STEDON — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Stedon 2 mg δισκία Stedon 5 mg δισκία Stedon 10 mg δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ KAI ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Stedon 2 mg/tab: κάθε δισκίο περιέχει 2 mg διαζεπάμης Stedon 5 mg/tab: κάθε δισκίο περιέχει 5 mg διαζεπάμης Stedon 10 mg/tab: κάθε δισκίο περιέχει 10 mg διαζεπάμης Έκδοχα με γνωστή δράση:

Το Stedon 2 mg περιέχει 116,7 mg μονοϋδρικής λακτόζης ανά δισκίο.

Το Stedon 5 mg περιέχει 120 mg μονοϋδρικής λακτόζης ανά δισκίο.

Το Stedon 10 mg περιέχει 117,5 mg μονοϋδρικής λακτόζης ανά δισκίο και ερυθρό κοχενίλης (Ε 124).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚOTEXNIKH ΜΟΡΦΗ

Δισκία 2 mg: λευκά, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε δύο ίσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

Δισκία 5 mg: πράσινα, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε δύο ίσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

Δισκία 10 mg: ροζ, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε δύο ίσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες:

1) Βραχυχρόνια (2-4 εβδομάδων) αντιμετώπιση του άγχους, σοβαρής μορφής, που προκαλεί ανικανότητα και έντονη δυσφορία στον ασθενή. Το άγχος ενδέχεται να εμφανίζεται ως μόνο σύμπτωμα ή σε συνδυασμό με αϋπνία ή με βραχυχρόνια ψυχοσωματικά, οργανικά ή ψυχωτικά συμπτώματα.

2) Εγκεφαλική παράλυση 3) Μυϊκοί σπασμοί 4) Συμπληρωματική θεραπεία σε ορισμένους τύπους επιληψίας (π.χ. μυόκλωνος)

5) Συμπληρωματική θεραπεία στο σύνδρομο στέρησης οινοπνεύματος (αλκοόλ)

6) Από του στόματος αγωγή πριν από οδοντιατρικές επεμβάσεις σε νευρωτικούς ασθενείς 7) Φαρμακευτική αγωγή πριν από χειρουργικές επεμβάσεις Παιδιά:

1) Έλεγχος της μυϊκής υπερτονίας και της σπαστικότητας σε εγκεφαλικές βλάβες σε επιλεγμένες περιπτώσεις ασθενών 2) Συμπληρωματική θεραπεία στον έλεγχο του μυϊκού σπασμού σε τέτανο

3) Από του στόματος αγωγή σε ασθενείς πριν από διαγνωστικές ή θεραπευτικές ιατρικές επεμβάσεις (βλ.

παράγραφο 4.4)

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ως αγχολυτικό, η αγωγή θα πρέπει να καθορίζεται στη χαμηλότερη αποτελεσματική δόση, η διάρκειά της δεν πρέπει να υπερβαίνει τις 4 εβδομάδες και θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά.

Οι ασθενείς που έχουν λάβει αγωγή με βενζοδιαζεπίνες για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα μπορεί να χρειαστούν παρατεταμένη περίοδο σταδιακής διακοπής της αγωγής αυτής.

Η μακροχρόνια χορήγηση δεν συνιστάται.

Ενήλικες Σε καταστάσεις άγχους, ιδεοψυχαναγκαστικές νευρώσεις και άλλες ψυχιατρικές διαταραχές: 5-30 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Σε αϋπνία που συνοδεύεται με άγχος: 5-15 mg πριν τον ύπνο Σε εγκεφαλική παράλυση: 5-60 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Σε βλάβες του ανώτερου κινητικού νευρώνα: 5-60 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Σε μυϊκό σπασμό ποικίλης αιτιολογίας, ινοσίτιδα, αυχενική σπονδύλωση: 5-15 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Ως συμπληρωματική αγωγή στη θεραπεία ορισμένων τύπων επιληψίας: 2-60 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Σύνδρομο στέρησης οινοπνεύματος (αλκοόλ): 5-20 mg και κατόπιν επανάληψη της δόσης 2 έως 4 ώρες αργότερα, εάν χρειασθεί Ως από του στόματος αγωγή πριν από οδοντιατρικές επεμβάσεις: 5 mg το προηγούμενο βράδυ, 5 mg στην πρωινή αφύπνιση και 5 mg δύο ώρες πριν από την προγραμματισμένη ώρα επέμβασης Ως φαρμακευτική αγωγή πριν από χειρουργικές επεμβάσεις: 5 mg-20 mg Παιδιατρικός πληθυσμός Στα παιδιά συνιστάται η επιλογή κατάλληλων μορφών των φαρμακευτικών προϊόντων διαζεπάμης ώστε να μπορούν να χορηγηθούν δόσεις μικρότερες των 5 mg.

Για τον έλεγχο της σπαστικότητας σε παιδιά με περιορισμένη εγκεφαλική βλάβη: 5-40 mg ημερησίως σε διαιρεμένες δόσεις Ως από του στόματος αγωγή πριν από διαγνωστικές ή θεραπευτικές ιατρικές επεμβάσεις (βλ. παράγραφο 4.4): 2 mg-10 mg Ηλικιωμένοι και εξασθενημένοι ασθενείς Οι χορηγούμενες δόσεις θα πρέπει να περιορίζονται στο ήμισυ των συνιστώμενων δόσεων.

Νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4)

Η χρήση της διαζεπάμης σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία μπορεί να προκαλέσει κώμα, οπότε η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειωθεί ή να αποφασιστεί χορήγηση εναλλακτικής θεραπείας.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία η χορηγούμενη δόση θα πρέπει να μειώνεται.

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος χορήγηση.

4.3 Αντενδείξεις

Το Stedon αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις βενζοδιαζεπίνες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- φοβικές ή εμμονικές καταστάσεις: χρόνιες ψυχώσεις, υπερκινητικότητα (παράδοξες αντιδράσεις μπορεί να εμφανιστούν).

- οξεία αναπνευστική ανεπάρκεια: αναπνευστική καταστολή, οξεία ή χρόνια σοβαρή αναπνευστική ανεπάρκεια (καταστάσεις που μπορεί να επιδεινωθούν).

- μυασθένεια gravis (η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί).

- σύνδρομο αποφρακτικής άπνοιας στον ύπνο (η κατάσταση μπορεί να επιδεινωθεί).

- σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια (ενδεχόμενη παράταση του χρόνου ημιζωής της διαζεπάμης).

- οξεία πορφυρία.

- Η διαζεπάμη δεν πρέπει να χορηγείται ως μονοθεραπεία σε ασθενείς με κατάθλιψη ή σε ασθενείς με συνδυασμό άγχους και κατάθλιψης, καθώς ενδέχεται να ενισχυθεί ο αυτοκτονικός ιδεασμός στους ασθενείς αυτούς.

- εγκυμοσύνη (εκτός εάν υπάρχει απόλυτη ιατρική ανάγκη, βλ. παράγραφο 4.6) ή προγραμματισμό εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

• Η ταυτόχρονη χρήση της διαζεπάμης με αλκοόλ και/ή άλλα κατασταλτικά του ΚΝΣ θα πρέπει να αποφεύγεται. Τέτοια ταυτόχρονη χορήγηση ενδέχεται να αυξήσει τις κλινικές επιδράσεις της διαζεπάμης, προκαλώντας πιθανώς σοβαρή καταστολή, αναπνευστική και/ή καρδιαγγειακή καταστολή (βλ. παράγραφο 4.5).

• Διάρκεια θεραπείας: η αγωγή συνιστάται να είναι όσο το δυνατόν βραχύτερης διάρκειας ανάλογα με την ένδειξη χορήγησης. Ο ασθενής θα πρέπει να επανεξετάζεται τακτικά (όχι πέραν των 4 εβδομάδων) και να εκτιμάται η αναγκαιότητα συνέχισης της αγωγής, ειδικά στις περιπτώσεις που τα συμπτώματα έχουν παρέλθει (ελεύθερος συμπτωμάτων ασθενής). Γενικά, η συνολική διάρκεια της αγωγής δεν πρέπει να ξεπερνάει τις 8-12 εβδομάδες, συμπεριλαμβανομένου και του χρόνου σταδιακής διακοπής της αγωγής. Σε εξαιρετικές περιπτώσεις είναι δυνατόν να απαιτηθεί παράταση της αγωγής πέραν αυτής της μέγιστης συνιστώμενης διάρκειας εφόσον προηγηθεί επανεκτίμηση της κατάστασης του ασθενούς. Θεωρείται απαραίτητο να ενημερωθεί ο ασθενής όταν αρχίσει η αγωγή ότι αυτή θα είναι περιορισμένης διάρκειας και να εξηγηθεί επακριβώς πώς θα μειωθεί σταδιακά η δοσολογία. Ακόμα, είναι σημαντικό να είναι ενήμερος ο ασθενής για την πιθανότητα εμφάνισης του φαινομένου υποτροπής (Rebound effect), έτσι ώστε να μειωθεί η ανησυχία του ασθενούς σε περίπτωση που εμφανισθούν εκ νέου τα συμπτώματα της ασθένειας μετά τη διακοπή του φαρμάκου. Υπάρχουν ενδείξεις ότι, στην περίπτωση των βενζοδιαζεπινών βραχείας δράσης, είναι δυνατόν να εμφανισθούν συμπτώματα στέρησης κατά τα μεταξύ των δόσεων διαστήματα, ειδικά όταν χορηγούνται υψηλές δόσεις.

• Όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες με μακρά διάρκεια δράσης είναι σημαντικό να υπάρχει η προειδοποίηση ότι η αλλαγή σε χορήγηση βενζοδιαζεπίνης με βραχεία διάρκεια δράσης είναι δυνατόν να προκαλέσει στερητικά συμπτώματα.

• Εξάρτηση και απόσυρση: στερητικά συμπτώματα (απόσυρσης) παρουσιάζονται ακόμα και όταν οι βενζοδιαζεπίνες χορηγούνται στις συνιστώμενες θεραπευτικές δόσεις ακόμα και για μικρά χρονικά διαστήματα.

Η χορήγηση της διαζεπάμης είναι δυνατόν να επιφέρει σωματική και ψυχική εξάρτηση από το φάρμακο αυτό. . Ο κίνδυνος εξάρτησης αυξάνει με την αύξηση της χορηγούμενης δόσης και της διάρκειας της αγωγής και είναι, επίσης, μεγαλύτερος σε ασθενείς με ιστορικό αλκοολισμού ή εθισμού σε φαρμακευτικές ουσίες, ή σε ασθενείς με διαταραχές προσωπικότητας. Είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των ασθενών αυτών κατά τη διάρκεια της αγωγής και η επαναλαμβανόμενη συνταγογράφηση του φαρμάκου θα πρέπει να αποφεύγεται και η θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται σταδιακά.

Όταν αναπτυχθεί σωματική εξάρτηση, η απότομη διακοπή της αγωγής συνοδεύεται από στερητικά συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες). Αυτά είναι πιθανόν να περιλαμβάνουν:

κεφαλαλγία, μυϊκό άλγος, υπερβολικό άγχος, ένταση, ανησυχία, σύγχυση και ευερεθιστότητα. Σε σοβαρές περιπτώσεις είναι δυνατόν να εμφανισθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: αποστασιοποίηση από την πραγματικότητα ή αποπροσωποποίηση, υπερακοΐα, αιμωδία και παραισθησίες των άκρων, υπερευαισθησία στο φως, τον θόρυβο και τη σωματική επαφή, ψευδαισθήσεις ή επιληπτικοί παροξυσμοί.

• Υποτροπή αϋπνίας και άγχους: πρόκειται για παροδικό σύνδρομο όπου τα συμπτώματα της πάθησης τα οποία οδήγησαν στην αγωγή με βενζοδιαζεπίνες επανεμφανίζονται σε πιο έντονη μορφή, μετά τη διακοπή της αγωγής. Μπορεί να συνοδεύεται και από άλλες αντιδράσεις, όπως αλλαγές της ψυχικής διάθεσης, άγχος ή διαταραχές του ύπνου και ανησυχία. Επειδή ο κίνδυνος του στερητικού φαινομένου ή του φαινομένου υποτροπής είναι μεγαλύτερος μετά την απότομη διακοπή της αγωγής, συνιστάται η διακοπή να γίνεται σταδιακά.

Επειδή η απότομη διακοπή των βενζοδιαζεπινών μπορεί να οδηγήσει σε εμφάνιση σπασμών, ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται σε ασθενείς με επιληψία ή ασθενείς που έχουν ιστορικό εμφάνισης κρίσεων ή σε εξαρτημένους ασθενείς σε αλκοόλ ή άλλες ουσίες.

• Ανοχή: τα όρια της ανοχής σε ασθενείς με οργανικές εγκεφαλικές βλάβες (ειδικά αρτηριοσκλήρυνση) ή καρδιοαναπνευστική ανεπάρκεια μπορεί να ποικίλλουν, γι’ αυτό και θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην προσαρμογή της δόσης σε αυτούς τους ασθενείς.

Κάποια μείωση της αποτελεσματικότητας ως προς την υπνωτική δράση της διαζεπάμης μπορεί να αναπτυχθεί μετά από την επαναλαμβανόμενη χορήγηση για λίγες εβδομάδες.

• Το αλκοόλ θα πρέπει να αποφεύγεται κατά τη διάρκεια θεραπείας με διαζεπάμη (επιπρόσθετη καταστολή του ΚΝΣ).

• Αμνησία: η διαζεπάμη είναι δυνατόν να προκαλέσει προχωρητική αμνησία. Η κατάσταση αυτή παρουσιάζεται πιο συχνά μερικές ώρες μετά από τη χορήγηση του φαρμάκου, γι’ αυτό προκειμένου να μειωθεί ο κίνδυνος πρέπει οι ασθενείς να είναι σε θέση να έχουν συνεχόμενο ύπνο 7-8 ωρών μετά τη λήψη του φαρμάκου. Προχωρητική αμνησία μπορεί να συμβεί και στις συνήθεις θεραπευτικές δόσεις και ο κίνδυνος αυξάνεται με τις υψηλότερες δόσεις.

Σε περιπτώσεις απώλειας ή πένθους, η ψυχολογική προσαρμογή του ασθενούς μπορεί να παρεμποδιστεί από τις βενζοδιαζεπίνες.

• Η διαζεπάμη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κατάχρησης αλκοόλ ή ουσιών καθώς οι ασθενείς αυτοί έχουν προδιάθεση στην εξάρτηση.

• Υποαλβουμιναιμία μπορεί να προδιαθέσει τον ασθενή για μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης κατασταλτικών ανεπιθύμητων ενεργειών.

• Μεγάλη προσοχή απαιτείται στη χορήγηση της διαζεπάμης σε ασθενείς με διαταραχές προσωπικότητας.

• Οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια καθώς μπορεί να προκληθεί εγκεφαλοπάθεια. Σε ασθενείς με χρόνια ηπατική νόσο, η δοσολογία μπορεί να χρειαστεί να μειωθεί.

• Η εγκεφαλική ευαισθησία αυξάνεται σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια και γι’ αυτό θα πρέπει να χρησιμοποιούνται χαμηλότερες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.2).

• Τα υπνωτικά θα πρέπει να αποφεύγονται στους ηλικιωμένους που είναι σε κίνδυνο να εμφανίσουν αταξία και σύγχυση, διότι μπορεί να προκληθεί πτώση και τραυματισμός τους. Εάν παρ’ όλα αυτά, με βάση την

κλινική ανάγκη χρειάζεται θεραπεία, αυτή θα πρέπει να ξεκινά με τη χαμηλότερη δόση (βλ. παράγραφο 4.2).

• Απαιτείται προσοχή όταν γίνεται χρήση της διαζεπάμης περιεγχειρητικά σε παιδιά, καθώς οι επιδράσεις και ο χρόνος απόκρισης μπορεί να μην είναι οι αναμενόμενες και να εμφανιστούν παράδοξες αντιδράσεις.

• Κίνδυνος από ταυτόχρονη χρήση οπιοειδών: ταυτόχρονη χρήση διαζεπάμης και οπιοειδών μπορεί να οδηγήσει σε καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο. Λόγω αυτών των κινδύνων, η ταυτόχρονη συνταγογράφηση ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συγγενών φαρμάκων όπως η διαζεπάμη, με οπιοειδή, θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς για τους οποίους δεν υπάρχουν άλλες εναλλακτικές θεραπείες. Εάν αποφασιστεί να συνταγογραφηθεί διαζεπάμη ταυτόχρονα με οπιοειδή, θα πρέπει να χρησιμοποιηθεί η χαμηλότερη αποτελεσματική δόση και η μικρότερη διάρκεια θεραπείας (βλ.

επίσης γενικές οδηγίες δοσολογίας στην παράγραφο 4.2).

Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής ή γενικότερης καταστολής και συνιστάται να ενημερώνονται οι ασθενείς και οι φροντιστές τους για τυχόν εμφάνιση των συμπτωμάτων αυτών (βλ. παράγραφο 4.5).

• Ψυχιατρικές και ‘παράδοξες’ αντιδράσεις: όταν χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες είναι γνωστό ότι παρουσιάζονται ‘παράδοξες’ αντιδράσεις όπως ανησυχία, ταραχή, ευερεθιστότητα, επιθετικότητα, παραισθήσεις, μανία, εφιάλτες, ψευδαισθήσεις, ψυχωσικές διαταραχές, ανάρμοστη συμπεριφορά και άλλες ανεπιθύμητες αντιδράσεις συμπεριφοράς.

Εφόσον παρουσιαστεί κάποια από αυτές τις ανεπιθύμητες αντιδράσεις, θα πρέπει να διακοπεί η χορήγηση του φαρμάκου. Υπάρχει μεγαλύτερη πιθανότητα να εμφανισθούν οι αντιδράσεις αυτές σε παιδιά και ηλικιωμένους ασθενείς.

• Παιδιατρικός πληθυσμός: οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε παιδιά χωρίς προσεκτική εκτίμηση της ανάγκης χορήγησης και η διάρκεια της αγωγής θα πρέπει να είναι η ελάχιστη δυνατή. Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της διαζεπάμης σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 6 μηνών δεν έχει τεκμηριωθεί.

• Οι ηλικιωμένοι και οι εξασθενημένοι ασθενείς θα πρέπει να λαμβάνουν μειωμένη δόση (βλ. παράγραφο 4.2). Εξαιτίας της μυοχαλαρωτικής δράσης, υπάρχει κίνδυνος πτώσεων και επακόλουθων καταγμάτων ισχίου στους ηλικιωμένους ασθενείς.Χαμηλότερη δόση συνιστάται σε ασθενείς με χρόνια αναπνευστική ανεπάρκεια, λόγω του κινδύνου αναπνευστικής καταστολής.

• Θα πρέπει να λαμβάνονται οι συνήθεις προφυλάξεις στη θεραπεία ασθενών με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Στη νεφρική ανεπάρκεια, ο χρόνος ημιζωής της διαζεπάμης δεν αλλάζει σημαντικά κλινικά και η ρύθμιση της δόσης συνήθως δεν είναι απαραίτητη.

• Οι βενζοδιαζεπίνες δεν συνιστώνται για την αρχική αντιμετώπιση ψυχικών παθήσεων.

• Οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση της κατάθλιψης ή του άγχους που συνοδεύεται από κατάθλιψη (μπορεί να επιφέρουν αυτοκτονικές πράξεις).

• Ασθενείς με αυτοκτονικό ιδεασμό δεν θα πρέπει να έχουν πρόσβαση σε μεγάλες ποσότητες διαζεπάμης λόγω του κινδύνου της σκόπιμης υπερδοσολογίας.

Έκδοχα Τα δισκία STEDON των 2 mg, 5 mg και 10 mg/tab περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

Το δισκίο Stedon 5 mg/tab περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

Το δισκίο Stedon 10 mg/tab περιέχει ερυθρό κοχενίλης (Ε 124). Μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν συνιστάται Αλκοόλ H διαζεπάμη δεν θα πρέπει να λαμβάνεται με ταυτόχρονη λήψη οινοπνεύματος διότι επιτείνεται η κατασταλτική δράση του ΚΝΣ. Αυτό επηρεάζει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

Οξυβικό νάτριο Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση (λόγω ενίσχυσης της δράσης του οξυβικού νατρίου).

Αναστολείς των πρωτεασών HIV Να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση (αυξημένος κίνδυνος για παρατεταμένη καταστολή), βλ. παρακάτω για τη ζιδοβουδίνη.

Θα πρέπει να λαμβάνεται προσοχή Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Εάν η διαζεπάμη χρησιμοποιείται με άλλους παράγοντες που δρουν στο ΚΝΣ, θα πρέπει να δίνεται προσοχή στη φαρμακολογική δράση των παραγόντων αυτών, ιδιαίτερα με ενώσεις που μπορεί να ενισχύσουν ή να ενισχυθούν από τη δράση της διαζεπάμης, όπως νευροληπτικά, αγχολυτικά/ηρεμιστικά, υπνωτικά, αντικαταθλιπτικά, αντισπασμωδικά, ηρεμιστικά αντιισταμινικά, αντιψυχωσικά, αναισθητικά για γενική αναισθησία και ναρκωτικά αναλγητικά. Μια τέτοια ταυτόχρονη χρήση μπορεί να αυξήσει την κατασταλτική δράση και να προκαλέσει καταστολή των αναπνευστικών και καρδιαγγειακών λειτουργιών. Η ταυτόχρονη χρήση ναρκωτικών αναλγητικών μπορεί να προκαλέσει ψυχική εξάρτηση λόγω της ενίσχυσης της ευεξίας.

Αντιεπιληπτικά φάρμακα Φαρμακοκινητικές μελέτες για πιθανές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της διαζεπάμης και αντιεπιληπτικών φαρμάκων έχουν δώσει αντικρουόμενα αποτελέσματα. Έχουν αναφερθεί τόσο καταστολή όσο και αύξηση των επιπέδων του φαρμάκου, καθώς επίσης και περιπτώσεις καμίας μεταβολής.

Ταυτόχρονη λήψη φαινοβαρβιτάλης μπορεί να οδηγήσει σε αθροιστικές δράσεις στο ΚΝΣ. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος για καταστολή και αναπνευστική καταστολή. Η φαινοβαρβιτάλη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης μειώνοντας τη δράση της.

Ιδιαίτερη προσοχή απαιτείται στη ρύθμιση της δόσης στα αρχικά στάδια της θεραπείας.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να είναι πιο έντονες με τη συγχορήγηση υδαντοϊνών ή βαρβιτουρικών.

Η διαζεπάμη έχει αναφερθεί ότι εκτοπίζεται από τα σημεία πρόσδεσης των πρωτεϊνών από το βαλπροϊκό νάτριο (αυξημένα επίπεδα ορού: αυξημένος κίνδυνος υπνηλίας).

Ναρκωτικά αναλγητικά Ενίσχυση της ευεξίας μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ψυχικής εξάρτησης.

Άλλα φάρμακα που ενισχύουν την κατασταλτική δράση της διαζεπάμης Σισαπρίδη, λοφεξιδίνη, ναβιλόνη, δισουλφιράμη και τα μυοχαλαρωτικά μπακλοφένη, τιζανιδίνη, σουξαμεθόνιο και τουβοκουραρίνη.

Οπιοειδή

Η ταυτόχρονη χρήση ηρεμιστικών φαρμάκων, όπως οι βενζοδιαζεπίνες ή συγγενών φαρμάκων όπως η διαζεπάμη, με οπιοειδή, αυξάνει τον κίνδυνο για καταστολή, αναπνευστική καταστολή, κώμα και θάνατο λόγω της αθροιστικής κατασταλτικής δράσης στο ΚΝΣ. Η δόση και η διάρκεια της ταυτόχρονης χρήσης θα πρέπει να περιοριστούν (βλ. παράγραφο 4.4).

Ενώσεις που επηρεάζουν τα ηπατικά ένζυμα (ιδιαίτερα το κυτόχρωμα P450)

Οι αναστολείς (π.χ. σιμετιδίνη, ισονιαζίδη, ερυθρομυκίνη, ομεπραζόλη, εσομεπραζόλη) μειώνουν την κάθαρση και μπορεί να ενισχύσουν τη δράση των βενζοδιαζεπινών.

Η ιτρακοναζόλη, η κετοκοναζόλη και σε μικρότερη έκταση η φλουκοναζόλη και η βορικοναζόλη είναι ισχυροί αναστολείς του κυτοχρώματος P450 και του ισοενζύμου CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα. Οι επιδράσεις των βενζοδιαζεπινών μπορεί να αυξηθούν και να διαρκέσουν περισσότερο με την ταυτόχρονη χορήγηση. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δόσης των βενζοδιαζεπινών.

Ριφαμυκίνες (ριφαμπικίνη)

Η ριφαμπικίνη είναι ισχυρός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει σημαντικά τον ηπατικό μεταβολισμό και την κάθαρση της διαζεπάμης. Σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές στους οποίους χορηγήθηκαν 600 mg ή 1,2 g ριφαμπικίνης ημερησίως για 7 ημέρες, η κάθαρση της διαζεπάμης τετραπλασιάστηκε περίπου. Η συγχορήγηση με ριφαμπικίνη οδηγεί σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις διαζεπάμης. Μειωμένη δράση της διαζεπάμης. Η ταυτόχρονη χρήση ριφαμπικίνης και διαζεπάμης θα πρέπει να αποφεύγεται.

Αντιυπερτασικά, αγγειοδιασταλτικά και διουρητικά Ενισχυμένη υποτασική δράση με αναστολείς ΜΕΑ, α-αποκλειστές, ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ, αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, αδρενεργικοί αποκλειστές, β-αποκλειστές, μοξονιδίνη, νιτρικά, υδραλαζίνη, μινοξιδίλη, νιτροπρωσσικό νάτριο και διουρητικά. Ενισχυμένη κατασταλτική δράση με α- αποκλειστές ή μοξονιδίνη.

Ντοπαμινεργικά Πιθανός ανταγωνισμός της δράσης της λεβοντόπας.

Αντιόξινα Ταυτόχρονη χρήση μπορεί να καθυστερήσει την απορρόφηση της διαζεπάμης.

Αντιικοί παράγοντες (αταζαναβίρη, ριτοναβίρη, δελαβιρδίνη, εφαβιρένζη, ινδιναβίρη, νελφιναβίρη, σακουϊναβίρη)Οι αντιικοί παράγοντες μπορεί να αναστείλουν τη μεταβολική οδό του CYP3A4 για τη διαζεπάμη. Αυξημένος κίνδυνος καταστολής και αναπνευστικής καταστολής, γι’ αυτό θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χορήγηση.

Αυξημένη κάθαρση της ζιδοβουδίνης από τη διαζεπάμη.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Παρεμπόδιση του οξειδωτικού μεταβολισμού της διαζεπάμης. Αυξημένες επιδράσεις της διαζεπάμης.

Η χορήγηση της διαζεπάμης σε συνδυασμό με από του στόματος αντισυλληπτικά είναι γνωστό ότι προκαλεί σημαντική αιμορραγία. Ο μηχανισμός αυτής της αντίδρασης είναι άγνωστος. Έχει αναφερθεί σημαντική μητρορραγία, αλλά όχι αποτυχία στην αντισύλληψη.

Θεοφυλλίνη Ένας προτεινόμενος μηχανισμός είναι η ανταγωνιστική πρόσδεση της θεοφυλλίνης στους υποδοχείς της αδενοσίνης στον εγκέφαλο. Εξουδετέρωση των φαρμακοδυναμικών επιδράσεων της διαζεπάμης, π.χ. μείωση της καταστολής και των ψυχοκινητικών επιδράσεων.

Καφεΐνη Ταυτόχρονη χρήση μπορεί να οδηγήσει σε μειωμένη ηρεμιστική και αγχολυτική δράση της διαζεπάμης.

Χυμός γκρέιπφρουτ Παρεμπόδιση του CYP3A4 μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση της διαζεπάμης στο πλάσμα (με πιθανή αύξηση της καταστολής και αμνησία). Η C αυξάνεται κατά 1,5 φορά και η AUC κατά 3,2 φορές. Πιθανώς αυξημένη max επίδραση της διαζεπάμης.

Αυτή η αλληλεπίδραση μπορεί να έχει μικρή σημασία στα υγιή άτομα, αλλά δεν είναι ξεκάθαρο εάν άλλοι παράγοντες όπως η μεγάλη ηλικία ή η κίρρωση του ήπατος αυξάνουν τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες με την ταυτόχρονη χρήση.

Κλοζαπίνη Μηχανισμός: φαρμακοδυναμική συνέργεια.

Επίδραση: σοβαρή υπόταση, αναπνευστική καταστολή, απώλεια συνείδησης και δυνητικά θανατηφόρα αναπνευστική καταστολή και/ή καρδιακή ανακοπή. Γι’ αυτόν τον λόγο, δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση και θα πρέπει να αποφεύγεται.

Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις Η διαζεπάμη μεταβολίζεται κυρίως στους φαρμακολογικά ενεργούς μεταβολίτες Νδεσμεθυλδιαζεπάμη, τεμαζεπάμη κα οξαζεπάμη. Ο οξειδωτικός μεταβολισμός της διαζεπάμης προκαλείται από τα ισοένζυμα CYP3A4 και CYP2C19. Η οξαζεπάμη και η τεμαζεπάμη συζεύγνυνται περαιτέρω με το γλυκουρονικό οξύ. Οι αναστολείς του CYP3A4 και/ή του CYP2C19 μπορεί να αυξήσουν περισσότερο τις αυξημένες συγκεντρώσεις διαζεπάμης, ενώ φάρμακα που είναι επαγωγείς ενζύμων όπως η ριφαμπικίνη, τo βαλσαμόχορτο (Hypericum perforatum) και ορισμένα αντιεπιληπτικά μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντικά μειωμένες συγκεντρώσεις της διαζεπάμης στο πλάσμα.

Καρβαμαζεπίνη Η καρβαμαζεπίνη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε έως και 3-πλάσια κάθαρση πλάσματος και σε μικρότερο χρόνο ημιζωής της διαζεπάμης. Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Φαινυτοΐνη Η φαινυτοΐνη είναι γνωστός επαγωγέας του CYP3A4 και αυξάνει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης.

Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Ο μεταβολισμός της φαινυτοΐνης μπορεί να αυξηθεί, να μειωθεί ή να παραμείνει αμετάβλητος από τη διαζεπάμη με τρόπο μη προβλέψιμο. Αυξημένη ή μειωμένη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Οι συγκεντρώσεις της φαινυτοΐνης θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά όταν προστίθεται ή διακόπτεται η αγωγή της διαζεπάμης.

Αζόλες (φλουκοναζόλη, ιτρακοναζόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη)

Αυξημένη συγκέντρωση των βενζοδιαζεπινών στο πλάσμα λόγω αναστολής της μεταβολικής οδού του CYP3A4 και/ή του CYP2C19.

Φλουκοναζόλη: συγχορήγηση με 400 mg φλουκοναζόλης την πρώτη ημέρα και 200 mg τη δεύτερη ημέρα αύξησε την AUC μίας μονής από του στόματος δόσης 5 mg διαζεπάμης κατά 2,5 φορές και επιμήκυνε τον χρόνο ημιζωής από 31 ώρες σε 73 ώρες.

Βορικοναζόλη: σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές παρατηρήθηκε ότι 400 mg βορικοναζόλης δύο φορές ημερησίως την πρώτη ημέρα και 200 mg δύο φορές ημερησίως τη δεύτερη ημέρα αύξησαν την AUC μίας μονής από του στόματος δόσης διαζεπάμης 5mg κατά 2,2 φορές και επιμήκυναν τον χρόνο ημιζωής από 31 ώρες σε 61 ώρες.

Αυξημένος κίνδυνος ανεπιθύμητων ενεργειών και τοξικότητα της βενζοδιαζεπίνης. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση ή να μειώνεται η δόση της διαζεπάμης.

Φλουβοξαμίνη Η φλουβοξαμίνη ανταγωνίζεται τα CYP3A4 και CYP2C19, γεγονός που οδηγεί στην παρεμπόδιση του οξειδωτικού μεταβολισμού της διαζεπάμης. Συγχορήγηση με φλουβοξαμίνη οδηγεί σε αυξημένο χρόνο ημιζωής και σε περίπου 190 % αυξημένη συγκέντρωση (ΑUC) της διαζεπάμης στο πλάσμα . Παρατηρείται υπνηλία, μειωμένη ψυχοκινητική απόδοση και μνήμη. Θα πρέπει να προτιμάται η χρήση βενζοδιαζεπινών που μεταβολίζονται μέσω μη οξειδωτικής οδού.

Κορτικοστεροειδή Η χρόνια χρήση κορτικοστεροειδών μπορεί να προκαλέσει αύξηση του μεταβολισμού της διαζεπάμης λόγω της επαγωγής του κυτοχρώματος P450, του ισοενζύμου CYP3A4 ή ενζύμων υπεύθυνων για τη γλυκουρονιδίωση.

Μειωμένη επίδραση της διαζεπάμης.

Σιμετιδίνη Η σιμετιδίνη αναστέλλει τον ηπατικό μεταβολισμό της διαζεπάμης, μειώνοντας την κάθαρσή της και επιμηκύνοντας τον χρόνο ημιζωής της. Σε μία κλινική μελέτη όπου 300 mg σιμετιδίνης χορηγήθηκαν 4 φορές ημερησίως για 2 εβδομάδες, τα επίπεδα της διαζεπάμης του πλάσματος και του ενεργού μεταβολίτη της, δεσμεθυλδιαζεπάμη, βρέθηκαν να έχουν αυξηθεί κατά 57 %, αλλά οι χρόνοι αντίδρασης και άλλες κινητικές και πνευματικές δοκιμασίες δεν επηρέαστηκαν. Αυξημένη δράση της διαζεπάμης και αυξημένος κίνδυνος υπνηλίας.

Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Ομεπραζόλη Η ομεπραζόλη αναστέλλει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 για τη διαζεπάμη. Η ομεπραζόλη επιμηκύνει τον χρόνο ημιζωής της αποβολής της διαζεπάμης και αυξάνει τις συγκεντρώσεις της διαζεπάμης (AUC) του πλάσματος περίπου 30 % - 120 %. Η επίδραση φαίνεται στους εκτενείς μεταβολιστές του CYP2C19, αλλά όχι στους βραδείς μεταβολιστές, με χαμηλή κάθαρση της διαζεπάμης. Αυξημένη δράση της διαζεπάμης. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Εσομεπραζόλη Η εσομεπραζόλη αναστέλλει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 για τη διαζεπάμη. Συγχορήγηση με εσομεπραζόλη οδηγεί σε παρατεταμένο χρόνο ημιζωής και αυξάνει τη συγκέντρωση (AUC) της διαζεπάμης του πλάσματος περίπου 80 %. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης. Μπορεί να χρειαστεί μείωση της δόσης της διαζεπάμης.

Ισονιαζίδη Η ισονιαζίδη αναστέλλει τη μεταβολική οδό του CYP2C19 και του CYP3A4 για τη διαζεπάμη. Συγχορήγηση με 90 mg ισονιαζίδης 2 φορές ημερησίως για 3 ημέρες οδήγησε σε επιμήκυνση του χρόνου ημιζωής της αποβολής της διαζεπάμης και σε 35 % αύξηση της συγκέντρωσης (AUC) της διαζεπάμης στο πλάσμα. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης.

Ιτρακοναζόλη Αυξημένη συγκέντρωση της διαζεπάμης του πλάσματος λόγω αναστολής της μεταβολικής οδού του CYP3A4.

Σε μία κλινική μελέτη με υγιείς εθελοντές που πήραν 200 mg ιτρακοναζόλης ημερησίως για 4 ημέρες, αυξήθηκε η AUC με μία από του στόματος μονή δόση 5 mg διαζεπάμης κατά περίπου 15 %, αλλά δεν υπήρξε σημαντική κλινική αλληλεπίδραση, όπως καθορίστηκε από τις ψυχοκινητικές δοκιμασίες απόδοσης. Πιθανώς αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης.

Φλουοξετίνη Η φλουοξετίνη αναστέλλει τον μεταβολισμό της διαζεπάμης μέσω του CYP2C19 και άλλων οδών, με αποτέλεσμα αυξημένες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και μειωμένη κάθαρση της διαζεπάμης. Αυξημένη επίδραση της διαζεπάμης. Η ταυτόχρονη χρήση θα πρέπει να παρακολουθείται στενά.

Δισουλφιράμη Μειωμένος μεταβολισμός της διαζεπάμης που οδηγεί σε παράταση του χρόνου ημιζωής και σε αυξημένη συγκέντρωση της διαζεπάμης στο πλάσμα. Η απομάκρυνση των N-δεσμεθυλ μεταβολιτών της διαζεπάμης καθυστερεί, γεγονός που μπορεί να αυξήσει τις κατασταλτικές επιδράσεις. Αυξημένος κίνδυνος αναστολής του ΚΝΣ, όπως καταστολή.

Σισαπρίδη Αυξημένη απορρόφηση της διαζεπάμης. Προσωρινή αύξηση των κατασταλτικών επιδράσεων της από του στόματος χορηγούμενης διαζεπάμης.

Λεβοντόπα Ταυτόχρονη χρήση με διαζεπάμη οδήγησε σε μειωμένη επίδραση της λεβοντόπας σε μικρό αριθμό περιπτώσεων.

Κεταμίνη Λόγω παρόμοιων οξειδωτικών διεργασιών, η διαζεπάμη αναστέλλει ανταγωνιστικά τον μεταβολισμό της κεταμίνης. Πρότερη λήψη διαζεπάμης οδηγεί σε παρατεταμένο χρόνο ημιζωής της κεταμίνης με αποτέλεσμα ενισχυμένη επίδραση. Αναφέρεται αυξημένη καταστολή.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Η ασφάλεια της διαζεπάμης στην εγκυμοσύνη δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται στο πρώτο και το τρίτο τρίμηνο της κύησης. Με τη χρήση βενζοδιαζεπινών στο πρώτο τρίμηνο μπορεί να υπάρξει μια μικρή αύξηση στον κίνδυνο εμφάνισης συγγενών ανωμαλιών, ειδικά λαγόχειλο, αλλά δεν έχει αποδειχθεί η ύπαρξη αιτιολογικής συσχέτισης.

Εάν το φαρμακευτικό αυτό προϊόν έχει συνταγογραφηθεί σε γυναίκα αναπαραγωγικής ηλικίας, θα πρέπει να ενημερωθεί ώστε να συμβουλευθεί άμεσα τον γιατρό της σχετικά με τη διακοπή του προϊόντος εάν σκοπεύει να καταστεί ή υποψιάζεται ότι είναι έγκυος.

Κύηση Εάν σοβαροί ιατρικοί λόγοι επιβάλλουν τη χορήγηση του προϊόντος κατά την τελευταία φάση της κύησης ή κατά τη διάρκεια του τοκετού σε υψηλές δόσεις, μπορεί να εμφανισθούν ανεπιθύμητες ενέργειεςς στο νεογνό, όπως υποθερμία, υποτονία (σύνδρομο floppy-infant), ακανόνιστος καρδιακός ρυθμός, δυσκολία στον θηλασμό και μέτριας βαρύτητας αναπνευστική καταστολή, λόγω της φαρμακολογικής δράσης του φαρμάκου.

Επιπλέον, βρέφη που γεννήθηκαν από μητέρες οι οποίες ελάμβαναν βενζοδιαζεπίνες κατά το χρονικό διάστημα του τελευταίου τριμήνου της κύησης είναι δυνατό να εμφανίσουν φυσική εξάρτηση και μπορεί να υπάρξει κίνδυνος εμφάνισης στερητικών συμπτωμάτων κατά τη μεταγεννητική περίοδο.

Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Οι βενζοδιαζεπίνες ανευρίσκονται στο μητρικό γάλα. Αναφορές έχουν καταδείξει ότι τα ποσοστά συγκέντρωσης στο μητρικό γάλα και στο πλάσμα κυμαίνονται μεταξύ 0,2 και 2,7. Επομένως, υπάρχει κίνδυνος συσσώρευσης στο βρέφος που θηλάζει. Οι βενζοδιαζεπίνες δεν θα πρέπει να χορηγούνται σε θηλάζουσες μητέρες.

Γονιμότητα Μελέτες σε πειραματόζωα έχουν δείξει μείωση στα ποσοστά κύησης και μειωμένο αριθμό απογόνων που επιβίωσαν σε υψηλές δόσεις φαρμάκου. Δεν υπάρχουν δεδομένα σε ανθρώπινο πληθυσμό.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καταστολή, αμνησία, και μειωμένη μυϊκή λειτουργία μπορεί να επηρεάσουν δυσμενώς την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων. Αν η διάρκεια του ύπνου είναι ανεπαρκής, η πιθανότητα μειωμένης εγρήγορσης ενδέχεται να αυξηθεί.

Μειωμένη λειτουργικότητα και καταστολή μπορεί να συμβούν το επόμενο πρωί και για αρκετές ημέρες μετά τη χορήγηση του φαρμάκου.

Οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται ότι οι ανεπιθύμητες ενέργειες στο ΚΝΣ μπορεί να επιμένουν την ημέρα μετά τη χορήγηση, ακόμα και μετά από μία μονή δόση.

Το φάρμακο αυτό μπορεί να μειώσει τη γνωστική λειτουργία και να επηρεάσει την ικανότητα ασφαλούς οδήγησης του ασθενή.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Συμπτώματα όπως υπνηλία, αίσθημα απάθειας, μειωμένη εγρήγορση, σύγχυση, κόπωση, κεφαλαλγία, ζάλη, μυϊκή αδυναμία, αταξία ή διπλωπία εμφανίζονται κυρίως κατά την έναρξη της θεραπείας και συνήθως εξαφανίζονται με την επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Σε ηλικιωμένους ασθενείς μπορεί να εμφανιστεί σύγχυση σε υψηλές δόσεις χορήγησης. Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος πτώσεων και σχετιζόμενων καταγμάτων σε ηλικιωμένους ασθενείς που λαμβάνουν βενζοδιαζεπίνες.

Έχει αναφερθεί αυξημένη σιελόρροια και βρογχική έκκριση, ειδικά σε παιδιά.

Αμνησία Κατά τη χορήγηση θεραπευτικών δόσεων μπορεί να παρουσιαστεί προοπτική αμνησία. Ο κίνδυνος αυτός αυξάνει με μεγαλύτερες δοσολογίες. Τα φαινόμενα της αμνησίας μπορεί να συνοδεύονται με ανάρμοστη συμπεριφορά (βλ. παράγραφο 4.4).

Εξάρτηση Η χρόνια χορήγηση (ακόμα και στις θεραπευτικές δόσεις) μπορεί να οδηγήσει στην ανάπτυξη σωματικής και ψυχικής εξάρτησης:. η διακοπή της θεραπείας μπορεί να επιφέρει φαινόμενα στέρησης ή υποτροπής (βλ.

παράγραφο 4.4). Έχει αναφερθεί κατάχρηση βενζοδιαζεπινών.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες ταξινομούνται με βάση τη συχνότητα εμφάνισής τους ως ακολούθως:

Πολύ συχνές ( 1/10)

Συχνές ( 1/100 έως < 1/10)

Όχι συχνές ( 1/1.000 έως < 1/100)

Σπάνιες ( 1/10.000 έως < 1/1.000)

Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορεί να εκτιμηθεί με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

α. Συμβαίνουν όταν χρησιμοποιούνται βενζοδιαζεπίνες ή όμοιοι των βενζοδιαζεπινών παράγοντες. Αυτές οι αντιδράσεις μπορεί να είναι αρκετά σοβαρές. Είναι πιο πιθανό να συμβούν στους ηλικιωμένους και στα παιδιά. Η διαζεπάμη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.4).

β. Προϋπάρχουσα κατάθλιψη μπορεί να εκδηλωθεί με τη χρήση της βενζοδιαζεπίνης.

γ. Μπορεί να συμβεί με τη χορήγηση των θεραπευτικών δόσεων. Ο κίνδυνος αυξάνεται σε μεγαλύτερες δόσεις. Συμπτώματα αμνησίας μπορεί να σχετίζονται με ανάρμοστη συμπεριφορά (βλ. παράγραφο 4.4).

δ. Η πιθανότητα και ο βαθμός σοβαρότητας των συμπτωμάτων στέρησης εξαρτάται από τη διάρκεια της θεραπείας, το επίπεδο της δόσης και τον βαθμό εξάρτησης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση της άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον:

Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων Mεσογείων 284 GR-15562, Χολαργός, Αθήνα Τηλ.: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας της διαζεπάμης είναι κυρίως η επίταση των θεραπευτικών επιδράσεων (αταξία, υπνηλία, δυσαρθρία, καταστολή, μυϊκή αδυναμία, βαθύς ύπνος, υπόταση, βραδυκαρδία, νυσταγμός) ή παράδοξη διέγερση. Στις περισσότερες περιπτώσεις υπερδοσολογίας απαιτείται μόνο η παρακολούθηση των ζωτικών σημείων του ασθενούς.

Υπερβολική υπερδοσολογία μπορεί να οδηγήσει σε κώμα, αδυναμία αντανακλαστικών, καρδιο-αναπνευστική καταστολή και άπνοια, απαιτώντας την άμεση εφαρμογή των απαραίτητων υποστηρικτικών μέτρων (αναπνευστική και καρδιαγγειακή υποστήριξη). Τα συμπτώματα αναπνευστικής καταστολής από τις βενζοδιαζεπίνες είναι πιο σοβαρά σε ασθενείς με σοβαρή χρόνια απόφραξη των αεραγωγών. Σοβαρά συμπτώματα κατά την υπερδοσολογία περιλαμβάνουν, επίσης, ραβδομυόλυση και υποθερμία.

Αντιμετώπιση Διατηρήστε ανοιχτούς τους αεραγωγούς και επαρκή αερισμό.

Θα πρέπει να εξετάζεται η χορήγηση ενεργού άνθρακα (50 g για ενήλικα, 1g/kg για παιδί) σε ενήλικες που έχουν λάβει περισσότερα από 100 mg φαρμάκου ή σε παιδιά που έχουν λάβει περισσότερο από 1mg/kg μέσα σε μία ώρα, με την προϋπόθεση ότι οι ασθενείς δεν είναι πολύ ζαλισμένοι.

Συνιστάται η παρακολούθηση του επιπέδου συνείδησης, του αναπνευστικού ρυθμού, του κορεσμού σε οξυγόνο του αίματος και της αρτηριακής πίεσης σε συμπτωματικούς ασθενείς.

Συνιστάται η ανάλυση των αερίων του αρτηριακού αίματος σε ασθενείς που έχουν μειωμένα επίπεδα συνείδησης (GCS < 8: κλίμακα AVPU scale P or U) ή έχουν μειωμένο κορεσμό οξυγόνου στην παλμική οξυμετρία.

Διόρθωση της υπότασης πραγματοποιείται με ανέβασμα των ποδιών ψηλά και με χορήγηση της απαραίτητης ποσότητας υγρών. Όταν η υπόταση θεωρείται ότι οφείλεται σε μειωμένη συστημική αγγειακή αντίσταση, φάρμακα με α-αδρενεργική δράση, όπως η νοραδρεναλίνη ή η υψηλή δόση ντοπαμίνης (10-30 μg/kg/min)

μπορεί να είναι επωφελή. Η δόση του ινοτρόπου παράγοντα θα πρέπει να τιτλοποιείται με βάση την αρτηριακή πίεση του ασθενούς.

Εάν η σοβαρή υπόταση επιμένει παρά τα παραπάνω μέτρα, θα πρέπει να γίνει παρακολούθηση της κεντρικής φλεβικής πίεσης.

Τα υποστηρικτικά μέτρα εξαρτώνται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς.

Οι βενζοδιαζεπίνες δεν απομακρύνονται σημαντικά από το σώμα με αιμοκάθαρση.

Η φλουμαζενίλη, ανταγωνιστής των βενζοδιαζεπινών, δεν προτείνεται σαν διαγνωστικό τεστ ρουτίνας σε ασθενείς με μειωμένο επίπεδο συνείδησης. Μπορεί μερικές φορές να χρησιμοποιείται σαν εναλλακτική του εξαερισμού στα παιδιά ή σε ασθενείς με Χρόνια Αποφρακτική Πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ). Δεν είναι απαραίτητη ή κατάλληλη σε περιπτώσεις δηλητηρίασης για να αντιστραφεί πλήρως η δράση της βενζοδιαζεπίνης. Η φλουμαζενίλη έχει μικρό χρόνο ημιζωής (περίπου μία ώρα) και σε αυτήν την κατάσταση μπορεί να απαιτηθεί έγχυση. Η φλουμαζενίλη αντενδείκνυται σε ασθενείς που έχουν λάβει πολλά φάρμακα, ιδιαίτερα μετά τη λήψη βενζοδιαζεπίνης μαζί με τρικυκλικό αντικαταθλιπτικό ή με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο που προκαλεί κρίσεις.

Αυτό συμβαίνει επειδή η βενζοδιαζεπίνη μπορεί να καταστείλει τις κρίσεις που οφείλονται στο άλλο συγχορηγούμενο φάρμακο. Ο ανταγωνισμός από τη φλουμαζενίλη μπορεί να αποκαλύψει σοβαρή επιληπτική κατάσταση που είναι δύσκολο να ελεγχθεί.

Αντενδείξεις στη χρήση της φλουμαζενίλης περιλαμβάνουν χαρακτηριστικά που υποδεικνύουν λήψη αντικαταθλιπτικών, όπως παράταση καρδιακού διαστήματος -QRS ή διαστολή στις κόρες των ματιών. Η χρήση σε ασθενείς μετά από καρδιακή ανακοπή, επίσης, αντενδείκνυται.

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό κρίσεων, τραυματισμού κεφαλής ή χρόνια χρήση βενζοδιαζεπινών.

Περιστασιακά, μπορεί να απαιτείται εφαρμογή αναπνευστήρα, αλλά γενικά προκύπτουν λίγα προβλήματα, παρόλο που αλλαγές στη συμπεριφορά είναι πιθανές στα παιδιά.

Εάν εμφανιστεί διέγερση δεν θα πρέπει να χορηγηθούν βαρβιτουρικά.

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι πιο σοβαρά όταν υπάρχει συγχορήγηση με φάρμακα που δρουν στο ΚΝΣ, ιδιαίτερα αλκοόλ και απουσία υποστηρικτικών μέτρων μπορεί να αποβούν μοιραία.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αγχολυτικά, παράγωγα βενζοδιαζεπίνης, κωδικός ATC: N05BA01

Η διαζεπάμη είναι μία ηρεμιστική βενζοδιαζεπίνη με αντισπασμωδικές, κατασταλτικές, μυοχαλαρωτικές και αμνηστικές ιδιότητες.

Οι βενζοδιαζεπίνες, όπως η διαζεπάμη, συνδέονται με υποδοχείς σε διάφορες περιοχές του εγκεφάλου και του νωτιαίου μυελού. Αυτή η σύζευξη αυξάνει την ανταγωνιστική δράση του γ-αμινοβουτυρικού οξέος (GABA). Οι λειτουργίες του GABA περιλαμβάνουν τη συμμετοχή του ΚΝΣ στην επαγωγή του ύπνου. Επίσης, συμμετέχει στον έλεγχο της ύπνωσης, τη μνήμη, το άγχος, την επιληψία και τη νευρωνική διέγερση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η διαζεπάμη απορροφάται ταχέως και πλήρως από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις πλάσματος εμφανίζονται περίπου σε 30-90 λεπτά μετά την από του στόματος χορήγηση. Σταθερή συγκέντρωση πλάσματος επιτυγχάνεται μετά από 5-6 ημέρες και σχετίζεται άμεσα με τη χορηγούμενη δόση.

Κατανομή Η διαζεπάμη διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό και είναι λιποδιαλυτή. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα η αρχική επίδραση να υποχωρεί γρήγορα καθώς ανακατανέμεται στα αποθέματα λίπους και στους ιστούς. Η διαζεπάμη προσδένεται εκτεταμένα στις πρωτεΐνες πλάσματος (98-99 %).

Η διαζεπάμη και οι μεταβολίτες της εκκρίνονται, επίσης, στο μητρικό γάλα και διαπερνούν ελεύθερα τον πλακούντα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε συσσώρευσή τους στο βρέφος ή στο έμβρυο.

Βιομετασχηματισμός Η διαζεπάμη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ και, επιπρόσθετα της δεσμεθυλ-διαζεπάμης, οι ενεργοί μεταβολίτες περιλαμβάνουν την οξαζεπάμη και την τεμαζεπάμη. Η διαζεπάμη έχει διφασική ημιζωή με αρχικά γρήγορη φάση κατανομής που ακολουθείται από παρατεταμένη τελική φάση απομάκρυνσης 1-2 ημερών. Η δράση της παρατείνεται περαιτέρω από τον ακόμα μεγαλύτερο χρόνο ημιζωής του βασικού αρχικού μεταβολίτη της, δεσμεθυλ-διαζεπάμη (νορδιαζεπάμη), το σχετικό ποσοστό του οποίου αυξάνεται στο σώμα με τη χρόνια χορήγηση. Ο χρόνος ημιζωής της διαζεπάμης στο πλάσμα είναι παρατεταμένος στα νεογνά, τους ηλικιωμένους και σε ασθενείς με νεφρική ή ηπατική ασθένεια.

Αποβολή Απεκκρίνεται στα ούρα, κυρίως στη μορφή των μεταβολιτών της, είτε σε ελεύθερη είτε σε συζευγμένη μορφή.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Δεν εφαρμόζεται.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Δισκία 2 mg Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Αραβικό κόμμι Στεατικό μαγνήσιο Δισκία 5 mg Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Αραβικό κόμμι

Στεατικό μαγνήσιο Σύμπλοκο νατριούχου χλωροφύλλης - χαλκού (E141)

Δισκία 10 mg Μονοϋδρική λακτόζη Άμυλο αραβοσίτου Αραβικό κόμμι Στεατικό μαγνήσιο Ερυθρό κοχενίλης (E124)

6.2 Ασυμβατότητες

Βλέπε παράγραφο 4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φάρμακα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

6.3 Διάρκεια ζωής

60 μήνες

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Τα δισκία διατηρούνται σε θερμοκρασία χαμηλότερη των 25οC, σε σκοτεινό και ξηρό χώρο, μακριά από παιδιά.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Δισκία 2 mg: Διατίθενται σε κουτί με συσκευασίες blister που περιέχουν 30 δισκία. Λευκά, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε ισόποσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

Δισκία 5 mg: Διατίθενται σε κουτί με συσκευασίες blister που περιέχουν 30 δισκία. Πράσινα, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε ισόποσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

Δισκία 10 mg: Διατίθενται σε κουτί με συσκευασίες blister που περιέχουν 30 δισκία. Ροζ, επίπεδα δισκία με χαραγή στη μία επιφάνεια για τον διαχωρισμό σε ισόποσες δόσεις και εντυπωμένο ‘ADELCO’ στην άλλη πλευρά.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Δεν είναι απαραίτητες.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ADELCO-ΧΡΩΜΑΤΟΥΡΓΕΙΑ ΑΘΗΝΩΝ ΑΦΩΝ Ε.ΚΟΛΟΚΟΤΡΩΝΗ Α.Ε.

ΠΕΙΡΑΙΩΣ 37 183 46, ΜΟΣΧΑΤΟ - ΑΘΗΝΑ ΤΗΛ.: 210 4819311-4 FAX: 210 4816790

8. ΑΡΙΘΜΟΙ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Stedon 2 mg:

Stedon 5 mg:

Stedon 10 mg:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημ/νία πρώτης έγκρισης:

Ημ/νία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ