1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Salagen 5 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης.
Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.
Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Salagen είναι λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα, με την επισήμανση «SAL» στην μία πλευρά και «5» στην άλλη.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
- Ανακούφιση από τα συμπτώματα της ξηροστομίας οφειλόμενης σε υπολειτουργία των σιελογόνων αδένων, που προκλήθηκε από ακτινοθεραπεία για την αντιμετώπιση καρκίνου κεφαλής και τραχήλου.
- Αντιμετώπιση των συμπτωμάτων της ξηροστομίας και της ξηροφθαλμίας σε ασθενείς με σύνδρομο Sjögren.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου Η συνιστώμενη δοσολογία για έναρξη της θεραπείας, είναι ένα δισκίο των 5 mg τρεις φορές την ημέρα. Το μέγιστο θεραπευτικό αποτέλεσμα συνήθως επιτυγχάνεται μετά από 4 έως 8 εβδομάδες θεραπείας. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στην αγωγή με Salagen μετά από 4 εβδομάδες και μπορούν να ανεχθούν καλά την δοσολογία των 5 mg τρεις φορές την ημέρα, μπορούν να χορηγηθούν δόσεις μέχρι 10 mg τρεις φορές ημερησίως. Η πιθανότητα των πλέον συνήθων ανεπιθύμητων ενεργειών αυξάνεται με την δόση. Εάν δεν παρατηρηθεί βελτίωση στην ξηροστομία μετά από 2 έως 3 μήνες θεραπείας, η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται. Χρησιμοποιήστε την κατώτερη δόση που είναι ανεκτή και αποτελεσματική για θεραπεία συντήρησης.
Ασθενείς με σύνδρομο Sjögren Η συνιστώμενη δοσολογία για ενήλικες είναι ένα δισκίο των 5 mg τέσσερις φορές την ημέρα. Σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ικανοποιητικά στην αγωγή με Salagen μετά από 4 εβδομάδες και μπορούν να ανεχθούν καλά την δοσολογία των 5 mg τρεις φορές την ημέρα, μπορούν να χορηγηθούν δόσεις μέχρι 10 mg τρεις φορές ημερησίως. Η αποτελεσματικότητα επιτεύχθηκε κατά την χρήση 6 εβδομάδων. Η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται αν δεν παρατηρηθεί βελτίωση στα συμπτώματα ξηροστομίας και ξηροφθαλμίας μετά από 2 έως 3 μήνες.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι η δοσολογία πρέπει να διαφοροποιηθεί στους ηλικιωμένους.
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της χορήγησης του Salagen σε παιδιά δεν έχει ακόμα τεκμηριωθεί.
Ηπατική δυσλειτουργία Ασθενείς με μέτρια και σοβαρή κίρρωση, θα πρέπει να αρχίζουν θεραπεία με σχήμα μειωμένης ημερήσιας δόσης. Ανάλογα με την ασφάλεια και την ανοχή, η δόση μπορεί σταδιακά να αυξάνει ως το κανονικό σχήμα ημερήσιας δόσης.
Νεφρική δυσλειτουργία Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία, που να προσδιορίζουν την σημασία της νεφρικής απέκκρισης της πιλοκαρπίνης και των μεταβολιτών της σε περιπτώσεις μεταβολικής αδρανοποίησης, με αποτέλεσμα να μην μπορούν να γίνονται συστάσεις για την αναπροσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παράγραφο 4.4 και 5.2).
Τρόπος χορήγησης
- Ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου:
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με ένα ποτήρι νερό, κατά την διάρκεια ή αμέσως μετά τα γεύματα.
Το τελευταίο δισκίο πρέπει να λαμβάνεται πάντα σε συνδυασμό με το βραδινό γεύμα.
- Ασθενείς με σύνδρομο Sjögren:
Τα δισκία πρέπει να λαμβάνονται με ένα ποτήρι νερό κατά την διάρκεια των γευμάτων και πριν τον βραδινό ύπνο.
4.3 Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Ασθενείς με κλινικά σημαντική, μη ελεγχόμενη καρδιονεφρική νόσο, μη ελεγχόμενο άσθμα και άλλες χρόνιες νόσους που επηρεάζονται από χολινεργικούς αγωνιστές.
- Όταν η μύση είναι ανεπιθύμητη όπως σε περιπτώσεις οξείας ιριδίτιδας ή όταν η βάθυνση του προσθίου θαλάμου είναι ανεπιθύμητη, όπως συμβαίνει στο γλαύκωμα κλειστής γωνίας.
- Παιδιά.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Γενικά Πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς που είναι γνωστό ή αναμένεται να ιδρώνουν υπερβολικά και δεν μπορούν να πιουν αρκετά υγρά, καθώς θα μπορούσε να τους παρουσιαστεί αφυδάτωση.
Οφθαλμοί Τα οφθαλμικά διαλύματα πιλοκαρπίνης έχει αναφερθεί ότι προκαλούν αλλοιωμένη οπτική αντίληψη του βάθους και οπτικό θάμπος (θόλωμα). Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα την μείωση της οξύτητας της όρασης, ιδιαίτερα την νύχτα και σε ασθενείς με αλλοιώσεις του κεντρικού φακού. Πριν την έναρξη της θεραπείας με Salagen πρέπει να γίνεται προσεκτική εξέταση του βυθού του οφθαλμού.
Πνευμονικά νοσήματα Έχει αναφερθεί ότι η πιλοκαρπίνη αυξάνει την αντίσταση των αναπνευστικών οδών σε ασθματικούς ασθενείς. Εφόσον εκτιμάται ότι τα οφέλη υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με ελεγχόμενο άσθμα, το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
Ασθενείς με χρόνια βρογχίτιδα και/ή χρόνια αποφρακτική πνευμονική νόσο έχουν υπερδραστήριους αγωγούς και μπορεί να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες, σχετιζόμενες με αύξηση του μυϊκού τόνου του βρογχικού δένδρου και αυξημένες βρογχικές εκκρίσεις.
Για τον λόγο αυτό το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με κλινικά σημαντική χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια.
Καρδιαγγειακές παθήσεις Ασθενείς με σημαντικές μη ελεγχόμενες καρδιαγγειακές παθήσεις, είναι πιθανόν να αδυνατούν να αντισταθμίσουν παροδικές μεταβολές στην αιμοδυναμική ή το καρδιακό ρυθμό οι οποίες επάγονται από την πιλοκαρπίνη. Εφ όσον τα οφέλη εκτιμάται ότι υπερτερούν των κινδύνων σε ασθενείς με ελεγχόμενη καρδιαγγειακή νόσο, το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή και υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.
Χοληφόροι οδοί Το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με γνωστή ή ενδεχόμενη χολολιθίαση ή νόσο των χοληφόρων οδών. Συστολές της χοληδόχου κύστης ή του λείου μυϊκού τοιχώματος των χοληφόρων μπορεί να προάγουν την εμφάνιση επιπλοκών, συμπεριλαμβανομένων χολοκυστίτιδας, χολαγγειίτιδας και απόφραξη των χοληφόρων.
Γαστρεντερική οδός Λαμβάνοντας υπόψη τον κίνδυνο αυξημένης έκκρισης οξέος, το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με πεπτικό έλκος.
Κεντρικό νευρικό σύστημα Οι χολινεργικοί αγωνιστές, όπως η υδροχλωρική πιλοκαρπίνη, μπορεί να έχουν δοσοεξαρτώμενες επιδράσεις στο Κεντρικό Νευρικό Σύστημα. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη όταν υποβάλλονται σε θεραπεία ασθενείς με γνωσιακές ή ψυχιατρικές διαταραχές.
Νεφρικό και ουροποιητικό σύστημα Θα πρέπει να δίδεται προσοχή όταν χορηγείται Salagen σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Η πιλοκαρπίνη μπορεί να αυξήσει τον τόνο του μυϊκού τοιχώματος των ουρητήρων και θεωρητικά θα μπορούσε να επισπεύσει την εμφάνιση κολικού του νεφρού (ή την παλινδρόμηση των ούρων), ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρολιθίαση.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Το Salagen θα πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν β-αδρενεργικούς ανταγωνιστές, λόγω της πιθανότητας εμφάνισης διαταραχών αγωγιμότητας.
Η ταυτόχρονη χορήγηση Salagen και φαρμάκων με παρασυμπαθομιμητική δράση αναμένεται να έχει σαν αποτέλεσμα αθροιστικές φαρμακολογικές ενέργειες. Η πιλοκαρπίνη μπορεί να ανταγωνιστεί τις αντιχολινεργικές ενέργειες άλλων συγχορηγουμένων φαρμάκων.
Αυτές οι ενέργειες θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη όταν αντιχολινεργικές ιδιότητες μπορεί να συνεισφέρουν στο θεραπευτικό αποτέλεσμα συγχορηγούμενων φαρμακευτικών ουσιών (π.χ.
ατροπίνη, εισπνεόμενο ιπρατρόπιο).
Είναι γνωστό από μελέτες in vitro ότι η πιλοκαρπίνη είναι αναστολέας του CYP2A6, για το λόγο αυτό δεν μπορεί να αποκλεισθεί μια in vivo αλληλεπίδραση με υποστρώματα του CYP2A6 (π.χ.
κουμαρίνη).
Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί τυπικές μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, τα ακόλουθα συγχορηγούμενα φάρμακα χρησιμοποιήθηκαν σε τουλάχιστον 10% των ασθενών στη μία ή και στις δύο μελέτες αποτελεσματικότητας για το σύνδρομο Sjögren: ακετυλοσαλικυλικό οξύ, τεχνητά δάκρυα, ασβέστιο, συζευγμένα οιστρογόνα, θειική υδροξυχλωροκίνη, ιβουπροφαίνη, νατριούχος λεβοθυροξίνη, οξική μεδροξυπρογεστερόνη, μεθοτρεξάτη, πολυβιταμίνες, ναπροξένη, ομεπραζόλη, παρακεταμόλη και πρεδνιζόνη. Δεν υπήρξαν αναφορές από τοξικότητα φαρμάκων κατά τη διάρκεια και των δύο μελετών αποτελεσματικότητας.
Παιδιατρικός πληθυσμός Μελέτες αλληλεπιδράσεων έχουν πραγματοποιηθεί μόνο σε ενήλικες.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν γνωστά δεδομένα για τον άνθρωπο για την επίδραση της πιλοκαρπίνης στην επιβίωση και την ανάπτυξη του εμβρύου. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ.
παράγραφο 5.3).
Το Salagen πρέπει να χρησιμοποιείται στην εγκυμοσύνη μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο για το έμβρυο.
Θηλασμός Μελέτες σε ζώα έδειξαν απέκκριση της πιλοκαρπίνης στο γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές που παρατηρούνται στο πλάσμα. Δεν είναι γνωστό αν η πιλοκαρπίνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να ληφθεί απόφαση για αποχή από τον θηλασμό ή για διακοπή της θεραπείας με Salagen, εκτιμώντας το όφελος του θηλασμού για το παιδί έναντι του οφέλους της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα Η επίδραση της πιλοκαρπίνης στη γονιμότητα ανδρών και γυναικών δεν είναι γνωστή. Μελέτες σε ποντίκια, αρουραίους και σκύλους έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στη σπερματογένεση. Μια μελέτη σε αρουραίους υπέδειξε μια πιθανή διαταραχή της γονιμότητας των θηλέων (βλ. παράγραφο 5.3).
Το περιθώριο ασφαλείας για τις επιδράσεις στην γονιμότητα είναι άγνωστο. Τα δεδομένα που έχουν αποκτηθεί από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η πιλοκαρπίνη μπορεί να επηρεάσει τη γονιμότητα σε άνδρες και γυναίκες.
Με βάση τα αποτελέσματα των διαθέσιμων μελετών σε ζώα, ως προληπτικό μέτρο, το Salagen θα πρέπει να χορηγείται σε άνδρες που προσπαθούν να τεκνοποιήσουν μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία δικαιολογεί την πιθανή βλάβη στη γονιμότητα.
Το Salagen πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που επιχειρούν να συλλάβουν μόνο αν το αναμενόμενο όφελος από τη θεραπεία υπερβαίνει τον πιθανό κίνδυνο.
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Σε ασθενείς στους οποίους παρουσιάζεται ζάλη κατά τη θεραπεία με Salagen θα πρέπει να δίδονται οδηγίες να μην οδηγούν ή να χειρίζονται μηχανήματα (βλ. παράγραφο 4.8).
Τα οφθαλμικά διαλύματα πιλοκαρπίνης έχει αναφερθεί ότι προκαλούν αλλοιωμένη οπτική αντίληψη του βάθους και οπτικό θάμπος (θόλωμα). Αυτό μπορεί να έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της οξύτητας της όρασης, ιδιαίτερα την νύχτα και σε ασθενείς με αλλοιώσεις του κεντρικού φακού. Αν παρουσιασθεί κάτι τέτοιο, θα πρέπει να δίδονται οδηγίες στους ασθενείς να μην οδηγούν τη νύχτα και να μην εκτελούν επικίνδυνες δραστηριότητες με μειωμένο φωτισμό.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι περισσότερες από τις ανεπιθύμητες ενέργειες οι οποίες παρατηρήθηκαν κατά την αγωγή με Salagen, ήταν συνέπεια υπερβολικής παρασυμπαθομιμητικής διέγερσης. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν δοσοεξαρτώμενες και ως επί το πλείστον ήπιες και αναστρέψιμες. Πάντως, σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί περιστασιακά να συμβούν και γι’ αυτό συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των ασθενών.
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται σύμφωνα με τη συχνότητα εμφάνισης, σύμφωνα με την
ακόλουθη συνθήκη: Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται στον πίνακα ανά κατηγορία/οργανικό σύστημα, σύμφωνα με τη βάση δεδομένων MedDRA. Σε κάθε κατηγορία οργανικού συστήματος οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά μειούμενης σοβαρότητας.
Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές Υπερευαισθησία Διαταραχές του νευρικού συστήματος Πολύ Συχνές Κεφαλαλγία Συχνές Ζάλη* Οφθαλμικές διαταραχές Συχνές Αυξημένη δακρύρροια, θολή όραση, δυσλειτουργία της όρασης, επιπεφυκίτιδα, οφθαλμικό άλγος Καρδιακές διαταραχές Συχνές Υπέρταση, αίσθημα παλμών Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές Ρινίτιδα Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές Δυσπεψία, διάρροια, κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετος, δυσκοιλιότητα, αυξημένη σιελόρροια Όχι συχνές Μετεωρισμός Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ συχνές Υπερίδρωση Συχνές Κνίδωση, εξάνθημα, κνησμός Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Πολύ συχνές Πολυουρία Όχι συχνές Επιτακτική ούρηση Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πολύ συχνές Γριππώδες σύνδρομο Συχνές Εξασθένηση, ρίγη Αγγειακές διαταραχές Συχνές Έξαψη, αγγειοδιαστολή * Δεν υπάρχει ένδειξη διαφοράς μεταξύ ηλικιωμένων και νεότερων ασθενών που λαμβάνουν Salagen στις αναφορές των ανεπιθύμητων ενεργειών, με εξαίρεση τη ζάλη, η οποία αναφέρθηκε ότι ήταν σημαντικά συχνότερη σε ασθενείς πάνω από 65 χρόνων.
Άλλες πιθανές ανεπιθύμητες ενέργειες της πιλοκαρπίνης βάσει των φαρμακολογικών ιδιοτήτων της είναι: αναπνευστική δυσφορία, γαστρεντερικό άλγος, κολποκοιλιακός αποκλεισμός, ταχυκαρδία, βραδυκαρδία, καρδιακή αρρυθμία, υπόταση, καταπληξία, τρόμος, μεταβολές της νοητικής κατάστασης που περιλαμβάνουν αμνησία, παραισθήσεις, συναισθηματική αστάθεια, σύγχυση και διέγερση.
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.
4.9 Υπερδοσολογία
Αντιδράσεις από το κεντρικό νευρικό σύστημα, π.χ. διέγερση, σπασμοί και καρδιαγγειακές επιδράσεις, π.χ. βραδυκαρδία, υπόταση και καταπληξία, μπορεί να παρατηρηθούν σε δόσεις μεγαλύτερες της θεραπευτικής.
Δεν υπάρχουν πληροφορίες για την ασφάλεια για δόσεις μεγαλύτερες από 10 mg τρεις φορές την ημέρα.
Η θεραπεία συνίσταται σε παρεντερική χορήγηση ατροπίνης και λήψη επαρκών μέτρων για την υποστήριξη της αναπνοής και της κυκλοφορίας και της αποτροπής του πνευμονικού οιδήματος.
Δεν είναι γνωστό αν η πιλοκαρπίνη μπορεί να απομακρυνθεί με διύλιση.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλα παρασυμπαθητικομιμητικά, κωδικός ATC: Ν07ΑX01.
Η πιλοκαρπίνη είναι ένας χολινεργικός παρασυμπαθητικομιμητικός παράγοντας με ένα ευρύ φάσμα φαρμακολογικών ιδιοτήτων, με κυρίως μουσκαρινική δράση. Η πιλοκαρπίνη, στην κατάλληλη δοσολογία, είναι δυνατόν να αυξήσει την έκκριση των εξωκρινών αδένων, όπως ιδρωτοποιών, σιελογόνων, δακρυϊκών, γαστρικών, παγκρεατικών και εντερικών, καθώς επίσης και από τα βλεννώδη κύτταρα της αναπνευστικής οδού. Επίσης, είναι δυνατόν να προκαλέσει σμηγματόρροια.
Η δοσοεξαρτώμενη διέγερση των λείων μυών του εντερικού σωλήνα μπορεί να προκαλέσει αυξημένο τόνο, αυξημένη κινητικότητα, σπασμό και τεινεσμό. Ο τόνος των λείων μυών των βρόγχων μπορεί να αυξηθεί. Ο τόνος και η κινητικότητα των λείων μυών των ουροφόρων οδών, της χοληδόχου κύστης και του χοληφόρου πόρου μπορεί να ενισχυθεί.
Η πιλοκαρπίνη μπορεί να έχει παράδοξες επιδράσεις στο καρδιαγγειακό σύστημα. Η αναμενόμενη επίδραση ενός μουσκαρινικού αγωνιστή είναι αγγειοχάλαση, αλλά η χορήγηση πιλοκαρπίνης μπορεί να προκαλέσει υπέρταση μετά από ένα σύντομο επεισόδιο υπότασης. Με τη χρήση της πιλοκαρπίνης έχει αναφερθεί τόσο βραδυκαρδία όσο και ταχυκαρδία.
Σε μία μελέτη σε υγιείς άντρες εθελοντές μια αύξηση στη ροή σιέλου παρατηρήθηκε 20 λεπτά μετά τη χορήγηση δόσης 5 mg και 10 mg Salagen και διήρκεσε 3 ως 5 ώρες με μέγιστο μετά τη μία ώρα.
Για τους ασθενείς με καρκίνο κεφαλής και τραχήλου:
Σε δύο τυχαιοποιημένες διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων σε ασθενείς με ξηροστομία, που προκλήθηκε από ακτινοθεραπεία κεφαλής και τραχήλου, η θεραπεία με Salagen μείωσε την ξηρότητα του στόματος. Σε μία από αυτές τις μελέτες η βελτίωση δεν παρουσιάστηκε παρά μόνο μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας. Επίσης, η θεραπεία με Salagen βελτίωσε τη ροή του σιέλου. Η μεγαλύτερη βελτίωση στην ξηρότητα παρατηρήθηκε σε ασθενείς χωρίς μετρήσιμη αρχική ροή σιέλου.
Επιπρόσθετα, υπήρξε ένδειξη βελτίωσης της συνολικής κατάστασης της ξηροστομίας, βελτίωση της ομιλίας χωρίς τη βοήθεια πόσιμων υγρών και ανακούφιση του στόματος, με ταυτόχρονη μείωση της χρήσης συνοδευτικής θεραπείας (π.χ. τεχνητός σίελος) για την ξηρότητα του στόματος.
Για τους ασθενείς με σύνδρομο Sjögren:
Δύο ξεχωριστές τυχαιοποιημένες, διπλά τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές μελέτες διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθησαν σε ασθενείς που είχαν διαγνωσθεί με πρωτοπαθές ή δευτεροπαθές σύνδρομο Sjögren. Και στις δύο μελέτες, η πλειονότητα των ασθενών πληρούσε καλύτερα τα Ευρωπαϊκά κριτήρια του πρωτοπαθούς συνδρόμου Sjögren. Εκτιμήθηκε η ικανότητα του
Salagen να διεγείρει την παραγωγή σιέλου. Σε σχέση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε μια αύξηση στην ποσότητα της σιέλου που παραγόταν σαν επακόλουθο της πρώτης δόσης και που διαρκούσε καθ΄ όλη τη διάρκεια των μελετών, σε ένα σχήμα δόσης-ανταπόκρισης.
Σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο, παρατηρήθηκε μια σημαντικά συνολική βελτίωση και για την ξηροστομία και για την ξηροφθαλμία. Η αποτελεσματικότητα του Salagen δεν εδραιώθηκε σε ασθενείς με σύνδρομο Sjögren κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (> 12 εβδομάδες).
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Απορρόφηση Σε μία φαρμακοκινητική μελέτη πολλαπλών δόσεων σε υγιή άτομα, στα οποία χορηγήθηκε υδροχλωρική πιλοκαρπίνη 5 ή 10 mg τρις ημερησίως για δύο ημέρες, η Τ μετά την τελευταία δόση max ήταν περίπου 1 ώρα, ο χρόνος ημισείας ζωής Τ1/2 περίπου 1 ώρα και η μέση συγκέντρωση C ήταν max 15 ng/ml και 41 ng/ml για τις δόσεις των 5 και 10 mg, αντιστοίχως.
Τα δισκία Salagen επέδειξαν αναλογικότητα για τη C και την AUC της πιλοκαρπίνης σε δόσεις max μεταξύ 2,5 mg και 20 mg. Όταν η χορήγηση συνοδευόταν με ένα γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λίπη, παρατηρήθηκε μία μείωση του ρυθμού απορρόφησης της πιλοκαρπίνης από τα δισκία Salagen.
Η μέση τιμή του Τ ήταν 1,47 και 0,87 ώρες και η μέση τιμή C ήταν 51,8 και 59,2 ng/ml σε max max κατάσταση σίτισης και νηστείας υγιών ατόμων αντιστοίχως. Παρόμοια με τη C , η AUC δεν max διέφερε σημαντικά μεταξύ κατάστασης σίτισης και νηστείας, όπου η μέση AUC ήταν 174 και 183 ng.h/mL για την κατάσταση σίτισης και νηστείας σε υγιή άτομα, αντιστοίχως. Η συνολική έκθεση στην πιλοκαρπίνη δεν επηρεάζεται από την τροφή.
Κατανομή Η πιλοκαρπίνη κατανέμεται ευρέως με φαινόμενο όγκο κατανομής 2,1 l/kg. Δεδομένα από μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι η πιλοκαρπίνη κατανέμεται στο μητρικό γάλα σε συγκεντρώσεις παρόμοιες με αυτές στο πλάσμα. Τα προκλινικά δεδομένα, επίσης, δείχνουν ότι η πιλοκαρπίνη μπορεί να περάσει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε υψηλές δόσεις. Η πιλοκαρπίνη δεν συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.
Βιομετασχηματισμός Η πιλοκαρπίνη μεταβολίζεται κυρίως από το CYP2A6. Οι εστεράσες του ορού εμπλέκονται, επίσης, στον βιομετασχηματισμό της πιλοκαρπίνης σε πιλοκαρπικό οξύ.
Αποβολή Περίπου το 35% της δόσης αποβάλλεται ως 3-υδροξυπιλοκαρπίνη στα ούρα και το 20% της δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο στα ούρα. Οι μέσοι χρόνοι ημίσειας ζωής για την πιλοκαρπίνη είναι 0,76 και 1,35 ώρες αντίστοιχα μετά από επαναλαμβανόμενες από του στόματος δόσεις 5 και 10 mg υδροχλωρικής πιλοκαρπίνης, αντίστοιχα.
Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι ασθενείς Οι τιμές της AUC της πιλοκαρπίνης σε ηλικιωμένους άρρενες εθελοντές ήταν συγκρίσιμες με αυτές των νεότερων σε ηλικία ανδρών. Σε έναν μικρό αριθμό υγιών ηλικιωμένων θηλέων εθελοντών, η μέση περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) ήταν περίπου διπλάσια από αυτή των ηλικιωμένων και νέων αρρένων εθελοντών, λόγω του μικρότερου όγκου κατανομής. Εν τούτοις, η διαφορά που παρατηρήθηκε στη φαρμακοκινητική δεν απεικονίζονταν στη συχνότητα εμφάνισης των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ νέων και ηλικιωμένων θηλέων ασθενών. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ηλικιωμένα άτομα.
Νεφρική δυσλειτουργία Μια φαρμακοκινητική μελέτη της πιλοκαρπίνης σε ασθενείς με ήπια και μέτρια βλάβη της νεφρικής λειτουργίας έδειξε ότι δεν υπήρχε σημαντική διαφορά στην κάθαρση και την έκθεση σε σύγκριση με
άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Γονοτοξικότητα και καρκινογένεση Η πιλοκαρπίνη δεν επέδειξε γονοτοξικό δυναμικό σε μια σειρά κλινικών μελετών από in vivo και in vitro γονοτοξικές μελέτες. Σε ισόβιες μελέτες καρκινογένεσης σε τρωκτικά με από του στόματος χορήγηση, η πιλοκαρπίνη δεν προκάλεσε αύξηση της συχνότητας εμφάνισης όγκων σε ποντικούς, αλλά συσχετίστηκε με αυξημένη συχνότητα εμφάνισης καλοηθών φαιοχρωμοκυττωμάτων σε αρουραίους, σε έκθεση κατά 15 φορές μεγαλύτερη από αυτή που προκύπτει από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους και για τον λόγο αυτό δεν θεωρείται σχετική με την κλινική χρήση.
Προκλινικά δεδομένα δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση συμβατικές μελέτες γονοτοξικότητας και καρκινογόνου δυναμικού.
Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα έδειξαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην αναπαραγωγική οδό του άρρενος μετά από χρόνιες εκθέσεις στην πιλοκαρπίνη. Δυσλειτουργία στη σπερματογένεση παρατηρήθηκε σε αρουραίους και σκύλους μετά από έκθεση 28 ημερών και 6 μηνών αντίστοιχα. Ιστοπαθολογικές μεταβολές παρατηρήθηκαν, επίσης, στους όρχεις και τους βολβουρηθραίους αδένες ποντικών στους οποίους χορηγήθηκε πιλοκαρπίνη για 2 έτη.
Το περιθώριο ασφαλείας για την επίδραση σε ανθρώπους είναι άγνωστο. Εν τούτοις, συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2] καταδεικνύουν ότι η κατώτατη δόση που σχετίζεται με μειωμένη γονιμότητα (3 mg/kg/ημέρα στον σκύλο), είναι περίπου 3 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση σε ανθρώπους, οπότε δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για τον άνθρωπο. Μία μελέτη σε αρουραίους έδειξε, επίσης, μια πιθανή βλάβη στη γονιμότητα των θηλέων (βλ. παράγραφο 4.6).
Τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή Μελέτες σε κυοφορούντες αρουραίους έδειξαν μειώσεις στο μέσο σωματικό βάρος του εμβρύου, οι οποίες συνδέονται με τη θεραπεία και αυξήσεις στη συχνότητα εμφάνισης σκελετικών μεταβολών σε δόση περίπου 26 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για έναν άνθρωπο 50 kg (με βάση συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2]). Οι επιδράσεις αυτές προέκυψαν σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα.
Δεν υπήρχε στοιχείο τερατογόνου δράσης στις μελέτες σε ζώα.
Σχετιζόμενες με τη θεραπεία αυξήσεις παρατηρήθηκαν στη συχνότητα εμφάνισης τοκετών νεκρών εμβρύων. Μειωμένη νεογνική επιβίωση και μειωμένο μέσο βάρος των κουταβιών παρατηρήθηκε σε μελέτες περι- και μεταγεννητικής ανάπτυξης.
Δεν μπορεί να υπολογιστεί περιθώριο ασφαλείας για αυτές τις επιδράσεις. Εν τούτοις, συγκρίσεις της επιφάνειας σώματος [mg/m2] καταδεικνύουν ότι η επίδραση προέκυψε σε δόση περίπου 5πλάσια της μέγιστης συνιστώμενης για έναν άνθρωπο 50 περίπου κιλών. Η κλινική σχετικότητα αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη (βλ. παράγραφο 4.6).
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Πυρήνας δισκίου:
Μικροκρυσταλλική κυτταρίνηΣτεατικό οξύ Επικάλυψη:
Opadry White OY-7300, το οποίοαποτελείται από:
υπρομελλόζη πολυαιθυλενογλυκόλη 400
διοξείδιο του τιτανίου (E 171)
Κηρός καρναούβης Μελάνι:
Opacode Black S-1-8085, το οποίο αποτελείται από:
βερνίκι κόμμεων λάκκας 45% (20% εστεροποιημένο) σε αιθανόλη ισοπροπυλική αλκοόλη μέλαν οξείδιο του σιδήρου (CI7749E-172)
N-βουτυλική αλκοόλη προπυλενογλυκόλη υδροξείδιο του αμμωνίου
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25º C.
Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Το Salagen διατίθεται σε διάτρητες κυψέλες Al/PVC/PVDC.
Κάθε κυψέλη περιέχει 14 ή 21 δισκία.
Διατίθενται χάρτινα κουτιά με κυψέλες που περιέχουν 21 ή 84 δισκία.
Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
Merus Labs Luxco II S.à.R.L.
26-28, rue Edward Steichen L-2540 Λουξεμβούργο
8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}> Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}>
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
{MM/ΕΕΕΕ}