ΡΥΘΜΟΝΟΡΜ

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαρρυθμικά, κατηγορία 1C Κωδικός ATC: C01BC03

Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Η υδροχλωρική προπαφαινόνη είναι αντιαρρυθμικό φάρμακο του οποίου οι ενέργειες είναι η σταθεροποίηση της κυτταρικής μεμβράνης και η αναστολή των διαύλων νατρίου (Τάξη IC κατά Vaughan Williams). Ασκεί επίσης ασθενή δράση β-αναστολέα (τάξη ΙΙ κατά Vaughan Williams).

Η υδροχλωρική προπαφαινόνη μειώνει το ρυθμό αύξησης του δυναμικού ενέργειας και έτσι επιβραδύνει την αγωγή του ερεθίσματος (αρνητική δρομοτρόπος ενέργεια). Οι ανερέθιστες περίοδοι του κόλπου, του κολποκοιλιακού κόμβου και των κοιλιών παρατείνονται. Η υδροχλωρική προπαφαινόνη παρατείνει τις ανερέθιστες περιόδους της παρακαμπτήριας οδού σε ασθενείς με σύνδρομο Wolff-Parkinson-White (WPW syndrome).

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρείται μεταξύ της 2ης και 3ης ώρας από τη λήψη της υδροχλωρικής προπαφαινόνης. Είναι γνωστό ότι η υδροχλωρική προπαφαινόνη υφίσταται πριν εισέλθει στη γενική κυκλοφορία έντονο και μέχρι κορεσμού βιομετασχηματισμό στο ήπαρ (μεταβολισμός πρώτης διόδου με τη δράση του ενζύμου CYP2D6) με αποτέλεσμα η βιοδιαθεσιμότητά της να είναι δοσοεξαρτώμενη. Παρόλο που η τροφή αύξησε τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα και τη βιοδιαθεσιμότητα σε μία μελέτη μίας δόσης, κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων προπαφαινόνης σε υγιή άτομα, η τροφή δεν άλλαξε σημαντικά τη βιοδιαθεσιμότητα.

Κατανομή

Η προπαφαινόνη κατανέμεται άμεσα. Ο όγκος κατανομής στη σταθεροποιημένη κατάσταση είναι 1,9 έως 3,0 L/kg. Ο βαθμός πρόσδεσης της προπαφαινόνης στις πρωτεΐνες του πλάσματος εξαρτάται από τη συγκέντρωση και μειώνεται από 97,3% στα 0,25μg/mL σε 81,3% στα 100μg/mL.

Βιομετασχηματισμός και αποβολή

Η υδροχλωρική προπαφαινόνη ακολουθεί δύο γενετικά καθορισμένες μεταβολικές πορείες. Σε άνω του 90% των ασθενών το φάρμακο μεταβολίζεται γρήγορα και έντονα με ημιπερίοδο ζωής της αποβολής από 2 έως 10 ώρες (στα άτομα τα οποία μεταβολίζουν γρήγορα). Στους ασθενείς αυτούς η υδροχλωρική προπαφαινόνη μεταβολίζεται σε δύο δραστικούς μεταβολίτες: σε 5-υδροξυπροπαφαινόνη η οποία σχηματίζεται με τη δράση του ενζύμου CYP2D6 και σε N-δεπροπυλπροπαφαινόνη (νορπροπαφαινόνη) η οποία σχηματίζεται με τη δράση των ενζύμων CYP3A4 και CYP1A2. Σε λιγότερο από το 10% των ασθενών, ο μεταβολισμός της προπαφαινόνης είναι βραδύτερος γιατί ο 5-υδροξυ-μεταβολίτης δεν σχηματίζεται καθόλου ή σχηματίζεται ελάχιστα (στα άτομα που μεταβολίζουν αργά). Η ημιπερίοδος ζωής της αποβολής της υδροχλωρικής προπαφαινόνης υπολογίζεται σε 2 έως 10 ώρες στα άτομα τα οποία μεταβολίζουν γρήγορα και από 10 έως 32 ώρες στα άτομα τα οποία μεταβολίζουν αργά. Η κάθαρση της προπαφαινόνης είναι 0,67 έως 0,81 L/h/kg.

Επειδή η σταθεροποιημένη κατάσταση (steady-state) δημιουργείται μετά τρεις έως τέσσερις ημέρες, το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα της προπαφαινόνης είναι ίδιο ανεξάρτητα από τη μεταβολική κατάσταση (αργοί ή ταχέως μεταβολίζοντες) για όλους τους ασθενείς.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Στα άτομα τα οποία μεταβολίζουν γρήγορα, η μέχρι κορεσμού πορεία υδροξυλίωσης (CYP2D6) έχει σαν αποτέλεσμα μη γραμμική φαρμακοκινητική. Στα άτομα τα οποία μεταβολίζουν αργά, η φαρμακοκινητική είναι γραμμική.

Ποικιλομορφία μεταξύ ατόμων

Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υδροχλωρικής προπαφαινόνης ποικίλουν σημαντικά από άτομο σε άτομο και αυτό οφείλεται κατά μεγάλο μέρος στο μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ και στη μη γραμμική φαρμακοκινητική στα άτομα τα οποία τη μεταβολίζουν γρήγορα. Επειδή οι συγκεντρώσεις στο αίμα παρουσιάζουν μεγάλες διαφορές, η δόση πρέπει να τιτλοποιείται με μεγάλη ακρίβεια και να δίδεται ιδιαίτερη προσοχή στις κλινικές και ηλεκτροκαρδιογραφικές ενδείξεις τοξικότητας.

Ηλικιωμένοι ασθενείς

Η έκθεση των ηλικιωμένων ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία στην προπαφαινόνη ήταν ιδιαιτέρως ποικίλη και όχι σημαντικά διαφορετική από τα υγιή νεαρά άτομα. Η έκθεση στην 5-υδροξυπροπαφαινότη ήταν παρόμοια αλλά η έκθεση στα γλυκουρονίδια της προπαφαινόνης διπλασιάστηκε.

Νεφρική δυσλειτουργία

Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η έκθεση στην προπαφαινόνη και την 5-υδροξυπροπαφαινόνη ήταν παρόμοια με εκείνη των υγιών ατόμων, ενώ παρατηρήθηκε συσσώρευση των γλυκουρονιδικών μεταβολιτών. Η υδροχλωρική προπαφαινόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική νόσο.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η από του στόματος προπαφαινόνη παρουσιάζει αυξημένη βιοδιαθεσιμότητα και χρόνο ημιζωής σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία πρέπει να ρυθμίζεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η (φαινόμενη) κάθαρση της προπαφαινόνης στα νεογνά και στα παιδιά ηλικίας 3 ημερών έως 7,5 ετών ποικίλει από 0,13 έως 2,98 L/h/kg μετά από ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση, χωρίς να υπάρχει σαφής σχέση με την ηλικία. Οι περιεκτικότητες της κανονικής δόσης προπαφαινόνης χορηγούμενης από του στόματος στη σταθεροποιημένη κατάσταση σε 47 παιδιά ηλικίας 1 ημέρας έως 10,3 ετών (με μέσο όρο τους 2,2 μήνες) ήταν 45% υψηλότερες στα παιδιά άνω του ενός έτους συγκριτικά με τα παιδιά κάτω του ενός έτους. Παρόλο που υπάρχει μεγάλη ποικιλομορφία μεταξύ των ασθενών, ο ηλεκτροκαρδιογραφικός έλεγχος φαίνεται περισσότερο κατάλληλος για τη ρύθμιση της δοσολογίας από τις περιεκτικότητες της προπαφαινόνης στο πλάσμα.

Φαρμακοδυναμική Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιαρρυθμικά, κατηγορία 1C Κωδικός ATC: C01BC03 ### Μηχανισμός δράσης και φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η υδροχλωρική προπαφαινόνη είναι αντιαρρυθμικό φάρμακο του οποίου οι ενέργειες είναι η…

Φαρμακοκινητική ### Απορρόφηση Μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα παρατηρείται μεταξύ της 2ης και 3ης ώρας από τη λήψη της υδροχλωρικής προπαφαινόνης. Είναι γνωστό ότι η υδροχλωρική προπαφαινόνη υφίσταται πριν εισέλθει στη γενική κυκλοφορία έντονο και…