SIMDAX(σημδαξ)

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Άλλοι καρδιακοί διεγέρτες (ευαισθητοποιητές ασβεστίου), κωδικός ATC: C01CX08.

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Το levosimendan ενισχύει την ευαισθησία των συσταλτικών πρωτεϊνών στο ασβέστιο δεσμεύοντας την καρδιακή τροπονίνη C κατά ασβέστιο-εξαρτώμενο τρόπο. Το levosimendan αυξάνει την συσταλτική ισχύ αλλά δε διαταράσσει την κοιλιακή χάλαση. Επιπρόσθετα, το levosimendan ανοίγει διαύλους καλίου ευαίσθητους στο ATP στις λείες μυϊκές ίνες των αγγείων, προάγοντας έτσι την αγγειοδιαστολή των συστηματικών και στεφανιαίων αρτηριακών αντιστάσεων καθώς και των συστηματικών φλεβικών δεξαμενών. Το levosimendan είναι εκλεκτικός αναστολέας της φωσφοδιεστεράσης ΙΙΙ in vitro. Σε θεραπευτικές συγκεντρώσεις η σημασία αυτού του μηχανισμού είναι ασαφής. Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, οι θετικές ινότροπες και αγγειοδιασταλτικές ιδιότητες του levosimendan επιφέρουν αύξηση της συσταλτικής ισχύος και μείωση τόσο του προφορτίου όσο και του μεταφορτίου, χωρίς να επιδρούν αρνητικά στη διαστολική λειτουργία. Το levosimendan ενεργοποιεί το απενεργοποιημένο μυοκάρδιο σε ασθενείς μετά από αγγειοπλαστική στεφανιαίων αρτηριών (PTCA) ή θρομβόλυση.

Αιμοδυναμικές μελέτες σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με σταθερή και ασταθή καρδιακή ανεπάρκεια έδειξαν μία δοσοεξαρτώμενη δράση του levosimendan όταν χορηγείται ενδοφλεβίως ως δόση εφόδου (3 micrograms/kg έως 24 micrograms/kg) και ως συνεχής έγχυση (0,05 έως 0,2 micrograms/kg ανά λεπτό). Συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο, το levosimendan αύξησε την καρδιακή παροχή, τον όγκο παλμού, το κλάσμα εξώθησης και το καρδιακό ρυθμό και ελάττωσε τη συστολική αρτηριακή πίεση, τη διαστολική αρτηριακή πίεση, την πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών, την πίεση του δεξιού κόλπου και την αγγειακή περιφερική αντίσταση.

Η έγχυση Λεβοσιμενδάνη αυξάνει την ροή αίματος στα στεφανιαία αγγεία ασθενών που ανανήπτουν από χειρουργείο στεφανιαίων και βελτιώνει την αιμάτωση του μυοκαρδίου σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Τα οφέλη αυτά επιτυγχάνονται χωρίς σημαντική αύξηση της κατανάλωσης οξυγόνου από το μυοκάρδιο. Η θεραπεία με έγχυση Λεβοσιμενδάνη ελαττώνει σημαντικά τα κυκλοφορούντα επίπεδα ενδοθηλίνης-1 σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Στους συνιστώμενους ρυθμούς έγχυσης δεν αυξάνει τα επίπεδα κατεχολαμινών στο πλάσμα.

Κλινικές μελέτες

To Λεβοσιμενδάνη εκτιμήθηκε σε κλινικές μελέτες στις οποίες εντάχθηκαν πάνω από 2.800 ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Η αποτελεσματικότητα και ασφάλεια του Λεβοσιμενδάνη για τη θεραπεία της οξείας μη αντιρροπούμενης χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας (ADHF) αξιολογήθηκαν στις ακόλουθες τυχαιοποιημένες, διπλές-τυφλές, διεθνείς κλινικές μελέτες:

Πρόγραμμα REVIVE

• REVIVE I Σε μία διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο πιλοτική μελέτη σε 100 ασθενείς με οξεία μη αντιρροπούμενη χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (ADHF) που έλαβαν μία 24ωρη έγχυση Λεβοσιμενδάνη, παρατηρήθηκε ευεργετική ανταπόκριση στους ασθενείς που έλαβαν Λεβοσιμενδάνη όπως αυτή μετρήθηκε βάσει του σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου συγκριτικά με τους ασθενείς που έλαβαν το εικονικό φάρμακο συν θεραπεία αναφοράς.

• REVIVE IΙ Μία διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κύρια μελέτη σε 600 ασθενείς που έλαβαν για 10 λεπτά μία δόση εφόδου 6-12 microgram/kg που συνεχίστηκε με σταδιακή τιτλοποίηση του levosimendan όπως προέβλεπε το πρωτόκολλο σε 0,05-0,2 microgram/kg/λεπτό για έως και 24 ώρες κατέδειξε όφελος στην κλινική κατάσταση των ασθενών με ADHF που παρέμεναν δυσπνοϊκοί μετά από την ενδοφλέβια χορήγηση διουρητικής αγωγής.

To κλινικό πρόγραμμα REVIVE σχεδιάστηκε για να συγκρίνει την αποτελεσματικότητα του levosimendan συν θεραπεία αναφοράς και του εικονικού φαρμάκου συν θεραπεία αναφοράς στην αντιμετώπιση της ADHF.

Τα κριτήρια εισαγωγής περιελάμβαναν ενδονοσοκομειακούς ασθενείς με ADHF, κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας μικρότερο ή ίσο του 35% τους τελευταίους 12 μήνες και δύσπνοια σε φάση ηρεμίας. Με εξαίρεση την ενδοφλέβια μιλρινόνη, κάθε θεραπεία κατά την έναρξη της μελέτης ήταν επιτρεπτή. Τα κριτήρια αποκλεισμού περιελάμβαναν σοβαρού βαθμού απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας, καρδιογενή καταπληξία, συστολική αρτηριακή πίεση ≤ 90 mmHg ή καρδιακό ρυθμό ≥ 120 παλμούς ανά λεπτό (που επιμένουν για τουλάχιστον πέντε λεπτά) ή απαίτηση για μηχανική αναπνοή.

Τα αποτελέσματα του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου έδειξαν ότι το μεγαλύτερο ποσοστό των ασθενών κατηγοριοποιήθηκαν ως βελτιωμένοι με ένα μικρό ποσοστό ασθενών να κατηγοριοποιούνται ως επιδεινούμενοι (p-value 0,015) όπως μετρήθηκαν βάσει ενός σύνθετου κλινικού καταληκτικού σημείου που αντικατοπτρίζει το συνεχές όφελος στην κλινική κατάσταση στις εξής τρεις χρονικές φάσεις: έξι ώρες, 24 ώρες και πέντε ημέρες. Το νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου-Β (ΒΝΡ) μειώθηκε σημαντικά έναντι του εικονικού φαρμάκου και της θεραπείας αναφοράς στις 24 ώρες και μέχρι τις πέντε ημέρες (p-value=0,001).

Η ομάδα Λεβοσιμενδάνη είχε ένα ελαφρώς αυξημένο, εν τούτοις μη στατιστικά σημαντικό, ποσοστό θανάτων συγκριτικά με την ομάδα ελέγχου στις 90 ημέρες (15% έναντι 12%). Οι εκ των υστέρων αναλύσεις κατέδειξαν τη συστολική αρτηριακή πίεση < 100 mmHg ή τη διαστολική αρτηριακή πίεση < 60 mmHg πριν από την έναρξη της θεραπείας ως παράγοντες που αυξάνουν τον κίνδυνο θνησιμότητας.

SURVIVE Μία διπλή-τυφλή, με διπλό-εικονικό φάρμακο (double-dummy), παράλληλων ομάδων, πολυκεντρική μελέτη που συγκρίνει το levosimendan έναντι της δοβουταμίνης αξιολόγησε τη θνησιμότητα σε 180 ημέρες σε 1327 ασθενείς με ADHF που είχαν ανάγκη επιπλέον θεραπείας μετά από μη επαρκή απόκριση σε ενδοφλέβια διουρητικά ή αγγειοδιασταλτικά. Ο πληθυσμός των ασθενών ήταν γενικά παρόμοιος με αυτόν της μελέτης REVIVE IΙ. Ωστόσο εντάχθηκαν ασθενείς χωρίς προηγούμενο ιστορικό καρδιακής ανεπάρκειας (π.χ. οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου), καθώς ήταν ασθενείς που χρειάζονταν καρδιακή υποστήριξη. Περίπου 90% των ασθενών συμπεριλήφθηκαν στη μελέτη λόγω δύσπνοιας σε φάση ηρεμίας.

Τα αποτελέσματα της SURVIVE δεν έδειξαν στατιστικά σημαντική διαφορά μεταξύ των levosimendan και δοβουταμίνης σε θνησιμότητα κάθε αιτιολογίας σε 180 ημέρες {HR = 0,91 (95% CI [0,74, 1,13] p-value 0,401)}. Ωστόσο υπήρξε αριθμητικό πλεονέκτημα στη θνησιμότητα την Ημέρα 5 (4% levosimendan έναντι 6% δοβουταμίνης) για το levosimendan. Το πλεονέκτημα αυτό διατηρήθηκε για 31 ημέρες (12% levosimendan έναντι 14% δοβουταμίνη) και ήταν περισσότερο έκδηλη στα άτομα που έλαβαν αγωγή με β- αποκλειστές κατά την έναρξη της μελέτης. Σε αμφότερες τις ομάδες θεραπείας, οι ασθενείς με χαμηλή αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης εμφάνισαν υψηλότερη συχνότητα θνησιμότητας συγκριτικά με εκείνους με υψηλότερη αρτηριακή πίεση κατά την έναρξη της μελέτης.

LIDO Το levosimendan έχει δειχθεί ότι προκαλεί δοσοεξαρτώμενη αύξηση της καρδιακής παροχής και του όγκου παλμού καθώς και δοσοεξαρτώμενη ελάττωση της πίεσης ενσφήνωσης των πνευμονικών τριχοειδών, της μέσης αρτηριακής πίεσης και των ολικών περιφερικών αντιστάσεων.

Σε μία διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη, 203 ασθενείς με βαριά καρδιακή ανεπάρκεια με χαμηλή παροχή (κλάσμα εξώθησης ≤0,35, καρδιακός δείκτης <2,5 1/min/m², πίεση ενσφήνωσης πνευμονικών τριχοειδών (PCWP) > 15mm Hg), που χρειάζονταν ινότροπη υποστήριξη έλαβαν levosimendan (δόση εφόδου 24 μικρογραμμάρια/kg μέσα σε 10 λεπτά και στη συνέχεια συνεχή έγχυση των 0,1-0,2 μικρογραμμαρίων/kg/min) ή δοβουταμίνη (5-10 μικρογραμμάρια/kg/min) επί 24 ώρες. H καρδιακή ανεπάρκεια ήταν ισχαιμικής αιτιολογίας στο 47% των ασθενών. 45% των ασθενών είχαν ιδιοπαθή διατατική μυοκαρδιοπάθεια. 76% των ασθενών είχαν δύσπνοια σε κατάσταση ηρεμίας. Τα κυριότερα κριτήρια αποκλεισμού συμπεριλάμβαναν συστολική αρτηριακή πίεση κάτω των 90 mm Hg και καρδιακή συχνότητα άνω των 120 παλμών ανά λεπτό. Tο κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η αύξηση της καρδιακής παροχής κατά > 30% και η ταυτόχρονη μείωση του PCWP κατά > 25% στις 24 ώρες. Αυτό επιτεύχθηκε στο 28% των ασθενών που έλαβαν αγωγή με levosimendan συγκριτικά με το 15% που έλαβαν δοβουταμίνη (p= 0,025). Εξήντα οκτώ τοις εκατό των συμπτωματικών ασθενών παρουσίασαν βελτίωση της κλίμακας δύσπνοιας μετά από αγωγή με levosimendan, συγκριτικά με 59% μετά από αγωγή με δοβουταμίνη. Η βελτίωση της κλίμακας κόπωσης ήταν 63% και 47% μετά από αγωγή με levosimendan και δοβουταμίνη, αντίστοιχα. Η θνησιμότητα από όλα τα αίτια μέσα σε 31 ημέρες ήταν 7,8% για τους ασθενείς υπό levosimendan και 17% για τους ασθενείς υπό δοβουταμίνη.

RUSSLAN Σε μία άλλη διπλή-τυφλή πολυκεντρική μελέτη που διεξήχθη κυρίως για την εκτίμηση της ασφάλειας, 504 ασθενείς με μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια μετά από οξύ έμφραγμα μυοκαρδίου που κατ΄ εκτίμηση είχαν ανάγκη ινότροπης υποστήριξης αντιμετωπίσθηκαν με levosimendan ή εικονικό φάρμακο επί 6 ώρες. Δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές στην επίπτωση της υπότασης και της ισχαιμίας μεταξύ των ομάδων θεραπείας.

Σε αναδρομική ανάλυση των μελετών LIDO και RUSSLAN δεν παρατηρήθηκε ανεπιθύμητη επίδραση στην επιβίωση μέχρι 6 μήνες.

Γενικά

Η φαρμακοκινητική του levosimendan είναι γραμμική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min.

Κατανομή

Ο όγκος κατανομής του levosimendan (Vss) είναι κατά προσέγγιση 0,2 l/kg. Το levosimendan συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος κατά 97-98%, κυρίως με τη λευκωματίνη. Για τους OR-1855 και OR-1896, οι μέσες τιμές πρωτεϊνικής σύνδεσης στους ασθενείς ήταν 39% και 42% αντίστοιχα.

Μεταβολισμός

Το levosimendan μεταβολίζεται πλήρως και αμελητέεις ποσότητες αναλλοίωτου μητρικού φαρμάκου απεκκρίνονται στα ούρα και τα κόπρανα. Το levosimendan μεταβολίζεται βασικά μέσω σύνδεσης με συζεύγματα κυκλικής ή Ν-ακετυλιωμένης κυστεϊνυλγλυκίνης και κυστεΐνης. Το 5% περίπου της δόσης μεταβολίζεται στο λεπτό έντερο μέσω αναγωγής σε αμινοφαινυλπυριδαζινόνη (OR-1855), η οποία, μετά από επαναπορρόφηση μεταβολίζεται μέσω Ν-ακετυλτρανσφεράσης στο δραστικό μεταβολίτη OR-1896. Ο βαθμός ακετυλίωσης είναι καθορισμένος γενετικά. Στους ταχέως ακετυλιούντες, οι συγκεντρώσεις του μεταβολίτη OR-1896 είναι κατά τι υψηλότερες από όσο στους βραδέως ακετυλιούντες. Ωστόσο, στις συνιστώμενες δόσεις αυτό δεν έχει επίπτωση στο κλινικό αιμοδυναμικό αποτέλεσμα.

Οι μόνοι σημαντικοί μεταβολίτες που ανιχνεύονται στη συστηματική κυκλοφορία μετά από χορήγηση levosimendan είναι οι OR-1855 και OR-1896. In vivo, oι μεταβολίτες αυτοί φθάνουν σε ισορροπία ως αποτέλεσμα των μεταβολικών οδών ακετυλίωσης και απο-ακετυλίωσης, που καθοδηγούνται από τη Ν-ακετυλοτρανφεράση-2, ένα πολυμορφικό ένζυμο. Στους βραδέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1855 ενώ στους ταχέως ακετυλιούντες, υπερισχύει ο μεταβολίτης OR-1896. Το άθροισμα των εκθέσεων για τους δύο μεταβολίτες είναι παρόμοιο σε βραδέως και ταχέως ακετυλιούντες και δεν υπάρχει διαφορά στα αιμοδυναμικά αποτελέσματα μεταξύ των δύο ομάδων. Τα παρατεταμένα αιμοδυναμικά αποτελέσματα (που διαρκούν μέχρι 7-9 ημέρες μετά τη διακοπή μίας 24ωρης έγχυσης Λεβοσιμενδάνη) οφείλονται στους μεταβολίτες αυτούς.

Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι το levosimendan, ο OR-1855 και ο OR-1896 δεν αναστέλλουν τα CYP1A2, CYP2A6, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ή CYP3A4 σε συγκεντρώσεις που επιτυγχάνονται με τη συνιστώμενη δοσολογία. Επιπλέον, το levosimendan δεν αναστέλλει το CYP1A1 και αμφότεροι οι OR-1855 και OR-1896 δεν αναστέλλουν το CYP2C9. Τα αποτελέσματα μελετών φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης σε ανθρώπους με βαρφαρίνη, φελοδιπίνη και ιτρακοναζόλη επιβεβαίωσαν ότι το levosimendan δεν αναστέλλει το CYP3A4 ή CYP2C9 και ο μεταβολισμός του levosimendan δεν επηρεάζεται από αναστολείς του CYP3A.

Αποβολή και απέκκριση

Η κάθαρση είναι περίπου 3,0 ml/min/kg και ο χρόνος ημιζωής περίπου 1 ώρα. Το 54% της δόσης απεκκρίνεται στα ούρα και το 44% στα κόπρανα. Περισσότερο από το 95% της δόσης απεκκρίνεται εντός μίας εβδομάδας. Αμελητέεις ποσότητες (<0,05% της δόσης) απεκκρίνονται στα ούρα ως αναλλοίωτο levosimendan. Οι κυκλοφορούντες μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 σχηματίζονται και αποβάλλονται βραδέως. Η μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα επιτυγχάνεται περίπου 2 ημέρες μετά τη διακοπή έγχυσης levosimendan. Ο χρόνος ημιζωής των μεταβολιτών είναι περίπου 75-80 ώρες. Οι δραστικοί μεταβολίτες του levosimendan OR-1855 και OR-1896 υφίστανται σύζευξη ή νεφρική διύλιση και απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα.

Ειδικοί πληθυσμοί

• Παιδιά: Το levosimendan δεν πρέπει να χορηγείται σε παιδιά (βλ. Ειδικές προειδοποιήσεις). Περιορισμένα στοιχεία δείχνουν ότι η φαρμακοκινητική του levosimendan μετά από εφάπαξ δόση σε παιδιά (ηλικίας 3 μηνών έως 6 ετών) είναι παρόμοια με εκείνη των ενηλίκων. Η φαρμακοκινητική του δραστικού μεταβολίτη δεν έχει διερευνηθεί σε παιδιά.

• Νεφρική δυσλειτουργία: Η φαρμακοκινητική του levosimendan μελετήθηκε σε άτομα με διαφορετικούς βαθμούς νεφρικής δυσλειτουργίας που δεν είχαν καρδιακή δυσλειτουργία. Η έκθεση στο levosimendan ήταν παρόμοια σε άτομα με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία και άτομα που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, ενώ η έκθεση στο levosimendan ενδέχεται να είναι ελαφρώς χαμηλότερη σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Συγκριτικά με υγιείς εθελοντές, το μη δεσμευμένο κλάσμα του levosimendan ήταν ελαφρώς αυξημένο και οι AUCs των μεταβολιτών (OR-1855 και OR-1896) ήταν έως και 170% υψηλότερες σε άτομα με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία και σε ασθενείς που υποβάλλονταν σε αιμοκάθαρση. Οι επιδράσεις της ήπιας και μέτριας νεφρικής δυσλειτουργίας στη φαρμακοκινητική των OR-1855 και OR-1896 αναμένονται να είναι λιγότερες συγκριτικά με εκείνες της σοβαρής νεφρικής δυσλειτουργίας. Το levosimendan δεν αποβάλλεται με αιμοκάθαρση. Ενώ οι μεταβολίτες OR-1855 και OR-1896 αποβάλλονται με αιμοκάθαρση, ο βαθμός διύλισης είναι χαμηλός (περίπου 8-23 ml/min) και το καθαρό αποτέλεσμα μίας 4ωρης αιμοκάθαρσης στη συνολική έκθεση στους μεταβολίτες αυτούς είναι μικρό.

• Ηπατική δυσλειτουργία: Δε βρέθηκαν διαφορές στη φαρμακοκινητική ή στην πρωτεϊνική σύνδεση του levosimendan σε άτομα με ήπια έως μέτρια κίρρωση συγκριτικά με τα υγιή άτομα. Η φαρμακοκινητική του levosimendan, του OR-1855 και του OR-1896 είναι παρόμοια μεταξύ υγιών ατόμων και ατόμων με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh τάξη B) με την εξαίρεση ότι οι χρόνοι ημιζωής απέκκρισης των OR-1855 και του OR-1896 είναι ελαφρώς παρατεταμένες σε άτομα με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία.

Πληθυσμιακή ανάλυση έδειξε ότι η φαρμακοκινητική του levosimendan δεν επηρεάζεται από την ηλικία, την εθνικότητα, ή το φύλο. Ωστόσο, η ίδια ανάλυση ανέδειξε ότι ο όγκος κατανομής και η ολική κάθαρση εξαρτώνται από το σωματικό βάρος.

Γενικά Η φαρμακοκινητική του levosimendan είναι γραμμική εντός του εύρους των θεραπευτικών δόσεων 0,05-0,2 μικρογραμμάρια/kg/min. ### Κατανομή Ο όγκος κατανομής του levosimendan (Vss) είναι κατά προσέγγιση 0,2 l/kg. Το levosimendan συνδέεται με τις…