D6) με αποτέλεσμα η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητά της να εξαρτάται από τη δόση και τη δοσολογική μορφή. Παρόλο που σε μια μελέτη κατά την οποία χορηγήθηκε μία δόση, η τροφή αύξησε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και τη βιοδιαθεσιμότητα, κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων προπαφαινόνης σε υγιή άτομα, η τροφή δεν άλλαξε σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα.

Δεδομένα από σχετικές εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας που περιλαμβάνονταν σε μία φαρμακοκινητική μελέτη στην οποία συγκρίνονται διαφορετικές δοσολογίες και φαρμακοτεχνικές μορφές προπαφαινόνης, παρατεταμένης αποδέσμευσης (SR) και άμεσης αποδέσμευσης (IR), απέδειξε ότι παρόμοιες εκθέσεις (τιμές AUC) στην προπαφαινόνη παρατηρήθηκαν με δισκία προπαφαινόνης 150 mg άμεσης αποδέσμευσης χορηγούμενα τρεις φορές την ημέρα με καψάκια ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR των 325 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα, καθώς και με δισκία προπαφαινόνης 300 mg άμεσης αποδέσμευσης χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα με καψάκια ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR των 425 mg χορηγούμενα δύο φορές την ημέρα. Ωστόσο, η μετάβαση στα καψάκια ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR ασθενών υπό θεραπεία με δισκία προπαφαινόνης άμεσης αποδέσμευσης, δεν έχει μελετηθεί επαρκώς σε κλινική δοκιμή.

Κατανομή Η προπαφαινόνη κατανέμεται ταχέως. Ο όγκος κατανομής στη σταθερή κατάσταση είναι 1,9 έως 3,0 L/kg. Ο βαθμός πρόσδεσης της προπαφαινόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση και μειώθηκε από 97,3% στα 0,25 μg/ml σε 81,3% στα 100 μg/ml.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή Υπάρχουν δύο γενετικά καθορισμένα πρότυπα μεταβολισμού της προπαφαινόνης. Σε άνω του 90% των ασθενών το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα και εκτενώς με χρόνο ημιζωής αποβολής από 2 έως 10 ώρες (δηλαδή είναι άτομα με έντονο μεταβολισμό). Στους ασθενείς αυτούς, η υδροχλωρική προπαφαινόνη μεταβολίζεται σε δύο δραστικούς μεταβολίτες: στην 5-υδροξυπροπαφαινόνη η οποία σχηματίζεται με τη δράση του ενζύμου CYP2D6 και την Ν-δεπροπυλπροπαφαινόνη (νορπροπαφαινόνη) η οποία σχηματίζεται με τη δράση των ενζύμων CYP3A4 και CYP1A2. Σε λιγότερο από το 10% των ασθενών, ο μεταβολισμός της προπαφαινόνης είναι βραδύτερος γιατί ο 5-υδροξυ-μεταβολίτης δεν σχηματίζεται καθόλου ή σχηματίζεται ελάχιστα (δηλαδή είναι άτομα με φτωχό μεταβολισμό).

Ο εκτιμώμενος χρόνος ημιζωής αποβολής της προπαφαινόνης κυμαίνεται από 10-32 ώρες στα άτομα με φτωχό μεταβολισμό. Η κάθαρση της προπαφαινόνης είναι 0,67 έως 0,81 L/h/kg.

Ως αποτέλεσμα του αυξημένου φαινομένου πρώτης διόδου λόγω σταδιακής αποδέσμευσης της προπαφαινόνης από τα παρασκευάσματα παρατεταμένης αποδέσμευσης, απαιτούνται υψηλότερες ημερήσιες δόσεις υδροχλωρικής προπαφαινόνης για τις μορφές παρατεταμένης αποδέσμευσης συγκριτικά με τις μορφές άμεσης αποδέσμευσης για να ληφθεί παρόμοια έκθεση στην υδροχλωρική προπαφαινόνη.

Επειδή και στις δύο ομάδες η σταθερή κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από τέσσερις έως πέντε ημέρες από τη χορήγηση της υδροχλωρικής προπαφαινόνης παρατεταμένης αποδέσμευσης, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της προπαφαινόνης είναι το ίδιο, ανεξάρτητα από τη μεταβολική κατάσταση (δηλαδή με έντονο ή με φτωχό μεταβολισμό) για όλους τους ασθενείς.

Γραμμικότητα / μη γραμμικότητα Σε ασθενείς με έντονο μεταβολισμό, η μέχρι κορεσμού πορεία υδροξυλίωσης (CYP2D6) έχει ως αποτέλεσμα μη γραμμική φαρμακοκινητική. Σε ασθενείς με φτωχό μεταβολισμό, η φαρμακοκινητική της προπαφαινόνης είναι γραμμική.

Ενδο/Δια-ατομικές διαφορές Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της προπαφαινόνης ποικίλλουν σημαντικά από άτομο σε άτομο και αυτό οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ και στη μη γραμμική φαρμακοκινητική στους ασθενείς με έντονο μεταβολισμό. Οι μεγάλες διακυμάνσεις των συγκεντρώσεων στο αίμα από άτομο σε άτομο απαιτούν η δόση του φαρμάκου να τιτλοποιείται προσεκτικά στους ασθενείς και να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στις κλινικές και ηλεκτροκαρδιογραφικές ενδείξεις τοξικότητας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς Έκθεση ηλικιωμένων ατόμων με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στην προπαφαινόνη ήταν εξαιρετικά μεταβλητή και δεν διαφέρει σημαντικά από τα υγιή νεαρά άτομα. Η έκθεση στην 5- Σελίδα 9 από 11

hydroxypropafenone ήταν παρόμοια, αλλά η έκθεση στα γλυκουρονίδια της προπαφαινόνης διπλασιάστηκε.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση στην προπαφαινόνη και στην 5-hydroxypropafenone ήταν παρόμοια με εκείνη σε υγιή άτομα, ενώ παρατηρήθηκε συσσώρευση μεταβολιτών γλυκουρονιδίου. Το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική νόσο. Βλ. παράγραφο 4.2.

Ηπατική δυσλειτουργία Η προπαφαινόνη δείχνει αυξημένηαπό του στόματος βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημίσειας ζωής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία θα πρέπει να προσαρμόζεται σε ασθενείς με ηπατική νόσο.

Η (φαινόμενη) κάθαρση της προπαφαινόνης σε 13 βρέφη και παιδιά ηλικίας από 3 ημερών έως 7,5 ετών κυμαινόταν από 0,13 έως 2,98 L/h/kg μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και χορήγηση από το στόμα, χωρίς σαφή συσχέτιση με την ηλικία. Οι συγκεντρώσεις στη σταθερή κατάσταση με κανονικοποιημένη δόση προπαφαινόνης χορηγούμενης από του στόματος σε 47 παιδιά ηλικίας μίας (1) ημέρας έως 10,3 ετών (διάμεση ηλικία 2,2 μήνες, ασθενείς για τους οποίους υπάρχει η υποψία ότι έχουν φτωχό μεταβολισμό αποκλείστηκαν) ήταν κατά 45% υψηλότερες σε παιδιά μεγαλύτερα του ενός (1) έτους συγκριτικά με μικρότερα του ενός (1) έτους, παρόλο που υπήρχε μια μεγάλη διακύμανση μεταξύ των ατόμων, η παρακολούθηση με ΗΚΓ φαίνεται να είναι περισσότερο κατάλληλη για την προσαρμογή της δοσολογίας από τις συγκεντρώσεις της προπαφαινόνης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά στοιχεία για την ασφάλεια

Τα προκλινικά στοιχεία δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές φαρμακολογικές μελέτες ασφάλειας, μελέτες τοξικότητας μετά από επανειλημμένη χορήγηση, μελέτες γονοτοξικότητας, μελέτες καρκινογόνου δυναμικού ή τοξικότητας κατά την αναπαραγωγή.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΑ ΣΤΟΙΧΕΙΑ

6.1. Κατάλογος των εκδόχων

Περιεχόμενα του καψακίου:

Υπρομελλόζη Μαγνήσιο στεατικό Κέλυφος καψακίου:

Ζελατίνη, Τιτανίου διοξείδιο E 171 Λαουρυλοθειικό νάτριο Mελάνι εκτύπωσης:

Οξείδια του σιδήρου και υδροξείδια, E 172 (Κόκκινο οξείδιο του σιδήρου), Κόμμεα λάκκας, Προπυλενογλυκόλη, Καλίου υδροξείδιο

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

Σελίδα 10 από 11

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασίες που εγκρίθηκαν κατά την αμοιβαία διαδικασία:

PVDC/aluminium ή Polypropylene/aluminium θήκες blister που περιέχουν 20, 50, 60 και 100 καψάκια.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Συσκευασίες που κυκλοφορούν στην ελληνική αγορά:

Το ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ SR διατίθεται σε συσκευασία των 60 καψακίων.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

BGP ΠΡΟΪΟΝΤΑ Μ.Ε.Π.Ε.

Αγ. Δημητρίου 63 174 56 Άλιμος Τηλ.: 210 9891 777 8. AΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ 49837/11-07-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 21-03-2006 Ημερομηνία Ανανέωσης της άδειας: 11-07-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Σελίδα 11 από 11