SINGULAIR — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Singulair 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει νατριούχο μοντελουκάστη, η οποία είναι ισοδύναμη με 10 mg μοντελουκάστη.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει 89,3 mg λακτόζη μονοϋδρική ανά δισκίο.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Μπεζ, τετράγωνο με στρογγυλεμένα άκρα, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, διαστάσεων 7,9 mm X 7,9 mm που έχει χαραγμένο το SINGULAIR στη μια πλευρά και ΜSD 117 στην άλλη.

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Singulair ενδείκνυται για τη θεραπεία του άσθματος σαν συμπληρωματική θεραπεία για τους ασθενείς με ήπιο έως μέτριο επιμένον άσθμα οι οποίοι δεν ελέγχονται επαρκώς με τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και στους οποίους η χρήση β-αγωνιστών βραχείας δράσης “κατ’ επίκληση” παρέχει ανεπαρκή κλινικό έλεγχο του άσθματος. Σ΄αυτούς τους ασθματικούς ασθενείς, στους οποίους το Singulair ενδείκνυται στο άσθμα, το Singulair μπορεί να παρέχει επίσης ανακούφιση των συμπτωμάτων της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας.

Το Singulair επίσης ενδείκνυται για την προφύλαξη από άσθμα στο οποίο ο επικρατέστερος παράγοντας είναι βρογχόσπασμος προκαλούμενος από άσκηση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη δόση για ενήλικες και έφηβους ηλικίας από 15 ετών και άνω με άσθμα, ή με άσθμα και συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα είναι ένα δισκίο 10 mg ημερησίως που λαμβάνεται το βράδυ.

Γενικές συστάσεις Το θεραπευτικό αποτέλεσμα του Singulair στον έλεγχο των παραμέτρων του άσθματος, εμφανίζεται εντός μίας ημέρας. Το Singulair μπορεί να λαμβάνεται με ή χωρίς τροφή.

Πρέπει να συνιστάται στους ασθενείς να συνεχίζουν τη λήψη του Singulair ακόμη και αν το άσθμα τους είναι υπό έλεγχο καθώς και στις περιόδους έξαρσής του. Το Singulair δεν πρέπει

να χορηγείται ταυτόχρονα με άλλα προϊόντα που περιέχουν την ίδια δραστική ουσία, την μοντελουκάστη.

Δεν είναι απαραίτητη η αναπροσαρμογή της δοσολογίας για τους ηλικιωμένους ή για ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή ασθενείς με ήπιου έως μέτριου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Η δοσολογία είναι η ίδια για άνδρες και γυναίκες ασθενείς.

Θεραπεία με Singulair σε σχέση με άλλη αγωγή για το άσθμα Το Singulair μπορεί να προστεθεί στην ήδη υπάρχουσα θεραπευτική αγωγή του ασθενούς.

Εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή: Η θεραπεία με Singulair μπορεί να χρησιμοποιηθεί ως επιπρόσθετη θεραπεία σε ασθενείς, όταν τα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή και οι βραχείας διάρκειας δράσης β-αγωνιστές “κατ’ επίκληση” παρέχουν ανεπαρκή κλινικό έλεγχο. Το Singulair δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα εισπνεόμενα κορτικοστεροειδή (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός Να μην χορηγείται το Singulair 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 15 ετών. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του Singulair 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία σε παιδιά ηλικίας μικρότερης των 15 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί.

5 mg μασώμενα δισκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών.

4 mg μασώμενα δισκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 2 έως 5 ετών.

4 mg κοκκία είναι διαθέσιμα για παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 μηνών έως 5 ετών.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χρήση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ασθενείς θα πρέπει να είναι ενημερωμένοι ώστε να μη χρησιμοποιούν ποτέ μοντελουκάστη χορηγούμενη από το στόμα για την αντιμετώπιση οξείας κρίσης άσθματος αλλά να έχουν άμεσα διαθέσιμα τα συνήθη κατάλληλα φάρμακα διάσωσης γι’ αυτή την περίπτωση. Εάν εμφανισθεί οξεία κρίση άσθματος, ένας εισπνεόμενος βραχείας δράσης β- αγωνιστής θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί. Οι ασθενείς πρέπει να αναζητήσουν την συμβουλή του γιατρού τους το συντομότερο δυνατόν, εάν χρειασθούν περισσότερες από ότι συνήθως εισπνοές β-αγωνιστή βραχείας δράσης.

Η μοντελουκάστη δεν πρέπει να υποκαταστήσει απότομα εισπνεόμενα ή από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή.

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδεικνύουν ότι τα από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή μπορούν να μειωθούν όταν χορηγείται ταυτόχρονα μοντελουκάστη.

Σε σπάνιες περιπτώσεις, ασθενείς σε θεραπεία με αντιασθματικούς παράγοντες συμπεριλαμβανομένης της μοντελουκάστης μπορεί να εμφανίσουν συστηματική ηωσινοφιλία, η οποία μερικές φορές εμφανίζεται με τα κλινικά συμπτώματα αγγειίτιδας συμβατής με το σύνδρομο Churg-Strauss, μία κατάσταση η οποία συνήθως αντιμετωπίζεται

με τη συστηματική χορήγηση κορτικοστεροειδών. Οι περιπτώσεις αυτές έχουν συσχετισθεί μερικές φορές με την μείωση ή τη διακοπή της θεραπείας των από του στόματος χορηγούμενων κορτικοστεροειδών.

Παρόλο που δεν έχει τεκμηριωθεί αιτιολογική συσχέτιση με ανταγωνισμό υποδοχέων λευκοτριενίων, οι θεράποντες γιατροί πρέπει να είναι σε εγρήγορση για την περίπτωση εμφάνισης ηωσινοφιλίας, εξανθήματος λόγω αγγειίτιδας, επιδείνωσης των πνευμονικών συμπτωμάτων, καρδιακών επιπλοκών και/ή της εμφάνισης νευροπάθειας στους ασθενείς αυτούς. Οι ασθενείς που εμφανίζουν αυτά τα συμπτώματα πρέπει να επαναξιολογηθούν και να εκτιμηθούν τα θεραπευτικά σχήματά τους.

H θεραπεία με μοντελουκάστη δεν μεταβάλλει την ανάγκη των ασθενών με άσθμα ευαίσθητο ως προς την ασπιρίνη να αποφεύγουν τη λήψη ασπιρίνης και άλλων μη στεροειδών αντι- φλεγμονωδών φαρμάκων.

Νευροψυχιατρικά συμβάματα όπως αλλαγές συμπεριφοράς, κατάθλιψη και αυτοκτονική τάση έχουν αναφερθεί σε όλες τις ηλικιακές ομάδες που λαμβάνουν μοντελουκάστη (βλέπε παράγραφο 4.8). Τα συμπτώματα μπορεί να είναι σοβαρά και να συνεχιστούν εάν η θεραπεία δεν διακοπεί. Επομένως, η θεραπεία με μοντελουκάστη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν νευροψυχιατρικά συμπτώματα κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Συμβουλέψτε τους ασθενείς και/ή τους φροντιστές να είναι σε ετοιμότητα για νευροψυχιατρικά συμβάματα και καθοδηγήστε τους να ενημερώσουν το γιατρό τους εάν εμφανιστούν αυτές οι αλλαγές στη συμπεριφορά.

Λακτόζη Aσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρους ανεπάρκειας λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η μοντελουκάστη μπορεί να χορηγηθεί ταυτόχρονα με άλλες θεραπείες που χρησιμοποιούνται συνήθως για την προφύλαξη και τη θεραπεία του χρόνιου άσθματος. Σε μελέτες αλληλεπίδρασης φαρμάκων, η συνιστώμενη κλινική δόση της μοντελουκάστης δεν είχε κλινικώς σημαντικές επιδράσεις στην φαρμακοκινητική των ακόλουθων φαρμακευτικών προϊόντων: θεοφυλλίνη, πρεδνιζόνη, πρεδνιζoλόνη, αντισυλληπτικά χορηγούμενα από το στόμα (αιθινυλική οιστραδιόλη/νορεθινδρόνη 35/1), τερφεναδίνη, διγοξίνη και βαρφαρίνη.

Η περιοχή κάτω από την καμπύλη (ΑUC) της συγκέντρωσης της μοντελουκάστης στο πλάσμα μειώθηκε περίπου κατά 40 % σε άτομα που έπαιρναν ταυτόχρονα φαινοβαρβιτάλη.

Επειδή η μοντελουκάστη μεταβολίζεται από το CYP 3A4, 2C8 και 2C9, απαιτείται προσοχή ειδικά στα παιδιά, όταν η μοντελουκάστη συγχορηγείται με επαγωγείς του CYP 3A4, 2C8 και 2C9, όπως η φαινυτοΐνη, η φαινοβαρβιτάλη και η ριφαμπικίνη.

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μοντελουκάστη είναι ισχυρός αναστολέας του συστήματος CYP 2C8. Ωστόσο, τα στοιχεία από μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου σε φάρμακο που συμπεριλάμβανε μοντελουκάστη και ροσιγλιταζόνη (ένα δοκιμαστικό υπόστρωμα αντιπροσωπευτικό για τα φαρμακευτικά προϊόντα που μεταβολίζονται πρωταρχικά μέσω του συστήματος CYP 2C8) έδειξαν ότι η μοντελουκάστη δεν αναστέλλει το σύστημα CYP2C8 in vivo. Γι’αυτό, η μοντελουκάστη δεν αναμένεται να αλλάξει σημαντικά το μεταβολισμό των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ., πακλιταξέλη, ροσιγλιταζόνη και ρεπαγλινίδη).

Μελέτες in vitro έδειξαν ότι η μοντελουκάστη είναι ένα υπόστρωμα του CYP 2C8 και σε λιγότερο σημαντικό βαθμό του 2C9 και του 3A4. Σε μία κλινική μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκου-φαρμάκου που συμπεριλάμβανε μοντελουκάστη και γεμφιβροζίλη (ένας αναστολέας τόσο του CYP 2C8 όσο και του 2C9), η γεμφιβροζίλη αύξησε τη συστηματική έκθεση της μοντελουκάστης κατά 4,4 φορές. Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας ρουτίνας της μοντελουκάστης κατά τη συγχορήγηση με τη γεμφιβροζίλη ή άλλους ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8, αλλά ο γιατρός θα πρέπει να γνωρίζει το ενδεχόμενο αύξησης των ανεπιθύμητων αντιδράσεων.

Με βάση τα in vitro δεδομένα, δεν αναμένονται κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκου με λιγότερο ισχυρούς αναστολείς του CYP 2C8 (π.χ. τριμεθοπρίμη). Η συγχορήγηση της μοντελουκάστης με ιτρακοναζόλη, έναν ισχυρό αναστολέα του CYP 3A4, δεν οδήγησε σε σημαντική αύξηση της συστηματικής έκθεσης της μοντελουκάστης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν επιβλαβείς επιδράσεις σχετικά με τις επιδράσεις στην κύηση ή στην εμβρυονική/εμβρυϊκή ανάπτυξη.

Τα διαθέσιμα δεδομένα από δημοσιευμένες προοπτικές και αναδρομικές μελέτες κοόρτης με την χρήση μοντελουκάστης σε εγκυμονούσες γυναίκες για την εκτίμηση μείζονων γενετικών ανωμαλιών δεν έχουν επιβεβαιώσει κίνδυνο σχετιζόμενο με το φάρμακο. Οι διαθέσιμες μελέτες έχουν περιορισμούς στην μεθοδολογία, συμπεριλαμβανομένου του μικρού μεγέθους δείγματος, σε μερικές περιπτώσεις την συλλογή αναδρομικών δεδομένων και ανομοιογενείς ομάδες σύγκρισης.

Το Singulair μπορεί να χορηγηθεί κατά τη διάρκεια της κύησης μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός Μελέτες σε αρουραίους έδειξαν ότι η μοντελουκάστη εκκρίνεται στο γάλα (βλέπε παράγραφο 5.3). Είναι άγνωστο εάν η μοντελουκάστη/μεταβολίτες εκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα.

Το Singulair μπορεί να χορηγηθεί σε μητέρες που θηλάζουν μόνο εάν θεωρηθεί ότι είναι απολύτως απαραίτητο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Singulair δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Ωστόσο, ορισμένα άτομα ανέφεραν υπνηλία ή ζάλη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η μοντελουκάστη έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες ως εξής:

● Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg σε 4.000 περίπου ενήλικες και εφήβους ασθματικούς ασθενείς, ηλικίας από 15 ετών και άνω.

● Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg σε 400 περίπου ενήλικες και εφήβους ασθματικούς ασθενείς, με εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα ηλικίας από 15 ετών και άνω.

● Tα μασώμενα δισκία 5 mg σε 1.750 περίπου παιδιατρικούς ασθματικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο σε κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν συχνά (≥1/100 έως < 1/10) σε ασθματικούς ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με μοντελουκάστη και με μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης από ότι σε ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο:

Το προφίλ ασφάλειας δεν άλλαξε σε κλινικές μελέτες παρατεταμένης θεραπείας με περιορισμένο αριθμό ασθενών διάρκειας έως 2 έτη σε ενήλικες, και έως 12 μήνες σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών.

Συνοπτικός Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά τη χρήση μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου, παρατίθενται στον παρακάτω πίνακα ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και ειδική Ανεπιθύμητη Ενέργεια. Οι Κατηγορίες Συχνότητας εκτιμήθηκαν με βάση τις σχετικές κλινικές μελέτες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: 213 2040380/337 Φαξ: 210 6549585

Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σε μελέτες του χρόνιου άσθματος, η μοντελουκάστη έχει χορηγηθεί σε ενήλικες ασθενείς, σε δόσεις μέχρι 200 mg/ημερησίως για 22 εβδομάδες, και σε μικρής διάρκειας μελέτες μέχρι 900 mg/ημερησίως σε ασθενείς για περίπου μια εβδομάδα, χωρίς να παρουσιαστούν κλινικά σημαντικές ανεπιθύμητες ενέργειες.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά οξείας υπερδοσολογίας από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου και σε κλινικές μελέτες με μοντελουκάστη. Αυτά περιλαμβάνουν αναφορές σε ενήλικες και παιδιά με μία δόση ίση με 1.000 mg (περίπου 61 mg/kg σε ένα παιδί ηλικίας 42 μηνών). Τα κλινικά και εργαστηριακά ευρήματα που παρατηρήθηκαν συμφωνούν με το προφίλ ασφάλειας σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Δεν αναφέρθηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες στην πλειονότητα των περιστατικών υπερδοσολογίας.

Συμπτώματα υπερδοσολογίας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που εμφανίστηκαν ήταν σύμφωνες με το προφίλ ασφάλειας της μοντελουκάστης και περιελάμβαναν κοιλιακό άλγος, υπνηλία, δίψα, κεφαλαλγία, έμετο και ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα.

Αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας Δεν υπάρχουν διαθέσιμες ειδικές πληροφορίες σχετικά με την θεραπεία υπερδοσολογίας με την μοντελουκάστη. Δεν είναι γνωστό εάν η μοντελουκάστη απομακρύνεται με περιτοναϊκή διύλιση ή αιμοδιύλιση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστής υποδοχέων λευκοτριενίων.

Κωδικός ΑΤC : R03D C03 Μηχανισμός δράσης Τα κυστεϊνυλικά λευκοτριένια (LTC ,LTD , LTE ), είναι ισχυρά εικοσανοειδή που 4 4 4 προκαλούν φλεγμονή και απελευθερώνονται από διάφορα κύτταρα, συμπεριλαμβανομένων των μαστοκυττάρων και των ηωσινοφίλων. Αυτοί οι σημαντικοί προ-ασθματικοί μεταβιβαστές συνδέονται με τους κυστεϊνυλικούς (CysLT) υποδοχείς των λευκοτριενίων. Ο υποδοχέας CysLT τύπου 1 (CysLT ) έχει βρεθεί στους αεραγωγούς του ανθρώπου (συμπεριλαμβανομένων των κυττάρων των λείων μυών των αεραγωγών και μακροφάγων των αεραγωγών) και σε άλλα προφλεγμονώδη κύτταρα (συμπεριλαμβανομένων των ηωσινόφιλων και ορισμένων μυελοειδών αρχέγονων κυττάρων). Οι υποδοχείς CysLT έχουν συσχετισθεί με την παθοφυσιολογία του άσθματος και της αλλεργικής ρινίτιδας. Στο άσθμα οι επιδράσεις μεσολάβησης των λευκοτριενίων συμπεριλαμβάνουν βρογχοσπασμό, έκκριση βλέννας, αγγειακή διαπερατότητα και συσσώρευση ηωσινοφίλων. Στην αλλεργική ρινίτιδα, οι υποδοχείς CysLT απελευθερώνονται από τον ρινικό βλεννογόνο μετά την έκθεση στο αλλεργιογόνο κατά την διάρκεια αντιδράσεων της πρώιμης και της όψιμης φάσης και σχετίζονται με τα συμπτώματα της αλλεργικής ρινίτιδας. Ενδορρινικός ερεθισμός των υποδοχέων CysLT έδειξε ότι αυξάνει την αντίσταση των ρινικών αεραγωγών και των συμπτωμάτων της ρινικής απόφραξης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η μοντελουκάστη είναι μία από του στόματος χορηγούμενη ενεργός ένωση που συνδέεται με υψηλή συγγένεια και εκλεκτικότητα με τον υποδοχέα CysLT .Σε κλινικές μελέτες η

μοντελουκάστη αναστέλλει σε χαμηλές δόσεις έως 5 mg τη βρογχοσύσπαση από εισπνοή LTD . Bρογχοδιαστολή παρατηρήθηκε εντός 2 ωρών μετά την από του στόματος χορήγηση.

Η προκαλούμενη βρογχοδιασταλτική επίδραση από ένα β-αγωνιστή ήταν αθροιστική σε αυτή που προκλήθηκε από την μοντελουκάστη. H θεραπεία με μοντελουκάστη αναστέλλει τόσο την πρώϊμη όσο και την όψιμη φάση της βρογχοσύσπασης που προκαλείται από αντιγόνο. Η μοντελουκάστη συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, μείωσε την περιφερική συγκέντρωση ηωσινοφίλων στο αίμα σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς. Σε μία ξεχωριστή μελέτη, η θεραπεία με μοντελουκάστη μείωσε σημαντικά τα ηωσινόφιλα στους αεραγωγούς (όπως μετρήθηκαν στα πτύελα) και στο περιφερικό αίμα, ενώ βελτίωσε τον κλινικό έλεγχο του άσθματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε μελέτες με ενήλικες, η μοντελουκάστη 10 mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, επέδειξε σημαντικές βελτιώσεις στον πρωινό FEV (10,4 % έναντι 2,7 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς), στην ΠΜ μέγιστη εκπνευστική ροή (PEFR) (24,5 L/min έναντι 3,3 L/min μεταβολή από την τιμή αναφοράς) και σημαντική μείωση στη συνολική χορήγηση β-αγωνιστών (-26,1 % έναντι

-4,6 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς). Η βελτίωση στη βαθμολογία συμπτωμάτων άσθματος κατά την ημέρα και τη νύχτα όπως αναφέρθηκαν από τους ασθενείς ήταν σημαντικά καλύτερη από το εικονικό φάρμακο.

Μελέτες σε ενήλικες επέδειξαν την ικανότητα της μοντελουκάστης να δρα αθροιστικά στην κλινική επίδραση των εισπνεόμενων κορτικοστεροειδών (% μεταβολής από την τιμή αναφοράς για εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη συν μοντελουκάστη έναντι βεκλομεθαζόνης, έδειξαν αντίστοιχα για τον FEV : 5,43 % έναντι 1,04 %, χρήση β-αγωνιστών :-8,70 % έναντι 2,64 %). Συγκρινόμενη με την εισπνεόμενη βεκλομεθαζόνη (200 μg δύο φορές την ημέρα χορηγούμενη με αεροθάλαμο εισπνοών), η μοντελουκάστη επέδειξε μια πιο γρήγορη αρχική ανταπόκριση, παρόλο που κατά τη διάρκεια της μελέτης 12 εβδομάδων η βεκλομεθαζόνη παρείχε μια μεγαλύτερη μέση θεραπευτική επίδραση (% μεταβολής από την τιμή αναφοράς για την μοντελουκάστη έναντι της βεκλομεθαζόνης, αντίστοιχα για τον FEV : 7,49 % έναντι 13,3 %, χρήση β-αγωνιστή: -28,28 % έναντι -43,89 %). Παρόλα αυτά συγκρινόμενη με τη βεκλομεθαζόνη, ένα μεγάλο ποσοστό ασθενών που θεραπεύονταν με μοντελουκάστη είχαν παρόμοιες κλινικές ανταποκρίσεις (π.χ. 50 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε βεκλομεθαζόνη επέτυχαν μία βελτίωση από την τιμή αναφοράς στον FEV κατά 11 % περίπου ή και περισσότερο, ενώ περίπου 42 % των ασθενών που τους χορηγήθηκε μοντελουκάστη επέτυχαν την ίδια ανταπόκριση).

Έχει διεξαχθεί μία κλινική μελέτη για την αξιολόγηση της μοντελουκάστης στη θεραπεία των συμπτωμάτων της εποχιακής αλλεργικής ρινίτιδας σε ενήλικες και έφηβους ασθματικούς ασθενείς ηλικίας από 15 ετών και άνω που είχαν συνυπάρχουσα εποχιακή αλλεργική ρινίτιδα.

Σ’ αυτή τη μελέτη, τα δισκία μοντελουκάστης 10 mg χορηγούμενα μία φορά την ημέρα έδειξαν στατιστικά σημαντική βελτίωση της ημερήσιας βαθμολογίας των Συμπτωμάτων της Ρινίτιδας, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η ημερήσια βαθμολογία των Συμπτωμάτων της Ρινίτιδας είναι ο μέσος όρος τηςυ βαθμολογίας των Ρινικών Συμπτωμάτων κατά την διάρκεια της ημέρας (μέσος όρος βαθμολογίας ρινικής συμφόρησης, ρινόρροιας, φταρνισμάτων, ρινικού κνησμού) και της βαθμολογίας των Ρινικών Συμπτωμάτων κατά την διάρκεια της νύχτας (μέσος όρος βαθμολογίας ρινικής συμφόρησης κατά την αφύπνιση, δυσκολία στην κατάκλιση και αφυπνίσεων κατά τη νύχτα).

Η γενική αξιολόγηση της αλλεργικής ρινίτιδας από τους ασθενείς και τους γιατρούς είχε σημαντικά βελτιωθεί, σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Η αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας στο άσθμα δεν ήταν πρωταρχικός στόχος στη μελέτη αυτή.

Σε μία μελέτη 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας από 6 έως 14 ετών η μοντελουκάστη 5 mg εφάπαξ ημερησίως, συγκρινόμενη με εικονικό φάρμακο, βελτίωσε σημαντικά την αναπνευστική λειτουργία (FEV : 8,71 % έναντι 4,16 % μεταβολή από την

τιμή αναφοράς, ΠΜ PEFR 27,9 L/min έναντι 17,8 L/min μεταβολή από την τιμή αναφοράς)

και μείωσε τη χορήγηση β-αγωνιστή “κατ’ επίκληση” (-11,7 % έναντι +8,2 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς).

Σημαντική μείωση του βρογχόσπασμου που προκαλείται από άσκηση (ΕΙΒ) καταδείχθηκε σε μια μελέτη 12 εβδομάδων σε ενήλικες (μέγιστη πτώση στον FEV 22,33 % για την μοντελουκάστη έναντι 32,40 % για το εικονικό φάρμακο, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις τιμές αναφοράς του FEV 44,22 min έναντι 60,64 min). Αυτή η επίδραση ήταν σταθερή σε όλη τη διάρκεια των 12 εβδομάδων της μελέτης. Η μείωση στην ΕΙΒ αποδείχτηκε επίσης σε μια μελέτη βραχείας διάρκειας σε παιδιατρικούς ασθενείς (μέγιστη πτώση στον FEV 18,27 % έναντι 26,11 %, χρόνος επαναφοράς εντός 5 % από τις τιμές αναφοράς του FEV 17,76 min έναντι 27,98 min). Και στις δύο μελέτες η επίδραση παρουσιάσθηκε στο τέλος του διαστήματος της εφάπαξ ημερησίας δόσης.

Σε ευαίσθητους στην ασπιρίνη ασθματικούς ασθενείς που ελάμβαναν ταυτόχρονα εισπνεόμενα και/ή από του στόματος χορηγούμενα κορτικοστεροειδή, η θεραπεία με μοντελουκάστη συγκρινόμενη με το εικονικό φάρμακο, είχε ως αποτέλεσμα την σημαντική βελτίωση στον έλεγχο του άσθματος (FEV 8,55 % έναντι -1,74 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς και μείωση στη συνολική χρήση β-αγωνιστή -27,78 % έναντι 2,09 % μεταβολή από την τιμή αναφοράς).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η μοντελουκάστη απορροφάται γρήγορα ύστερα από χορήγηση από το στόμα. Για τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία των 10 mg, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ), επιτυγχάνεται 3 ώρες (Τ ) ύστερα από τη χορήγησή τους σε ενήλικες σε κατάσταση max max νηστείας. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση είναι 64 %. Η βιοδιαθεσιμότητα μετά από του στόματος χορήγηση και η C δεν επηρεάζονται από ένα max συνηθισμένο γεύμα. Η ασφάλεια και αποτελεσματικότητα αποδείχθηκαν σε κλινικές μελέτες όπου η χορήγηση επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων των 10 mg έγινε χωρίς να δίνεται σημασία στο χρόνο λήψης της τροφής.

Για τα μασώμενα δισκία των 5 mg, η C επιτυγχάνεται σε 2 ώρες μετά από τη χορήγηση max τους σε ενήλικες σε κατάσταση νηστείας. Η μέση βιοδιαθεσιμότητα μετά την από του στόματος χορήγηση είναι 73 %, και μειώνεται στο 63 % ύστερα από τη χορήγηση συνηθισμένου γεύματος.

Κατανομή Η μοντελουκάστη συνδέεται σε ποσοστό μεγαλύτερο του 99 % με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Ο όγκος κατανομής της μοντελουκάστης σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης, κυμαίνεται από 8 - 11 λίτρα. Μελέτες σε αρουραίους με ραδιοσημασμένη μοντελουκάστη έδειξαν ελάχιστη κατανομή κατά μήκος του αιματο-εγκεφαλικού φραγμού.

Επιπλέον, οι συγκεντρώσεις του ραδιοσημασμένου υλικού 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης, ήταν ελάχιστες σε όλους τους υπόλοιπους ιστούς.

Βιομετασχηματισμός Η μοντελουκάστη μεταβολίζεται εκτεταμένα. Σε μελέτες με χορήγηση θεραπευτικών δόσεων, οι συγκεντρώσεις των μεταβολιτών της μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν ανιχνεύονται σε συνθήκες σταθεροποιημένης κατάστασης σε ενήλικες και παιδιά.

To κυτόχρωμα Ρ450 2C8 είναι το κύριο ένζυμο για το μεταβολισμό της μοντελουκάστης.

Επιπρόσθετα τα CYP 3Α4 και 2C9 μπορεί να έχουν μικρή συμβολή, αν και η ιτρακοναζόλη, ένας αναστολέας του CYP 3A4 έχει αποδειχθεί ότι δεν μεταβάλλει τις φαρμακοκινητικές μεταβλητές της μοντελουκάστης σε υγιή άτομα που λάμβαναν 10 mg μοντελουκάστη

ημερησίως. Οι θεραπευτικές συγκεντρώσεις της μοντελουκάστης στο πλάσμα δεν αναστέλλουν τα κυτοχρώματα P450 3A4, 2C9, 1Α2, 2A6, 2C19 ή 2D6 σύμφωνα με in vitro αποτελέσματα σε μικροσώματα του ανθρώπινου ήπατος. Η συνεισφορά των μεταβολιτών στη θεραπευτική επίδραση της μοντελουκάστης είναι ελάχιστη.

Αποβολή Η κάθαρση της μοντελουκάστης από το πλάσμα, είναι κατά μέσο όρο 45 ml/min σε υγιείς ενήλικες. Μετά από του στόματος χορήγηση δόσης ραδιοσημασμένης μοντελουκάστης, 86 % της ραδιενέργειας ανακτήθηκε σε συλλογές κοπράνων διάρκειας 5 ημερών και ποσοστό < 0,2 % ανακτήθηκε στα ούρα. Σε συνδυασμό με εκτιμήσεις της βιοδιαθεσιμότητας της μοντελουκάστης που χορηγείται από το στόμα, φαίνεται ότι η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται σχεδόν αποκλειστικά μέσω της χολής.

Χαρακτηριστικά σε Ασθενείς Δεν απαιτείται τροποποίηση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ή σε ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια. Μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία δεν έχουν διεξαχθεί.

Επειδή η μοντελουκάστη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται μέσω της χοληφόρου οδού δεν αναμένεται να είναι απαραίτητη κάποια προσαρμογή στη δοσολογία σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν δεδομένα για τη φαρμακοκινητική της μοντελουκάστης σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (βαθμολογία Child-Pugh>9).

Με υψηλές δόσεις μοντελουκάστης (20 και 60 φορές τη συνιστώμενη δοσολογία ενηλίκων), παρατηρήθηκε μια μείωση στη συγκέντρωση της θεοφυλλίνης στο πλάσμα. Η επίδραση αυτή δεν έχει εμφανισθεί με τη συνιστώμενη δοσολογία των 10 mg εφάπαξ ημερησίως.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε τοξικολογικές μελέτες που έγιναν σε ζώα, παρατηρήθηκαν ελάχιστες βιοχημικές μεταβολές στον ορό της ALT, της γλυκόζης, του φώσφορου και των τριγλυκεριδίων που ήταν παροδικής φύσεως. Τα σημεία τοξικότητας στα ζώα εκδηλώθηκαν με αυξημένη έκκριση σιέλου, γαστρεντερικές διαταραχές, μαλακά κόπρανα και διαταραχή ιόντων. Αυτά συνέβησαν σε δόσεις που παρέχουν > 17 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση. Σε πιθήκους, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητες ενέργειες σε δόσεις από 150 mg/kg/ημέρα (>232 φορές τη συστηματική έκθεση που εμφανίζεται με την κλινική δόση). Σε μελέτες με πειραματόζωα, η μοντελουκάστη δεν είχε επίδραση στη γονιμότητα ή την αναπαραγωγική ικανότητα για συστηματική έκθεση που ξεπερνά την κλινική συστηματική έκθεση περισσότερο από 24 φορές. Μια μικρή μείωση στο σωματικό βάρος των νεαρών ζώων, παρατηρήθηκε σε μελέτη γονιμότητας σε θηλυκούς αρουραίους με δόση 200 mg/kg/ημέρα (>69 φορές την κλινική συστηματική έκθεση). Σε μελέτες με κουνέλια, ένα μεγαλύτερο ποσοστό ατελούς οστεοποίησης, σε σύγκριση με ζώα αναφοράς, παρατηρήθηκε σε συστηματική έκθεση >24 φορές από την κλινική συστηματική έκθεση που παρατηρείται με την κλινική δόση. Δεν παρατηρήθηκαν οποιεσδήποτε ανωμαλίες σε αρουραίους. Η μοντελουκάστη έχει αποδειχθεί ότι διαπερνά τον πλακουντιακό φραγμό και εκκρίνεται στο μητρικό γάλα των ζώων.

Δεν παρατηρήθηκαν θάνατοι μετά από εφάπαξ από του στόματος χορήγηση της νατριούχου μοντελουκάστης σε δόσεις μέχρι 5.000 mg/kg στα ποντίκια και στους αρουραίους (15,000 mg/m2 και 30.000 mg/m2 στα ποντίκια και στους αρουραίους, αντίστοιχα), οι μέγιστες δόσεις που δοκιμάστηκαν. Αυτή η δόση είναι ισοδύναμη με 25.000 φορές την συνιστώμενη ημερήσια δόση για τους ενήλικες ανθρώπους (με βάση το βάρος των 50 kg για ενήλικα ασθενή).

Η μοντελουκάστη προσδιορίστηκε ότι δεν είναι φωτοτοξική σε ποντικούς για τις UVA, UVΒ ή για το ορατό φάσμα φωτός σε δόσεις έως 500 mg/kg/ημέρα (περίπου >200 φορές με βάση τη συστηματική έκθεση).

Η μοντελουκάστη δεν ήταν ούτε μεταλλαξιογόνος σε in vitro και in vivo δοκιμές, ούτε καρκινογόνος σε είδη τρωκτικών.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μικροκρυσταλλική κυτταρίνη Μονοϋδρική λακτόζη Νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη ( E 463)

Στεατικό μαγνήσιο Επικάλυψη:

Υπρομελλόζη Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη ( E 463)

Διοξείδιο τιτανίου (E 171)

Ερυθρό και κίτρινο οξείδιο του σιδήρου (E 172)

Καρναουβικός κηρός 6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Συσκευάζεται σε κυψέλη (blister) πολυαμιδίου/PVC/αλουμινίου σε:

Κυψέλες σε συσκευασίες των: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100, 140 και 200 δισκίων.

Κυψέλες (μιάς δόσης [unit doses]) σε συσκευασίες των: 49x1, 50x1 και 56x1 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΒΙΑΝΕΞ Α.Ε.

18ο Χλμ. Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας 146 71 Ν. Ερυθραία Τηλ. 210-8009111

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

47334/1-7-2011

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Hμερομηνία πρώτης έγκρισης: 26-10-1998 Hμερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 1-7-2011

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ