SINGULAIR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Singulair 5 mg μασώμενα δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε μασώμενο δισκίο περιέχει νατριούχο μοντελουκάστη, η οποία είναι ισοδύναμη με 5 mg μοντελουκάστης.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 1,5 mg ασπαρτάμη (Ε 951) ανά δισκίο.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως και 0,45 mg βενζυλική αλκοόλη (Ε 1519) ανά δισκίο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Μασώμενο δισκίο.

Ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, διαμέτρου 9,5 mm με χαραγμένο το SINGULAIR στη μία πλευρά και ΜSD 275 στην άλλη.

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Singulair ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος σαν συμπληρωματική θεραπεία για τους ασθενείς με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών βραχείας δράσης “κατ’ επίκληση” παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Το Singulair μπορεί επίσης να αποτελεί μία εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε ασθενείς με ήπιο επιμένον άσθμα, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων όπου να απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει αποδειχθεί ότι δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.2).

Το Singulair επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα στο οποίο ο επικρατέστερος παράγοντας είναι βρογχόσπασμος προκαλούμενος από άσκηση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6-14 ετών είναι ένα μασώμενο δισκίο 5 mg ημερησίως που λαμβάνεται το βράδυ. Εάν λαμβάνεται σε σχέση με το γεύμα, το Singulair πρέπει να λαμβάνεται 1 ώρα πριν ή 2 ώρες μετά το γεύμα. Γι’ αυτή την ηλικιακή κατηγορία δεν είναι απαραίτητη καμία προσαρμογή της δοσολογίας.

Γενικές συστάσεις Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Singulair στον έλεγχο των παραμέτρων του άσθματος, εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συνεχίζουν τη λήψη του Singulair ακόμη και αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο, καθώς και στις περιόδους έξαρσής του.

Δεν είναι απαραίτητη η προσαρμογή της δοσολογίας για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, ή ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για άνδρες και γυναίκες ασθενείς.

Το Singulair ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών για ήπιο επιμένον άσθμα Η μοντελουκάστη δεν συνιστάται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με μέτριο επιμένον άσθμα. Η χρήση της μοντελουκάστης ως εναλλακτική επιλογή θεραπείας έναντι των χαμηλών δόσεων εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών σε παιδιά με ήπιο επιμένον άσθμα θα πρέπει να εξετασθεί μόνον για ασθενείς, οι οποίοι δεν έχουν ιστορικό πρόσφατων σοβαρών ασθματικών επεισοδίων, όπου να απαιτήθηκε από του στόματος χρήση κορτικοστεροειδών, και για τους οποίους έχει αποδειχθεί ότι δεν είναι ικανοί να χρησιμοποιούν εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.1). Το ήπιο επιμένον άσθμα ορίζεται ως συμπτώματα άσθματος περισσότερο από μια φορά την εβδομάδα αλλά λιγότερο από μία φορά την ημέρα, συμπτώματα κατά την νύχτα περισσότερο από δύο φορές το μήνα αλλά λιγότερο από μία φορά την εβδομάδα, φυσιολογική λειτουργία των πνευμόνων μεταξύ των επεισοδίων. Εάν δεν επιτευχθεί ικανοποιητικός έλεγχος του άσθματος κατά τον επανέλεγχο (συνήθως εντός ενός μηνός), θα πρέπει να εξετασθεί η ανάγκη για μία επιπρόσθετη ή διαφορετική αντιφλεγμονώδη θεραπεία βασιζόμενη στο σύστημα σταδιακής θεραπευτικής αντιμετώπισης του άσθματος. Οι ασθενείς πρέπει να αξιολογούνται περιοδικά για τον έλεγχο του άσθματος.

Θεραπεία με Singulair σε σχέση με άλλη αγωγή για το άσθμα Εάν η αγωγή με Singulair χρησιμοποιείται ως θεραπεία που προστίθεται στα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή, το Singulair δεν πρέπει απότομα να υποκαταστήσει τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Δισκία 10 mg είναι διαθέσιμα για ενήλικες και έφηβους ηλικίας από 15 ετών και άνω.

Παιδιατρικός πληθυσμός Να μην χορηγείται το Singulair 5 mg μασώμενα δισκία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Singulair 5 mg μασώμενα δισκία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 6 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

4 mg μασώμενα δισκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 5 ετών.

4 mg κοκκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Τα δισκία πρέπει να μασώνται πριν καταποθούν.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ μοντελουκάστη χορηγούμενη από το στόμα για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης άσθματος αλλά να έχουν τα συνήθη κατάλληλα φάρμακα διάσωσης άμεσα διαθέσιμα γι’ αυτή την περίπτωση. Εάν εμφανισθεί οξεία κρίση άσθματος, ένας βραχείας δράσης εισπνεόμενος β- αγωνιστής πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν την συμβουλή του γιατρού τους το συντομότερο δυνατόν, εάν χρειασθούν περισσότερες από ότι συνήθως εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.

Η μοντελουκάστη δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα εισπνεόμενα ή από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν ότι τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα μοντελουκάστη.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς σε θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της μοντελουκάστης μπορεί να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία μερικές φορές εμφανίζεται με τα κλινικά συμπτώματα αγγειίτιδας συμβατής με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν συσχετισθεί μερικές φορές με την μείωση ή τη διακοπή της θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών. Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση με ανταγωνισμό υποδοχέων λευκοτριενίων, οι θεράποντες γιατροί πρέπει να είναι σε εγρήγορση για την περίπτωση εμφάνισης ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών και/ή της εμφάνισης νευροπάθειας στους ασθενείς αυτούς. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να επαναξιολογηθούν και να εκτιμηθούν τα θεραπευτικά σχήματά τους.

H θεραπεία με μοντελουκάστη δεν μεταβάλλει την ανάγκη των ασθενών με άσθμα ευαίσθητο ως προς την ασπιρίνη να αποφεύγουν τη λήψη ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντι- φλεγμονωδών φαρμάκων.

Νευροψυχιατρικά συμβάματα όπως αλλαγές συμπεριφοράς, κατάθλιψη και αυτοκτονική τάση έχουν αναφερθεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που λαμβάνουν μοντελουκάστη (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα μπορεί να είναι σοβαρά και να συνεχιστούν εάν η θεραπεία δεν διακοπεί. Επομένως, η θεραπεία με μοντελουκάστη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν νευροψυχιατρικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συμβουλέψτε τους ασθενείς και/ή τους φροντιστές ασθενών να είναι σε ετοιμότητα για νευροψυχιατρικά συμβάματα και καθοδηγήστε τους να ενημερώσουν το γιατρό τους εάν εμφανιστούν αυτές οι αλλαγές στη συμπεριφορά.

Ασπαρτάμη Το Singulair περιέχει ασπαρτάμη, η οποία είναι μία πηγή φαινυλαλανίνης. Κάθε μασώμενο δισκίο 5 mg περιέχει 1,5 mg ασπαρτάμη, που αντιστοιχεί σε 0,842 mg φαινυλαλανίνης ανά δόση. Μπορεί να είναι επιβλαβής για ασθενείς με φαινυλκετονουρία.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Βενζυλική αλκοόλη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει έως και 0,45 mg βενζυλικής αλκοόλης ανά δισκίο. Η βενζυλική αλκοόλη μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Μεγάλοι όγκοι πρέπει να χρησιμοποιηθούν με προσοχή και μόνον εάν απαιτείται, ιδιαίτερα σε άτομα με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία ή σε εκείνες οι οποίες εγκυμονούν ή θηλάζουν, λόγω του κινδύνου συσσώρευσης και τοξικότητας (μεταβολική οξέωση).

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η μοντελουκάστη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την προφύλαξη και τη θεραπεία του χρόνιου άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συνιστώμενη κλινική δόση της μοντελουκάστης δεν είχε κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζoλόνη, αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα (αιθινυλική οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη, διγοξίνη και βαρφαρίνη.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της συγκέντρωσης της μοντελουκάστης στο πλάσμα μειώθηκε περίπου κατά 40 % σε άτομα που έπαιρναν ταυτόχρονα φαινοβαρβιτάλη.

Επειδή η μοντελουκάστη μεταβολίζεται από το CYP 3A4, 2C8 και 2C9, απαιτείται προσοχή ειδικά στα παιδιά, όταν η μοντελουκάστη συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, 2C8 και 2C9, όπως η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μοντελουκάστη είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8. Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που συμπεριλάμβανε μοντελουκάστη και ροσιγλιταζόνη (ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό για τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP2C8) έδειξαν ότι η μοντελουκάστη δεν αναστέλλει το σύστημα CYP2C8 in vivo. Γι’αυτό, η μοντελουκάστη δεν αναμένεται να αλλάξει σημαντικά το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ. πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη, και ρεπαγλινίδη).

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μοντελουκάστη είναι ένα υπόστρωμα του CYP 2C8 και σε λιγότερο σημαντικό βαθμό του 2C9 και του 3A4. Σε μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου που συμπεριλάμβανε μοντελουκάστη και γεμφιβροζίλη (ένας αναστολέας τόσο του CYP 2C8 όσο και του 2C9), η γεμφιβροζίλη αύξησε τη συστηματική έκθεση της μοντελουκάστης κατά 4,4 φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας ρουτίνας της μοντελουκάστης κατά τη συγχορήγηση με τη γεμφιβροζίλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8, αλλά ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει το ενδεχόμενο αύξησης των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Με βάση τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8 (π.χ. τριμεθοπρίμη). Η συγχορήγηση της μοντελουκάστης με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP 3A4, δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συστηματικής έκθεσης της μοντελουκάστης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τις επιδράσεις στην κύηση ή στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Τα διαθέσιμα δεδομένα από δημοσιευμένες προοπτικές και αναδρομικές μελέτες κοόρτης με την χρήση μοντελουκάστης σε εγκυμονούσες γυναίκες για την εκτίμηση μείζονων γενετικών ανωμαλιών δεν έχουν επιβεβαιώσει κίνδυνο σχετιζόμενο με το φάρμακο. Οι διαθέσιμες μελέτες έχουν περιορισμούς στην μεθοδολογία, συμπεριλαμβανομένου του μικρού μεγέθους

δείγματος, σε μερικές περιπτώσεις την συλλογή αναδρομικών δεδομένων και ανομοιογενείς ομάδες σύγκρισης.

Το Singulair μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η μοντελουκάστη εκκρίνεται στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Είναι άγνωστο εάν η μοντελουκάστη/μεταβολίτες εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Το Singulair μπορεί να χορηγηθεί σε μητέρες που θηλάζουν μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Singulair δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, ορισμένα άτομα ανέφεραν υπνηλία ή ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η μοντελουκάστη έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες ως εξής:

● 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε 4.000 περίπου ενήλικες και έφηβους ασθενείς ηλικίας από 15 ετών και άνω και

● 5 mg μασώμενα δισκία σε 1.750 περίπου παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο σε κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν συχνά (≥1/100 έως < 1/10 ) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μοντελουκάστη και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ότι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο:

Το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε σε κλινικές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο αριθμό ασθενών διάρκειας έως 2 έτη σε ενήλικες, και έως 12 μήνες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών.

Συνοπτικός Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και ειδική Ανεπιθύμητη Ενέργεια. Οι Κατηγορίες Συχνότητας εκτιμήθηκαν με βάση τις σχετικές κλινικές μελέτες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων

Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: 213 2040380/337 Φαξ: 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Σε μελέτες του χρόνιου άσθματος, η μοντελουκάστη έχει χορηγηθεί σε ενήλικες ασθενείς, σε δόσεις μέχρι 200 mg/ημερησίως για 22 εβδομάδες, και σε μικρής διάρκειας μελέτες μέχρι 900 mg/ημερησίως σε ασθενείς για περίπου μια εβδομάδα, χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και σε κλινικές μελέτες με μοντελουκάστη. Αυτά περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και παιδιά με μία δόση ίση με 1.000 mg (περίπου 61 mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών).

Τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των περιστατικών υπερδοσολογίας.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της μοντελουκάστης και περιελάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα, κεφαλαλγία, έμετο, και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες σχετικά με την θεραπεία υπερδοσολογίας με την μοντελουκάστη.

Δεν είναι γνωστό εάν η μοντελουκάστη απομακρύνεται με περιτοναϊκή διύλιση ή αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων.

Κωδικός ΑΤC : R03D C03 Μηχανισμός δράσης Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC ,LTD ,LTE ), είναι ισχυρά εικοσανοειδή που 4 4 4 προκαλούν φλεγμονή και απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεταβιβαστές συνδέονται με τους κυστεϊνυλικούς υποδοχείς των λευκοτριενίων (CysLT) που βρίσκονται στους ανθρώπινους αεραγωγούς και προκαλούν αντιδράσεις που προέρχονται από αυτούς, συμπεριλαμβανομένων βρογχόσπασμου, έκκρισης βλέννας, αγγειακής διαπερατότητας και συσσώρευσης ηωσινόφιλων.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η μοντελουκάστη είναι μία από του στόματος χορηγούμενη ενεργός ένωση που συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT .Σε κλινικές μελέτες, η μοντελουκάστη αναστέλλει σε χαμηλές δόσεις έως 5 mg τη βρογχοσύσπαση από εισπνοή LTD . Bρογχοδιαστολή παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση.

Η προκαλούμενη βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε αυτή

που προκλήθηκε από την μοντελουκάστη. H θεραπεία με μοντελουκάστη αναστέλλει τόσο την πρώϊμη όσο και την όψιμη φάση της βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Η μοντελουκάστη συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με μοντελουκάστη μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα) και στο περιφερικό αίμα, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε μελέτες με ενήλικες, η μοντελουκάστη 10 mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στον πρωινό FEV (10,4 % έναντι 2,7 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3 L/min μεταβολή από την τιμή αναφοράς) και σημαντική μείωση στη συνολική χορήγηση β-αγωνιστών (-26,1 % έναντι

-4,6 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων άσθματος κατά την ημέρα και τη νύχτα όπως αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν σημαντικά καλύτερη από το εικονικό φάρμακο.

Μελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα της μοντελουκάστης να δρα αθροιστικά στην κλινική επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολής από την τιμή αναφοράς για εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη συν μοντελουκάστη έναντι βεκλομεθαζόνης, έδειξαν αντίστοιχα για τον FEV : 5,43 % έναντι 1,04 %, χρήση β-αγωνιστών :-8,70 % έναντι 2,64 %). Συγκρινόμενη με την εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200 μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με αεροθάλαμο εισπνοών), η μοντελουκάστη επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων η βεκλομεθαζόνη παρείχε μια μεγαλύτερη μέση θεραπευτική επίδραση (% μεταβολής από την τιμή αναφοράς για την μοντελουκάστη έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για τον FEV : 7,49 % έναντι 13,3 %, χρήση β-αγωνιστή: -28,28 % έναντι -43,89 %). Παρόλα αυτά, συγκρινόμενη με τη βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που θεραπεύονταν με μοντελουκάστη είχαν παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ. 50 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε βεκλομεθαζόνη επέτυχαν μία βελτίωση από την τιμή αναφοράς στον FEV κατά 11 % περίπου ή και περισσότερο, ενώ περίπου 42 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε μοντελουκάστη επέτυχαν την ίδια ανταπόκριση).

Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών η μοντελουκάστη 5 mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία (FEV : 8,71 % έναντι 4,16 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς, ΠΜ PEFR 27,9 L/min έναντι 17,8 L/min μεταβολή από την τιμή αναφοράς)

και μείωσε τη χορήγηση β-αγωνιστή “κατ’ επίκληση” (-11,7 % έναντι +8,2 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς).

Σε μία μελέτη 12 μηνών που συνέκρινε την αποτελεσματικότητα της μοντελουκάστης έναντι της εισπνεόμενης φλουτικαζόνης σχετικά με τον έλεγχο του άσθματος σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 ως 14 ετών με ήπιο επιμένον άσθμα, η μοντελουκάστη δεν ήταν κατώτερη της φλουτικαζόνης ως προς την αύξηση του ποσοστού των ημερών χωρίς θεραπεία διάσωσης (ΗΧΘΔ) για το άσθμα, το πρωτεύον τελικό σημείο. Κατά μέσο όρο, στη διάρκεια της περιόδου θεραπείας 12 μηνών, το ποσοστό των ΗΧΘΔ για το άσθμα αυξήθηκε από 61,6 σε 84,0 στην ομάδα με μοντελουκάστη και από 60,9 σε 86,7 στην ομάδα με φλουτικαζόνη. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων υπολογισμένη με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων (LS), ως προς την κατά μέσο όρο αύξηση του ποσοστού των ημερών ΗΧΘΔ για το άσθμα ήταν στατιστικά σημαντική (-2,8 με 95 % Διάστημα Εμπιστοσύνης (ΔΕ) μεταξύ -4,7 και -0,9), αλλά μέσα στα όρια που προκαθορίζονται ώστε να μην υπάρχει κλινικά κατωτερότητα.

Τόσο η μοντελουκάστη όσο και η φλουτικαζόνη βελτίωσαν επίσης τον έλεγχο του άσθματος ως προς τους δευτερεύοντες παράγοντες που αξιολογήθηκαν κατά την περίοδο θεραπείας 12 μηνών:

Ο FEV αυξήθηκε από 1,83 L σε 2,09 L στην ομάδα της μοντελουκάστης και από 1,85 L σε 2,14 L στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά μεταξύ των ομάδων υπολογισμένη με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων (LS), ως προς την μέση αύξηση του FEV ήταν - 0,02 L με 95 % ΔΕ μεταξύ -0,06 και 0,02. Η μέση προβλεπόμενη αύξηση του FEV σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς σε εκατοστιαία μεταβολή ήταν 0,6 % στην ομάδα θεραπείας με μοντελουκάστη και 2,7 % στην ομάδα θεραπείας με φλουτικαζόνη. Η διαφορά υπολογισμένη με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων (LS), ως προς την μεταβολή σε σύγκριση με την τιμή αναφοράς του ποσοστού % του προβλεπόμενου FEV ήταν σημαντική:

-2,2 % με 95 % ΔΕ μεταξύ -3,6 και -0,7.

Το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή μειώθηκε από 38,0 σε 15,4 στην ομάδα της μοντελουκάστης, και από 38,5 σε 12,8 στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά των μέσων τιμών LS (με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων LS) μεταξύ των ομάδων ως προς το ποσοστό των ημερών με χρήση β-αγωνιστή ήταν σημαντική: 2,7 με 95 % ΔΕ μεταξύ 0,9 και 4,5.

Το ποσοστό των ασθενών με ένα ασθματικό επεισόδιο (ένα ασθματικό επεισόδιο ορίζεται ως η περίοδος επιδείνωσης του άσθματος, κατά την οποία απαιτείται από του στόματος χορήγηση στεροειδών, μία όχι προγραμματισμένη επίσκεψη στο γιατρό, επίσκεψη του τμήματος πρώτων βοηθειών, ή εισαγωγή στο νοσοκομείο) ήταν 32,2 στην ομάδα της μοντελουκάστης και 25,6 στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Ο λόγος των πιθανοτήτων (με 95 % ΔΕ) ήταν σημαντικός και ίσος με 1,38 (1,04 και 1,84).

Το ποσοστό των ασθενών με συστηματική (κυρίως από του στόματος) χρήση κορτικοστεροειδών κατά την διάρκεια της μελέτης ήταν 17,8 % στην ομάδα της μοντελουκάστης και 10,5 % στην ομάδα της φλουτικαζόνης. Η διαφορά των μέσων τιμών LS (με βάση τις ευθείες ελαχίστων τετραγώνων LS) μεταξύ των ομάδων ήταν σημαντική: 7,3 % με 95 % ΔΕ μεταξύ 2,9 και 11,7.

Σημαντική μείωση του βρογχόσπασμου που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) καταδείχθηκε σε μια μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση στον FEV 22,33 % για την μοντελουκάστη έναντι 32,40 % για το εικονικό φάρμακο, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις τιμές αναφοράς του FEV 44,22 min έναντι 60,64 min). Αυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της μελέτης. Η μείωση στην ΕΙΒ αποδείχτηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε παιδιατρικούς ασθενείς (μέγιστη πτώση στον FEV 18,27 % έναντι 26,11 %, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις τιμές αναφοράς του FEV 17,76 min έναντι 27,98 min). Και στις δύο μελέτες η επίδραση παρουσιάσθηκε στο τέλος του διαστήματος της εφάπαξ ημερησίας δόσης.

Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή από του στόματος κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με μοντελουκάστη συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, είχε αποτέλεσμα τη σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV 8,55 % έναντι -1,74 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή -27,78 % έναντι 2,09 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η μοντελουκάστη απορροφάται γρήγορα ύστερα από χορήγηση από το στόμα. Για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) επιτυγχάνεται 3 ώρες (Τ ) ύστερα από τη χορήγησή τους σε ενήλικες σε κατάσταση max max νηστείας. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση είναι 64 %. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση και η C δεν επηρεάζονται από ένα max συνηθισμένο γεύμα. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποδείχθηκαν σε κλινικές μελέτες όπου η χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 10 mg έγινε χωρίς να δίνεται σημασία στο χρόνο λήψης της τροφής.

Για τα μασώμενα δισκία των 5 mg, η C επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά από τη χορήγηση max τους σε ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 73 % και μειώνεται στο 63 % ύστερα από τη χορήγηση συνηθισμένου γεύματος.

Κατανομή Η μοντελουκάστη συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής της μοντελουκάστης σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, κυμαίνεται από 8 - 11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένη μοντελουκάστη έδειξαν ελάχιστη κατανομή κατά μήκος του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού.

Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους υπόλοιπους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός Η μοντελουκάστη μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.

To κυτόχρωμα Ρ450 2C8 είναι το κύριο ένζυμο για το μεταβολισμό της μοντελουκάστης.

Επιπρόσθετα τα CYP 3Α4 και 2C9 μπορεί να έχουν μικρή συμβολή, αν και η ιτρακοναζόλη, ένας αναστολέας του CYP 3A4 έχει αποδειχθεί ότι δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές μεταβλητές της μοντελουκάστης σε υγιή άτομα που λάμβαναν 10 mg μοντελουκάστη ημερησίως. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6 σύμφωνα με in vitro αποτελέσματα σε μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος. Η συνεισφορά των μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση της μοντελουκάστης είναι ελάχιστη.

Αποβολή Η κάθαρση της μοντελουκάστης από το πλάσμα είναι κατά μέσο όρο 45 ml/min σε υγιείς ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένης μοντελουκάστης, 86 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε συλλογές κοπράνων διάρκειας 5 ημερών και ποσοστό < 0,2 % ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας της μοντελουκάστης που χορηγείται από το στόμα, φαίνεται ότι η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες του εκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά μέσω της χολής.

Χαρακτηριστικά σε ασθενείς Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ή σε ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν διεξαχθεί.

Επειδή η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται μέσω της χοληφόρου οδού, δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της μοντελουκάστης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh>9).

Με υψηλές δόσεις μοντελουκάστης (20 και 60 φορές τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων), παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν έχει εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10 mg εφάπαξ ημερησίως.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον ορό της ALT, της γλυκόζης, του φώσφορου και των τριγλυκεριδίων, που ήταν παροδικής φύσεως. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα, εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου, γαστρεντερικές διαταραχές, μαλακά κόπρανα (διάρροια) και διαταραχή ιόντων. Αυτά συνέβησαν σε δόσεις που παρέχουν > 17 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση. Σε πιθήκους, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε

δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (> 232 φορές της συστηματικής έκθεσης που εμφανίζεται με την κλινική δόση). Σε μελέτες με πειραματόζωα, η μοντελουκάστη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για συστηματική έκθεση που ξεπερνά την κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από 24 φορές. Μια μικρή μείωση στο σωματικό βάρος των νεαρών ζώων, παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους με δόση 200 mg/kg/ημέρα (>69 φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με ζώα αναφοράς, παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση >24 φορές από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανωμαλίες σε αρουραίους. Η μοντελουκάστη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.

Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση της νατριούχου μοντελουκάστης σε δόσεις μέχρι 5.000 mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους (15.000 mg/m2 και 30.000 mg/m2 στα ποντίκια και στους αρουραίους, αντίστοιχα), οι μέγιστες δόσεις που δοκιμάστηκαν. Αυτή η δόση είναι ισοδύναμη με 25.000 φορές την συνιστώμενη ημερήσια δόση για τους ενήλικες ανθρώπους (με βάση το βάρος των 50 kg για ενήλικα ασθενή).

Η μοντελουκάστη προσδιορίστηκε ότι δεν είναι φωτοτοξική σε ποντικούς για τις UVA, UVΒ ή για το ορατό φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα (περίπου >200 φορές με βάση τη συστηματική έκθεση).

Η μοντελουκάστη δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνος σε in vitro και in vivo δοκιμές, ούτε καρκινογόνος σε είδη τρωκτικών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος των εκδόχων

Μαννιτόλη (E 421)

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη ( E 463)

Ερυθρό οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη Άρωμα κερασιού βελτιωτικό γεύσης που περιέχει βενζυλική αλκοόλη (E 1519)

Ασπαρτάμη (E 951)

Στεατικό μαγνήσιο 6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευασία σε κυψέλη (blister) πολυαμιδίου/PVC/αλουμινίου σε:

Κυψέλες (Blisters) σε συσκευασίες των: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 και 200 δισκίων.

Blisters (μιας δόσης [unit doses]) σε συσκευασία: 49x1, 50x1 και 56x1 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

18ο Χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας 146 71 Ν. Ερυθραία Τηλ. 210-8009111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

47333/1-7-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Hμερομηνία πρώτης έγκρισης: 26-10-1998 Hμερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 1-7-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ