TILDIEM — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TILDIEM 200 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά TILDIEM 300 mg καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρά

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης περιέχει 200 mg ή 300 mg diltiazem hydrochloride (ένα συνδυασμό από σφαιρίδια άμεσης αποδέσμευσης και επικαλυμμένα σφαιρίδια ελεγχόμενης αποδέσμευσης).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Σταθερή στηθάγχη (στηθάγχη προσπάθειας).

- Ελαφρά έως μέτριας βαρύτητας υπέρταση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Τρόπος χορήγησης: Λαμβάνεται από το στόμα.

Δοσολογία: Η δόση εξατομικεύεται ανάλογα με τις ανάγκες κάθε ασθενούς.

Η συνιστώμενη αρχική δόση για ενήλικες είναι ένα καψάκιο διλτιαζέμης των 200 mg ημερησίως. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί σε ένα καψάκιο των 300 mg ημερησίως, σύμφωνα με τη θεραπευτική ανταπόκριση και την ασφάλεια.

Στην περίπτωση ηλικιωμένων ασθενών και ασθενών που πάσχουν από νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, η αρχική δόση πρέπει να είναι ένα καψάκιο των 200 mg ημερησίως. Σε αυτούς τους ασθενείς απαιτείται στενή παρακολούθηση της καρδιακής συχνότητας. Εάν αυτή μειωθεί κάτω από 50 σφύξεις ανά λεπτό, η δόση δεν πρέπει να αυξηθεί.

Παιδιά: Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως, η χρήση της διλτιαζέμης δεν συνιστάται σε παιδιά.

Ο χρόνος λήψης της δόσης δεν έχει σημασία, αλλά πρέπει να παραμένει σταθερός στο συγκεκριμένο ασθενή.

Το καψάκιο δεν πρέπει να μασάται, αλλά να καταπίνεται ολόκληρο.

4.3 Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη διλτιαζέμη ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Σύνδρομο νοσούντος φλεβοκόμβου (εκτός εάν υπάρχει βηματοδότης σε λειτουργία)

• Κολποκοιλιακός αποκλεισμός 2ου ή 3ου βαθμού (εκτός εάν υπάρχει βηματοδότης σε λειτουργία)

• Σοβαρή βραδυκαρδία (λιγότερο από 40 σφύξεις ανά λεπτό)

• Βαριά υπόταση

• Αριστερή καρδιακή ανεπάρκεια με πνευμονική συμφόρηση

• Συνδυασμός με δαντρολένιο σε έγχυση (βλ. παράγραφο 4.5)

• Συνδυασμός με ιβαμπραδίνη (βλ. παράγραφο 4.5)

• Ταυτόχρονη χρήση με λομιταπίδη (βλ. παράγραφο 4.5)

• Γαλουχία (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Ειδικές προειδοποιήσεις Απαιτείται συστηματική παρακολούθηση σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργικότητα της αριστερής καρδιακής κοιλίας, βραδυκαρδία (κίνδυνος επιδείνωσης) ή με 1ου βαθμού κολποκοιλιακό αποκλεισμό με ΗΚΓκή διάγνωση (κίνδυνος επιδείνωσης και σπάνια πλήρους αποκλεισμού).

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις οξείας νεφρικής ανεπάρκειας λόγω μειωμένης νεφρικής αιμάτωσης σε ασθενείς με υφιστάμενη καρδιακή νόσο, ιδίως μειωμένη λειτουργία της αριστερής κοιλίας, σοβαρή βραδυκαρδία ή σοβαρή υπόταση. Συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Θα πρέπει να δίνεται προσοχή όταν τα άμεσα δρώντα από του στόματος αντιπηκτικά (DOACs)

συγχορηγούνται με τη διλτιαζέμη, η οποία είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ένας ασθενής αναστολέας της P-gp, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.5 «Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης»).

Αναισθησία: Πριν από γενική αναισθησία, ο αναισθησιολόγος πρέπει να ενημερώνεται ότι ο ασθενής είναι υπό αγωγή με διλτιαζέμη. Η καταστολή της καρδιακής συσταλτικότητας, αγωγιμότητας και αυτοματισμού, καθώς επίσης και η αγγειοδιασταλτικότητα που συνδέεται με τα αναισθητικά μπορούν να ενισχυθούν από τους αποκλειστές διαύλων ασβεστίου. Κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, λόγω της υποτασικής δράσης της διλτιαζέμης, η ταυτόχρονη χορήγηση νιτρωδών θα πρέπει να γίνεται με προσοχή (βλ. παράγραφο 4.5).

Προφυλάξεις Αύξηση της συγκέντρωσης της διλτιαζέμης στο πλάσμα μπορεί να παρατηρηθεί σε ηλικιωμένους και σε άτομα με νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια. Οι αντενδείξεις και οι προφυλάξεις πρέπει να ακολουθούνται προσεκτικά και απαιτείται στενή παρακολούθηση, κυρίως της καρδιακής συχνότητας, στην αρχή της θεραπείας.

Οι αποκλειστές διαύλων ασβεστίου, όπως η διλτιαζέμη, είναι πιθανό να σχετίζονται με μεταβολές της διάθεσης, συμπεριλαμβανομένης της κατάθλιψης (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8).

Όπως και άλλοι ανταγωνιστές διαύλων ασβεστίου, η διλτιαζέμη παρουσιάζει ανασταλτική δράση στην κινητικότητα του εντέρου. Επομένως, πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με κίνδυνο απόφραξης του εντερικού σωλήνα.

Η προσεκτική παρακολούθηση είναι απαραίτητη σε ασθενείς με λανθάνοντα ή έκδηλο σακχαρώδη διαβήτη λόγω πιθανής αύξησης της γλυκόζης αίματος.

Το Tildiem 200mg και 300mg περιέχoυν λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης σκληρό, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου»

Η χρήση διλτιαζέμης ενδέχεται να επάγει βρογχόσπασμο, περιλαμβανομένης της επιδείνωσης του βρογχικού άσθματος, ιδιαίτερα σε ασθενείς με προϋπάρχουσα βρογχική υπεραντιδραστικότητα.

Έχουν επίσης αναφερθεί περιστατικά μετά από αύξηση της δόσης. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται για σημεία και συμπτώματα αναπνευστικής δυσλειτουργίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας τους με διλτιαζέμη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Συνδυασμοί που αντενδείκνυνται

- ΔΑΝΤΡΟΛΕΝΙΟ (έγχυση): Συχνά έχει παρατηρηθεί σε ζώα θανατηφόρα κοιλιακή ταχυκαρδία όταν χορηγείται ενδοφλέβια βεραπαμίλη και δαντρολένιο συγχρόνως. Ο συνδυασμός του δαντρολενίου με ανταγωνιστές ασβεστίου είναι επομένως δυνητικά επικίνδυνος (βλ. παράγραφο 4.3).

- ΙΒΑΜΠΡΑΔΙΝΗ: Η ταυτόχρονη χρήση με ιβαμπραδίνη αντενδείκνυται λόγω της αθροιστικής επίδρασης μείωσης του καρδιακού ρυθμού της διλτιαζέμης στην ιβαμπραδίνη (βλ. παράγραφο 4.3).

- ΛΟΜΙΤΑΠΙΔΗ: Η διλτιαζέμη (ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4) μπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της λομιταπίδης στο πλάσμα μέσω αναστολής του CYP3A4 οδηγώντας σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης υψηλών επιπέδων ηπατικών ενζύμων (βλ. παράγραφο 4.3).

Συνδυασμοί που δε συνιστώνται

- ΕΣΜΟΛΟΛΗ (σε ασθενείς με μειωμένη λειτουργικότητα της αριστερής κοιλίας): διαταραχές του ρυθμού (σημαντική βραδυκαρδία, φλεβοκομβικός αποκλεισμός), διαταραχές φλεβοκόμβου και κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και καρδιακή ανεπάρκεια (συνεργιστική δράση).

- ΚΟΛΧΙΚΙΝΗ: Η κολχικίνη είναι υπόστρωμα τόσο για το CYP3A όσο και για τον μεταφορέα εκροής P-γλυκοπρωτεΐνη (P-gp). Η διλτιαζέμη είναι γνωστό ότι αναστέλλει το CYP3A και την P-gp.

Όταν η διλτιαζέμη και η κολχικίνη χορηγούνται μαζί, η αναστολή της P-gp και/ή του CYP3A από τη διλτιαζέμη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην κολχικίνη. Η συνδυαστική χρήση δεν συνιστάται.

Συνδυασμοί που απαιτούν προσοχή

- ΑΛΦΕΝΤΑΝΙΛΗ: Ενίσχυση της κατασταλτικής δράσης στο αναπνευστικό. Συνιστάται προσαρμογή της δόσης της κατά τη συγχορήγηση με διλτιαζέμη.

- ΑΝΑΙΣΘΗΣΙΑ: Η καταστολή της καρδιακής συσταλτικότητας, αγωγιμότητας και αυτοματισμού, καθώς επίσης και η αγγειοδιασταλτικότητα που συνδέεται με τα αναισθητικά μπορούν να ενισχυθούν από τους αποκλειστές ασβεστίου. Εάν συγχορηγηθούν αναισθητικά που περιέχουν αλογόνα και διλτιαζέμη, η δοσολογία της διλτιαζέμης θα πρέπει να προσαρμόζεται στην αιμοδυναμική ανταπόκριση. Μείωση στο ρυθμό απομάκρυνσης του μυοχαλαρωτικού μπορεί να παρατηρηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα μυοχαλαρωτικό και διλτιαζέμη κατά την αναισθησία. Η ταυτόχρονη χορήγηση νιτρωδών, κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, μπορεί να ενισχύσει την υποτασική δράση της διλτιαζέμης (βλ. παράγραφο 4.4).

- ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΕΣ ΤΩΝ ΑΛΦΑ ΑΔΡΕΝΕΡΓΙΚΩΝ ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ: Αυξημένη αντιυπερτασική δράση.

Ταυτόχρονη χορήγηση με ανταγωνιστές των α -αδρενεργικών υποδοχέων μπορεί να προκαλέσει ή να επιδεινώσει την υπόταση. Η συγχορήγηση διλτιαζέμης με κάποιον ανταγωνιστή των α -αδρενεργικών υποδοχέων πρέπει να γίνεται μόνο με συχνή παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης.

- ΒΗΤΑ-ΑΠΟΚΛΕΙΣΤΕΣ: Πιθανότητα διαταραχών του ρυθμού (σημαντική βραδυκαρδία, φλεβοκομβικός αποκλεισμός), διαταραχές φλεβοκόμβου και κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και καρδιακή ανεπάρκεια (συνεργιστική δράση).

Αυτός ο συνδυασμός πρέπει να γίνεται μόνο με στενή κλινική και ΗΚΓκή παρακολούθηση, ιδίως στην αρχή της θεραπείας.

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος κατάθλιψης όταν η διλτιαζέμη συγχορηγείται με β-αποκλειστές (βλ. παράγραφο 4.8).

- ΑΝΤΙΑΡΡΥΘΜΙΚΟΙ ΠΑΡΑΓΟΝΤΕΣ: Επειδή η διλτιαζέμη έχει αντιαρρυθμικές ιδιότητες, η ταυτόχρονη χορήγησή της με άλλα αντιαρρυθμικά δεν συνιστάται λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων ενεργειών στην καρδιά που προέρχονται από αθροιστικά φαινόμενα. Αυτός ο συνδυασμός θα πρέπει να γίνεται μόνο κάτω από στενή κλινική και ΗΚΓκή παρακολούθηση.

- ΑΜΙΟΔΑΡΟΝΗ, ΔΙΓΟΞΙΝΗ: Αυξημένος κίνδυνος βραδυκαρδίας.

Χρειάζεται προσοχή η συγχορήγησή της με διλτιαζέμη, ιδίως σε ηλικιωμένους ασθενείς και με υψηλές δόσεις χορήγησης.

- ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΝΙΤΡΩΔΩΝ: Αυξημένη υποτασική δράση και λιποθυμία (λόγω αθροιστικής αγγειοδιασταλτικής δράσης).

Σε όλους τους ασθενείς που παίρνουν ανταγωνιστές ασβεστίου, η συνταγογράφηση παραγώγων νιτρωδών θα πρέπει να γίνεται με προοδευτική αύξηση των δόσεων.

- ΚΥΚΛΟΣΠΟΡΙΝΗ: Αύξηση των επιπέδων της κυκλοσπορίνης στην κυκλοφορία. Συνιστάται η μείωση της δόσης της κυκλοσπορίνης, ο έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας, ο προσδιορισμός των

επιπέδων κυκλοσπορίνης στην κυκλοφορία και η ρύθμιση της δόσης της, κατά τη συγχορήγηση και μετά τη διακοπή της.

- ΚΑΡΒΑΜΑΖΕΠΙΝΗ: Αύξηση των επιπέδων της καρβαμαζεπίνης.

Συνιστάται ο έλεγχος των επιπέδων της καρβαμαζεπίνης στο πλάσμα και η προσαρμογή της δόσης, εάν θεωρηθεί απαραίτητο.

- ΘΕΟΦΥΛΛΙΝΗ: Αύξηση των επιπέδων θεοφυλλίνης στην κυκλοφορία.

- ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΤΩΝ Η ΥΠΟΔΟΧΕΩΝ ΤΗΣ ΙΣΤΑΜΙΝΗΣ (σιμετιδίνη και ρανιτιδίνη): Αύξηση των συγκεντρώσεων διλτιαζέμης στο πλάσμα.

Οι ασθενείς που ακολουθούν αγωγή με διλτιαζέμη θα πρέπει να εξετάζονται προσεκτικά κατά την έναρξη ή τη διακοπή της αγωγής με αναστολείς των Η υποδοχέων της ισταμίνης. Προσαρμογή της ημερήσιας δόσης διλτιαζέμης ίσως θεωρηθεί απαραίτητη.

- ΡΙΦΑΜΠΙΚΙΝΗ: Κίνδυνος μείωσης των συγκεντρώσεων διλτιαζέμης στο πλάσμα μετά την έναρξη της θεραπείας με ριφαμπικίνη. Ο ασθενής θα πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά κατά την έναρξη ή τη διακοπή της θεραπείας με ριφαμπικίνη.

- ΛΙΘΙΟ: Κίνδυνος αύξησης της νευροτοξικότητας που προκαλείται από το λίθιο.

- ΒΑΚΛΟΦΕΝΗ: Ενίσχυση της αντιυπερτασικής δράσης. Συνιστάται παρακολούθηση της αρτηριακής πίεσης και προσαρμογή της δοσολογίας του αντιυπερτασικού εάν είναι απαραίτητο.

- ΕΣΜΟΛΟΛΗ (σε ασθενείς με φυσιολογική λειτουργία της αριστερής καρδιακής κοιλίας):

διαταραχές του ρυθμού (σημαντική βραδυκαρδία, φλεβοκομβικός αποκλεισμός), διαταραχές φλεβοκόμβου και κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και καρδιακή ανεπάρκεια (συνεργιστική δράση).

Συνιστάται κλινική και ΗΚΓκή παρακολούθηση.

- ΦΑΙΝΥΤΟΪΝΗ: Όταν συγχορηγείται με φαινυτοΐνη, η διλτιαζέμη ενδέχεται να αυξήσει τη συγκέντρωση της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

Συνιστάται η παρακολούθηση της συγκέντρωσης της φαινυτοΐνης στο πλάσμα.

- ΣΚΙΑΓΡΑΦΙΚΑ ΜΕΣΑ ΑΚΤΙΝΩΝ Χ: Οι καρδιαγγειακές επιδράσεις μιας ενδοφλέβιας δόσης bolus ενός ιοντικού σκιαγραφικού μέσου ακτίνων Χ, όπως η υπόταση, ενδέχεται να είναι αυξημένες σε ασθενείς που αντιμετωπίζονται θεραπευτικά με διλτιαζέμη.

Ειδική προσοχή απαιτείται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα διλτιαζέμη και σκιαγραφικά μέσα ακτίνων Χ.

Γενικές πληροφορίες που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη Λόγω της πιθανότητας αθροιστικών ενεργειών, προσοχή και προσεκτική τιτλοποίηση είναι αναγκαία σε ασθενείς που λαμβάνουν διλτιαζέμη ταυτόχρονα με άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι επηρεάζουν την καρδιακή συσταλτικότητα και/ή αγωγιμότητα.

Αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα: Σε μελέτη φαρμακοδυναμικής, φάνηκε ότι η διλτιαζέμη αναστέλλει την συσσωμάτωση των αιμοπεταλίων. Παρόλο που η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή, θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι πιθανές πρόσθετες επιπτώσεις όταν λαμβάνεται με αντιαιμοπεταλιακά φάρμακα.

Η διλτιαζέμη μεταβολίζεται μέσω του CYP3A4. Μια μέτρια (μικρότερη από 2 φορές) αύξηση της συγκέντρωσης της διλτιαζέμης στο πλάσμα έχει τεκμηριωθεί σε περιπτώσεις συγχορήγησης με ένα πιο ισχυρό αναστολέα του CYP3A4. Ο χυμός γκρέιπφρουτ ενδέχεται να αυξήσει την έκθεση στη διλτιαζέμη (1,2 φορά). Οι ασθενείς που καταναλώνουν χυμό γκρέιπφρουτ πρέπει να παρακολουθούνται για αυξημένες ανεπιθύμητες ενέργειες της διλτιαζέμης. Ο χυμός γκρέιπφρουτ πρέπει να αποφεύγεται εάν υπάρχει υποψία αλληλεπίδρασης.

Η διλτιαζέμη, η οποία είναι ένας μέτριος αναστολέας του CYP3A4 και ασθενής αναστολέας της P- gp, μπορεί να αυξήσει τη συγκέντρωση των DOACs στο πλάσμα όταν συγχορηγούνται με διλτιαζέμη. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με DOACs. Οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται, ειδικά οι ασθενείς με υψηλό κίνδυνο αιμορραγίας.

Η διλτιαζέμη είναι επίσης αναστολέας μιας ισομορφής του CYP3A4. Συγχορήγηση με άλλα υποστρώματα του CYP3A4 πιθανόν να προκαλέσει μια αύξηση στη συγκέντρωση του πλάσματος του κάθε συγχορηγούμενου φαρμάκου. Η συγχορήγηση της διλτιαζέμης με έναν επαγωγέα του CYP3A4 πιθανόν να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης της διλτιαζέμης στο πλάσμα.

Η διλτιαζέμη μπορεί να οδηγήσει σε παράταση του διαστήματος QT, όταν χορηγείται με φάρμακα

με δυνατότητα ή γνωστά για παράταση του διαστήματος QT. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με κατάλληλη παρακολούθηση. Η συγχορήγηση της διλτιαζέμης με φάρμακα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT πρέπει να βασίζεται σε προσεκτική αξιολόγηση των πιθανών κινδύνων και οφελών της θεραπείας.

- ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ (μιδαζολάμη, τριαζολάμη): Η διλτιαζέμη αυξάνει σημαντικά τις συγκεντρώσεις της μιδαζολάμης και της τριαζολάμης στο πλάσμα και επιμηκύνει το χρόνο ημιζωής τους. Συνιστάται ιδιαίτερη προσοχή όταν συνταγογραφούνται βενζοδιαζεπίνες βραχείας δράσεως που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 σε ασθενείς που λαμβάνουν διλτιαζέμη.

- ΚΟΡΤΙΚΟΣΤΕΡΟΕΙΔΗ (μεθυλπρεδνιζολόνη): Αναστολή του μεταβολισμού (CYP3A4) της μεθυλπρεδνιζολόνης και αναστολή της P-γλυκοπρωτεΐνης. Ο ασθενής πρέπει να παρακολουθείται κατά την έναρξη της αγωγής με μεθυλπρεδνιζολόνη. Προσαρμογή της δόσης της μεθυλπρεδνιζολόνης πιθανόν να είναι αναγκαία.

- ΣΤΑΤΙΝΕΣ: Η διλτιαζέμη είναι αναστολέας του CYP3A4 και έχει αποδειχθεί ότι αυξάνει την AUC ορισμένων στατινών. Ο κίνδυνος μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης λόγω στατινών που μεταβολίζονται μέσω του CYP3A4 πιθανώς να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση διλτιαζέμης.

Όταν είναι εφικτό, πρέπει να χρησιμοποιείται μια στατίνη που δεν μεταβολίζεται από το CYP3A4 μαζί με τη διλτιαζέμη, διαφορετικά απαιτείται στενή παρακολούθηση για σημεία και συμπτώματα πιθανής τοξικότητας λόγω της στατίνης.

- ΑΝΤΙΚΑΤΑΘΛΙΠΤΙΚΑ ΤΟΥ ΤΥΠΟΥ ΤΗΣ ΙΜΙΠΡΑΜΙΝΗΣ, ΝΕΥΡΟΛΗΠΤΙΚΑ:

Αντιυπερτασική δράση και κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης.

- ΣΙΛΟΣΤΑΖΟΛΗ: Αναστολή του μεταβολισμού της σιλοσταζόλης (CYP3A4).Η διαλτιαζέμη έχει δείξει ότι αυξάνει την έκθεση σε σιλιζοστατόλη και ενισχύει την φαρμακολογική της δράση.

Το TILDIEM δεν θα πρέπει να λαμβάνεται κατά τον ίδιο χρόνο όπως το αλκοόλ, καθώς μπορεί να αυξήσει την ταχύτητα απελευθέρωσης της διλτιαζέμης από το σκεύασμα παρατεταμένης απελευθέρωσης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση: Υπάρχουν πολύ περιορισμένα δεδομένα από τη χρήση της διλτιαζέμης σε εγκυμονούσες ασθενείς. Η διλτιαζέμη έχει αποδειχτεί ότι παρουσιάζει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή σε ορισμένα είδη ζώων (αρουραίους, ποντίκια, κουνέλια). Επομένως, η διλτιαζέμη δε συνιστάται κατά τη διάρκεια της κύησης, όπως επίσης σε γυναίκες με ικανότητα τεκνοποίησης που δε χρησιμοποιούν αποτελεσματικό τρόπο αντισύλληψης.

Θηλασμός: Η διλτιαζέμη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα σε μικρές συγκεντρώσεις. Η γαλουχία πρέπει να αποφεύγεται όταν λαμβάνεται αυτό το φάρμακο. Εάν η χρήση της διλτιαζέμης κρίνεται απαραίτητη, θα πρέπει να καθιερωθεί ένας εναλλακτικός τρόπος σίτισης του βρέφους.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Με βάση τις ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί, δηλ. ζάλη (συχνή), αίσθημα κακουχίας (συχνό), η ικανότητα οδήγησης και χρήσης μηχανών πιθανόν να επηρεαστεί. Ωστόσο, δεν έχει πραγματοποιηθεί καμιά μελέτη.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η παρακάτω κατάταξη (CIOMS) της συχνότητας εμφάνισης χρησιμοποιείται, όπου εφαρμόζεται:

Πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί μετά την κυκλοφορία του προϊόντος προέρχονται από αυθόρμητες αναφορές και συνεπώς, η συχνότητα αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών δεν είναι γνωστή.

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας εμφάνισης, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρατίθενται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Σημεία και συμπτώματα Τα κλινικά αποτελέσματα της οξείας υπερδοσολογίας μπορεί να περιλαμβάνουν εκσεσημασμένη υπόταση που οδηγεί σε καταπληξία και οξεία νεφρική βλάβη, φλεβοκομβική βραδυκαρδία με ή χωρίς κομβικό ρυθμό, φλεβοκομβική ανακοπή, διαταραχές κολποκοιλιακής αγωγιμότητας και καρδιακή ανακοπή.

Σπάνια έχει αναφερθεί μη καρδιογενές πνευμονικό οίδημα που μπορεί να εκδηλωθεί με καθυστερημένη έναρξη (24-48 ώρες μετά την λήψη) και απαιτεί αναπνευστική υποστήριξη ως συνέπεια της υπερδοσολογίας αμλοδιπίνης. Έγκαιρα μέτρα ανάνηψης (συμπεριλαμβανομένης της υπερφόρτωσης με υγρά) για τη διατήρηση της αιμάτωσης και της καρδιακής παροχής μπορεί να λειτουργήσουν ως ενισχυτικοί παράγοντες πρόκλησης μη καρδιογενούς πνευμονικού οιδήματος.

Αντιμετώπιση Η θεραπεία σε νοσοκομειακό περιβάλλον περιλαμβάνει γαστρικές πλύσεις και/ή οσμωτική διούρηση.

Για την αντιμετώπιση των διαταραχών αγωγιμότητας, μπορεί να απαιτηθεί προσωρινή βηματοδότηση.

Συνιστώμενα αντίδοτα: ατροπίνη, αγγειοσυσπαστικά, ινότροποι παράγοντες, γλυκαγόνη και γλυκονικό ασβέστιο χορηγούμενο με έγχυση.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστής ασβεστίου, κωδικός ATC: C08D B01 Η διλτιαζέμη αποκλείει επιλεκτικά την είσοδο ασβεστίου στους βραδείς διαύλους ασβεστίου των λείων μυϊκών ινών των αγγείων και των μυοκαρδιακών ινών με τρόπο εξαρτώμενο από τη διαφορά δυναμικού. Με αυτό το μηχανισμό, η διλτιαζέμη μειώνει τη συγκέντρωση του ενδοκυτταρικού ασβεστίου κοντά στις συσταλτές πρωτεΐνες.

Στα ζώα:

• Αντιστηθαγχικές ιδιότητες: Η διλτιαζέμη αυξάνει τη στεφανιαία ροή χωρίς να προκαλεί φαινόμενα υποκλοπής. Έχει δράση στα μεγάλα και μικρά αγγεία και στην παράπλευρη κυκλοφορία. Αυτή η αγγειοδιασταλτική δράση που είναι ήπια στις περιφερικές αρτηρίες, γίνεται εμφανής με δόσεις που δεν προκαλούν αρνητική ινότροπο δράση. Οι δύο κύριοι μεταβολίτες του προϊόντος (desacetyldiltiazem και Ν-monodesmethyldiltiazem), ασκούν φαρμακολογική δράση στη στηθάγχη που αντιστοιχεί στο 10% και 20% αντίστοιχα του μητρικού φαρμάκου.

• Αντιυπερτασικές ιδιότητες: Η διλτιαζέμη μειώνει τον τόνο των λείων μυϊκών ινών μειώνοντας την είσοδο ασβεστίου στα κύτταρα και προκαλεί αγγειοδιαστολή που οδηγεί σε μείωση των συνολικών περιφερικών αντιστάσεων.

Η διλτιαζέμη μειώνει την αρτηριακή πίεση χωρίς να προκαλεί αντανακλαστική ταχυκαρδία σε πολλά ζωικά μοντέλα υπέρτασης, ειδικότερα στον αυτόματα υπερτασικό αρουραίο. Δεν μεταβάλλει την καρδιακή παροχή και διατηρεί τη νεφρική αιματική ροή.

Επίσης, μειώνει εκλεκτικά την αγγειοσυσπαστική δράση της νοραδρεναλίνης και της αγγειοτασίνης ΙΙ. Η διλτιαζέμη αυξάνει την διούρηση και μειώνει την καρδιακή υπερτροφία στον αυτόματα υπερτασικό αρουραίο.

Υψηλές δόσεις διλτιαζέμης μειώνουν την ανάπτυξη ασβεστώσεως των αρτηριών του αρουραίου.

Σε ανθρώπους:

• Αντιστηθαγχικές ιδιότητες: Η διλτιαζέμη αυξάνει τη στεφανιαία ροή μειώνοντας την αντίσταση των στεφανιαίων.

Λόγω της μείωσης του καρδιακού ρυθμού που εκδηλώνεται σε καρδιακή συχνότητα πάνω από 75 σφύξεις το λεπτό και της μείωσης των αγγειακών αντιστάσεων, η διλτιαζέμη μειώνει το καρδιακό έργο.

Ηλεκτροφυσιολογικά, η διλτιαζέμη προκαλεί ήπια βραδυκαρδία σε φυσιολογικά άτομα, επιμηκύνει την ενδοκομβική αγωγή και δεν έχει καμία δράση στην αγωγή στο δεμάτιο και τα σκέλη του His.

• Αντιυπερτασικές ιδιότητες: Σε αγγειακό επίπεδο, η διλτιαζέμη προκαλεί μέτρια αγγειοδιαστολή και βελτιώνει τη διατασιμότητα των αρτηριών. Αυτή η καλά εξισορροπημένη αγγειοδιαστολή οδηγεί στη μείωση της αρτηριακής πίεσης στους υπερτασικούς, λόγω μείωσης των περιφερικών αντιστάσεων, χωρίς να προκαλεί αντανακλαστική ταχυκαρδία. Αντίθετα, υπάρχει μια μείωση του καρδιακού ρυθμού που είναι πιο έντονη (εκδηλώνεται κυρίως) σε αυξημένες καρδιακές συχνότητες. Οι τριχοειδικές αιματικές ροές, ιδιαίτερα η νεφρική και η στεφανιαία, διατηρούνται ή αυξάνονται.

Σε οξεία λήψη παρατηρείται μια ελαφριά νατριουρητική δράση. Η διλτιαζέμη δεν επηρεάζει το σύστημα ρενίνης – αγγειοτασίνης – αλδοστερόνης σε μακρά χορήγηση και δεν προκαλεί κατακράτηση νατρίου και νερού, όπως διαπιστώνεται από την έλλειψη μεταβολών στο βάρος και έλλειψη αλλαγών στην ισορροπία νερού και ηλεκτρολυτών στο πλάσμα.

Η διλτιαζέμη δρα σαν στεφανιαίος αγγειοδιαστολέας στην καρδιά μειώνοντας την υπερτροφία της αριστεράς κοιλίας σε υπερτασικούς. Έχει μικρή δράση στην καρδιακή παροχή.

Η διλτιαζέμη μειώνει το καρδιακό έργο με την ήπια βραδυκαρδιακή δράση της σε συνδυασμό με την μείωση των συστημάτων αγγειακών αντιστάσεων.

Δεν έχει διαπιστωθεί αρνητική ινότροπη δράση σε υγιές μυοκάρδιο. Η διλτιαζέμη μειώνει την καρδιακή συχνότητα σε μέτριο βαθμό και μπορεί να αυξήσει την κατασταλτική της

δράση σε νόσο του φλεβόκομβου. Επηρεάζει αρνητικά την κολποκοιλιακή αγωγή και έτσι υπάρχει κίνδυνος κολποκοιλιακού αποκλεισμού.

Η διλτιαζέμη δεν μεταβάλλει την αγωγή στο δεμάτιο του His.

Δεν επηρεάζει τη ρύθμιση του μεταβολισμού του σακχάρου. Δεν επηρεάζει δυσμενώς τις λιποπρωτεΐνες του πλάσματος ή τον μεταβολισμό των λιπιδίων.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

• Η διλτιαζέμη έχει καλή απορρόφηση (90%) σε υγιείς εθελοντές μετά από του στόματος χορήγηση.

• Η μορφή ελεγχόμενης αποδέσμευσης προσφέρει παρατεταμένη απορρόφηση της δραστικής ουσίας, προκαλώντας συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση από 2 - 14 ώρες μετά τη χορήγηση, ενώ η μέγιστη τιμή συγκέντρωσης επιτυγχάνεται σε αυτό το χρονικό διάστημα.

• Η βιοδιαθεσιμότητα του προϊόντος είναι 35 ±5% λόγω του φαινομένου πρώτης διόδου.

Η βιοδιαθεσιμότητα της διλτιαζέμης καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης σε σχέση με την διλτιαζέμη 60 mg άμεσης αποδέσμευσης είναι περίπου 80%.

• Ο μέσος χρόνος ημίσειας ζωής είναι 8 ώρες.

• Η διλτιαζέμη συνδέεται σε ποσοστό 80 – 85% με τις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Μεταβολίζεται σημαντικά στο ήπαρ.

• Ποσοστό λιγότερο του 5% αμετάβλητης διλτιαζέμης ανιχνεύεται στα ούρα.

• Ο κύριος μεταβολίτης Ν-monodesmethyldiltiazem αποτελεί το 35% της κυκλοφορούσης διλτιαζέμης.

• Κατά τη μακροχρόνια χορήγηση σε έναν ασθενή, οι συγκεντρώσεις της διλτιαζέμης στο πλάσμα παραμένουν σταθερές.

• Οι μέσες συγκεντρώσεις πλάσματος σε ηλικιωμένα άτομα και σε άτομα με νεφρική και ηπατική ανεπάρκεια είναι υψηλότερες από αυτές των νεαρών ατόμων.

• Η λήψη τροφής δεν επηρεάζει σημαντικά την κινητική της μορφής ελεγχόμενης αποδέσμευσης, παρόλα αυτά, σε χορήγηση μαζί με τροφή η απορρόφηση ήταν μεγαλύτερη τις λίγες πρώτες ώρες μετά τη λήψη της δόσης.

• Η διλτιαζέμη και οι μεταβολίτες της δεν διυλίζονται εύκολα.

• Οι μορφές εφ’ άπαξ ημερήσιας χορήγησης διλτιαζέμης έχει αποδειχθεί ότι παρουσιάζουν διαφορετικά φαρμακοκινητικά προφίλ και για το λόγο αυτό δεν συνιστάται η υποκατάσταση κάποιας μορφής ενός προϊόντος με κάποια άλλη διαφορετικού προϊόντος.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε υπο-οξείες και χρόνιες μελέτες σε σκύλους και αρουραίους, σχεδιασμένες για την αξιολόγηση της τοξικότητας, υψηλές δόσεις της διλτιαζέμης σχετίστηκαν με ηπατική βλάβη. Σε ειδικές, υπο-οξείες ηπατικές μελέτες, από του στόματος δόσεις των 125 mg/kg και υψηλότερες σε αρουραίους, συσχετίστηκαν με ιστολογικές μεταβολές του ήπατος, οι οποίες ήταν αναστρέψιμες με τη διακοπή του φαρμάκου. Σε σκύλους, δόσεις των 20 mg/kg συσχετίστηκαν επίσης με ηπατικές μεταβολέςꞏ παρόλ’ αυτά, οι μεταβολές αυτές ήταν αναστρέψιμες με συνεχή χορήγηση.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης 200 mg:

Μικροσφαιρίδια:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική Καρμελλόζη νατριούχος Επικάλυψη σφαιριδίων:

Συμπολυμερές ακρυλικού οξέος και μεθακρυλικών εστέρων

Αιθυλοκυτταρίνη Μονογλυκερίδια διακετυλιωμένα Μαγνήσιο στεατικό Σύνθεση κενού καψακίου:

Σιδήρου οξείδιο (μαύρο) (E 172)

Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Ζελατίνη Σιδήρου οξείδιο (ερυθρό) (E 172)

Καψάκια ελεγχόμενης αποδέσμευσης 300 mg:

Μικροσφαιρίδια:

Κυτταρίνη μικροκρυσταλλική (σφαιρίδια)

Καρμελλόζη νατριούχος (σφαιρίδια)

Επικάλυψη σφαιριδίων:

Συμπολυμερές ακρυλικού οξέος και μεθακρυλικών εστέρων Αιθυλοκυτταρίνη Μονογλυκερίδια διακετυλιωμένα Μαγνήσιο στεατικό.

Σύνθεση κενού καψακίου:

Ζελατίνη Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Σιδήρου οξείδιο (κίτρινο) (E 172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

TILDIEM 200 mg: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 30 °C.

TILDIEM 300 mg: Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25 °C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες από PVC/Aluminium foil

• Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό, 200 mg:

(BT x 30 καψάκια, Blister 3 x 10)

(ΒΤ x 84 καψάκια)

(BT x 30 καψάκια, Blister 2 x 15)

• Καψάκιο ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σκληρό, 300 mg:

α. (BT x 28 καψάκια, Blist. 2 x 14)

β. (BT x 30 καψάκια, Blist. 2 x 15)

γ. (ΒΤ x 84 καψάκια)

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Λεωφ. Συγγρού 348 – Κτίριο Α 176 74 Καλλιθέα – Αθήνα Τηλ.: +30 210 90 01 600

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TILDIEM 200 mg: 41465/07/27-5-2008 TILDIEM 300 mg: 41467/07/27-5-2008

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: - 10 Απριλίου 1996 [Tildiem 200 mg]

- 13 Νοεμβρίου 1992 [Tildiem 300 mg] Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 27 Μαΐου 2008

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ