TORAMAT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TORAMAT 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TORAMAT 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TORAMAT 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία TORAMAT 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 25, 50, 100 ή 200 mg τοπιραμάτης.

Έκδοχα με γνωστή δράση 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 0,4 mg λακτόζης (ως λακτόζη μονοϋδρική).

50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 0,4 mg λακτόζης (ως λακτόζη μονοϋδρική).

100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 0,05 mg Sunset yellow FCF (E110).

200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία:

Κάθε δισκίο περιέχει 3,2 mg λακτόζης (ως λακτόζη μονοϋδρική).

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο.

TORAMAT 25 mg: λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία TORAMAT 50 mg: κίτρινα, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία TORAMAT 100 mg: πορτοκαλί, επιμήκη, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία TORAMAT 200 mg: ροζ, επιμήκη, αμφίκυρτα επικαλυμμένα με υμένιο δισκία

4. ΚΛΙΝΙΚΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΤΙΚΑ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Μονοθεραπεία σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών με εστιακές επιληπτικές κρίσεις με ή χωρίς δευτερογενώς γενικευμένες κρίσεις και πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις.

Συμπληρωματική θεραπεία σε παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω, εφήβους και ενήλικες με εκδήλωση εστιακών επιληπτικών κρίσεων με ή χωρίς δευτερογενή γενίκευση ή πρωτογενώς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις και για τη θεραπεία κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut.

Η τοπιραμάτη ενδείκνυται για χρήση σε ενήλικες για την προφύλαξη της ημικρανίας μετά από προσεκτική εκτίμηση των πιθανών εναλλακτικών θεραπευτικών επιλογών. Η τοπιραμάτη δεν προορίζεται για οξεία θεραπεία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Συνιστάται η θεραπεία να ξεκινήσει με χαμηλή δόση ακολουθούμενη από τιτλοποίηση μέχρι την αποτελεσματική δόση. Η δόση και ο ρυθμός της τιτλοποίησης θα πρέπει να ακολουθούν την κλινική απόκριση.

Η παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα δεν είναι υποχρεωτική, προκειμένου να βελτιστοποιηθεί η θεραπεία με το TORAMAT. Σε σπάνιες περιπτώσεις, η προσθήκη της τοπιραμάτης στη φαινυτοΐνη μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης της φαινυτοΐνης προκειμένου να επιτευχθεί βέλτιστη κλινική απόκριση. Η προσθήκη ή διακοπή της φαινυτοΐνης και της καρβαμαζεπίνης στη συμπληρωματική θεραπεία με το TORAMAT μπορεί να απαιτήσει προσαρμογή της δόσης του TORAMAT.

Σε ασθενείς με ή χωρίς ιστορικό επιληπτικών κρίσεων ή επιληψίας, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (ΑΕΦ), συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης, θα πρέπει να διακόπτονται σταδιακά ώστε να ελαχιστοποιείται ο κίνδυνος κρίσεων ή αυξανόμενης συχνότητας κρίσεων. Σε κλινικές δοκιμές, οι ημερήσιες δοσολογίες μειώθηκαν σε εβδομαδιαία διαστήματα κατά 50-100 mg σε ενήλικες με επιληψία και κατά 25-50 mg σε ενήλικες που έλαβαν τοπιραμάτη σε δόσεις έως και 100 mg/ημέρα για τη θεραπεία προφύλαξης για την ημικρανία. Σε παιδιατρικές κλινικές δοκιμές, η τοπιραμάτη διεκόπη σταδιακά σε μία περίοδο 2-8 εβδομάδων.

Μονοθεραπεία επιληψίας Γενικά Όταν η ταυτόχρονη χορήγηση ΑΕΦ διακοπεί για να επιτευχθεί μονοθεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να ληφθούν υπόψη οι επιδράσεις που μπορεί να έχει αυτό στον έλεγχο των επιληπτικών κρίσεων. Αν δεν υφίστανται λόγοι ασφάλειας που απαιτούν απότομη διακοπή των συγχορηγούμενων ΑΕΦ, συνιστάται βαθμιαία διακοπή με ρυθμό περίπου το ένα τρίτο της δόσης του συγχορηγούμενου ΑΕΦ κάθε 2 εβδομάδες.

Όταν διακοπεί η χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων με ενζυμική επαγωγή, τα επίπεδα της τοπιραμάτης θα αυξηθούν. Μπορεί να χρειαστεί μείωση στη δοσολογία της τοπιραμάτης, εάν υπάρξει κλινική ένδειξη.

Ενήλικες Η δόση και η τιτλοποίηση πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική ανταπόκριση. Η τιτλοποίηση της δόσης πρέπει να ξεκινά με 25 mg κάθε βράδυ για 1 εβδομάδα. Στη συνέχεια, η δόση πρέπει να αυξάνει ανά διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων κατά 25 ή 50 mg ημερησίως, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Εάν το σχήμα τιτλοποίησης δεν είναι ανεκτό από τον ασθενή, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων.

Η συνιστώμενη αρχική ημερήσια δόση - στόχος για τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε ενήλικες είναι 100 mg/ημέρα έως 200 mg/ημέρα χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 500 mg/ημέρα σε 2 διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς

με ανθεκτικούς στη θεραπεία τύπους επιληψίας έχουν ανεχθεί τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε δόσεις 1.000 mg/ημέρα. Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν συνυπάρχει νεφρική πάθηση.

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών)

Η δόση και ο ρυθμός τιτλοποίησης στα παιδιά πρέπει να καθοδηγούνται από την κλινική έκβαση.

Η θεραπεία σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών πρέπει να ξεκινά με 0,5 έως 1 mg/kg κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Στη συνέχεια, η δόση πρέπει να αυξάνει ανά διαστήματα 1 ή 2 εβδομάδων κατά 0,5 έως 1 mg/kg ημερησίως, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Εάν το σχήμα τιτλοποίησης δεν είναι ανεκτό από το παιδί, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μικρότερες αυξήσεις ή μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των αυξήσεων της δόσης.

Το συνιστώμενο εύρος της αρχικής δόσης-στόχου για μονοθεραπεία με τοπιραμάτη σε παιδιά ηλικίας άνω των 6 ετών είναι 100 mg/ημέρα ανάλογα με την κλινική ανταπόκριση (αντιστοιχεί περίπου σε 2,0 mg/kg/ημέρα για παιδιά 6-16 ετών).

Συμπληρωματική θεραπεία επιληψίας (κρίσεις εστιακής επιληψίας με ή χωρίς δευτεροπαθή γενίκευση, πρωτοπαθείς γενικευμένες τονικοκλονικές κρίσεις ή κρίσεις σχετιζόμενες με το σύνδρομο Lennox-Gastaut)

Ενήλικες Η θεραπεία θα πρέπει να ξεκινά με 25 mg – 50 mg το βράδυ για μια εβδομάδα. Χρήση χαμηλότερων αρχικών δόσεων έχει αναφερθεί, αλλά δεν έχει μελετηθεί συστηματικά. Επομένως, ανά μία ή ανά δύο εβδομάδες, η δόση θα πρέπει να αυξάνεται κατά 25-50 mg/ημέρα και να λαμβάνεται σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Ορισμένοι ασθενείς είναι δυνατό να επιτύχουν αποτελεσματικότητα με μία ημερήσια δόση.

Σε κλινικές μελέτες ως συμπληρωματική θεραπεία, η δόση των 200 mg ήταν η μικρότερη αποτελεσματική δόση. Η συνήθης ημερήσια δόση είναι 200 - 400 mg σε δύο διαιρεμένες δόσεις.

Αυτές οι συνιστώμενες δοσολογίες εφαρμόζονται σε όλους τους ενήλικες, συμπεριλαμβανομένων των ηλικιωμένων, όταν δεν συνυπάρχει νεφρική πάθηση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Παιδιατρικός πληθυσμός (παιδιά ηλικίας 2 ετών και άνω)

Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση τοπιραμάτης ως συμπληρωματική θεραπεία είναι περίπου 5 έως 9 mg/kg ημερησίως σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg (ή λιγότερο, βάσει ενός εύρους από 1 έως 3 mg/kg/ημέρα) κάθε βράδυ για την πρώτη εβδομάδα. Στη συνέχεια, η δόση πρέπει να αυξάνει κατά 1 έως 3 mg/kg ημερησίως (χορηγούμενη σε δύο διαιρεμένες δόσεις) ανά διαστήματα μιας ή δύο εβδομάδων προκειμένου να επιτευχθεί βέλτιστη κλινική απόκριση.

Ημερήσιες δόσεις έως 30 mg/kg ημερησίως έχουν μελετηθεί και σε γενικές γραμμές είναι καλώς ανεκτές.

Ημικρανία Ενήλικες Η συνιστώμενη συνολική ημερήσια δόση της τοπιραμάτης για την προφύλαξη της ημικρανίας είναι 100 mg/ημέρα, χορηγούμενα σε δύο διαιρεμένες δόσεις. Η τιτλοποίηση πρέπει να ξεκινά με 25 mg το βράδυ για 1 εβδομάδα. Ακολούθως, ανά διαστήματα 1 εβδομάδας, η δόση πρέπει να αυξάνεται με αυξήσεις των 25 mg ημερησίως. Εάν το σχήμα τιτλοποίησης δεν είναι ανεκτό από

τον ασθενή, μπορούν να χρησιμοποιηθούν μεγαλύτερα διαστήματα μεταξύ των προσαρμογών της δόσης.

Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να ωφεληθούν με συνολική ημερήσια δόση 50 mg/ημέρα. Ασθενείς έχουν λάβει συνολική ημερήσια δόση μέχρι και 200 mg/ημέρα. Παρόλο που αυτή η δόση μπορεί να είναι ωφέλιμη για ορισμένους ασθενείς, συνιστάται προσοχή λόγω μιας αυξημένης συχνότητας εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών.

Κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Η θεραπεία με τοπιραμάτη θα πρέπει να ξεκινά και να επιβλέπεται από γιατρό με εμπειρία στη διαχείριση της επιληψίας ή της ημικρανίας.

Εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται σε κορίτσια και γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία. Η ανάγκη για θεραπεία με τοπιραμάτη σε αυτούς τους πληθυσμούς θα πρέπει να επαναξιολογείται τουλάχιστον ετησίως (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός H τοπιραμάτη δεν συνιστάται για τη θεραπεία ή την πρόληψη της ημικρανίας σε παιδιά λόγω ανεπαρκών δεδομένων αναφορικά με την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Γενικές δοσολογικές συστάσεις για την τοπιραμάτη σε ειδικούς πληθυσμούς ασθενών Νεφρική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (CL ≤ 70 ml/min) η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με CR προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένη. Οι ασθενείς με γνωστή νεφρική δυσλειτουργία μπορεί να χρειάζονται μεγαλύτερο χρονικό διάστημα για να φτάσουν τη σταθεροποιημένη κατάσταση σε κάθε δόση. Συνιστάται η μισή συνήθης ημερήσια δόση έναρξης και συντήρησης (βλ. παράγραφο 5.2).

Στην περίπτωση ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια τελικού σταδίου, από τη στιγμή που η τοπιραμάτη απομακρύνεται από το πλάσμα με την αιμοκάθαρση, μια πρόσθετη δόση τοπιραμάτης ίση με περίπου το μισό της ημερήσιας δόσης πρέπει να χορηγείται κατά τις ημέρες της αιμοκάθαρσης. Η πρόσθετη δόση πρέπει να χορηγείται σε διαιρεμένες δόσεις, στην αρχή και το τέλος της διαδικασίας της αιμοκάθαρσης. Η πρόσθετη δόση μπορεί να διαφέρει ανάλογα με τα χαρακτηριστικά του εξοπλισμού αιμοκάθαρσης που χρησιμοποιείται (βλ. παράγραφο 5.2).

Ηπατική δυσλειτουργία Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης είναι μειωμένη.

Ηλικιωμένοι ∆εν απαιτείται προσαρμογή της δόσης στον ηλικιωμένο πληθυσμό υπό την προϋπόθεση ότι η νεφρική λειτουργία είναι ανέπαφη.

Τρόπος χορήγησης Το TORAMAT διατίθεται σε επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία για από στόματος χορήγηση.

Συνιστάται ο μη τεμαχισμός των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Το TORAMAT μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από τα γεύματα.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

Προφύλαξη από την ημικρανία:

• στην κύηση (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

Επιληψία:

• στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

• σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας. Μόνη εξαίρεση αποτελούν γυναίκες για τις οποίες δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική, αλλά οι οποίες σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και οι οποίες είναι πλήρως ενημερωμένες σχετικά με τους κινδύνους από τη λήψη τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Σε περιπτώσεις όπου απαιτείται ιατρικά γρήγορη διακοπή της τοπιραμάτης, συστήνεται κατάλληλη παρακολούθηση (βλέπε παράγραφο 4.2).

Όπως με άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα, ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν μια αύξηση στη συχνότητα εμφάνισης κρίσεων ή την εκδήλωση νέων τύπων κρίσεων με τοπιραμάτη.

Αυτά τα φαινόμενα μπορεί να είναι το επακόλουθο μιας υπερδοσολογίας, μιας μείωσης στις συγκεντρώσεις του πλάσματος των ταυτόχρονα χρησιμοποιούμενων αντιεπιληπτικών, της προόδου της ασθένειας ή μιας παράδοξης δράσης.

Η επαρκής ενυδάτωση είναι πολύ σημαντική κατά τη διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης. Η ενυδάτωση μπορεί να ελαττώσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης (βλέπε παρακάτω). Η κατάλληλη ενυδάτωση πριν και κατά τη διάρκεια δραστηριοτήτων όπως άσκηση ή έκθεση σε υψηλές θερμοκρασίες μπορεί να μειώσει τον κίνδυνο ανεπιθύμητων αντιδράσεων που σχετίζονται με τη θερμοκρασία (βλέπε παράγραφο 4.8).

Ολιγοΐδρωση Η ολιγοΐδρωση (μειωμένη εφίδρωση) έχει αναφερθεί σε συσχετισμό με τη χρήση τοπιραμάτης.

Μειωμένη εφίδρωση και υπερθερμία (άνοδος της θερμοκρασίας του σώματος) μπορεί να συμβούν σε μικρά παιδιά που εκτίθενται σε υψηλές θερμοκρασίες περιβάλλοντος.

∆ιαταραχές της διάθεσης/κατάθλιψη Κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη παρατηρήθηκε αυξημένη συχνότητα εμφάνισης διαταραχών της διάθεσης και κατάθλιψης.

Αυτοκτονία/αυτοκτονικός ιδεασμός Αυτοκτονικός ιδεασμός και αυτοκτονική συμπεριφορά έχουν αναφερθεί σε ασθενείς, οι οποίοι έλαβαν θεραπεία με αντιεπιληπτικούς παράγοντες σε αρκετές ενδείξεις. Μια μετα-ανάλυση των τυχαιοποιημένων, ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο μελετών των αντιεπιληπτικών φαρμάκων

έχει δείξει ελάχιστα αυξημένο κίνδυνο αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Ο μηχανισμός αυτού του κινδύνου δεν είναι γνωστός και τα διαθέσιμα δεδομένα δεν αποκλείουν την πιθανότητα αυξημένου κινδύνου για την τοπιραμάτη.

Σε διπλά τυφλές κλινικές δοκιμές, συμβάματα που σχετίζονται με αυτοκτονία (ιδεασμός αυτοκτονίας, απόπειρες αυτοκτονίας και αυτοκτονία) συμβαίνουν με μια συχνότητα 0,5% στους ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία με τοπιραμάτη (46 από τους 8.652 ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία) και περίπου σε τριπλάσια υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης σε σχέση με αυτούς που τους χορηγήθηκε εικονικό φάρμακο (0,2%, 8 από τους 4.045 ασθενείς που υπόκεινται σε θεραπεία).

Οι ασθενείς θα πρέπει, επομένως, να παρακολουθούνται για ενδείξεις αυτοκτονικού ιδεασμού και αυτοκτονικής συμπεριφοράς, και θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η κατάλληλη θεραπεία. Οι ασθενείς (και οι άνθρωποι που περιθάλπουν τους ασθενείς) θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή, σε περίπτωση που εμφανιστούν ενδείξεις αυτοκτονικού ιδεασμού ή αυτοκτονικής συμπεριφοράς.

Νεφρολιθίαση Μερικοί ασθενείς, ιδιαιτέρως εκείνοι με προδιάθεση στη νεφρολιθίαση, μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο σχηματισμού λίθων στα νεφρά και σχετιζόμενων ενδείξεων και συμπτωμάτων όπως κωλικό νεφρού, άλγος νεφρού ή λαγόνιο άλγος.

Οι παράγοντες κινδύνου της νεφρολιθίασης περιλαμβάνουν προηγούμενο σχηματισμό λίθου, οικογενειακό ιστορικό νεφρολιθίασης και υπερασβεστιουρία (βλ. παρακάτω - Μεταβολική οξέωση). Κανένας από αυτούς τους παράγοντες κινδύνου δεν μπορεί να προβλέψει με ακρίβεια το σχηματισμό λίθου κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Επιπλέον, αυξημένο κίνδυνο μπορεί να διατρέχουν οι ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που σχετίζονται με τη νεφρολιθίαση.

Μειωμένη νεφρική λειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 ml/min) η τοπιραμάτη πρέπει να CR χορηγείται με προσοχή καθώς η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς είναι μειωμένη. Για τη συγκεκριμένη συνιστώμενη δοσολογία σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, βλέπε παράγραφο 4.2.

Μειωμένη ηπατική λειτουργία Σε ασθενείς με μειωμένη ηπατική λειτουργία, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή, καθώς η κάθαρσή της μπορεί να μειωθεί.

Οξεία μυωπία και δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη έχει αναφερθεί ένα σύνδρομο που αποτελείται από οξεία μυωπία σχετιζόμενη με δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία εκδήλωση μειωμένης οπτικής οξύτητας και/ή οφθαλμικό άλγος. Στα οφθαλμολογικά ευρήματα μπορεί να περιλαμβάνονται μυωπία, μείωση του βάθους του πρόσθιου θαλάμου, οφθαλμική υπεραιμία (ερυθρότητα) και αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση. Μπορεί να παρουσιαστεί ή να μην παρουσιαστεί μυδρίαση. Το σύνδρομο αυτό μπορεί να σχετίζεται με συλλογή υγρού ύπερθεν του ακτινωτού σώματος που έχει σαν αποτέλεσμα την πρόσθια μετατόπιση του φακού και της ίριδας με αποτέλεσμα την ανάπτυξη δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα τυπικά εμφανίζονται μέσα στον 1ο μήνα από την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη. Σε αντίθεση με το πρωτογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας, το οποίο είναι σπάνιο σε ηλικία κάτω των 40 ετών, το δευτερογενές γλαύκωμα κλειστής γωνίας που σχετίζεται με την τοπιραμάτη έχει αναφερθεί σε παιδιατρικούς ασθενείς, όπως και σε ενήλικες. Η θεραπεία περιλαμβάνει διακοπή της τοπιραμάτης, το συντομότερο δυνατό, σύμφωνα με την

κρίση του θεράποντος ιατρού, και λήψη κατάλληλων μέτρων για τη μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης. Τα μέτρα αυτά σε γενικές γραμμές οδηγούν σε μείωση της ενδοφθάλμιας πίεσης.

Η αυξημένη ενδοφθάλμια πίεση οποιασδήποτε αιτιολογίας, αν δεν θεραπευτεί, μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρά επακόλουθα, συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης απώλειας της όρασης.

Πρέπει να αποφασιστεί εάν οι ασθενείς με ιστορικό οφθαλμικών διαταραχών πρέπει να υπόκεινται σε θεραπεία με τοπιραμάτη.

Ελλείμματα στα οπτικά πεδία Έχουν αναφερθεί ελλείμματα στα οπτικά πεδία ανεξάρτητα της αυξημένης ενδοφθάλμιας πίεσης σε ασθενείς που λαμβάνουν τοπιραμάτη. Σε κλινικές δοκιμές, τα περισσότερα από αυτά τα περιστατικά ήταν αναστρέψιμα έπειτα από τη διακοπή της τοπιραμάτης. Εάν οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη εμφανιστούν ελλείμματα στα οπτικά πεδία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμακευτικού προϊόντος.

Μεταβολική οξέωση Η υπερχλωραιμική, μη ανιονικού χάσματος, μεταβολική οξέωση (δηλαδή μειωμένα διττανθρακικά ορού κάτω του φυσιολογικού εύρους αναφοράς, απουσία αναπνευστικής αλκάλωσης) σχετίζεται με τη θεραπεία με τοπιραμάτη. Η μείωση αυτή στα διττανθρακικά του ορού οφείλεται στην ανασταλτική δράση της τοπιραμάτης στη νεφρική καρβονική ανυδράση. Σε γενικές γραμμές, η μείωση των διττανθρακικών εμφανίζεται στην αρχή της θεραπείας παρόλο που μπορεί να εμφανιστεί οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια αυτής. Αυτές οι μειώσεις είναι συνήθως ήπιες έως μέτριες (μέση μείωση 4 mmol/ l σε δόσεις 100 mg ημερησίως ή μεγαλύτερες σε ενήλικες και σε περίπου 6 mg/kg ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς). Σπάνια, οι ασθενείς εμφανίζουν μειώσεις σε τιμές κάτω των 10 mmol/l. Καταστάσεις ή θεραπείες που προδιαθέτουν σε οξέωση (όπως νεφρική νόσος, σοβαρές αναπνευστικές διαταραχές, status epilepticus, διάρροια, χειρουργική επέμβαση, κετονογονική δίαιτα ή κάποια φαρμακευτικά προϊόντα) μπορεί να ενισχύσουν τις επιδράσεις της τοπιραμάτης στη μείωση των διττανθρακικών.

Η χρόνια μεταβολική οξέωση χωρίς θεραπεία αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού νεφρολιθιάσεων και νεφρασβέστωσης και δυνητικά μπορεί να οδηγήσει σε οστεοπενία (βλ. παραπάνω - Νεφρολιθίαση).

Η χρόνια μεταβολική οξέωση στους παιδιατρικούς ασθενείς μπορεί να μειώσει τους ρυθμούς ανάπτυξης. Η επίδραση της τοπιραμάτης στα σχετικά με τα οστά συμβάματα δεν έχει διερευνηθεί ακόμα συστηματικά σε παιδιατρικούς πληθυσμούς ή πληθυσμούς ενηλίκων.

Ανάλογα με τις υποκείμενες καταστάσεις, κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τοπιραμάτη, συνιστάται κατάλληλη αξιολόγηση, συμπεριλαμβανομένων των επιπέδων διττανθρακικών ορού.

Αν εμφανιστούν ενδείξεις ή συμπτώματα (π.χ. βαθιά αναπνοή τύπου Kussmaul, δύσπνοια, ανορεξία, ναυτία, έμετος, υπερβολική κόπωση, ταχυκαρδία ή αρρυθμία), ενδεικτικά της μεταβολικής οξέωσης, συνιστάται μέτρηση των επιπέδων διττανθρακικών ορού. Σε περίπτωση που εμφανιστεί μεταβολική οξέωση η οποία επιμένει, πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μείωσης της δόσης ή διακοπής της τοπιραμάτης (με χρήση σταδιακής μείωσης της δόσης).

Η τοπιραμάτη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με καταστάσεις ή θεραπείες που αποτελούν παράγοντα κινδύνου για την εμφάνιση μεταβολικής οξέωσης.

Διαταραχή γνωστικής λειτουργίας H γνωστική δυσλειτουργία στην επιληψία είναι πολυπαραγοντική και μπορεί να οφείλεται στην υποκείμενη αιτιολογία, στην επιληψία ή στην θεραπεία με αντιεπιληπτικά. Έχουν υπάρξει στη

βιβλιογραφία αναφορές διαταραχής γνωστικής λειτουργίας σε ενήλικες υπό θεραπεία με τοπιραμάτη όπου χρειάστηκε μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας. Ωστόσο, μελέτες που αφορούν τη γνωστική λειτουργία σε παιδιά που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη είναι ανεπαρκείς και η σχετική αυτή δράση της πρέπει ακόμη να διευκρινιστεί.

Υπεραμμωνιαιμία και εγκεφαλοπάθεια Η υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια έχει αναφερθεί κατά την θεραπεία με τοπιραμάτη (βλ. παράγραφο 4.8). Ο κίνδυνος υπεραμμωνιαιμίας με τοπιραμάτη εμφανίζεται δοσοεξαρτώμενος. Η υπεραμμωνιαιμία αναφέρθηκε πιο συχνά όταν η τοπιραμάτη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με βαλπροϊκό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5). Στους ασθενείς που αναπτύσσουν ανεξήγητο λήθαργο ή μεταβολές στην νοητική κατάσταση σχετιζόμενες με την μονοθεραπεία ή με συνδυαστική θεραπεία τοπιραμάτης, συνιστάται να εξεταστεί το ενδέχομενο υπεραμμωνιαιμικής εγκεφαλοπάθειας και μέτρησης των επιπέδων αμμωνίας.

∆ιατροφικό συμπλήρωμα Ορισμένοι ασθενείς μπορεί να παρουσιάσουν απώλεια σωματικού βάρους κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη. Συνιστάται η παρακολούθηση των ασθενών που λαμβάνουν θεραπεία με τοπιραμάτη για απώλεια σωματικού βάρους. Συμπλήρωμα διατροφής ή αυξημένη πρόσληψη τροφής μπορεί να αποτελέσουν τη λύση εάν ο ασθενής χάνει βάρος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη.

Πρόγραμμα πρόληψης κύησης Η τοπιραμάτη μπορεί να προκαλέσει μείζονες συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμό της εμβρυϊκής ανάπτυξης όταν χορηγείται σε μια έγκυο γυναίκα.

Ορισμένα δεδομένα υποδεικνύουν αυξημένο κίνδυνο νευροαναπτυξιακών διαταραχών σε παιδιά που εκτίθενται στην τοπιραμάτη ενδομήτρια, ενώ άλλα δεδομένα δεν υποδεικνύουν τέτοιο αυξημένο κίνδυνο (βλ. παράγραφο 4.6).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη θεραπείας με τοπιραμάτη σε μια γυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία.

Η ασθενής πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6). Αυτό περιλαμβάνει την ανάγκη συμβουλευτικής από ειδικό εάν η γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, προκειμένου να συζητηθεί η μετάβαση σε εναλλακτικές θεραπείες πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης, καθώς και την ανάγκη άμεσης επικοινωνίας με ειδικό εάν μείνει έγκυος ή νομίζει ότι μπορεί να είναι έγκυος.

Κορίτσια Οι συνταγογράφοι πρέπει να διασφαλίσουν ότι ο/οι γονέας(είς)/φροντιστής(ές) των κοριτσιών που χρησιμοποιούν τοπιραμάτη κατανοεί(ούν) την ανάγκη επικοινωνίας με έναν ειδικό μόλις το παιδί εμφανίσει εμμηναρχή. Τότε, η ασθενής και ο/οι γονέας(είς)/φροντιστής(ές) θα πρέπει να λάβουν αναλυτικές πληροφορίες σχετικά με τους κινδύνους λόγω της ενδομήτριας έκθεσης στην τοπιραμάτη και την ανάγκη για χρήση αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας μόλις αυτή θα είχε νόημα. Θα πρέπει να επαναξιολογηθεί η ανάγκη για συνέχιση της θεραπείας με τοπιραμάτη και θα πρέπει επίσης να εξετάζονται εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

Εκπαιδευτικά υλικά σχετικά με αυτά τα μέτρα είναι διαθέσιμα για επαγγελματίες υγείας και ασθενείς (ή γονείς/φροντιστές). Ο οδηγός ασθενούς πρέπει να παρέχεται σε όλες τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που χρησιμοποιούν τοπιραμάτη και στους γονείς/φροντιστές κοριτσιών.

Μια κάρτα ασθενή παρέχεται με τη συσκευασία του TORAMAT.

Δυσανεξία στη λακτόζη Tα TORAMAT 25 mg, 50 mg and 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν μονοϋδρική λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φαρμακευτικό προϊόν.

Sunset yellow FCF (E110)

Τα TORAMAT 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία περιέχουν Sunset yellow FCF (E110). Το Sunset yellow FCF (E110) μπορεί να προκαλέσει αλλεργικές αντιδράσεις.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δισκίο, δηλαδή ουσιαστικά «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Επιδράσεις της τοπιραμάτης σε άλλα αντιεπιληπτικά φαρμακευτικά προϊόντα Η προσθήκη της τοπιραμάτης σε άλλα αντιεπιληπτικά φάρμακα (φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη, βαλπροϊκό οξύ, φαινοβαρβιτάλη, πριμιδόνη) δεν έχει καμία επίδραση στις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης τους στο πλάσμα, εκτός από τις περιστασιακές περιπτώσεις ασθενών στους οποίους η προσθήκη τοπιραμάτης στην φαινυτοΐνη ενδέχεται να επιφέρει αύξηση των συγκεντρώσεων της φαινυτοΐνης στο πλάσμα. Αυτό πιθανώς να οφείλεται στην αναστολή ενός ειδικού ισόμορφου πολυμορφικού ενζύμου (CYP2C19). Συνεπώς, κάθε ασθενής σε θεραπεία με φαινυτοϊνη, ο οποίος εμφανίζει κλινικές ενδείξεις ή συμπτώματα τοξικότητας, πρέπει να παρακολουθείται για τα επίπεδα της φαινυτοΐνης.

Μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης ασθενών με επιληψία έδειξε ότι η προσθήκη τοπιραμάτης στη λαμοτριγίνη δεν εμφάνισε καμία επίδραση στη συγκέντρωση της λαμοτριγίνης στο πλάσμα στη σταθεροποιημένη κατάσταση, σε δόσεις τοπιραμάτης 100 έως 400 mg ημερησίως. Επιπλέον, δεν υπήρξε καμία αλλαγή στα επίπεδα σταθεροποιημένης κατάστασης της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια ή μετά τη διακοπή της θεραπείας με λαμοτριγίνη (μέση δόση 327 mg ημερησίως).

Η τοπιραμάτη αναστέλλει το ένζυμο CYP2C19 και μπορεί να επηρεάσει άλλες ουσίες οι οποίες μεταβολίζονται μέσω αυτού του ενζύμου (π.χ., διαζεπάμη, ιμιπραμίνη, μοκλοβεμίδη, προγουανίλη, ομεπραζόλη).

Επιδράσεις άλλων αντιεπιληπτικών φαρμακευτικών προϊόντων στην τοπιραμάτη Η φαινυτοΐνη και η καρβαμαζεπίνη μειώνουν τις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Η προσθήκη ή διακοπή της φαινυτοΐνης ή της καρβαμαζεπίνης στη θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτήσει ρύθμιση της δόσης της τελευταίας. Κάτι τέτοιο πρέπει να πραγματοποιηθεί με τιτλοποίηση έως το κλινικό αποτέλεσμα. Η προσθήκη ή διακοπή του βαλπροϊκού οξέος δεν προκαλεί κλινικά σημαντικές αλλαγές στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα και επομένως, δεν απαιτείται ρύθμισης της δόσης της τοπιραμάτης. Τα αποτελέσματα αυτών των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται παρακάτω:

Άλλες αλληλεπιδράσεις φαρμακευτικών προϊόντων Διγοξίνη Σε μελέτη μονής δόσης, η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος (AUC) για την διγοξίνη ορού μειώθηκε κατά 12% λόγω της ταυτόχρονης χορήγησης τοπιραμάτης. Ο κλινικός συσχετισμός της εν λόγω παρατήρησης δεν έχει προσδιοριστεί. Κατά την προσθήκη ή διακοπή της τοπιραμάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με διγοξίνη, ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στον τακτικό έλεγχο της διγοξίνης ορού.

Κατασταλτικά του Κεντρικού Νευρικού Συστήματος Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και αλκοόλ ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων κατασταλτικών του κεντρικού νευρικού συστήματος (ΚΝΣ) δεν έχει αξιολογηθεί σε κλινικές μελέτες. Συνιστάται η μη ταυτόχρονη χρήση της τοπιραμάτης με αλκοόλ ή άλλα φαρμακευτικά προϊόντα κατασταλτικά του ΚΝΣ.

Υπερικό/Βαλσαμόχορτο St John’s Wort (Hypericum perforatum)

Με ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και υπερικού/βαλσαμόχορτου St John’s Wort μπορεί να παρατηρηθεί ένας κίνδυνος μειωμένων συγκεντρώσεων στο πλάσμα που έχει ως αποτέλεσμα την απώλεια της αποτελεσματικότητας. ∆εν υπάρχουν κλινικές μελέτες που αξιολογούν αυτήν την πιθανή αλληλεπίδραση.

Συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικάΣε μια φαρμακοκινητική μελέτη αλληλεπίδρασης σε υγιείς εθελοντές με ταυτόχρονη χορήγηση συνδυασμένου από του στόματος αντισυλληπτικού προϊόντος που περιείχε 1 mg νορεθινδρόνης (NET) και 35 μg αιθινυλοιστραδιόλης (EE), χορηγήθηκε τοπιραμάτη απουσία άλλων φαρμακευτικών προϊόντων σε δόσεις 50-200 mg ημερησίως χωρίς να παρατηρηθεί καμία στατιστικά σημαντική αλλαγή στην AUC για κανένα από τα δυο συστατικά που περιέχονται στα από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά. Σε μια άλλη μελέτη, η έκθεση στην EE ήταν στατιστικά σημαντικά μειωμένη σε δόσεις των 200, 400 και 800 mg/ημέρα (18%, 21% και 30%, αντιστοίχως), όταν χορηγήθηκε ως συμπληρωματική θεραπεία σε επιληπτικούς ασθενείς οι οποίοι λάμβαναν βαλπροϊκό οξύ. Και στις δύο μελέτες, η τοπιραμάτη (50-200 mg/ημέρα σε υγιείς εθελοντές και 200-800 mg/ημέρα σε επιληπτικούς ασθενείς) δεν έχει σημαντική επίδραση στην έκθεση στη NET. Παρόλη την δοσοεξαρτώμενη

μείωση στην έκθεση στην EE για δόσεις μεταξύ 200 - 800 mg ημερησίως (σε επιληπτικούς ασθενείς), δεν παρατηρήθηκε σημαντική δοσοεξαρτώμενη μεταβολή στην έκθεση στην EE για δόσεις 50-200 mg ημερησίως (σε υγιείς εθελοντές). Η κλινική σημασία των παρατηρούμενων μεταβολών δεν είναι γνωστή. Σε ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος χορηγούμενα αντισυλληπτικά παράλληλα με τοπιραμάτη πρέπει να λαμβάνετε υπόψη η πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής δράσης όπως και ο αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας εκ διαφυγής. Από τους ασθενείς που λαμβάνουν αντισυλληπτικά που περιέχουν οιστρογόνα πρέπει να ζητηθεί να αναφέρουν οποιαδήποτε εμφάνιση διαταραχών της έμμηνου ρύσης. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να μειωθεί ακόμα και σε απουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής. Η κλινική σημασία των αλλαγών που παρατηρήθηκαν δεν είναι γνωστή. Η πιθανότητα μειωμένης αντισυλληπτικής αποτελεσματικότητας και αυξημένης αιμορραγίας εκ διαφυγής θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη σε ασθενείς που λαμβάνουν συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά προϊόντα μαζί με το TORAMAT. Θα πρέπει να ζητηθεί από τις ασθενείς να αναφέρουν οποιαδήποτε αλλαγή στα μοτίβα της αιμορραγίας τους. Η αντισυλληπτική αποτελεσματικότητα μπορεί να είναι μειωμένη ακόμη και χωρίς την παρουσία αιμορραγίας εκ διαφυγής. Οι γυναίκες που χρησιμοποιούν συστηματικά ορμονικά αντισυλληπτικά θα πρέπει να συμβουλεύονται να χρησιμοποιούν επίσης μια μέθοδο φραγμού.

Λίθιο Σε υγιείς εθελοντές, παρατηρήθηκε μείωση (18% για την AUC) στη συστηματική έκθεση για το λίθιο κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης με τοπιραμάτη 200 mg/ημέρα. Σε ασθενείς με διπολική διαταραχή, οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες του λιθίου δεν επηρεάστηκαν κατά τη διάρκεια θεραπείας με τοπιραμάτη σε δόσεις των 200 mg/ημέρα. Παρόλα αυτά, παρατηρήθηκε αύξηση στη συστηματική έκθεση (26% για την AUC) μετά από δόσεις τοπιραμάτης έως και 600 mg/ημέρα. Τα επίπεδα του λιθίου θα πρέπει να παρακολουθούνται κατά τη συγχορήγηση με τοπιραμάτη.

Ρισπεριδόνη Μελέτες αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, οι οποίες πραγματοποιήθηκαν υπό συνθήκες χορήγησης εφάπαξ δόσης σε υγιείς εθελοντές και πολλαπλών δόσεων σε ασθενείς με διπολική διαταραχή οδήγησαν σε παρόμοια αποτελέσματα. Όταν χορηγήθηκε ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη σε κλιμακούμενες δόσεις των 100, 250 και 400 mg/ημέρα, εμφανίστηκε μείωση στη συστηματική έκθεση στη ρισπεριδόνη (χορηγούμενη σε δόσεις που ποικίλουν από 1 έως 6 mg/ημέρα) (16% και 33% για την AUC σταθεροποιημένης κατάστασης σε δόσεις των 250 και 400 mg/ημέρα, αντιστοίχως). Παρόλα αυτά, οι διαφορές στην AUC για την ολική ενεργή ποσότητα μεταξύ της θεραπείας μόνο με ρισπεριδόνη και της συνδυαστικής θεραπείας με τοπιραμάτη δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Παρατηρήθηκαν ελάχιστες τροποποιήσεις στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες του συνολικού ενεργού τμήματος (ρισπεριδόνη συν 9- υδροξυρισπεριδόνη) και καμία τροποποίηση στην 9-υδροξυρισπεριδόνη. ∆εν υπήρξαν σημαντικές αλλαγές στη συστηματική έκθεση του συνολικού ενεργού τμήματος της ρισπεριδόνης ή στην τοπιραμάτη. Όταν η τοπιραμάτη προστέθηκε σε ήδη υπάρχουσα θεραπεία με ρισπεριδόνη (1-6 mg/ημέρα), οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ήταν συχνότερες σε σχέση με τις ανεπιθύμητες ενέργειες πριν την εισαγωγή της τοπιραμάτης (250-400 mg/ημέρα)

(90% και 54%, αντίστοιχα). Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μετά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με ρισπεριδόνη ήταν: υπνηλία (27% και 12%), παραισθησία (22% και 0%) και ναυτία (18% και 9%, αντίστοιχα).

Υδροχλωροθειαζίδη (HCTZ)

Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης της HCTZ (25 mg q24h) και της τοπιραμάτης (96 mg q12h), όταν αυτές χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή ταυτόχρονα. Τα αποτελέσματα της εν

λόγω μελέτης δείχνουν ότι η C της τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 27% και η AUC της max τοπιραμάτης αυξήθηκε κατά 29% όταν στην τοπιραμάτη προστέθηκε HCTZ. Η κλινική σημασία της αλλαγής αυτής παραμένει άγνωστη. Η προσθήκη HCTZ στη θεραπεία με τοπιραμάτη μπορεί να απαιτήσει ρύθμιση της δόσης της τοπιραμάτης. Η φαρμακοκινητική στη σταθεροποιημένη κατάσταση της HCTZ δεν επηρεάστηκε σημαντικά από την ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης.

Τα κλινικά εργαστηριακά αποτελέσματα έδειξαν μειώσεις στο κάλιο του ορού μετά τη χορήγηση τοπιραμάτης ή HCTZ, οι οποίες ήταν μεγαλύτερες όταν η HCTZ και η τοπιραμάτη χορηγήθηκαν σε συνδυασμό.

Μετφορμίνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική σταθεροποιημένης κατάστασης της μετφορμίνης και της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά την μεμονωμένη χορήγηση της μετφορμίνης και κατά την ταυτόχρονη χορήγηση μετφορμίνης και τοπιραμάτης. Τα αποτελέσματα της εν λόγω μελέτης έδειξαν ότι η μέση C max και η μέση AUC μετφορμίνης αυξήθηκαν κατά 18% και 25%, αντίστοιχα, ενώ η μέση CL/F 0-12h μειώθηκε κατά 20% όταν η μετφορμίνη χορηγήθηκε μαζί με τοπιραμάτη. Η τοπιραμάτη δεν επηρέασε το t της μετφορμίνης. Η κλινική σημασία της επίδρασης της τοπιραμάτης στη max φαρμακοκινητική της μετφορμίνης είναι ασαφής. Η κάθαρση από το πλάσμα της από του στόματος τοπιραμάτης εμφανίζεται μειωμένη κατά τη χορήγηση με μετφορμίνη. Το μέγεθος της αλλαγής στην κάθαρση παραμένει άγνωστο. Η κλινική σημασία της επίδρασης της μετφορμίνης στη φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι ασαφής.

Κατά την προσθήκη ή διακοπή της τοπιραμάτης σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με μετφορμίνη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Πιογλιταζόνη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων που διεξήχθη σε υγιείς εθελοντές αξιολόγησε τη φαρμακοκινητική σε σταθεροποιημένη κατάσταση της τοπιραμάτης και της πιογλιταζόνης όταν χορηγούνται ως μονοθεραπεία ή ταυτόχρονα. Παρατηρήθηκε μείωση 15% στην AUC της τ,ss πιογλιταζόνης χωρίς καμία τροποποίηση της C . Το εύρημα αυτό δεν υπήρξε στατιστικά max,ss σημαντικό. Επιπλέον, σημειώθηκε μείωση 13% και 16% στις C και AUC , αντιστοίχως, max,ss τ,ss του ενεργού υδροξυ-μεταβολίτη, καθώς και μείωση 60% στις C και AUC του ενεργού max,ss τ,ss κετο-μεταβολίτη. Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη. Κατά την προσθήκη τοπιραμάτης σε θεραπεία με πιογλιταζόνη ή κατά την προσθήκη πιογλιταζόνης σε θεραπεία με τοπιραμάτη, πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για τον ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Γλιβενκλαμίδη Μια μελέτη αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων, η οποία πραγματοποιήθηκε σε ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 αξιολόγησε τις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της γλιβενκλαμίδης σε σταθεροποιημένη κατάσταση (5 mg/ημέρα) ως μονοθεραπεία, και ταυτόχρονα με την τοπιραμάτη (150 mg/ημέρα). Υπήρξε μείωση 25% στην AUC της γλιβενκλαμίδης κατά τη διάρκεια χορήγησης της τοπιραμάτης. Η συστηματική έκθεση των ενεργών μεταβολιτών, 4-trans-hydroxy- glyburide (Ml) και 3-cis-hydroxyglyburide (M2), μειώθηκε επίσης κατά 13% και 15%, αντιστοίχως. Οι φαρμακοκινητικές ιδιότητες της τοπιραμάτης σε σταθεροποιημένη κατάσταση δεν επηρεάστηκαν από την ταυτόχρονη χορήγηση της γλιβενκλαμίδης.

Κατά την προσθήκη της τοπιραμάτης στη θεραπεία με γλιβενκλαμίδη ή κατά την προσθήκη γλιβενκλαμίδης στη θεραπεία με τοπιραμάτη, θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή στην τακτική παρακολούθηση των ασθενών για ικανοποιητικό έλεγχο της διαβητικής τους κατάστασης.

Άλλες μορφές αλληλεπιδράσεων

Παράγοντες προδιάθεσης για νεφρολιθίαση Η τοπιραμάτη, όταν χρησιμοποιείται ταυτόχρονα με άλλους παράγοντες προδιάθεσης για νεφρολιθίαση, μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφρολιθίασης. Κατά τη διάρκεια χρήσης της τοπιραμάτης, παράγοντες σαν αυτούς θα πρέπει να αποφεύγονται καθώς μπορεί να δημιουργήσουν ένα φυσιολογικό περιβάλλον, το οποίο αυξάνει τον κίνδυνο σχηματισμού λίθων στα νεφρά.

Βαλπροϊκό οξύ Η ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και βαλπροϊκού οξέος έχει συσχετιστεί με υπεραμμωνιαιμία με ή χωρίς εγκεφαλοπάθεια σε ασθενείς που έχουν δείξει ανοχή σε κάθε ένα από τα φαρμακευτικά προϊόντα ως μονοθεραπεία. Στις περισσότερες περιπτώσεις, τα συμπτώματα και οι ενδείξεις υποχώρησαν με τη διακοπή κάθε ενός φαρμακευτικού προϊόντος (βλέπε παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.8). Αυτή η ανεπιθύμητη αντίδραση δεν οφείλεται σε φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση.

Υποθερμία, η οποία ορίζεται ως μια ακούσια πτώση της θερμοκρασίας του σώματος σε < 35 °C, έχει αναφερθεί σε συνδυασμό με την ταυτόχρονη χρήση της τοπιραμάτης και του βαλπροϊκού οξέος (VPA) σε συνδυασμό με υπεραμμωνιαιμία και ελλείψει υπεραμμωνιαιμίας. Αυτή η ανεπιθύμητη ενέργεια σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαλπροϊκό οξύ μπορεί να συμβεί μετά την έναρξη της θεραπείας με τοπιραμάτη ή μετά την αύξηση της ημερήσιας δόσης της τοπιραμάτης.

Βαρφαρίνη Έχει αναφερθεί μειωμένος χρόνος προθρομβίνης / International Normalized Ratio (PT / INR) σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη σε συνδυασμό με βαρφαρίνη. Επομένως, το INR πρέπει να παρακολουθείται προσεκτικά σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα τοπιραμάτη και βαρφαρίνη.

Πρόσθετες φαρμακοκινητικές μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων Κλινικές μελέτες έχουν διεξαχθεί προκειμένου να αξιολογηθεί η πιθανή φαρμακευτική φαρμακοκινητική αλληλεπίδραση μεταξύ της τοπιραμάτης και άλλων παραγόντων. Οι αλλαγές στη C ή την AUC ως αποτέλεσμα των αλληλεπιδράσεων συνοψίζονται ακολούθως. Η δεύτερη max στήλη (συγκέντρωση συγχορηγούμενου φαρμάκου) περιγράφει τι συμβαίνει στη συγκέντρωση του συγχορηγούμενου φαρμάκου της πρώτης στήλης κατά την πρόσθεση τοπιραμάτης. Η τρίτη στήλη (συγκέντρωση τοπιραμάτης) περιγράφει τον τρόπο με τον οποίο η ταυτόχρονη χορήγηση του φαρμάκου της πρώτης στήλης επηρεάζει τη συγκέντρωση της τοπιραμάτης.

Περίληψη αποτελεσμάτων πρόσθετων κλινικών φαρμακοκινητικών μελετών φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων

α Οι τιμές % αποτελούν τις αλλαγές της μέσης C ή AUC της θεραπείας αναφορικά προς τη max μονοθεραπεία ↔ = Καμία επίδραση στη C και AUC (αλλαγή ≤ 15%) της μητρικής ουσίας max ∆Μ = ∆εν μελετήθηκε *DEA = des acetyl diltiazem, DEM = N-demethyl diltiazem β Η AUC της φλουναριζίνης αυξήθηκε κατά 14% στους ασθενείς που έλαβαν μόνο φλουναριζίνη. Η αύξηση στην έκθεση μπορεί να αποδοθεί στη συγκέντρωση κατά την επίτευξη σταθερής κατάστασης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Κίνδυνος σχετιζόμενος με επιληψία και τα αντιεπιληπτικά φάρμακα (AED) εν γένει Θα πρέπει να δοθούν συμβουλές από ειδικούς, σχετικά με τους δυνητικούς κινδύνους για το έμβρυο που οφείλονται τόσο στις επιληπτικές κρίσεις όσο και στην αντιεπιληπτική θεραπεία, στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία και ιδιαίτερα στις γυναίκες που σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και στις γυναίκες που είναι έγκυες. Η ανάγκη για θεραπεία με ΑΕDs θα πρέπει να επανεξετάζεται όταν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος. Σε γυναίκες που λαμβάνουν θεραπεία για την επιληψία, θα πρέπει να αποφεύγεται η ξαφνική διακοπή της θεραπείας με ΑΕD, καθώς αυτό μπορεί να οδηγήσει σε παροξυσμικές επιληπτικές κρίσεις που θα μπορούσαν να έχουν σοβαρές συνέπειες για τη γυναίκα και το έμβρυο. Θα πρέπει να προτιμάται η μονοθεραπεία όποτε αυτό είναι δυνατόν, επειδή η αγωγή με πολλαπλά ΑΕDs θα μπορούσε να συσχετιστεί με έναν υψηλότερο κίνδυνο συγγενών δυσπλασιών σε σχέση με τη μονοθεραπεία, ανάλογα με τα συσχετιζόμενα αντιεπιληπτικά.

Κίνδυνος σχετιζόμενος με την τοπιραμάτη Η τοπιραμάτη είναι τερατογόνος σε ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια (βλ. παράγραφο 5.3).

Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά το φράγμα του πλακούντα.

Στον άνθρωπο, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακούντα και παρόμοιες συγκεντρώσεις έχουν αναφερθεί στον ομφάλιο λώρο και στο μητρικό αίμα.

Κλινικά δεδομένα από μητρώα κυήσεων υποδεικνύουν ότι βρέφη που εκτέθηκαν ενδομήτρια σε μονοθεραπεία με τοπιραμάτη έχουν:

Μείζονα συγγενή δυσπλασία και περιορισμό εμβρυϊκής ανάπτυξης

• Αυξημένο κίνδυνο για συγγενείς δυσπλασίες (ιδιαίτερα λαγώχειλο/λυκόστομα, υποσπαδία και ανωμαλίες που αφορούν διάφορα συστήματα του οργανισμού) μετά από έκθεση κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Δεδομένα από το μητρώο κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα Αντιεπιληπτικά Φάρμακα σχετικά με τη μονοθεραπεία με τοπιραμάτη κατέδειξαν περίπου 3 φορές υψηλότερο επιπολασμό μειζόνων συγγενών δυσπλασιών (4,3%), συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς που δεν έλαβε ΑΕDs (1,4%). Δεδομένα από μια μελέτη παρατήρησης σε μητρώο με βάση τον πληθυσμό από τις Σκανδιναβικές χώρες κατέδειξαν 2 έως 3 φορές υψηλότερο επιπολασμό μειζόνων συγγενών δυσπλασιών (έως 9,5%), συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς που δεν έλαβε ΑΕDs (3,0%). Επιπλέον, δεδομένα από άλλες μελέτες υποδεικνύουν ότι, συγκριτικά με τη μονοθεραπεία, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος τερατογόνων επιδράσεων ο οποίος συσχετίζεται με τη χρήση των ΑΕDs σε θεραπεία συνδυασμού. Έχει αναφερθεί ότι ο κίνδυνος είναι δοσοεξαρτώμενος.

Παρατηρήθηκαν επιδράσεις σε όλες τις δόσεις. Σε γυναίκες που έλαβαν θεραπεία με τοπιραμάτη, οι οποίες έχουν αποκτήσει ένα παιδί με συγγενή δυσπλασία, φαίνεται να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος δυσπλασιών σε επακόλουθες κυήσεις όταν εκτίθενται στην τοπιραμάτη.

• Υψηλότερο επιπολασμό χαμηλού βάρους γέννησης (<2500 γραμμάρια) συγκριτικά με μια ομάδα αναφοράς.

• Αυξημένο επιπολασμό του μικρού βάρους για την ηλικία κύησης (SGA, ορίζεται ως βάρος γέννησης κάτω από το 10ο εκατοστημόριο, διορθωμένο ως προς την ηλικία κύησης, στρωματοποιημένο ανά φύλο). Στο Μητρώο Κυήσεων της Βόρειας Αμερικής για τα Αντιεπιληπτικά Φάρμακα, ο κίνδυνος SGA σε παιδιά γυναικών που έλαβαν τοπιραμάτη ήταν 18% συγκριτικά με 5% σε παιδιά γυναικών χωρίς επιληψία που δεν έλαβαν ΑΕDs. Οι μακροπρόθεσμες συνέπειες των ευρημάτων SGA δεν μπόρεσαν να προσδιοριστούν.

Νευροαναπτυξιακές διαταραχές

• Δεδομένα από δύο μελέτες παρατήρησης σε μητρώο με βάση τον πληθυσμό οι οποίες διεξήχθησαν σε μεγάλο βαθμό στο ίδιο σύνολο δεδομένων από τις Σκανδιναβικές χώρες υποδεικνύουν ότι ενδέχεται να υπάρχει 2 έως 3 φορές υψηλότερος επιπολασμός διαταραχών αυτιστικού φάσματος, νοητικής αναπηρίας ή διαταραχής ελλειμματικής προσοχής/υπερδραστηριότητας (ΔΕΠΥ) σε σχεδόν 300 παιδιά μητέρων με επιληψία που εκτέθηκαν ενδομήτρια στην τοπιραμάτη, συγκριτικά με παιδιά μητέρων με επιληψία που δεν εκτέθηκαν σε κάποιο ΑΕD. Μια τρίτη μελέτη παρατήρησης κοόρτης από τις Η.Π.Α.

δεν υπέδειξε αυξημένη αθροιστική επίπτωση αυτών των εκβάσεων έως την ηλικία των 8

ετών σε περίπου 1.000 παιδιά μητέρων με επιληψία που εκτέθηκαν ενδομήτρια στην τοπιραμάτη, σε σύγκριση με παιδιά μητέρων με επιληψία που δεν εκτέθηκαν σε κάποιο ΑΕD.

Ένδειξη επιληψίας

• Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην κύηση, εκτός εάν δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

• Η γυναίκα πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους από τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτό περιλαμβάνει ενημέρωση σχετικά με τους κινδύνους για την κύηση από τη μη ελεγχόμενη επιληψία.

• Εάν μια γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, θα πρέπει να καταβληθούν προσπάθειες ώστε να μεταβεί σε μια κατάλληλη εναλλακτική θεραπεία πριν από τη διακοπή της αντισύλληψης.

• Εάν μια γυναίκα μείνει έγκυος ενώ λαμβάνει τοπιραμάτη, θα πρέπει να παραπεμφθεί αμέσως σε ειδικό που θα επαναξιολογήσει τη θεραπεία με τοπιραμάτη και θα εξετάσει εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές.

• Εάν η τοπιραμάτη χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, η ασθενής θα πρέπει να παραπεμφθεί σε ειδικό για αξιολόγηση και συμβουλευτική σχετικά με την έκθεση κατά τη διάρκεια της κύησης. Θα πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική προγεννητική παρακολούθηση.

Ένδειξη προφύλαξης από ημικρανία Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται στην κύηση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία (όλες οι ενδείξεις)

Η τοπιραμάτη αντενδείκνυται σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν χρησιμοποιούν αντισύλληψη υψηλής αποτελεσματικότητας. Μόνη εξαίρεση αποτελούν γυναίκες με επιληψία για τις οποίες δεν υπάρχει κατάλληλη εναλλακτική, αλλά η οποίες σχεδιάζουν να μείνουν έγκυες και οι οποίες είναι πλήρως ενημερωμένες σχετικά με τους κινδύνους από τη λήψη τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4, 4.5 και 4.6).

Θα πρέπει να χρησιμοποιείται τουλάχιστον μία μέθοδος αντισύλληψης υψηλής αποτελεσματικότητας (όπως ενδομήτρια συσκευή) ή δύο συμπληρωματικές μορφές αντισύλληψης, συμπεριλαμβανομένης μιας μεθόδου φραγμού (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τουλάχιστον 4 εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το TORAMAT.

Εναλλακτικές θεραπευτικές επιλογές θα πρέπει να εξετάζονται στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία.

Θα πρέπει να πραγματοποιείται τεστ εγκυμοσύνης πριν από την έναρξη θεραπείας με τοπιραμάτη σε μιαγυναίκα σε αναπαραγωγική ηλικία.

Η ασθενής πρέπει να είναι πλήρως ενημερωμένη και να κατανοεί τους κινδύνους που σχετίζονται με τη χρήση της τοπιραμάτης κατά τη διάρκεια της κύησης. Αυτό περιλαμβάνει την ανάγκη συμβουλευτικής από ειδικό εάν η γυναίκα σχεδιάζει να μείνει έγκυος, καθώς και την ανάγκη άμεσης επικοινωνίας με ειδικό εάν μείνει έγκυος ή νομίζει ότι μπορεί να είναι έγκυος και λαμβάνει τοπιραμάτη.

Για τις γυναίκες με επιληψία, θα πρέπει επίσης να λαμβάνονται υπόψη οι κίνδυνοι για την κύηση από τη μη ελεγχόμενη επιληψία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Για κορίτσια (βλ. παράγραφο 4.4).

Θηλασμός Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει έκκριση της τοπιραμάτης στο γάλα. Η έκκριση της τοπιραμάτης στο ανθρώπινο γάλα δεν έχει αξιολογηθεί σε ελεγχόμενες μελέτες. Περιορισμένες παρατηρήσεις σε ασθενείς υποδεικνύουν εκτενή έκκριση της τοπιραμάτης στο μητρικό γάλα. Οι επιδράσεις που έχουν παρατηρηθεί σε νεογνά/βρέφη τα οποία θηλάζουν μητέρες υπό αγωγή περιλαμβάνουν διάρροια, υπνηλία, ευερεθιστότητα και ανεπαρκή αύξηση βάρους. Επομένως, πρέπει να παρθεί απόφαση για τη συνέχιση ή μη του θηλασμού ή για τη διακοπή/αποχή από τη θεραπεία με τοπιραμάτη λαμβάνοντας υπόψη το όφελος του θηλασμού για το παιδί και το όφελος της θεραπείας με τοπιραμάτη για τις γυναίκες(βλ. παράγραφο 4.4).

Γονιμότητα Μελέτες σε ζώα δεν αποκαλύπτουν μειωμένη γονιμότητα λόγω της τοπιραμάτης (βλ.

παράγραφο 5.3). Η επίδραση της τοπιραμάτης στην ανθρώπινη γονιμότητα δεν έχει τεκμηριωθεί.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το TORAMAT έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Η τοπιραμάτη ενεργεί στο κεντρικό νευρικό σύστημα και είναι δυνατό να προκαλέσει υπνηλία, ζάλη ή άλλα σχετικά συμπτώματα. Ενδέχεται, επίσης, να προκαλέσει οπτικές διαταραχές και/ή θολή όραση. Αυτές οι ανεπιθύμητες ενέργειες θα μπορούσαν να είναι δυνητικά επικίνδυνες για ασθενείς που οδηγούν κάποιο όχημα ή χειρίζονται μηχανήματα, ιδιαιτέρως μέχρι να εδραιωθεί η εμπειρία του κάθε ασθενούς με το φαρμακευτικό προϊόν.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Η ασφάλεια της τοπιραμάτης αξιολογήθηκε από μια βάση δεδομένων κλινικών μελετών, η οποία αποτελείται από 4.111 ασθενείς (3.182 σε τοπιραμάτη και 929 σε εικονικό φάρμακο), οι οποίοι συμμετείχαν σε 20 διπλά τυφλές μελέτες και 2.847 ασθενείς, οι οποίοι συμμετείχαν σε 34 μελέτες ανοιχτού σχεδιασμού, αντιστοίχως, για την τοπιραμάτη ως συμπληρωματική θεραπεία των πρωτευόντων γενικευμένων τονικο-κλονικών κρίσεων, των κρίσεων εστιακής επιληψίας, των κρίσεων που σχετίζονται με το σύνδρομο Lennox-Gastaut, τη μονοθεραπεία για τη νέα ή πρόσφατα διαγνωσμένη επιληψία ή την προφύλαξη από την ημικρανία. Η πλειοψηφία των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) ήταν ήπια έως μέτρια σε σοβαρότητα. Οι ΑΕ που εντοπίστηκαν στις κλινικές μελέτες και κατά τη διάρκεια της εμπειρίας μετά από την κυκλοφορία (όπως

υποδεικνύεται από το «*») αναφέρονται με βάση τη συχνότητά τους στις κλινικές μελέτες στον Πίνακα 1. Οι συχνότητες που έχουν καθοριστεί είναι οι εξής:

Πολύ συχνές ≥1/10 Συχνές ≥1/100 έως <1/10 Όχι συχνές ≥1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες ≥1/10.000 έως <1/1.000 Μη γνωστές δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα Οι περισσότερο συχνές ΑΕ (αυτές που εμφάνιζαν συχνότητα >5% και μεγαλύτερη από αυτή που παρατηρήθηκε στο εικονικό φάρμακο σε τουλάχιστον 1 ένδειξη σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες με τοπιραμάτη) περιλαμβάνουν: ανορεξία, μειωμένη όρεξη, βραδυφρενία, κατάθλιψη, διαταραχή της γλωσσικής έκφρασης, αϋπνία, μη φυσιολογικό συντονισμό, διαταραχή στην προσοχή, ζάλη, δυσαρθρία, δυσγευσία, υποαισθησία, λήθαργο, επηρεασμένη μνήμη, νυσταγμό, παραισθησία, υπνηλία, τρόμο, διπλωπία, θολή όραση, διάρροια, ναυτία, κόπωση, ευερεθιστότητα και μειωμένο σωματικό βάρος.

Πίνακας 1: Ανεπιθύµητες Ενέργειες Τοπιραµάτης

* εντοπίστηκε ως ΑΕ κατά τις αυθόρμητες αναφορές μετά από την κυκλοφορία. Η συχνότητά της υπολογίστηκε βάσει της συχνότητας εμφάνισης στις κλινικές δοκιμές, ή υπολογίστηκε εάν το συμβάν δεν εμφανίστηκε στις κλινικές δοκιμές.

Συγγενείς δυσπλασίες και περιορισμοί ανάπτυξης του εμβρύου (βλ. παράγραφο 4.4 και παράγραφο 4.6).

Παιδιατρικός πληθυσμός Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν συχνότερα (2-πλάσιες φορές) σε παιδιά απ' ότι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Μειωμένη όρεξη

• Αυξημένη όρεξη

• Υπερχλωραιμική οξέωση

• Υποκαλιαιμία

• Μη φυσιολογική συμπεριφορά

• Επιθετικότητα

• Απάθεια

• Αρχική αϋπνία

• Αυτοκτονικό ιδεασμό

• Διαταραχή στην προσοχή

• Λήθαργο

• Διαταραχή του κιρκαδιανού ρυθμού του ύπνου

• Κακή ποιότητα ύπνου

• Αυξημένη δακρύρροια

• Φλεβοκομβική βραδυκαρδία

• Μη φυσιολογική αίσθηση

• Ενόχληση στη βάδιση.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν σε παιδιά αλλά όχι σε ενήλικες σε διπλά τυφλές ελεγχόμενες μελέτες περιλαμβάνουν:

• Ηωσινοφιλία

• Ψυχοκινητική υπερδραστηριότητα

• Ίλιγγο

• Έμετο

• Υπερθερμία

• Πυρεξία

• Ανικανότητα μάθησης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Ενδείξεις και Συμπτώματα Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υπερδοσολογίας τοπιραμάτης. Οι ενδείξεις και τα συμπτώματα περιλάμβαναν σπασμούς, νωθρότητα, διαταραχές του λόγου, θολή όραση, διπλωπία, μειωμένη νοητική δραστηριότητα, λήθαργο, μη φυσιολογικό συντονισμό, καταπληξία, υπόταση, κοιλιακό άλγος, διέγερση, ζάλη και κατάθλιψη. Οι κλινικές συνέπειες δεν ήταν σοβαρές στις περισσότερες περιπτώσεις, αλλά έχουν αναφερθεί θάνατοι μετά από υπερδοσολογίες με πολλά φαρμακευτικά προϊόντα συμπεριλαμβανομένης της τοπιραμάτης.

Η υπερδοσολογία με τοπιραμάτη μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή μεταβολική οξέωση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Θεραπεία Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, η θεραπεία με τοπιραμάτη πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται γενική υποστηρικτική θεραπεία έως ότου μειωθεί ή επιλυθεί η κλινική τοξικότητα. Ο ασθενής θα πρέπει να ενυδατώνεται καλά. Η αιμοκάθαρση έχει αποδειχθεί αποτελεσματικό μέσο απομάκρυνσης της τοπιραμάτης από το σώμα.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιεπιληπτικά, παρασκευάσματα κατά της ημικρανίας, κωδικός ΑΤC: Ν03ΑΧ11 Μηχανισμός δράσης Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης. Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν είναι γνωστός. Σε ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν σε καλλιέργειες νευρώνων αναγνωρίστηκαν τρεις ιδιότητες της τοπιραμάτης που μπορεί να συμβάλλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητά της.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα αποπόλωση των νευρώνων ανεστάλησαν από την τοπιραμάτη κατά τρόπο χρονο-εξαρτώμενο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης αποκλεισμού των διαύλων νατρίου. Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα στην οποία το (γ) – αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABA και βελτίωσε την ικανότητα των GABA να επάγουν ροή ιόντων χλωρίου A μέσα στους νευρώνες υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει την δράση αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή.

Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών, ούτε αύξησε η τοπιραμάτη τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος ενός καναλιού, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά, τα οποία ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABA .

A Λόγω του αντιεπιληπτικού προφίλ της, το οποίο διαφέρει σημαντικά από αυτό των βενζοδιαζεπινών, η τοπιραμάτη μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABA . Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε την ικανότητα της καινάτης στην A ενεργοποίηση του υποτύπου καινάτης/AMPA ((α)-άμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολ-4- προπιονικό οξύ) του υποδοχέα του διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη δραστικότητα του N-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) στον NMDA υπότυπο του υποδοχέα. Οι επιδράσεις αυτές της τοπιραμάτης εξαρτώνται από τη συγκέντρωση σε εύρος μεταξύ 1 μM και 200 μM, με την ελάχιστη δράση να παρατηρείται μεταξύ 1 μM και 10 μM.

Επιπλέον, η τοπιραμάτη αναστέλλει κάποια ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Η φαρμακολογική αυτή επίδραση είναι πιο ασθενής από ότι η αντίστοιχη της ακεταζολαμίδης, ενός γνωστού αναστολέα καρβονικής ανυδράσης, και δεν θεωρείται ως βασικό στοιχείο της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη εμφανίζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μεγίστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και ποντίκια (MES) και είναι αποτελεσματική σε επιληπτικά μοντέλα τρωκτικών, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές κρίσεις και κρίσεις τύπου αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και κλονικές κρίσεις που προξενούνται στους αρουραίους με διέγερση της αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη εμφανίζει μόνο ασθενή επίδραση στον αποκλεισμό των κλονικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABA , πεντυλενοτετραζόλη.

A Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης επέδειξαν συνεργιστική αντιεπιληπτική δράση, ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε πρόσθετη αντιεπιληπτική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες δοκιμές με συμπληρωματική θεραπεία, δεν αποδείχθηκε συσχέτιση μεταξύ των χαμηλότερων συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής της αποτελεσματικότητας. ∆εν έχουν εμφανιστεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Αφαιρετικές κρίσεις Διεξήχθησαν δύο μικρές μελέτες ενός σκέλους σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (CAPSS-326 και TOPAMAT-ABS-001). Η μία περιελάμβανε 5 παιδιά και η άλλη 12 παιδιά πριν τερματιστεί πρόωρα λόγω έλλειψης θεραπευτικής απόκρισης. Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν έως περίπου 12 mg/kg στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και κατά ανώτατο όριο το ελάχιστο των 9 mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326. Αυτές οι μελέτες δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο είναι βιοϊσοδύναμη μορφή.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με εκείνο άλλων αντιεπιληπτικών φαρμάκων εμφανίζει παρατεταμένη διάρκεια ημιζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, κυρίαρχη νεφρική κάθαρση, απουσία σημαντικής πρόσδεσης πρωτεΐνης και έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών μεταβολιτών.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξαρτήτως γευμάτων και δεν απαιτείται τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεών της στο πλάσμα. Σε κλινικές δοκιμές δεν υπήρξε σαφής συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων ενεργειών.

Απορρόφηση Η τοπιραμάτη απορροφάται ταχέως και καλώς. Μετά από του στόματος χορήγηση 100 mg τοπιραμάτης σε υγιείς εθελοντές, η μέση μέγιστη συγκέντρωση στο πλάσμα (C ) 1,5 μg/ml max επιτεύχθηκε εντός 2-3 ωρών (T ).

max Βάσει της ανάκτησης ραδιενέργειας από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης μιας από στόματος χορηγούμενης δόσης 100 mg 14C-τοπιραμάτης ήταν τουλάχιστον 81%. Η τροφή δεν εμφανίζει καμία κλινικά σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.

Κατανομή Γενικά, το 13-17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/ml. Ο όγκος κατανομής αλλάζει αντιστρόφως της δόσης. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν από 0,80 έως 0,55 l/kg για

εφάπαξ δόσεις σε εύρος μεταξύ 100 και 1.200 mg. Στον όγκο κατανομής επιδρά το φύλο, με τις τιμές στις γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο υψηλότερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~20%) σε υγιείς εθελοντές. Μεταβολίζεται έως 50% σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς των ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Κάθε μεταβολίτης αναπαριστά λιγότερο από το 3% της συνολικής ραδιενέργειας που εκκρίνεται μετά τη χορήγηση 14C-τοπιραμάτης. Δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο μέρος της δομής της τοπιραμάτης, δοκιμάστηκαν και βρέθηκαν να έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Αποβολή Στους ανθρώπους, η κύρια οδός απέκκρισης της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Ποσοστό περίπου 66% μιας δόσης 14C-τοπιραμάτης εκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα σε διάστημα 4 ημερών. Μετά τη χορήγηση 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές ημερησίως, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 ml/min και 17 ml/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίχθηκε από μελέτες σε αρουραίους, όπου η τοπιραμάτη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με προβενεσίδη και παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης. Συνολικά, μετά την από του στόματος χορήγηση, η κάθαρση πλάσματος στους ανθρώπους είναι περίπου 20 έως 30 ml/min.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα H τοπιραμάτη επιδεικνύει μικρή διακύμανση στις συγκεντρώσεις πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων και συνεπώς εμφανίζει προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική, με την κάθαρση πλάσματος να παραμένει σταθερή και την περιοχή υπό την καμπύλη συγκέντρωσης πλάσματος να αυξάνει αναλογικά με τη δόση, σε ένα εύρος εφάπαξ από του στόματος δόσεων 100 έως 400 mg σε υγιή άτομα. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μπορεί να χρειαστούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να επιτευχθούν συγκεντρώσεις δυναμικής ισορροπίας στο πλάσμα. Η μέση C μετά από max πολλαπλές, δύο φορές ημερησίως, από του στόματος δόσεις 100 mg σε υγιή άτομα ήταν 6,76 µg/ml. Μετά από τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές ημερησίως, η μέση ημιπερίοδος ζωής στο πλάσμα ήταν περίπου 21 ώρες.

Χρήση με άλλα ΑΕΦ Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων τοπιραμάτης από 100 έως 400 mg δύο φορές ημερησίως με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CL ≤ 70 ml/min). Συνεπώς, αναμένονται CR υψηλότερες συγκεντρώσεις τοπιραμάτης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπλέον, οι ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα χρειαστούν περισσότερο χρόνο για να επιτύχουν σταθερά επίπεδα σε κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται η μισή συνήθης ημερήσια δόση έναρξης και συντήρησης.

Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοκάθαρση. Μια παρατεταμένη περίοδος αιμοκάθαρσης μπορεί να προκαλέσει μείωση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για την διατήρηση αντισπασμωδικής δράσης.

Για να αποφευχθούν ταχείες πτώσεις της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοκάθαρσης, μπορεί να απαιτηθεί μια συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης. Η ακριβής προσαρμογή πρέπει να λαμβάνει υπόψη 1) τη διάρκεια της περιόδου αιμοκάθαρσης, 2)

το ρυθμό κάθαρσης του συστήματος αιμοκάθαρσης που χρησιμοποιείται, και 3) την πραγματική νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης στον ασθενή που υποβάλλεται σε αιμοκάθαρση.

Ηπατική δυσλειτουργία Η κάθαρση της τοπιραμάτης στο πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο 26% σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Ως εκ τούτου, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στους ηλικιωμένους ασθενείς απουσία υποκείμενης νεφροπάθειας.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως 12 ετών)

Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που λαμβάνουν συμπληρωματική θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και συγκεντρώσεις σταθερής κατάστασης στο πλάσμα που αυξάνουν ανάλογα με τη δόση. Παρόλα αυτά, τα παιδιά εμφανίζουν υψηλότερη κάθαρση και μικρότερη ημιπερίοδο ζωής. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα για την ίδια δόση mg/kg μπορεί να είναι μικρότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικους. Όπως και στους ενήλικους, τα αντιεπιληπτικά φάρμακα που επάγουν τα ηπατικά ένζυμα μειώνουν τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μη κλινικές μελέτες γονιμότητας, παρά την τοξικότητα από τη μητέρα και τον πατέρα σε δόση τόσο χαμηλή όσο 8 mg/kg/ημέρα, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στη γονιμότητα σε αρσενικούς και θηλυκούς αρουραίους με δόσεις έως και 100 mg/kg/ημέρα.

Σε προκλινικές μελέτες, η τοπιραμάτη εμφανίστηκε να έχει τερατογενείς δράσεις στα είδη που μελετήθηκαν (ποντίκια, αρουραίους και κουνέλια). Στα ποντίκια, το σωματικό βάρος του εμβρύου και η σκελετική οστεοποίηση μειώθηκαν σε δόση 500 mg/kg ημερησίως σε συνδυασμό με την τοξικότητα από τη μητέρα. Ο συνολικός αριθμός των εμβρυϊκών δυσπλασιών στα ποντίκια αυξήθηκε για όλες τις ομάδες θεραπείας φαρμάκου (20, 100 και 500 mg/kg ημερησίως).

Στους αρουραίους, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα και η εμβρυϊκή τοξικότητα (μειωμένο σωματικό βάρος του εμβρύου και/ή σκελετική οστεοποίηση) παρατηρήθηκαν σε δόσεις μικρότερες των 20 mg/kg ημερησίως με τερατογενείς δράσεις (ελλείμματα άκρου και δακτύλου) σε δόσεις 400 mg/kg ημερησίως και άνω. Στα κουνέλια, η δοσοεξαρτώμενη τοξικότητα από τη μητέρα παρατηρήθηκε σε δόσεις μικρότερες των 10 mg/kg ημερησίως με εμβρυϊκή τοξικότητα (αυξημένη θνησιμότητα) σε δόσεις μικρότερες των 35 mg/kg ημερησίως και τερατογενείς δράσεις (δυσπλασίες πλευράς και σπονδύλου) σε δόση 120 mg/kg/ημέρα.

Οι τερατογενείς δράσεις που παρατηρήθηκαν στους αρουραίους και τα κουνέλια ήταν παρόμοιες με αυτές που παρατηρήθηκαν με τους αναστολείς της καρβονικής ανυδράσης, οι οποίες δε έχουν συσχετιστεί με δυσπλασίες σε ανθρώπους. Οι επιδράσεις στην ανάπτυξη υποδηλώνονταν επίσης από μικρότερα σωματικά βάρη κατά τη γέννηση και κατά τη διάρκεια της γαλουχίας των

νεογνών από θηλυκούς αρουραίους οι οποίοι λάμβαναν 20 ή 100 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της κύησης και της γαλουχίας. Στους αρουραίους, η τοπιραμάτη διαπερνά τον πλακουντικό φραγμό.

Σε νεαρής ηλικίας αρουραίους, από την ημερήσια από του στόματος χορήγηση τοπιραμάτης σε δόσεις έως και 300 mg/kg/ημέρα κατά τη διάρκεια της περιόδου ανάπτυξης που αντιστοιχεί στη νηπιακή, παιδική και εφηβική ηλικία προέκυψε το συμπέρασμα ότι οι τοξικότητες ήταν παρόμοιες με αυτές των ενήλικων ζώων (μειωμένη κατανάλωση τροφής με μειωμένη αύξηση σωματικού βάρους, κεντρολοβιώδης ηπατοκυτταρική υπερτροφία). ∆εν παρατηρήθηκαν σχετικές επιδράσεις στην ανάπτυξη των μακριών οστών (κνήμη) ή στην πυκνότητα των μεταλλικών στοιχείων των οστών (μηριαίο οστό), στον απογαλακτισμό και στην αναπαραγωγική ανάπτυξη, στην νευρολογική ανάπτυξη (συμπεριλαμβανομένων των εκτιμήσεων που αφορούν τη μνήμη και τη μάθηση), το ζευγάρωμα και τη γονιμότητα ή τις παραμέτρους της υστεροτομίας.

Σε ένα μεγάλο σύνολο in vitro και in vivo μεταλλαξιογόνων αναλύσεων, η τοπιραμάτη δεν έδειξε γονοτοξικές επιδράσεις.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου:

Cellulose, microcrystalline Mannitol Sodium starch glycolate (type A)

Starch, pregelatinised Crospovidone Povidone Magnesium stearate Carnauba wax Επικάλυψη, 25 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:

Hypromellose Lactose monohydrate Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171)

Επικάλυψη, 50 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:

Hypromellose Lactose monohydrate Macrogol 4000 Talc Propylene glycol Titanium dioxide (E171)

Quinoline yellow (E104)

Επικάλυψη, 100 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:

Hypromellose Talc Propylene glycol Titanium dioxide (E171)

Sunset yellow FCF (E110)

Επικάλυψη, 200 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο:

Hypromellose Lactose monohydrate Macrogol 4000 Titanium dioxide (E171)

Iron oxide red (E172)

Iron oxide yellow (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

Περιέκτης πολλαπλών δόσεων HDPE: 3 χρόνια PVC/PE/PVDC/Al blister: 3 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Περιέκτης πολλαπλών δόσεων HDPE: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

PVC/PE/PVDC/Al blister: 100 mg: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 oC.

25 mg, 50 mg και 200 mg: Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Περιέκτης πολλαπλών δόσεων HDPE με ένα συμπιεσμένο καπάκι πολυπροπυλενίου για προστασία από τα παιδιά και προσαρμοσμένο φακελίσκο ξηραντικού υλικού. Κάθε συσκευασία περιέχει 60 δισκία.

PVC/PE/PVDC/Al blister:

Κάθε συσκευασία περιέχει 28 ή 60 δισκία.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ΑΒΕΕ Δερβενακίων 6, 15351 Παλλήνη Αττική Ελλάδα Τηλ: +30 210 66 04 300 Φαξ:+30 210 66 66 749 Email: info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TORAMAT 25 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 29118/8-4-2014 TORAMAT 50 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 29119/8-4-2014 TORAMAT 100 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 29120/8-4-2014 TORAMAT 200 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: 29121/8-4-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

1η Έγκριση: 18-06-2008 Ανανέωση: 08-04-2014

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ