SAGILIA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Sagilia 1 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 1 mg ρασαγιλίνη (ως τρυγική ρασαγιλίνη).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Λευκά έως υπόλευκα, στρογγυλά, επίπεδα, με λοξά κομμένες γωνίες δισκία (6,5 mm).

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Sagilia ενδείκνυται σε ενήλικες για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς νόσου του Parkinson ως µονοθεραπεία (χωρίς λεβοντόπα) ή ως συμπληρωματική θεραπεία (µε λεβοντόπα) σε ασθενείς µε διακυµάνσεις στο τέλος της δόσης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση ρασαγιλίνης είναι 1 mg (ένα δισκίο Sagilia) μια φορά ημερησίως, λαμβανόμενη µε ή χωρίς λεβοντόπα.

Ηλικιωμένοι:

∆εν απαιτείται καμία αλλαγή στη δόση σε ηλικιωµένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης σε παιδιά και εφήβους δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχει σχετική χρήση της ρασαγιλίνης στον παιδιατρικό πληθυσμό για την ένδειξη της νόσου του Parkinson.

Ηπατική δυσλειτουργία:

Η ρασαγιλίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς µε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3). Η χρήση της ρασαγιλίνης πρέπει να αποφεύγεται σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας µε ρασαγιλίνη σε ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Στην περίπτωση ασθενών των οποίων η ηπατική δυσλειτουργία εξελίσσεται από ήπια σε µέτρια, η ρασαγιλίνη πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Δεν απαιτούνται ειδικές προφυλάξεις σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης Aπό του στόματος χρήση.

Το Sagilia μπορεί να ληφθεί με ή χωρίς τροφή.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Ταυτόχρονη θεραπεία µε άλλους αναστολείς της µονοαµινοξειδάσης (ΜΑΟ) (συµπεριλαµβανοµένων των φαρµακευτικών και φυσικών προϊόντων χωρίς ιατρική συνταγή π.χ. St. John’s Wort) ή πεθιδίνη (βλ.

παράγραφο 4.5). Πρέπει να παρέλθουν τουλάχιστον 14 ηµέρες μεταξύ της διακοπής της ρασαγιλίνης και της έναρξης της θεραπείας µε αναστολείς ΜΑΟ ή πεθιδίνη.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Η ταυτόχρονη χρήση ρασαγιλίνης και φλουοξετίνης ή φλουβοξαµίνης πρέπει να αποφεύγεται (βλ.

παράγραφο 4.5). Τουλάχιστον πέντε εβδοµάδες θα πρέπει να παρέλθουν μεταξύ της διακοπής της φλουοξετίνης και της έναρξης της θεραπείας µε ρασαγιλίνη. Τουλάχιστον 14 ηµέρες πρέπει να παρέλθουν μεταξύ της διακοπής της ρασαγιλίνης και της έναρξης της θεραπείας µε φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη.

Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με δεξτρομεθορφάνη ή συμπαθομιμητικά, όπως αυτά που περιέχονται στα ρινικά και στα από του στόματος αποσυμφορητικά ή στα φαρμακευτικά προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήματος που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη (βλ. παράγραφο 4.5).

Ταυτόχρονη χρήση της ρασαγιλίνης με λεβοντόπα Καθώς η ρασαγιλίνη ενισχύει τις επιδράσεις της λεβοντόπας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες της λεβοντόπας μπορεί να αυξηθούν και η προϋπάρχουσα δυσκινησία να επιδεινωθεί. Η μείωση της δόσης της λεβοντόπας μπορεί να βελτιώσει αυτή την ανεπιθύμητη ενέργεια.

Έχουν υπάρξει αναφορές υποτασικών επιδράσεων όταν ρασαγιλίνη λαμβάνεται ταυτόχρονα με λεβοντόπα.

Οι ασθενείς με νόσο του Parkinson είναι ιδιαίτερα ευάλωτοι στις ανεπιθύμητες ενέργειες της υπότασης εξαιτίας των υπαρχόντων προβλημάτων στη βάδιση.

Ντοπαμινεργικές επιδράσεις Επεισόδια υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) και αιφνίδιας έναρξης ύπνου (SOS)

Η ρασαγιλίνη μπορεί να προκαλέσει υπνηλία κατά τη διάρκεια της ημέρας, υπνηλία, και, περιστασιακά, ιδίως εάν χρησιμοποιείται με άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα – ύπνο κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής. Οι ασθενείς πρέπει να ενημερώνονται γι' αυτό και να συμβουλεύονται να είναι προσεκτικοί ενώ οδηγούν ή χειρίζονται μηχανήματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ρασαγιλίνη. Οι ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπνηλία και/ή ένα επεισόδιο αιφνίδιας έναρξης ύπνου πρέπει να απέχουν από την οδήγηση και τον χειρισμό μηχανημάτων (βλ. παράγραφο 4.7).

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων (ICDs)

ICDs µπορεί να συµβούν σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία µε αγωνιστές της ντοπαµίνης και/ή ντοπαµινεργικές θεραπείες. Παρόµοιες αναφορές για ICDs έχουν επίσης ληφθεί μετά την κυκλοφορία της ρασαγιλίνης. Οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για την ανάπτυξη διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων. Οι ασθενείς και οι φροντιστές πρέπει να ενηµερώνονται για τα συµπεριφορικά συµπτώµατα των διαταραχών ελέγχου των παρορµήσεων που παρατηρήθηκαν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία µε ρασαγιλίνη, συµπεριλαµβανοµένων των περιπτώσεων ψυχαναγκασμών, ιδεοληπτικών σκέψεων, παθολογικής ενασχόλησης με τυχερά παίγνια, αυξημένης γενετήσιας ορμής, υπερσεξουαλικότητας, παρορμητικής συμπεριφοράς και ψυχαναγκαστικών δαπανών ή αγορών.

Μελάνωμα Μια αναδρομική μελέτη κοόρτης υποδήλωσε έναν ενδεχομένως αυξημένο κίνδυνο μελανώματος με τη χρήση της ρασαγιλίνης, ιδιαίτερα σε ασθενείς με μακρύτερη διάρκεια έκθεσης στη ρασαγιλίνη ή/και με την υψηλότερη αθροιστική δόση ρασαγιλίνης Κάθε ύποπτη δερµατική βλάβη πρέπει να αξιολογείται από

ειδικό. Θα πρέπει επομένως να δίνεται η συμβουλή στους ασθενείς να αναζητούν ιατρική επανεξέταση εάν αναγνωριστεί μια νέα ή μεταβαλλόμενη δερματική βλάβη.

Ηπατική δυσλειτουργία Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της θεραπείας µε ρασαγιλίνη σε ασθενείς µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία. Η χρήση ρασαγιλίνης σε ασθενείς µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να αποφεύγεται. Στην περίπτωση ασθενών των οποίων η ηπατική δυσλειτουργία εξελίσσεται από ήπια σε µέτρια, η ρασαγιλίνη πρέπει να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 5.2).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αναστολείς ΜΑΟ Η ρασαγιλίνη αντενδείκνυται µαζί µε άλλους αναστολείς ΜΑΟ (συµπεριλαµβανοµένων των φαρµακευτικών και φυσικών προϊόντων χωρίς ιατρική συνταγή π.χ. St. John’s Wort), καθώς µπορεί να υπάρξει κίνδυνος µη εκλεκτικής αναστολής της ΜΑΟ που µπορεί να οδηγήσει σε υπερτασικές κρίσεις (βλ.

παράγραφο 4.3).

Πεθιδίνη Σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες έχουν αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση πεθιδίνης και αναστολέων ΜΑΟ, συµπεριλαµβανοµένων άλλων εκλεκτικών αναστολέων ΜΑΟ-Β. Η ταυτόχρονη χορήγηση ρασαγιλίνης και πεθιδίνης αντενδείκνυται (βλ. παράγραφο 4.3).

Συμπαθομιμητικά Με τους αναστολείς της ΜΑΟ, έχουν υπάρξει αναφορές φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων µε την ταυτόχρονη χρήση συµπαθοµιµητικών φαρµακευτικών προϊόντων. Συνεπώς, λόγω της ανασταλτικής δράσης της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ, η ταυτόχρονη χορήγηση ρασαγιλίνης µε συµπαθοµιµητικά, όπως αυτά που βρίσκονται στα ρινικά και στα από του στόµατος αποσυµφορητικά ή στα φαρµακευτικά προϊόντα κατά του κοινού κρυολογήµατος, που περιέχουν εφεδρίνη ή ψευδοεφεδρίνη, δεν συνιστάται (βλ.

παράγραφο 4.4).

Δεξτρομεθορφάνη Έχουν υπάρξει αναφορές φαρµακευτικών αλληλεπιδράσεων κατά την ταυτόχρονη χρήση δεξτροµεθορφάνης και µη εκλεκτικών αναστολέων ΜΑΟ. Συνεπώς, λόγω της ανασταλτικής δράσης της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ, η ταυτόχρονη χορήγηση ρασαγιλίνης µε δεξτροµεθορφάνη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4).

SSRIs/SNRIs/τρικυκλικά και τετρακυκλικά αντικαταθλιπτικά Η ταυτόχρονη χρήση ρασαγιλίνης µε φλουοξετίνη ή φλουβοξαµίνη πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.4).

Για την ταυτόχρονη χρήση ρασαγιλίνης µε εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs)/εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης-νορεπινεφρίνης (SNRIs) σε κλινικές δοκιμές, βλ. παράγραφο 4.8.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές ανεπιθύµητες ενέργειες κατά την ταυτόχρονη χρήση SSRIs, SNRIs, τρικυκλικών/τετρακυκλικών αντικαταθλιπτικών και αναστολέων ΜΑΟ. Συνεπώς, λόγω της ανασταλτικής δράσης της ρασαγιλίνης προς την ΜΑΟ, τα αντικαταθλιπτικά πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή.

Παράγοντες που επηρεάζουν τη δραστηριότητα του CYP1A2 Μελέτες µεταβολισµού in vitro υπέδειξαν ότι το κυτόχρωµα P450 1Α2 (CYP1A2) είναι το κύριο ένζυµο που είναι υπεύθυνο για το µεταβολισµό της ρασαγιλίνης.

Αναστολείς του CYP1A2 Συγχορήγηση ρασαγιλίνης και σιπροφλοξασίνης (ένας αναστολέας του CYP1A2) αύξησε την AUC της ρασαγιλίνης κατά 83%. Συγχορήγηση ρασαγιλίνης και θεοφυλλίνης (ένα υπόστρωµα του CYP1A2) δεν επηρέασε την φαρµακοκινητική κανενός εκ των δύο προϊόντων. Κατά συνέπεια, ισχυροί αναστολείς

CYP1A2 µπορούν να μεταβάλλουν τα επίπεδα ρασαγιλίνης στο πλάσµα και πρέπει να χορηγούνται µε προσοχή.

Επαγωγείς του CYP1A2 Υπάρχει κίνδυνος ότι θα μπορούσαν να µειωθούν τα επίπεδα της ρασαγιλίνης στο πλάσµα ασθενών που καπνίζουν, λόγω επαγωγής του μεταβολικού ενζύµου CYP1A2.

Άλλα ισοένζυμα του κυτοχρώματος P450 Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η ρασαγιλίνη σε συγκέντρωση 1 µg/ml (ισοδύναµη µε επίπεδα που είναι 160 φορές η µέση τιµή Cmax ~ 5,9-8,5 ng/ml σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson µετά από πολλαπλή δόση ρασαγιλίνης 1 mg) δεν ανέστειλε τα ισοένζυµα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4 και CYP4A του κυτοχρώµατος Ρ450. Τα αποτελέσµατα αυτά υποδεικνύουν ότι οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της ρασαγιλίνης δεν είναι πιθανό να προκαλέσουν οποιαδήποτε κλινικά σηµαντική παρεµβολή στα υποστρώματα αυτών των ενζύµων (βλ. παράγραφο 5.3).

Λεβοντόπα και άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για τη νόσο του Parkinson Σε ασθενείς με νόσο του Parkinson που λαμβάνουν ρασαγιλίνη ως συμπληρωματική θεραπεία σε χρόνια θεραπεία με λεβοντόπα, δεν υπήρξε καμία κλινικά σημαντική επίδραση της θεραπείας με λεβοντόπα στην κάθαρση της ρασαγιλίνης.

Ταυτόχρονη χορήγηση ρασαγιλίνης και εντακαπόνης αύξησε την κάθαρση της από του στόματος ρασαγιλίνης κατά 28%.

Αλληλεπίδραση τυραμίνης/ρασαγιλίνης Αποτελέσµατα από πέντε µελέτες πρόκλησης µε τυραµίνη (σε εθελοντές και ασθενείς µε νόσο του Parkinson), µαζί µε αποτελέσµατα της παρακολούθησης της αρτηριακής πίεσης στο σπίτι µετά από γεύµατα (464 ασθενών υπό θεραπεία µε 0,5 ή 1 mg/ηµέρα ρασαγιλίνης ή με εικονικό φάρµακο ως συµπληρωµατική θεραπεία σε λεβοντόπα για έξι µήνες χωρίς περιορισµούς στην τυραµίνη), και το γεγονός ότι δεν υπήρξαν αναφορές αλληλεπίδρασης τυραµίνης/ρασαγιλίνης σε κλινικές µελέτες που διεξήχθησαν χωρίς περιορισµό στην τυραµίνη, υποδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη µπορεί να χρησιµοποιηθεί µε ασφάλεια χωρίς περιορισµούς τυραµίνης στη διατροφή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν δεδοµένα σχετικά µε τη χρήση της ρασαγιλίνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άµεσες ή έµµεσες επιβλαβείς επιδράσεις όσον αφορά την τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3). Ως προληπτικό μέτρο, είναι προτιμητέο να αποφεύγεται η χρήση της ρασαγιλίνης κατά τη διάρκεια της κύησης.

Θηλασμός Μη κλινικά δεδοµένα υποδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη αναστέλλει την έκκριση προλακτίνης και συνεπώς, µπορεί να αναστείλει τη γαλουχία. ∆εν είναι γνωστό εάν η ρασαγιλίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται ρασαγιλίνη σε µητέρες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για τον άνθρωπο σχετικά με την επίδραση της ρασαγιλίνης στη γονιμότητα. Μη κλινικά δεδομένα υποδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη δεν έχει καμία επίδραση στη γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Σε ασθενείς που παρουσιάζουν υπνηλία/επεισόδια αιφνίδιου ύπνου, η ρασαγιλίνη μπορεί να έχει σημαντική επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά µε το χειρισµό επικίνδυνων µηχανηµάτων, συµπεριλαµβανοµένων των μηχανοκίνητων οχημάτων, µέχρις ότου είναι βάσιµα σίγουροι ότι η ρασαγιλίνη δεν τους επηρεάζει αρνητικά.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με ρασαγιλίνη και παρουσιάζουν υπνηλία και/ή επεισόδια αιφνίδιου ύπνου πρέπει να ενημερώνονται να απέχουν από την οδήγηση ή την ενασχόληση με δραστηριότητες όπου η μειωμένη εγρήγορση μπορεί να θέσει τους ίδιους ή άλλους σε κίνδυνο σοβαρού τραυματισμού ή θανάτου (π.χ. χειρισμός μηχανημάτων) μέχρι να αποκτήσουν επαρκή εμπειρία με τη ρασαγιλίνη και άλλες ντοπαμινεργικές φαρμακευτικές αγωγές για να κρίνουν εάν επηρεάζει αρνητικά ή όχι την διανοητική και/ή κινητική απόδοσή τους.

Εάν εμφανιστεί αυξημένη υπνηλία ή νέα επεισόδια ύπνου κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων της καθημερινής ζωής (π.χ. ενώ ο ασθενής βλέπει τηλεόραση, επιβαίνει σε όχημα κ.λπ.) οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν ή να συμμετέχουν σε δυνητικά επικίνδυνες δραστηριότητες.

Οι ασθενείς δεν πρέπει να οδηγούν, να χειρίζονται μηχανήματα, ή να εργάζονται σε ύψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας εάν έχουν εμφανίσει προηγουμένως υπνηλία και/ή έχουν αποκοιμηθεί απροειδοποίητα πριν τη χρήση ρασαγιλίνης.

Οι ασθενείς πρέπει να προειδοποιούνται σχετικά με τις πιθανές πρόσθετες επιδράσεις των ηρεμιστικών φαρμακευτικών προϊόντων, των οινοπνευματωδών, ή άλλων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (π.χ. βενζοδιαζεπίνες, αντιψυχωσικά, αντικαταθλιπτικά) σε συνδυασμό με ρασαγιλίνη, ή όταν λαμβάνονται ταυτόχρονες φαρμακευτικές αγωγές που αυξάνουν τα επίπεδα της ρασαγιλίνης στο πλάσμα (π.χ. σιπροφλοξασίνη) (βλ. παράγραφο 4.4).

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Σε κλινικές μελέτες σε ασθενείς με νόσο του Parkinson, οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα ήταν: πονοκέφαλος, κατάθλιψη, ίλιγγος, και γρίπη (γρίπη και ρινίτιδα) σε μονοθεραπεία, δυσκινησία, ορθοστατική υπόταση, πτώση, κοιλιακό άλγος, ναυτία και έμετος, και ξηροστομία σε θεραπεία συμπληρωματική αυτής με λεβοντόπα, μυοσκελετικός πόνος, ως οσφυαλγία και αυχεναλγία, και αρθραλγία και στα δύο σχήματα. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες δεν συσχετίστηκαν με αυξημένο ποσοστό διακοπής του φαρμάκου.

Κατάλογος των ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται παρακάτω στους Πίνακες 1 και 2 ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα και συχνότητα χρησιμοποιώντας τους ακόλουθους κανόνες: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Μονοθεραπεία Ο παρακάτω κατάλογος σε μορφή πίνακα περιλαµβάνει ανεπιθύµητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν µε υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε µελέτες ελεγχόµενες µε εικονικό φάρµακο, σε ασθενείς που λάµβαναν 1mg/ημέρα ρασαγιλίνη.

Συμπληρωματική Θεραπεία Ο παρακάτω κατάλογος σε μορφή πίνακα περιλαμβάνει ανεπιθύμητες ενέργειες, οι οποίες αναφέρθηκαν με υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, σε ασθενείς που λάμβαναν 1mg/ημέρα ρασαγιλίνη.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Ορθοστατική υπόταση Σε τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες, αναφέρθηκε σοβαρή ορθοστατική υπόταση σε ένα άτομο (0,3%) στο σκέλος ρασαγιλίνης (συμπληρωματικές μελέτες), καμία στο σκέλος εικονικού φαρμάκου. Τα δεδομένα κλινικών δοκιμών υποδηλώνουν περαιτέρω ότι η ορθοστατική υπόταση εμφανίζεται πιο συχνά στους πρώτους δύο μήνες θεραπείας με ρασαγιλίνη και τείνει να μειώνεται με την πάροδο του χρόνου.

Υπέρταση Η ρασαγιλίνη αναστέλλει εκλεκτικά τη MAO-B και δεν συσχετίζεται με αυξημένη ευαισθησία στην τυραμίνη στην ενδεδειγμένη δόση (1 mg/ημέρα). Σε τυφλές ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες (μονοθεραπεία και συμπληρωματική θεραπεία), σοβαρή υπέρταση δεν αναφέρθηκε σε κανένα άτομο στο σκέλος ρασαγιλίνης. Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αυξημένης αρτηριακής πίεσης, συμπεριλαμβανομένων σπανίων σοβαρών περιπτώσεων υπερτασικής κρίσης που σχετίζεται με κατανάλωση άγνωστης ποσότητας τροφών

πλούσιων σε τυραμίνη, σε ασθενείς που λαμβάνουν ρασαγιλίνη. Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά, υπήρξε μια περιπτώση αυξημένης αρτηριακής πίεσης σε ασθενή που χρησιμοποιούσε οφθαλμική αγγειοσυσταλτική υδροχλωρική τετραϋδροζολίνη ενόσω λάμβανε ρασαγιλίνη.

Διαταραχές ελέγχου των παρορμήσεων Σε ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη μονοθεραπείας, αναφέρθηκε μία περίπτωση υπερσεξουαλικότητας. Τα ακόλουθα αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια έκθεσης μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά με άγνωστη συχνότητα: ψυχαναγκασμοί, ψυχαναγκαστικές αγορές, δερματιλλομανία, σύνδρομο απορρύθμισης της ντοπαμίνης, διαταραχή ελέγχου των παρορμήσεων, παρορμητική συμπεριφορά, κλεπτομανία, κλοπή, ιδεοληπτικές σκέψεις, ιδεοψυχαναγκαστική διαταραχή, στερεοτυπία, ενασχόληση με τυχερά παίγνια, παθολογική ενασχόληση με τυχερά παίγνια, αυξημένη γενετήσια ορμή, υπερσεξουαλικότητα, ψυχοσεξουαλική διαταραχή, σεξουαλικά ανάρμοστη συμπεριφορά. Οι μισές από τις αναφερθείσες περιπτώσεις ICD αξιολογήθηκαν ως σοβαρές. Μόνο μεμονωμένες περιπτώσεις από τις αναφερθείσες δεν είχαν ανακάμψει κατά τη στιγμή που αναφέρθηκαν.

Επεισόδια υπερβολικής υπνηλίας κατά τη διάρκεια της ημέρας (EDS) και αιφνίδιας έναρξης ύπνου (SOS)

Υπερβολική ημερήσια υπνηλία (υπερυπνία, λήθαργος, καταστολή, προσβολές ύπνου, υπνηλία, αιφνίδια έναρξη ύπνου) μπορούν να συμβούν σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αγωνιστές ντοπαμίνης και/ή άλλες ντοπαμινεργικές θεραπείες. Ένα παρόμοιο μοτίβο υπερβολικής ημερήσιας υπνηλίας έχει αναφερθεί μετά την κυκλοφορία της ρασαγιλίνης. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ασθενών, που έλαβαν θεραπεία με ρασαγιλίνη και άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, οι οποίοι αποκοιμήθηκαν ενώ ασχολούνταν με δραστηριότητες της καθημερινής ζωής. Αν και πολλοί από αυτούς τους ασθενείς ανέφεραν υπνηλία ενόσω λάμβαναν ρασαγιλίνη με άλλα ντοπαμινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, ορισμένοι αντιλήφθηκαν ότι δεν είχαν προειδοποιητικά σημάδια, όπως υπερβολική υπνηλία, και πίστευαν ότι βρίσκονταν σε εγρήγορση αμέσως πριν από το συμβάν. Ορισμένα από αυτά τα συμβάντα έχουν αναφερθεί μετά από περισσότερο από 1 έτος από την έναρξη της θεραπείας.

Ψευδαισθήσεις Η νόσος του Parkinson σχετίζεται µε συµπτώµατα ψευδαισθήσεων και σύγχυσης. Κατά την εµπειρία μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, τα συµπτώµατα αυτά έχουν επίσης παρατηρηθεί σε ασθενείς µε νόσο του Parkinson που έλαβαν θεραπεία µε ρασαγιλίνη.

Σύνδρομο σεροτονίνης Στις κλινικές δοκιμές ρασαγιλίνης, δεν επετράπη η ταυτόχρονη χρήση φλουοξετίνης ή φλουβοξαµίνης με ρασαγιλίνη, αλλά επιτράπηκαν τα ακόλουθα αντικαταθλιπτικά και δόσεις στις δοκιμές µε ρασαγιλίνη: αµιτριπτυλίνη ≤ 50 mg/ηµέρα, τραζοδόνη ≤ 100 mg/ηµέρα, σιταλοπράµη ≤ 20 mg/ηµέρα, σερτραλίνη ≤ 100 mg/ηµέρα, και παροξετίνη ≤ 30 mg/ηµέρα (βλ. παράγραφο 4.5).

Στην περίοδο μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις δυνητικά απειλητικού για τη ζωή συνδρόμου σεροτονίνης που σχετίζεται με διέγερση, σύγχυση, ακαμψία, πυρεξία και μυόκλονο από ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αντικαταθλιπτικά, μεπεριδίνη, τραμαδόλη, μεθαδόνη, ή προποξυφαίνη ταυτόχρονα με ρασαγιλίνη.

Κακόηθες μελάνωμα Η συχνότητα εμφάνισης του δερματικού μελανώματος σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες ήταν 2/380 (0,5%) στην ομάδα θεραπείας με ρασαγιλίνη 1 mg ως συμπληρωματική της ομάδας θεραπείας με λεβοντόπα έναντι συχνότητας εμφάνισης 1/388 (0,3%) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Πρόσθετες περιπτώσεις κακοήθους μελανώματος αναφέρθηκαν κατά τη διάρκεια της περιόδου μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Αυτές οι περιπτώσεις θεωρήθηκαν σοβαρές σε όλες τις αναφορές.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από την χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους – κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 302132040380/337, Φαξ: + 302106549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα συµπτώµατα που αναφέρθηκαν κατόπιν υπερδοσολογίας µε ρασαγιλίνη σε δόσεις που κυµαίνονταν από 3 mg έως 100 mg περιλάμβαναν υποµανία, υπερτασική κρίση και σύνδροµο σεροτονίνης.

Η υπερδοσολογία µπορεί να σχετίζεται µε σηµαντική αναστολή τόσο των ΜΑΟ-Α όσο και των ΜΑΟ-Β.

Σε µια µελέτη εφάπαξ δόσης, υγιείς εθελοντές έλαβαν 20 mg/ηµέρα και σε µια µελέτη δέκα ηµερών, υγιείς εθελοντές έλαβαν 10 mg/ηµέρα. Τα ανεπιθύμητα συμβάντα ήταν ήπια ή μέτρια και δεν σχετίστηκαν µε τη θεραπεία με ρασαγιλίνη. Σε µια µελέτη κλιµάκωσης της δόσης σε ασθενείς που βρίσκονταν σε χρόνια θεραπεία µε λεβοντόπα και έλαβαν θεραπεία 10 mg/ηµέρα ρασαγιλίνης, υπήρξαν αναφορές καρδιαγγειακών ανεπιθύµητων ενεργειών (συµπεριλαµβανοµένης της υπέρτασης και της ορθοστατικής υπότασης), οι οποίες υποχώρησαν κατόπιν διακοπής της θεραπείας. Αυτά τα συµπτώµατα μπορεί να μοιάζουν µε αυτά που παρατηρήθηκαν µε µη εκλεκτικούς αναστολείς ΜΑΟ.

Αντιμετώπιση ∆εν υπάρχει συγκεκριµένο αντίδοτο. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται και να εφαρµόζεται η κατάλληλη συµπτωµατική και υποστηρικτική θεραπεία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β, κωδικός ATC: Ν04ΒD02 Μηχανισμός δράσης:

Η ρασαγιλίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός, µη αναστρέψιµος εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ-Β, η οποία µπορεί να προκαλέσει µια αύξηση των εξωκυττάριων επιπέδων ντοπαµίνης στο ραβδωτό σώμα. Τα αυξηµένα επίπεδα ντοπαµίνης και η επακόλουθη αυξημένη ντοπαµινεργική δράση είναι πιθανό να διαµεσολαβούν στις ευεργετικές επιδράσεις της ρασαγιλίνης που παρατηρoύνται σε µοντέλα δυσλειτουργίας της ντοπαμινεργικής κινητικότητας.

Το 1-αµινοϊνδάνιο είναι ένας ενεργός κύριος µεταβολίτης και δεν είναι αναστολέας της ΜΑΟ-Β.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:

Η Η αποτελεσµατικότητα της ρασαγιλίνης τεκµηριώθηκε σε τρεις µελέτες: ως µονοθεραπεία στη µελέτη Ι και ως συµπληρωµατική θεραπεία στη λεβοντόπα στις µελέτες ΙΙ και ΙΙΙ.

Μονοθεραπεία:

Στη µελέτη Ι, 404 ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρµακο (138 ασθενείς), ρασαγιλίνη 1 mg/ηµέρα (134 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 2 mg/ηµέρα (132 ασθενείς) και έλαβαν θεραπεία για 26 εβδοµάδες, δεν υπήρχε φάρµακο σύγκρισης.

Σε αυτή τη µελέτη, η κύρια μέτρηση της αποτελεσµατικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθµολογία της Ενοποιημένης κλίμακας βαθμολόγησης της Νόσου του Parkinson (UPDRS, µέρη I-III). Η διαφορά µεταξύ της µέσης μεταβολής από την έναρξη της θεραπείας µέχρι την εβδοµάδα 26/τέλος θεραπείας (LOCF, Προώθηση Τελευταίας Παρατήρησης) ήταν στατιστικά σηµαντική (UPDRS, µέρη I-III: για τη ρασαγιλίνη 1 mg σε σύγκριση µε το εικονικό φάρμακο -4,2, 95% CI [-5,7, - 2,7], p<0,0001, για τη ρασαγιλίνη 2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1], p<0,0001. UPDRS Motor, μέρος ΙΙ: για τη ρασαγιλίνη 1 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο –2,7, 95% Cl [-3,87, -1,55], p<0,0001, για τη ρασαγιλίνη 2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο –1,68, 95% Cl [-2,85, -0,51], p=0,0050). Η επίδραση ήταν εμφανής, αν και το μέγεθός της ήταν μέτριο σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών με ήπιας μορφής νόσο. Υπήρξε μια σημαντική και ευεργετική επίδραση στην ποιότητα

ζωής (όπως αξιολογήθηκε με την κλίμακα PD-QUALIF).

Συμπληρωματική θεραπεία:

Στη μελέτη ΙΙ, οι ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (229 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1 mg/ημέρα (231 ασθενείς) ή τον αναστολέα της κατεχολ-O-μεθυλ τρανσφεράσης (COMT), εντακαπόνη, ελήφθησαν 200 mg μαζί με προγραμματισμένες δόσεις λεβοντόπας (LD)/αναστολέα αποκαρβοξυλάσης (227 ασθενείς), και έλαβαν θεραπεία για 18 εβδομάδες. Στη μελέτη ΙΙΙ, οι ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (159 ασθενείς), ρασαγιλίνη 0,5 mg/ημέρα (164 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1 mg/ημέρα (149 ασθενείς), και έλαβαν θεραπεία για 26 εβδομάδες.

Και στις δύο μελέτες, η κύρια μέτρηση της αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την περίοδο θεραπείας στο μέσο αριθμό των ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» κατά τη διάρκεια της ημέρας (ο οποίος προσδιορίστηκε από τα «24ωρα» ημερολόγια που συμπληρώθηκαν για 3 ημέρες πριν από τις επισκέψεις αξιολόγησης).

Στη μελέτη ΙΙ, η μέση διαφορά του αριθμού των ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν –0,78 ώρες, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Η μέση συνολική ημερήσια μείωση στο χρόνο «OFF» ήταν παρόμοια στην ομάδα της εντακαπόνης (-0,80 h, 95% CI [-1,20, - 0,41], p<0,0001) με αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα της ρασαγιλίνης 1 mg.

Στη μελέτη ΙΙΙ, η μέση διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Υπήρξε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στην ομάδα της ρασαγιλίνης 0,5 mg, ωστόσο, το μέγεθος της βελτίωσης ήταν χαμηλότερο. Η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων για το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας επιβεβαιώθηκε με μια σειρά από επιπρόσθετα στατιστικά μοντέλα και αποδείχθηκε σε τρεις κοόρτες (ΙΤΤ, ανά πρωτόκολλο και αυτών που ολοκλήρωσαν).

Οι δευτερεύουσες μετρήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν συνολικές αξιολογήσεις βελτίωσης από τον αξιολογητή, βαθμολογίες υποκλίμακας Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής (ADL)

στην κατάσταση «OFF» και UPDRS motor στην κατάσταση «ΟΝ». Η ρασαγιλίνη επέφερε στατιστικά σημαντικό όφελος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση:

Η ρασαγιλίνη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) σε περίπου 0,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης ρασαγιλίνης είναι περίπου 36%.

Η τροφή δεν επηρεάζει το Τmax της ρασαγιλίνης, αν και η Cmax και η έκθεση (AUC) μειώνονται κατά περίπου 60% και 20%, αντίστοιχα, όταν το φαρμακευτικό προϊόν λαμβάνεται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Επειδή η AUC δεν επηρεάζεται ουσιαστικά, η ρασαγιλίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή:

Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ρασαγιλίνης είναι 243 l. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος μετά την από του στόματος δόση ρασαγιλίνης επισημασμένης με 14C είναι περίπου 60% έως 70%.

Βιομετασχηματισμός:

Η ρασαγιλίνη υφίσταται σχεδόν πλήρη βιομετασχηματισμό στο ήπαρ πριν την απέκκριση. Ο μεταβολισμός της ρασαγιλίνης γίνεται μέσω δύο κύριων οδών: της N-απαλκυλίωσης και/ή της υδροξυλίωσης για να προκύψει: 1-αμινοϊνδάνιο, 3-υδροξυ-N-προπαργυλ-1 αμινοϊνδάνιο και 3-υδροξυ-1-αμινοϊνδάνιο.

Πειράματα in vitro δείχνουν ότι και οι δύο οδοί μεταβολισμού της ρασαγιλίνης εξαρτώνται από το σύστημα κυτοχρώματος P450, με το CYP1A2 να είναι το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ρασαγιλίνης. Η σύζευξη της ρασαγιλίνης και των μεταβολιτών της βρέθηκε επίσης να αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής που παράγει γλυκουρονίδια. Ex vivo και in vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των κύριων ενζύμων του CYP450 (βλ. παράγραφο 4.5).

Αποβολή:

Μετά την από του στόματος χορήγηση ρασαγιλίνης επισημασμένης με 14C, η αποβολή πραγματοποιήθηκε πρωτίστως μέσω των ούρων (62,6%) και δευτερευόντως μέσω των κοπράνων (21,8%), με συνολική

ανάκτηση του 84,4% της δόσης σε μια περίοδο 38 ημερών.

Λιγότερο από 1% της ρασαγιλίνης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο προϊόν στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα:

H φαρµακοκινητική της ρασαγιλίνης είναι γραµµική για εύρος δόσης 0,5-2 mg σε ασθενείς με νόσο του Parkinson. Ο τελικός χρόνος ηµίσειας ζωής είναι 0,6-2 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Ηπατική δυσλειτουργία:

Σε άτομα µε ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 80% και 38%, αντίστοιχα.

Σε άτομα µε µέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 568% και 83%, αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία:

Τα χαρακτηριστικά φαρµακοκινητικής της ρασαγιλίνης σε άτομα µε ήπια (CLcr 50-80 ml/min) και µέτρια (CLcr 30-49 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόµοια µε εκείνα των υγιών ατόμων.

Ηλικιωμένοι Η ηλικία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρασαγιλίνης στους ηλικιωμένους (>65 ετών) (βλ.

παράγραφο 4.2).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις τυπικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, καρκινογένεσης, αναπαραγωγής και ανάπτυξης.

Η ρασαγιλίνη δεν εμφάνισε γονοτοξικό δυναμικό in vivo και σε αρκετά in vitro συστήµατα όπου χρησιµοποιήθηκαν βακτήρια ή ηπατοκύτταρα. Παρουσία ενεργοποίησης µεταβολιτών, η ρασαγιλίνη προκάλεσε αύξηση των χρωµοσωµικών ανωµαλιών σε συγκεντρώσεις µε υπερβολική κυτταροτοξικότητα, οι οποίες είναι ανέφικτες σε συνθήκες κλινικής χρήσης.

Η ρασαγιλίνη δεν ήταν καρκινογόνος σε αρουραίους σε συστηµατική έκθεση, σε 84 – 339 φορές των αναµενόµενων εκθέσεων πλάσµατος στον άνθρωπο με δόση 1 mg/ηµέρα. Σε ποντίκια, παρατηρήθηκαν αυξηµένες συχνότητες εμφάνισης συνδυασµένου βρογχιολιδικού/κυψελιδικού αδενώµατος και/ή καρκινώµατος σε συστηµατικές εκθέσεις, 144 – 213 φορές των αναµενόµενων εκθέσεων πλάσµατος στον άνθρωπο με δόση 1 mg/ηµέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Άμυλο αραβοσίτου Άμυλο αραβοσίτου, προζελατινοποιημένο (από αραβόσιτο)

Τάλκης Νάτριο στεατυλοφουμαρικό

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

DE/H/4369/001/DC Aluminium-Aluminium κυψέλες (blisters), διαφανείς PVC/PE/PVdC-aluminium κυψέλες (blister)

Μεγέθη συσκευασιών των 7, 10, 28, 30, 60, 100 δισκίων.

Περιέκτης δισκίων από HDPE με βιδωτό πώμα ασφαλείας για τα παιδιά από PP που περιέχει αφυγραντικό (γέλη σιλικόνης).

Μεγέθη συσκευασιών των 30 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

MEDOCHEMIE HELLAS A.E.

Παστέρ 6 ΑΜΠΕΛΟΚΗΠΟΙ Τ.Κ.: 115 21 Τηλ.: 210-6413160

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

28900/15/19-7-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

19-7-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

11/2020