SAGILIA(σαγηληα)

Φαρμακοδυναμικές

Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β, κωδικός ATC: Ν04ΒD02

Μηχανισμός δράσης: Η ρασαγιλίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός, μη αναστρέψιμος εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ-Β, η οποία μπορεί να προκαλέσει μια αύξηση των εξωκυττάριων επιπέδων ντοπαμίνης στο ραβδωτό σώμα. Τα αυξημένα επίπεδα ντοπαμίνης και η επακόλουθη αυξημένη ντοπαμινεργική δράση είναι πιθανό να διαμεσολαβούν στις ευεργετικές επιδράσεις της ρασαγιλίνης που παρατηρούνται σε μοντέλα δυσλειτουργίας της ντοπαμινεργικής κινητικότητας. Το 1-αμινοϊνδάνιο είναι ένας ενεργός κύριος μεταβολίτης και δεν είναι αναστολέας της ΜΑΟ-Β.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια: Η αποτελεσματικότητα της ρασαγιλίνης τεκμηριώθηκε σε τρεις μελέτες: ως μονοθεραπεία στη μελέτη Ι και ως συμπληρωματική θεραπεία στη λεβοντόπα στις μελέτες ΙΙ και ΙΙΙ.

Μονοθεραπεία: Στη μελέτη Ι, 404 ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (138 ασθενείς), ρασαγιλίνη 1 mg/ημέρα (134 ασθενείς) ή ρασαγιλίνη 2 mg/ημέρα (132 ασθενείς) και έλαβαν θεραπεία για 26 εβδομάδες, δεν υπήρχε φάρμακο σύγκρισης. Σε αυτή τη μελέτη, η κύρια μέτρηση της αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας στη συνολική βαθμολογία της Ενοποιημένης κλίμακας βαθμολόγησης της Νόσου του Parkinson (UPDRS, μέρη I-III). Η διαφορά μεταξύ της μέσης μεταβολής από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την εβδομάδα 26/τέλος θεραπείας (LOCF, Προώθηση Τελευταίας Παρατήρησης) ήταν στατιστικά σημαντική (UPDRS, μέρη I-III: για τη ρασαγιλίνη 1 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -4,2, 95% CI [-5,7, -2,7], p<0,0001, για τη ρασαγιλίνη 2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -3,6, 95% CI [-5,0, -2,1], p<0,0001. UPDRS Motor, μέρος ΙΙ: για τη ρασαγιλίνη 1 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -2,7, 95% Cl [-3,87, -1,55], p<0,0001, για τη ρασαγιλίνη 2 mg σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο -1,68, 95% Cl [-2,85, -0,51], p=0,0050). Η επίδραση ήταν εμφανής, αν και το μέγεθός της ήταν μέτριο σε αυτόν τον πληθυσμό ασθενών με ήπιας μορφής νόσο. Υπήρξε μια σημαντική και ευεργετική επίδραση στην ποιότητα ζωής (όπως αξιολογήθηκε με την κλίμακα PD-QUALIF).

Συμπληρωματική θεραπεία: Στη μελέτη ΙΙ, οι ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (229 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1 mg/ημέρα (231 ασθενείς) ή τον αναστολέα της κατεχολ-O-μεθυλ τρανσφεράσης (COMT), εντακαπόνη, ελήφθησαν 200 mg μαζί με προγραμματισμένες δόσεις λεβοντόπας (LD)/αναστολέα αποκαρβοξυλάσης (227 ασθενείς), και έλαβαν θεραπεία για 18 εβδομάδες. Στη μελέτη ΙΙΙ, οι ασθενείς τυχαιοποιημένα έλαβαν εικονικό φάρμακο (159 ασθενείς), ρασαγιλίνη 0,5 mg/ημέρα (164 ασθενείς), ή ρασαγιλίνη 1 mg/ημέρα (149 ασθενείς), και έλαβαν θεραπεία για 26 εβδομάδες. Και στις δύο μελέτες, η κύρια μέτρηση της αποτελεσματικότητας ήταν η μεταβολή από την έναρξη της θεραπείας μέχρι την περίοδο θεραπείας στο μέσο αριθμό των ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» κατά τη διάρκεια της ημέρας (ο οποίος προσδιορίστηκε από τα «24ωρα» ημερολόγια που συμπληρώθηκαν για 3 ημέρες πριν από τις επισκέψεις αξιολόγησης). Στη μελέτη ΙΙ, η μέση διαφορά του αριθμού των ωρών που δαπανήθηκαν στην κατάσταση «OFF» σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,78 ώρες, 95% CI [-1,18, -0,39], p=0,0001. Η μέση συνολική ημερήσια μείωση στο χρόνο «OFF» ήταν παρόμοια στην ομάδα της εντακαπόνης (-0,80 h, 95% CI [-1,20, -0,41], p<0,0001) με αυτή που παρατηρήθηκε στην ομάδα της ρασαγιλίνης 1 mg. Στη μελέτη ΙΙΙ, η μέση διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν -0,94 h, 95% CI [-1,36, -0,51], p<0,0001. Υπήρξε επίσης μια στατιστικά σημαντική βελτίωση σε σχέση με το εικονικό φάρμακο στην ομάδα της ρασαγιλίνης 0,5 mg, ωστόσο, το μέγεθος της βελτίωσης ήταν χαμηλότερο. Η αξιοπιστία των αποτελεσμάτων για το πρωτεύον τελικό σημείο αποτελεσματικότητας επιβεβαιώθηκε με μια σειρά από επιπρόσθετα στατιστικά μοντέλα και αποδείχθηκε σε τρεις κοόρτες (ΙΤΤ, ανά πρωτόκολλο και αυτών που ολοκλήρωσαν). Οι δευτερεύουσες μετρήσεις της αποτελεσματικότητας συμπεριλάμβαναν συνολικές αξιολογήσεις βελτίωσης από τον αξιολογητή, βαθμολογίες υποκλίμακας Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής (ADL) στην κατάσταση «OFF» και UPDRS motor στην κατάσταση «ΟΝ». Η ρασαγιλίνη επέφερε στατιστικά σημαντικό όφελος σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο.

Φαρμακοκινητικές

Απορρόφηση: Η ρασαγιλίνη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) σε περίπου 0,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης ρασαγιλίνης είναι περίπου 36%. Η τροφή δεν επηρεάζει το Tmax της ρασαγιλίνης, αν και η Cmax και η έκθεση (AUC) μειώνονται κατά περίπου 60% και 20%, αντίστοιχα, όταν το φαρμακευτικό προϊόν λαμβάνεται με γεύμα πλούσιο σε λιπαρά. Επειδή η AUC δεν επηρεάζεται ουσιαστικά, η ρασαγιλίνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή: Ο μέσος όγκος κατανομής μετά από εφάπαξ ενδοφλέβια δόση ρασαγιλίνης είναι 243 l. Η δέσμευση με τις πρωτεΐνες πλάσματος μετά την από του στόματος δόση ρασαγιλίνης επισημασμένης με 14C είναι περίπου 60% έως 70%.

Βιομετασχηματισμός: Η ρασαγιλίνη υφίσταται σχεδόν πλήρη βιομετασχηματισμό στο ήπαρ πριν την απέκκριση. Ο μεταβολισμός της ρασαγιλίνης γίνεται μέσω δύο κύριων οδών: της N-απαλκυλίωσης και/ή της υδροξυλίωσης για να προκύψει: 1-αμινοϊνδάνιο, 3-υδροξυ-N-προπαργυλ-1 αμινοϊνδάνιο και 3-υδροξυ-1-αμινοϊνδάνιο. Πειράματα in vitro δείχνουν ότι και οι δύο οδοί μεταβολισμού της ρασαγιλίνης εξαρτώνται από το σύστημα κυτοχρώματος P450, με το CYP1A2 να είναι το κύριο ισοένζυμο που εμπλέκεται στο μεταβολισμό της ρασαγιλίνης. Η σύζευξη της ρασαγιλίνης και των μεταβολιτών της βρέθηκε επίσης να αποτελεί μια κύρια οδό αποβολής που παράγει γλυκουρονίδια. Ex vivo και in vitro πειράματα υποδεικνύουν ότι η ρασαγιλίνη δεν είναι ούτε αναστολέας ούτε επαγωγέας των κύριων ενζύμων του CYP450 (βλ. Αλληλεπιδράσεις).

Αποβολή: Μετά την από του στόματος χορήγηση ρασαγιλίνης επισημασμένης με 14C, η αποβολή πραγματοποιήθηκε πρωτίστως μέσω των ούρων (62,6%) και δευτερευόντως μέσω των κοπράνων (21,8%), με συνολική ανάκτηση του 84,4% της δόσης σε μια περίοδο 38 ημερών. Λιγότερο από 1% της ρασαγιλίνης απεκκρίνεται ως αμετάβλητο προϊόν στα ούρα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα: Η φαρμακοκινητική της ρασαγιλίνης είναι γραμμική για εύρος δόσης 0,5-2 mg σε ασθενείς με νόσο του Parkinson. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής είναι 0,6-2 ώρες.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς

Ηπατική δυσλειτουργία: Σε άτομα με ήπια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 80% και 38%, αντίστοιχα. Σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η AUC και η Cmax αυξήθηκαν κατά 568% και 83%, αντίστοιχα (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις).

Νεφρική δυσλειτουργία: Τα χαρακτηριστικά φαρμακοκινητικής της ρασαγιλίνης σε άτομα με ήπια (CLcr 50-80 ml/min) και μέτρια (CLcr 30-49 ml/min) νεφρική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνα των υγιών ατόμων.

Ηλικιωμένοι Η ηλικία έχει μικρή επίδραση στη φαρμακοκινητική της ρασαγιλίνης στους ηλικιωμένους (>65 ετών) (βλ. Δοσολογία).

Φαρμακοδυναμικές Φαρμακοθεραπευτική ομάδα: Αντιπαρκινσονικά φάρμακα, Αναστολείς της μονοαμινοξειδάσης Β, κωδικός ATC: Ν04ΒD02 Μηχανισμός δράσης: Η ρασαγιλίνη έχει αποδειχθεί ότι είναι ένας ισχυρός, μη αναστρέψιμος εκλεκτικός αναστολέας ΜΑΟ-Β, η…

Φαρμακοκινητικές Απορρόφηση: Η ρασαγιλίνη απορροφάται ταχέως, επιτυγχάνοντας τη μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) σε περίπου 0,5 ώρες. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μιας εφάπαξ δόσης ρασαγιλίνης είναι περίπου 36%. Η τροφή δεν επηρεάζει το Tmax της…