SIMDAX — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Simdax 2,5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε ml του πυκνού διαλύματος περιέχει 2,5 mg λεβοσιμεντάνης.

Ένα φιαλίδιο των 5 ml περιέχει 12,5 mg λεβοσιμεντάνης.

Έκδοχο με γνωστή δράση: Αιθανόλη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 785 mg/ml αιθανόλης (αλκοόλης).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση.

Το πυκνό διάλυμα είναι ένα διαυγές κίτρινο ή πορτοκαλί διάλυμα προς αραίωση πριν από τη χορήγηση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Simdax ενδείκνυται για τη βραχεία θεραπεία της οξείας μη αντιρροπούμενης σοβαρής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (ΑDHF) σε καταστάσεις όπου η συμβατική θεραπεία δεν επαρκεί, και σε περιπτώσεις όπου θεωρείται κατάλληλη η ινότροπη υποστήριξη (βλ. παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Το Simdax προορίζεται μόνο για ενδονοσοκομειακή χρήση. Πρέπει να χορηγείται σε νοσοκομειακό περιβάλλον όπου υπάρχoυν επαρκής εξοπλισμός παρακολούθησης και εμπειρία στη χρήση ινότροπων παραγόντων.

Δοσολογία Η δόση και η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με την κλινική κατάσταση και την απόκριση του ασθενή.

Η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει με δόση φόρτισης 6-12 μικρογραμμαρίων/kg που εγχέεται επί 10 λεπτά ακολουθούμενη από μια συνεχή έγχυση 0,1 μικρογραμμαρίων/kg/min (βλ. παράγραφο 5.1). Η χαμηλότερη δόση φόρτισης των 6 μικρογραμμαρίων/kg συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ενδοφλέβια αγγειοδιασταλτικά ή ινοτρόπα ή αμφότερα κατά την έναρξη της έγχυσης.

Υψηλότερες δόσεις φόρτισης εντός αυτού του εύρους θα επιφέρουν ισχυρότερη αιμοδυναμική απόκριση, αλλά ενδέχεται να σχετίζονται με παροδικά αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών. Η απόκριση του ασθενή πρέπει να αξιολογείται με τη δόση φόρτισης ή εντός 30 έως 60 λεπτών από τη ρύθμιση της δόσης και όπως ενδείκνυται κλινικά. Εφόσον η απόκριση κρίνεται υπερβολική (υπόταση, ταχυκαρδία), ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να ελαττώνεται στα 0,05 μικρογραμμάρια/kg/min ή να διακόπτεται (βλ. παράγραφο 4.4). Εάν η αρχική δόση είναι ανεκτή και απαιτείται αυξημένη αιμοδυναμική επίδραση, ο ρυθμός της έγχυσης μπορεί να αυξηθεί έως 0,2 μικρογραμμάρια/kg/min.

Η συνιστώμενη διάρκεια έγχυσης σε ασθενείς με οξεία μη αντιρροπούμενη σοβαρή χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια είναι 24 ώρες. Δεν έχουν παρατηρηθεί σημεία ανάπτυξης ανοχής ή φαινόμενα ενισχυμένης αντίδρασης (rebound) μετά από τη διακοπή της έγχυσης του Simdax. Οι αιμοδυναμικές επιδράσεις παραμένουν επί τουλάχιστον 24 ώρες και μπορεί να παρατηρηθούν μέχρι και 9 ημέρες μετά τη διακοπή μίας 24ωρης έγχυσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Η εμπειρία από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του Simdax είναι περιορισμένη. Η εμπειρία από ταυτόχρονη χρήση αγγειοδραστικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των ινότροπων παραγόντων (εκτός της διγοξίνης) είναι περιορισμένη. Στο πρόγραμμα REVIVE, χορηγήθηκε μικρότερη δόση φόρτισης (6 μικρογραμμάρια/kg) με αρχική ταυτόχρονη χρήση αγγειοδραστικών παραγόντων (βλ.

παραγράφους 4.4, 4.5 και 5.1).

Παρακολούθηση της θεραπείας Σύμφωνα με την ισχύουσα ιατρική πρακτική, κατά τη διάρκεια της θεραπείας πρέπει να παρακολουθούνται το ΗΚΓ, η αρτηριακή πίεση και η καρδιακή συχνότητα και να διενεργείται μέτρηση των αποβαλλόμενων ούρων. Συνιστάται παρακολούθηση των παραμέτρων αυτών για τουλάχιστον 3 ημέρες μετά από το τέλος της έγχυσης ή μέχρι ο ασθενής να είναι κλινικά σταθερός (βλ. παράγραφο 4.4). Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, συνιστάται παρακολούθηση για τουλάχιστον 5 ημέρες.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Νεφρική δυσλειτουργία Το Simdax πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Το Simdax δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Το Simdax πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, αν και δεν φαίνεται να είναι απαραίτητη η ρύθμιση της δόσης στους ασθενείς αυτούς.

Το Simdax δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ.

παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Simdax δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ.

παραγράφους 4.4 και 5.2).

Τρόπος χορήγησης Το Simdax πρέπει να αραιώνεται πριν από τη χορήγηση (βλ. παράγραφο 6.6).

Η έγχυση προορίζεται μόνο για ενδοφλέβια χρήση και μπορεί να χορηγείται μέσω περιφερικής ή κεντρικής οδού.

Ο πίνακας που ακολουθεί παρέχει λεπτομερείς ρυθμούς έγχυσης του σκευάσματος προς έγχυση Simdax 0,05 mg/ml τόσο για τις δόσεις φόρτισης όσο και για τις δόσεις συντήρησης:

Ο πίνακας που ακολουθεί παρέχει λεπτομερώς τους ρυθμούς έγχυσης του διαλύματος προς έγχυση Simdax 0,025 mg/ml τόσο για τις δόσεις εφόδου όσο και για τις δόσεις συντήρησης:

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη λεβοσιμεντάνη ή σε κάποιο από τα έκδοχα.

Σοβαρή υπόταση και ταχυκαρδία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1). Σημαντικές μηχανικές αποφράξεις που επηρεάζουν την πλήρωση ή την παροχή των κοιλιών ή αμφότερα. Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

(κάθαρση κρεατινίνης <30 ml/min) και σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ιστορικό κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (Torsades de Pointes).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Mία αρχική αιμοδυναμική επίδραση της λεβοσιμεντάνης μπορεί να είναι μια μείωση της συστολικής και διαστολικής αρτηριακής πίεσης, ως εκ τούτου, η λεβοσιμεντάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με αρχική χαμηλή συστολική ή διαστολική αρτηριακή πίεση ή σε εκείνους που διατρέχουν κίνδυνο για υποτασικό επεισόδιο. Σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστώνται πιο συντηρητικά δοσολογικά σχήματα. Οι ιατροί πρέπει να προσαρμόζουν τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας με βάση την κατάσταση και την απόκριση του ασθενή (βλ. παραγράφους 4.2, 4.5 και 5.1).

Πριν από την έγχυση της λεβοσιμεντάνης θα πρέπει να διορθώνεται η σοβαρή υποογκαιμία. Εάν παρατηρηθούν υπερβολικές μεταβολές στην αρτηριακή πίεση ή την καρδιακή συχνότητα, θα πρέπει να μειωθεί ο ρυθμός έγχυσης ή να διακοπεί η έγχυση.

Η ακριβής διάρκεια όλων των αιμοδυναμικών επιδράσεων δεν έχει καθοριστεί, ωστόσο, οι αιμοδυναμικές επιδράσεις γενικά διαρκούν επί 7-10 ημέρες. Αυτό εν μέρει οφείλεται στην παρουσία δραστικών μεταβολιτών, οι οποίοι φθάνουν στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 48 ώρες αφότου σταματήσει η έγχυση. Συνιστάται μη επεμβατική παρακολούθηση για τουλάχιστον 4-5 ημέρες μετά το τέλος της έγχυσης. Συνιστάται η συνέχιση της παρακολούθησης μέχρι η μείωση της αρτηριακής πίεσης να φθάσει στο μέγιστο και η αρτηριακή πίεση αρχίσει να αυξάνεται ξανά, και ενδέχεται να χρειάζεται να είναι μεγαλύτερη των 5 ημερών εάν υπάρχουν σημεία συνεχιζόμενης μείωσης της αρτηριακής πίεσης, αλλά μπορεί να είναι μικρότερη των 5 ημερών εάν ο ασθενής είναι κλινικά σταθερός. Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ή ηπατική δυσλειτουργία, ενδέχεται να χρειάζεται μία παρατεταμένη περίοδος παρακολούθησης.

Το Simdax θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, είναι διαθέσιμα περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την αποβολή των δραστικών μεταβολιτών. Η μειωμένη νεφρική λειτουργία ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις των δραστικών μεταβολιτών, οι οποίες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μια πιο έντονη και παρατεταμένη αιμοδυναμική επίδραση (βλ. παράγραφο 5.2).

Το Simdax θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία. Η μειωμένη ηπατική λειτουργία ενδέχεται να οδηγήσει σε παρατεταμένη έκθεση στους δραστικούς μεταβολίτες, το οποίο μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα μια πιο έντονη και παρατεταμένη αιμοδυναμική επίδραση (βλ. παράγραφο 5.2).

Η έγχυση του Simdax ενδέχεται να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης του καλίου στον ορό. Ως εκ τούτου, χαμηλές συγκεντρώσεις καλίου στον ορό θα πρέπει να διορθώνονται πριν από τη χορήγηση του Simdax και το κάλιο του ορού να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Όπως συμβαίνει και με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα για την καρδιακή ανεπάρκεια, οι εγχύσεις του Simdax μπορεί να συνοδεύονται από μειώσεις της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη και πρέπει να δίνεται προσοχή σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιαγγειακή νόσο και συνυπάρχουσα αναιμία.

Η έγχυση του Simdax πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή με ταχεία κοιλιακή απόκριση ή δυνητικώς απειλητικές για τη ζωή αρρυθμίες.

Η εμπειρία από επαναλαμβανόμενη χορήγηση του Simdax είναι περιορισμένη. Η εμπειρία από ταυτόχρονη χρήση άλλων αγγειοδραστικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένων των ινότροπων παραγόντων (εκτός της διγοξίνης), είναι περιορισμένη. Το όφελος και ο κίνδυνος θα πρέπει να αξιολογούνται για κάθε ασθενή ξεχωριστά.

Το Simdax πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και υπό στενή παρακολούθηση του ΗΚΓ σε ασθενείς με εξελισσόμενη στεφανιαία ισχαιμία, μακρύ διάστημα QTc ανεξαρτήτως αιτιολογίας, ή όταν χορηγείται ταυτόχρονα με φαρμακευτικά προϊόντα που παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ.

παράγραφο 4.9).

Η χρήση της λεβοσιμεντάνης στην καρδιογενή καταπληξία δεν έχει μελετηθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Simdax στις ακόλουθες διαταραχές: περιοριστική μυοκαρδιοπάθεια, υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια, σοβαρή ανεπάρκεια μιτροειδούς βαλβίδας, ρήξη μυοκαρδίου, καρδιακός επιπωματισμός, και έμφραγμα δεξιάς κοιλίας.

Το Simdax δεν θα πρέπει να χορηγείται σε παιδιά καθώς υπάρχει πολύ περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών (βλ. παράγραφο 5.2).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία από τη χρήση του Simdax σε σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια σε ασθενείς που αναμένουν μεταμόσχευση καρδιάς.

Αυτό το φάρμακο περιέχει 3.925 mg αλκοόλης (άνυδρης αιθανόλης) σε κάθε φιαλίδιο των 5 ml, που είναι ισοδύναμα με περίπου 98% κατ’ όγκο. Η ποσότητα σε ένα φιαλίδιο των 5 ml αυτού του φαρμάκου είναι ισοδύναμη με 99,2 ml μπύρας ή 41,3 ml κρασιού.

Επιβλαβές για όσους πάσχουν από αλκοολισμό.

Πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε έγκυες ή θηλάζουσες γυναίκες, παιδιά και ομάδες υψηλού κινδύνου, όπως ασθενείς με ηπατική νόσο ή επιληψία. Η ποσότητα της αλκοόλης σε αυτό το φαρμακευτικό προϊόν μπορεί να αλλάξει τις επιδράσεις άλλων φαρμάκων.

Επειδή αυτό το φάρμακο συνήθως δίνεται αργά για πάνω από 24 ώρες, οι επιδράσεις της αλκοόλης μπορεί να μειωθούν.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σύμφωνα με την ισχύουσα ιατρική πρακτική, η λεβοσιμεντάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται με άλλα ενδοφλέβια αγγειοδραστικά φαρμακευτικά προϊόντα λόγω του ενδεχόμενου αυξημένου κινδύνου για υπόταση (βλ. παράγραφο 4.4).

Σε ανάλυση πληθυσμού ασθενών που ελάμβαναν διγοξίνη και υποβάλλονταν σε έγχυση με Simdax, δεν παρατηρήθηκαν φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις. Η έγχυση του Simdax μπορεί να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν παράγοντες βήτα-αποκλεισμού χωρίς απώλεια της αποτελεσματικότητας. Συγχορήγηση μονονιτρικής ισοσορβίδης και λεβοσιμεντάνης σε υγιείς εθελοντές επέφερε σημαντική ενίσχυση της ορθοστατικής υποτασικής απόκρισης.

Έχει δειχθεί ότι η λεβοσιμεντάνη είναι αναστολέας του CYP2C8 in vitro, και συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί το ότι η λεβοσιμεντάνη δύναται να αυξήσει την έκθεση σε φάρμακα που χορηγούνται ταυτόχρονα και μεταβολίζονται κυρίως από το CYP2C8. Επομένως, η συγχορήγηση της λεβοσιμεντάνης με ευαίσθητα υποστρώματα του CYP2C8, όπως η λοπεραμίδη, η πιογλιταζόνη, η ρεπαγλινίδη και η ενζαλουταμίδη θα πρέπει να αποφεύγεται όπου είναι δυνατόν.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχει εμπειρία από τη χρήση της λεβοσιμεντάνης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικές επιδράσεις στην αναπαραγωγή (βλ. παράγραφο 5.3). Ως εκ τούτου, η λεβοσιμεντάνη πρέπει να χρησιμοποιείται σε έγκυες γυναίκες μόνο εάν τα οφέλη για τη μητέρα αντισταθμίζουν τους ενδεχόμενους κινδύνους για το έμβρυο.

Θηλασμός Πληροφορίες από τη χρήση μετά την κυκλοφορία του προϊόντος σε γυναίκες που θηλάζουν, υποδεικνύουν ότι οι δραστικοί μεταβολίτες της λεβοσιμεντάνης, OR-1896 και OR-1855, απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα και ανιχνεύθηκαν στο γάλα για τουλάχιστον 14 ημέρες μετά την έναρξη της 24ωρης έγχυσης λεβοσιμεντάνης. Οι γυναίκες που λαμβάνουν λεβοσιμεντάνη δεν πρέπει να θηλάζουν προκειμένου να αποφεύγονται δυνητικές καρδιαγγειακές ανεπιθύμητες ενέργειες στο βρέφος.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν εφαρμόζεται.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο κλινικές δοκιμές για την ΑDHF (πρόγραμμα REVIVE), το 53% των ασθενών εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συχνότερες των οποίων ήταν κοιλιακή ταχυκαρδία, υπόταση, και κεφαλαλγία.

Σε μία ελεγχόμενη με δοβουταμίνη κλινική δοκιμή (SURVIVE) για την ΑDHF, το 18% των ασθενών εμφάνισε ανεπιθύμητες ενέργειες, οι συχνότερες των οποίων ήταν κοιλιακή ταχυκαρδία, κολπική μαρμαρυγή, υπόταση, κοιλιακές έκτακτες συστολές, ταχυκαρδία, και κεφαλαλγία.

Ο ακόλουθος πίνακας περιγράφει τις ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν σε ποσοστό ασθενών 1% ή μεγαλύτερο κατά τη διάρκεια των κλινικών δοκιμών REVIVE I, REVIVE II, SURVIVE, LIDO, RUSSLAN, 300105, και 3001024. Εάν η συχνότητα εμφάνισης κάποιου συγκεκριμένου συμβάντος σε μία μεμονωμένη δομική ήταν μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στις άλλες δοκιμές, τότε αναφέρεται η υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης στον πίνακα.

Τα συμβάντα που θεωρούνται τουλάχιστον πιθανώς συσχετιζόμενα με τη λεβοσιμεντάνη, παρουσιάζονται ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και ανά συχνότητα, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη: πολύ συχνές (>1/10), συχνές (>1/100, <1/10).

Πίνακας 3 Περίληψη των Ανεπιθύμητων Ενεργειών Κλινική Μελέτη SURVIVE, Πρόγραμμα REVIVE, και Κλινικές Μελέτες LIDO/RUSSLAN/300105/3001024, συνδυασμένες

Ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την κυκλοφορία:

Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία, αναφέρθηκε κοιλιακή μαρμαρυγή σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε το Simdax.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να

αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Κύπρος Φαρμακευτικές Υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: + 357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Υπερδοσολογία του Simdax μπορεί να προκαλέσει υπόταση και ταχυκαρδία. Σε κλινικές δοκιμές με Simdax, η υπόταση αντιμετωπίστηκε επιτυχώς με αγγειοσυσπαστικά (π.χ. ντοπαμίνη σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια και νοραδρεναλίνη σε ασθενείς μετά από καρδιοχειρουργική επέμβαση). Υπερβολικές μειώσεις στις καρδιακές πιέσεις πλήρωσης ενδέχεται να περιορίσουν την απόκριση στο Simdax και μπορούν να αντιμετωπιστούν με παρεντερική χορήγηση υγρών. Υψηλές δόσεις (0,4 μικρογραμμάρια/kg/min ή άνω) και εγχύσεις επί 24 ώρες αυξάνουν την καρδιακή συχνότητα και σχετίζονται μερικές φορές με παράταση του διαστήματος QTc. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας του Simdax, θα πρέπει να εφαρμόζονται συνεχής παρακολούθηση του ΗΚΓ, επαναλαμβανόμενες μετρήσεις των ηλεκτρολυτών ορού και επεμβατική αιμοδυναμική παρακολούθηση. Υπερδοσολογία με Simdax οδηγεί σε αυξημένες συγκεντρώσεις του δραστικού μεταβολίτη στο πλάσμα, οι οποίες μπορεί να έχουν ως αποτέλεσμα μια πιο έντονη και παρατεταμένη επίδραση στην καρδιακή συχνότητα που απαιτεί αντίστοιχη παράταση της περιόδου παρατήρησης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι καρδιακοί διεγέρτες (ευαισθητοποιητές ασβεστίου), κωδικός ATC: C01CX08 Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η λεβοσιμεντάνη ενισχύει την ευαισθησία των συσταλτικών πρωτεϊνών στο ασβέστιο δεσμεύοντας την καρδιακή τροπονίνη C κατά εξαρτώμενο από το ασβέστιο τρόπο. Η λεβοσιμεντάνη αυξάνει την συσταλτική ισχύ, αλλά δεν επηρεάζει την κοιλιακή χάλαση. Επιπρόσθετα, η λεβοσιμεντάνη ανοίγει διαύλους καλίου ευαίσθητους στο ATP στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, επάγοντας έτσι την αγγειοδιαστολή των συστηματικών και στεφανιαίων αρτηριακών αντιστάσεων, καθώς και των συστηματικών φλεβικών δεξαμενών. Η λεβοσιμεντάνη είναι εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ in vitro. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις, η συνάφεια αυτού του μηχανισμού είναι ασαφής. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οι θετικές ινότροπες και αγγειοδιασταλτικές δράσεις της λεβοσιμεντάνης επιφέρουν αυξημένη συσταλτική ισχύ, και μείωση τόσο του προφορτίου όσο και του μεταφορτίου, χωρίς να επιδρούν αρνητικά στη διαστολική λειτουργία. Η λεβοσιμεντάνη ενεργοποιεί το απενεργοποιημένο μυοκάρδιο σε ασθενείς μετά από διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων (PTCA) ή θρομβόλυση.

Αιμοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με σταθερή και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν μία δοσοεξαρτώμενη επίδραση της λεβοσιμεντάνης όταν χορηγείται ενδοφλεβίως ως δόση φόρτισης (3 μικρογραμμάρια/kg έως 24 μικρογραμμάρια/kg) και ως συνεχής έγχυση (0,05 έως 0,2 μικρογραμμάρια/kg ανά λεπτό). Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, η λεβοσιμεντάνη αύξησε την καρδιακή παροχή, τον όγκο παλμού, το κλάσμα εξώθησης, και την καρδιακή συχνότητα και ελάττωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση, τη διαστολική αρτηριακή πίεση, την πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών, την πίεση του δεξιού κόλπου, και την περιφερική αγγειακή αντίσταση.

Η έγχυση του Simdax αυξάνει τη στεφανιαία ροή αίματος σε ασθενείς που ανανήπτουν από στεφανιαία χειρουργική επέμβαση και βελτιώνει την αιμάτωση του μυοκαρδίου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα οφέλη αυτά επιτυγχάνονται χωρίς σημαντική αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η θεραπεία με έγχυση του Simdax ελαττώνει σημαντικά τα κυκλοφορούντα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Στους συνιστώμενους ρυθμούς έγχυσης, δεν αυξάνει τα επίπεδα κατεχολαμινών στο πλάσμα.

Κλινικές Δοκιμές στην οξεία καρδιακή ανεπάρκεια To Simdax έχει αξιολογηθεί σε κλινικές δοκιμές στις οποίες συμμετείχαν πάνω από 2.800 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του Simdax για τη θεραπεία της ΑDHF αξιολογήθηκαν στις ακόλουθες τυχαιοποιημένες, διπλά-τυφλές, πολυεθνικές κλινικές δοκιμές:

Πρόγραμμα REVIVE REVIVE I Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πιλοτική μελέτη σε 100 ασθενείς με ΑDHF που έλαβαν μια 24ωρη έγχυση του Simdax, παρατηρήθηκε ευνοϊκή απόκριση στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με Simdax όπως αυτή μετρήθηκε βάσει του σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο και συνήθη θεραπεία.

REVIVE IΙ Μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κύρια μελέτη σε 600 ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκε για 10 λεπτά μία δόση φόρτισης 6-12 μικρογραμμαρίων/kg ακολουθούμενη από σταδιακή τιτλοποίηση της λεβοσιμεντάνης καθορισμένη βάσει πρωτοκόλλου σε 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/λεπτό για έως και 24 ώρες, παρείχε όφελος στην κλινική κατάσταση των ασθενών με ΑDHF που παρέμεναν δυσπνοϊκοί μετά από ενδοφλέβια διουρητική θεραπεία.

To κλινικό πρόγραμμα REVIVE σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα της λεβοσιμεντάνης συν της συνήθους θεραπείας και του εικονικού φαρμάκου συν της συνήθους θεραπείας στη θεραπεία της ΑDHF.

Τα κριτήρια εισαγωγής περιλάμβαναν ενδονοσοκομειακούς ασθενείς με ΑDHF, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο ή ίσο του 35% εντός των προηγούμενων 12 μηνών, και δύσπνοια σε φάση ηρεμίας. Με εξαίρεση την ενδοφλέβια μιλρινόνη, όλες οι θεραπείες κατά την έναρξη της μελέτης ήταν επιτρεπτές. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν σοβαρή απόφραξη των χώρων εξόδου των κοιλιών, καρδιογενή καταπληξία, συστολική αρτηριακή πίεση ≤ 90 mmHg ή καρδιακή συχνότητα ≥ 120 παλμούς ανά λεπτό (που παρέμεναν για τουλάχιστον πέντε λεπτά), ή απαίτηση για μηχανικό αερισμό.

Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου έδειξαν ότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών κατηγοριοποιήθηκαν ως βελτιωμένοι με ένα μικρό ποσοστό ασθενών να κατηγοριοποιούνται ως επιδεινούμενοι (τιμή-p 0,015) όπως μετρήθηκαν βάσει ενός σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου που αντικατοπτρίζει τα συνεχή οφέλη στην κλινική κατάσταση σε τρία χρονικά σημεία: έξι ώρες, 24 ώρες και πέντε ημέρες. Το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου-Β (ΒΝP) ήταν σημαντικά μειωμένο έναντι του εικονικού φαρμάκου και της συνήθους θεραπείας στις 24 ώρες και μέχρι τις πέντε ημέρες (τιμή-p=0,001).

Η ομάδα Simdax είχε ένα ελαφρώς αυξημένο, εν τούτοις μη στατιστικά σημαντικό, ποσοστό θανάτων συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου στις 90 ημέρες (15% έναντι 12%). Οι μεταγενέστερες (post-hoc)

αναλύσεις προσδιόρισαν τη συστολική αρτηριακή πίεση < 100 mmHg ή τη διαστολική αρτηριακή πίεση < 60 mmHg κατά την έναρξη της θεραπείας ως παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θνησιμότητας.

SURVIVE Μία διπλά-τυφλή, με διπλό-εικονικό φάρμακο, παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη που συνέκρινε τη λεβοσιμεντάνη έναντι της δοβουταμίνης, αξιολόγησε τη θνησιμότητα στις 180 ημέρες σε 1.327 ασθενείς με ΑDHF που έχρηζαν επιπλέον θεραπείας μετά από μη επαρκή απόκριση σε ενδοφλέβια διουρητικά ή αγγειοδιασταλτικά. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν γενικά παρόμοιος με αυτόν της μελέτης REVIVE IΙ. Ωστόσο, συμπεριλήφθηκαν ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ., οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου), καθώς ήταν ασθενείς που έχρηζαν μηχανικού αερισμού. Περίπου το 90% των ασθενών εντάχθηκε στη δοκιμή λόγω δύσπνοιας σε φάση ηρεμίας.

Τα αποτελέσματα της SURVIVE δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των λεβοσιμεντάνης και δοβουταμίνης στη θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας στις 180 ημέρες {HR = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] τιμή-p 0,401)}. Ωστόσο, υπήρξε αριθμητικό πλεονέκτημα στη θνησιμότητα την Ημέρα 5 (4% για τη λεβοσιμεντάνη έναντι 6% για τη δοβουταμίνη) για τη λεβοσιμεντάνη. Το πλεονέκτημα αυτό διατηρήθηκε κατά την περίοδο των 31 ημερών (12% για τη λεβοσιμεντάνη έναντι 14% για τη δοβουταμίνη) και ήταν περισσότερο έκδηλο στα άτομα εκείνα που έλαβαν θεραπεία με β- αποκλειστές κατά την έναρξη της μελέτης. Σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας, οι ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν υψηλότερα ποσοστά θνησιμότητας από εκείνους με υψηλότερη αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης.

LIDO Έχει δειχθεί ότι η λεβοσιμεντάνη οδηγεί σε δοσοεξαρτώμενες αυξήσεις της καρδιακής παροχής και του όγκου παλμού, καθώς και δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, της μέσης αρτηριακής πίεσης και της ολικής περιφερικής αντίστασης.

Σε μία διπλά-τυφλή πολυκεντρική δοκιμή, 203 ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή παροχή (κλάσμα εξώθησης ≤0,35, καρδιακός δείκτης <2,5 l/min/m², πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών (PCWP)>15 mmHg) και που χρειάζονταν ινότροπη υποστήριξη, έλαβαν λεβοσιμεντάνη (δόση φόρτισης 24 μικρογραμμάρια/kg επί 10 λεπτά ακολουθούμενη από συνεχή έγχυση 0,1-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min) ή δοβουταμίνη (5-10 μικρογραμμάρια/kg/min) για 24 ώρες. H καρδιακή ανεπάρκεια ήταν ισχαιμικής αιτιολογίας στο 47% των ασθενών. Το 45% των ασθενών είχε ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια. Το 76% των ασθενών είχε δύσπνοια σε φάση ηρεμίας. Τα κυριότερα κριτήρια αποκλεισμού περιλάμβαναν συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 90 mmHg και καρδιακή συχνότητα άνω των 120 παλμών ανά λεπτό. Tο πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση της καρδιακής παροχής κατά > 30% και η ταυτόχρονη μείωση της PCWP κατά > 25% στις 24 ώρες. Αυτό επιτεύχθηκε στο 28% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με λεβοσιμεντάνη συγκριτικά με το 15% μετά από θεραπεία με δοβουταμίνη (p=0,025). Το εξήντα οκτώ τοις εκατό των συμπτωματικών ασθενών παρουσίασε βελτίωση στη βαθμολογία δύσπνοιας μετά από θεραπεία με λεβοσιμεντάνη, συγκριτικά με το 59% μετά από θεραπεία με δοβουταμίνη. Η βελτίωση στη βαθμολογία κόπωσης ήταν 63% και 47% μετά από θεραπεία με λεβοσιμεντάνη και δοβουταμίνη, αντίστοιχα. Η θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας στις 31 ημέρες ήταν 7,8% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με λεβοσιμεντάνη και 17% για τους ασθενείς υπό θεραπεία με δοβουταμίνη.

RUSSLAN Σε μία επιπλέον διπλά-τυφλή πολυκεντρική δοκιμή που διεξήχθη κυρίως για την αξιολόγηση της ασφάλειας, 504 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου που βάσει αξιολόγησης έχρηζαν ινότροπης υποστήριξης, υποβλήθηκαν σε θεραπεία με λεβοσιμεντάνη ή εικονικό φάρμακο για 6 ώρες. Δεν υπήρξαν σημαντικές διαφορές στη συχνότητα εμφάνισης της υπότασης και της ισχαιμίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Σε μία αναδρομική ανάλυση των δοκιμών LIDO και RUSSLAN, δεν παρατηρήθηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην επιβίωση μέχρι 6 μήνες.

Κλινικές Δοκιμές σε καρδιοχειρουργική επέμβαση Δύο από τις μεγαλύτερες μελέτες ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο παρουσιάζονται παρακάτω.

LEVO-CTS Σε μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 882 ασθενείς που υποβλήθηκαν σε καρδιοχειρουργική επέμβαση, η λεβοσιμεντάνη (0,2 μg/kg/min για 60 λεπτά, ακολουθούμενα από 0,1 μg/kg/min για 23 ώρες) ξεκίνησε κατά την εισαγωγή της αναισθησίας σε ασθενείς με προεγχειρητικό κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο ή ίσο του 35%. Η μελέτη απέτυχε να εκπληρώσει τα σύνθετα πρωτεύοντα καταληκτικά σημεία. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο τεσσάρων στοιχείων (θάνατος έως την ημέρα 30, θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης έως την ημέρα 30, περιεγχειρητικό έμφραγμα του μυοκαρδίου έως την ημέρα 5, ή χρήση συσκευής μηχανικής καρδιακής υποβοήθησης έως την ημέρα 5) εμφανίστηκε στο 24,5% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 24,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων, 1,00, 99% CI, 0,66 έως 1,54). Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο δύο στοιχείων (θάνατος έως την ημέρα 30 ή χρήση συσκευής μηχανικής καρδιακής υποβοήθησης έως την ημέρα 5) εμφανίστηκε στο 13,1% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 11,4% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (προσαρμοσμένος λόγος πιθανοτήτων, 1,18, 96% CI, 0,76 έως 1,82). Στις 90 ημέρες, είχε συμβεί θάνατος στο 4,7% των ασθενών στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 7,1% εκείνων στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου (μη προσαρμοσμένος λόγος κινδύνου, 0,64, 95% CI, 0,37 έως 1,13). Παρατηρήθηκε υπόταση στο 36% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 33% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 38% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 33% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

LICORN Μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διπλά-τυφλή κλινική δοκιμή που ξεκίνησε από ερευνητή περιλάμβανε 336 ενήλικους ασθενείς με LVEF ≤40% για τους οποίους ήταν προγραμματισμένο να υποβληθούν σε παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας (με ή χωρίς χειρουργική επέμβαση βαλβίδας). Η έγχυση λεβοσιμεντάνης 0,1 μg/kg/min, χωρίς δόση φόρτισης, χορηγήθηκε για 24 ώρες μετά την εισαγωγή της αναισθησίας. Η πρωτεύουσα έκβαση ήταν ένα σύνθετο έγχυσης κατεχολαμινών που διατηρείται πέραν των 48 ωρών, ανάγκης για συσκευές κυκλοφορικής μηχανικής υποβοήθησης κατά τη μετεγχειρητική περίοδο, ή ανάγκης για θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο εμφανίστηκε στο 52% των ασθενών υπό λεβοσιμεντάνη και στο 61% των ασθενών υπό εικονικό φάρμακο (διαφορά απόλυτου κινδύνου, −7%, 95% CI, −17% έως 3%). Η εκτιμηθείσα μείωση του κινδύνου κατά 10% σχετίστηκε κυρίως με την ανάγκη έγχυσης κατεχολαμινών στις 48 ώρες. Η θνησιμότητα στις 180 ημέρες ήταν 8% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και 10% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε υπόταση στο 57% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 48% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Παρατηρήθηκε κολπική μαρμαρυγή στο 50% στην ομάδα της λεβοσιμεντάνης και στο 40% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Γενικά Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης είναι γραμμική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της λεβοσιμεντάνης (Vss) είναι κατά προσέγγιση 0,2 l/kg. Η λεβοσιμεντάνη συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 97-98%, κυρίως με τη λευκωματίνη. Για τους OR- 1855 και OR-1896, οι μέσες τιμές πρωτεϊνικής σύνδεσης στους ασθενείς ήταν 39% και 42%, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Η λεβοσιμεντάνη μεταβολίζεται πλήρως και αμελητέες ποσότητες του αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου απεκκρίνονται στα ούρα και τα κόπρανα. Η λεβοσιμεντάνη μεταβολίζεται κυρίως μέσω σύνδεσης με συζεύγματα κυκλικής ή Ν-ακετυλιωμένης κυστεϊνυλγλυκίνης και κυστεΐνης. Το 5% περίπου της δόσης μεταβολίζεται στο έντερο μέσω αναγωγής σε αμινοφαινυλπυριδαζινόνη (OR-

1855), η οποία μετά από επαναπορρόφηση μεταβολίζεται από την Ν-ακετυλτρανσφεράση στο δραστικό μεταβολίτη OR-1896. Το επίπεδο ακετυλίωσης είναι καθορισμένο γενετικά. Στους ταχέως ακετυλιούντες, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη OR-1896 είναι ελαφρώς υψηλότερες από ό,τι στους βραδέως ακετυλιούντες. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις, αυτό δεν έχει επίπτωση στην κλινική αιμοδυναμική επίδραση.

Οι μόνοι σημαντικοί μεταβολίτες που ανιχνεύονται στη συστηματική κυκλοφορία μετά από χορήγηση λεβοσιμεντάνης είναι οι OR-1855 και OR-1896. In vivo, oι μεταβολίτες αυτοί φτάνουν σε επίπεδο ισορροπίας ως αποτέλεσμα των μεταβολικών οδών ακετυλίωσης και αποακετυλίωσης, που καθοδηγούνται από την Ν-ακετυλοτρανφεράση-2, ένα πολυμορφικό ένζυμο. Στους βραδέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1855, ενώ στους ταχέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1896. Το άθροισμα των εκθέσεων για τους δύο μεταβολίτες είναι παρόμοιο σε βραδέως και ταχέως ακετυλιούντες, και δεν υπάρχει διαφορά στις αιμοδυναμικές επιδράσεις μεταξύ των δύο ομάδων. Οι παρατεταμένες αιμοδυναμικές επιδράσεις (που διαρκούν μέχρι 7-9 ημέρες μετά τη διακοπή μίας 24ωρης έγχυσης του Simdax) αποδίδονται στους μεταβολίτες αυτούς.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η λεβοσιμεντάνη, ο OR-1855 και ο OR-1896 δεν αναστέλλουν τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, ή CYP3A4 στις συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με τη συνιστώμενη δοσολογία. Επιπλέον, η λεβοσιμεντάνη δεν αναστέλλει το CYP1A1 και ούτε οι OR-1855 και OR-1896 αναστέλλουν το CYP2C8 ή το CYP2C9. Έχει δειχθεί ότι η λεβοσιμεντάνη είναι αναστολέας του CYP2C8 in vitro (βλ. παράγραφο 4.5). Τα αποτελέσματα μελετών φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε ανθρώπους με βαρφαρίνη, φελοδιπίνη, και ιτρακοναζόλη επιβεβαίωσαν ότι η λεβοσιμεντάνη δεν αναστέλλει το CYP3A4 ή το CYP2C9, και ο μεταβολισμός της λεβοσιμεντάνης δεν επηρεάζεται από αναστολείς του CYP3A.

Αποβολή Η κάθαρση είναι περίπου 3,0 ml/min/kg και ο χρόνος ημιζωής περίπου 1 ώρα. Το 54% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 44% στα κόπρανα. Περισσότερο από το 95% της δόσης απεκκρίνεται εντός μίας εβδομάδας. Αμελητέες ποσότητες (<0,05% της δόσης) απεκκρίνονται στα ούρα ως αμετάβλητη λεβοσιμεντάνη. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 σχηματίζονται και αποβάλλονται βραδέως. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 2 ημέρες μετά τον τερματισμό της έγχυσης της λεβοσιμεντάνης. Οι χρόνοι ημιζωής των μεταβολιτών είναι περίπου 75-80 ώρες. Οι δραστικοί μεταβολίτες της λεβοσιμεντάνης, OR-1855 και OR-1896, υφίστανται σύζευξη ή νεφρική διήθηση, και απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί Παιδιά:

Η λεβοσιμεντάνη δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά (βλ. παράγραφο 4.4).

Περιορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν ότι η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης μετά από εφάπαξ δόση σε παιδιά (ηλικίας 3 μηνών έως 6 ετών) είναι παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιά.

Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης μελετήθηκε σε άτομα με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας που δεν είχαν καρδιακή ανεπάρκεια. Η έκθεση στη λεβοσιμεντάνη ήταν παρόμοια σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και σε άτομα που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση, ενώ η έκθεση στη λεβοσιμεντάνη ενδέχεται να είναι ελαφρώς χαμηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Συγκριτικά με υγιή άτομα, το μη δεσμευμένο κλάσμα της λεβοσιμεντάνης εμφανίστηκε να είναι ελαφρώς αυξημένο, και οι AUCs των μεταβολιτών (OR-1855 και OR-1896) ήταν έως και 170% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι επιδράσεις της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική των OR-1855 και OR-1896 αναμένονται να είναι λιγότερες από εκείνες της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας.

Η λεβοσιμεντάνη δεν αιμοκαθαίρεται. Ενώ οι μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 αιμοκαθαίρονται, ο βαθμός διύλισης είναι χαμηλός (περίπου 8-23 ml/min) και το καθαρό αποτέλεσμα μίας 4ωρης συνεδρίας αιμοκάθαρσης στη συνολική έκθεση στους μεταβολίτες αυτούς είναι μικρό.

Ηπατική δυσλειτουργία: Δεν βρέθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική ή στην πρωτεϊνική σύνδεση της λεβοσιμεντάνης σε άτομα με ήπια ή μέτρια κίρρωση έναντι των υγιών ατόμων. Η φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης, του OR-1855 και του OR-1896 είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Κατηγορίας Β κατά Child-Pugh), με την εξαίρεση ότι οι χρόνοι ημιζωής αποβολής του OR-1855 και του OR-1896 είναι ελαφρώς παρατεταμένοι σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Η ανάλυση πληθυσμού δεν έδειξε καμία επίδραση της ηλικίας, της εθνικής καταγωγής ή του φύλου στη φαρμακοκινητική της λεβοσιμεντάνης. Ωστόσο, η ίδια ανάλυση αποκάλυψε ότι ο όγκος κατανομής και η ολική κάθαρση εξαρτώνται από το σωματικό βάρος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Συμβατικές μελέτες γενικής τοξικότητας και γονοτοξικότητας δεν αποκάλυψαν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο κατά τη βραχυχρόνια χρήση.

Σε μελέτες ζώων, η λεβοσιμεντάνη δεν ήταν τερατογόνος, αλλά προκάλεσε γενικευμένη μείωση του βαθμού οστεοποίησης σε έμβρυα αρουραίου και κονίκλου με ανώμαλη ανάπτυξη του υπερινιακού οστού στον κόνικλο. Όταν χορηγήθηκε πριν και κατά τη διάρκεια πρώιμου σταδίου κύησης, η λεβοσιμεντάνη μείωσε τη γονιμότητα (ελάττωσε τον αριθμό των ωχρών σωματίων και των εμφυτεύσεων) και επέδειξε τοξικότητα στην ανάπτυξη (μείωσε τον αριθμό των νεογνών ανά τοκετό και αύξησε τον αριθμό των πρώιμων απορροφήσεων και των απωλειών μετά από εμφύτευση) στον θηλυκό αρουραίο. Οι επιδράσεις παρατηρήθηκαν σε επίπεδα κλινικής έκθεσης.

Σε μελέτες ζώων, η λεβοσιμεντάνη απεκκρίθηκε στο μητρικό γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Ποβιδόνη Κιτρικό Οξύ Αιθανόλη, άνυδρη

6.2 Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα ή αραιωτικά εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

Φιαλίδια με ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο: 3 χρόνια Φιαλίδια με ελαστικό πώμα από βρωμοβουτύλιο: 2 χρόνια Μετά την αραίωση Η χημική και η φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει αποδειχθεί για 24 ώρες στους 25°C.

Από μικροβιολογικής άποψης, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί άμεσα, οι χρόνοι φύλαξης κατά τη χρήση και οι συνθήκες πριν από τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και κανονικά δεν πρέπει να είναι μεγαλύτεροι από 24 ώρες στους 20 έως 80C, εκτός εάν η αραίωση έχει λάβει χώρα σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες. Η φύλαξη και ο χρόνος χρήσης μετά την αραίωση δεν πρέπει σε καμία περίπτωση να υπερβαίνει τις 24 ώρες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε ψυγείο(2º -8ºC). Μην καταψύχετε.

Το χρώμα του πυκνού διαλύματος μπορεί κατά τη διάρκεια της φύλαξης να μεταβληθεί σε πορτοκαλί, αλλά δεν υπάρχει απώλεια δραστικότητας και το προϊόν μπορεί να χρησιμοποιηθεί μέχρι την αναγραφόμενη ημερομηνία λήξης εφόσον έχουν τηρηθεί οι οδηγίες φύλαξης.

Για τις συνθήκες διατήρησης του αραιωμένου φαρμακευτικού προϊόντος βλ. παράγραφο 6.3.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

• Γυάλινα Τύπου I φιαλίδια των 8 ml

• Ελαστικό πώμα από χλωροβουτύλιο ή βρωμοβουτύλιο με επικάλυψη από φθοροπολυμερές Μεγέθη συσκευασίας

• 1, 4, 10 φιαλίδια των 5 ml Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Simdax 2,5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση προορίζεται για μία χρήση μόνο.

Το Simdax 2,5 mg/ml πυκνό διάλυμα για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση δεν πρέπει να αραιώνεται σε υψηλότερη συγκέντρωση από 0,05 mg/ml σύμφωνα με τις κατωτέρω οδηγίες, διαφορετικά ενδέχεται να εμφανιστούν θολερότητα και ίζημα.

Όπως ισχύει για όλα τα παρεντερικά φαρμακευτικά προϊόντα, το αραιωμένο διάλυμα πρέπει να ελέγχεται οπτικά για μικροσωματίδια και αποχρωματισμό πριν από τη χορήγηση.

Για να προετοιμάσετε την έγχυση των 0,025 mg/ml, αναμίξτε 5 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Simdax 2,5 mg/ml με 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5%.

Για να προετοιμάσετε την έγχυση των 0,05 mg/ml, αναμίξτε 10 ml πυκνού διαλύματος για παρασκευή διαλύματος προς έγχυση Simdax 2,5 mg/ml με 500 ml διαλύματος γλυκόζης 5%.

Τα φαρμακευτικά προϊόντα που ακολουθούν μπορούν να χορηγούνται ταυτόχρονα με το Simdax σε συνδεόμενες ενδοφλέβιες γραμμές:

• Φουροσεμίδη 10 mg/ml

• Διγοξίνη 0,25 mg/ml

• Τρινιτρική γλυκερίνη 0,1 mg/ml

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200 Espoo Φινλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

31332/3-5-2012

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 15 Ιουνίου 2001 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 3 Μαΐου 2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ