TORAMAT

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αντιεπιληπτικά, άλλα αντιεπιληπτικά, κωδικός ATC: N03AX11. Η τοπιραμάτη ταξινομείται ως σουλφαματο-υποκατεστημένος μονοσακχαρίτης.

Μηχανισμός δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός σύμφωνα με τον οποίο η τοπιραμάτη ασκεί τις αντιεπιληπτικές επιδράσεις και τις επιδράσεις της για την προφύλαξη από την ημικρανία δεν είναι γνωστός. Ηλεκτροφυσιολογικές και βιοχημικές μελέτες σε καλλιεργημένους νευρώνες έχουν εντοπίσει τρεις ιδιότητες που μπορεί να συμβάλουν στην αντιεπιληπτική αποτελεσματικότητα της τοπιραμάτης:

• Δυναμικά ενέργειας που προκλήθηκαν επανειλημμένα από εμμένουσα αποπόλωση των νευρώνων παρεμποδίστηκαν από την τοπιραμάτη κατά χρονοεξαρτώμενο τρόπο, δηλωτικό μιας εξαρτώμενης από την κατάσταση δράσης αποκλεισμού των διαύλων νατρίου.
• Η τοπιραμάτη αύξησε τη συχνότητα στην οποία το γ-αμινοβουτυρικό οξύ (GABA) ενεργοποίησε τους υποδοχείς GABAA, και βελτίωσε την ικανότητα των GABA να επάγουν ροή ιόντων χλωρίου στο εσωτερικό των νευρώνων, υποδηλώνοντας ότι η τοπιραμάτη ενισχύει τη δραστηριότητα αυτού του ανασταλτικού νευροδιαβιβαστή. Η επίδραση αυτή δεν εμποδίστηκε από τη φλουμαζενίλη, έναν ανταγωνιστή των βενζοδιαζεπινών, ούτε η τοπιραμάτη αύξησε τη διάρκεια του χρόνου ανοίγματος του διαύλου, διαφοροποιώντας την τοπιραμάτη από τα βαρβιτουρικά που ρυθμίζουν τους υποδοχείς GABAA. Καθώς το αντιεπιληπτικό προφίλ της τοπιραμάτης διαφέρει σημαντικά από αυτό των βενζοδιαζεπινών, μπορεί να ρυθμίζει έναν μη ευαίσθητο στις βενζοδιαζεπίνες υποτύπο του υποδοχέα GABAA.
• Η τοπιραμάτη ανταγωνίστηκε την ικανότητα της καινάτης στην ενεργοποίηση του υποτύπου καινάτης/AMPA (α-αμινο-3-υδροξυ-5-μεθυλισοξαζολο-4-προπιονικό οξύ) του υποδοχέα του διεγερτικού αμινοξέος (γλουταμινικό), αλλά δεν είχε καμία εμφανή επίδραση στη δράση του Ν-μεθυλ-D-ασπαρτικού (NMDA) στον NMDA υποτύπο υποδοχέα. Αυτές οι επιδράσεις της τοπιραμάτης εξαρτώνταν από τη συγκέντρωση σε εύρος 1 μM έως 200 μM, με ελάχιστη παρατηρηθείσα δραστηριότητα στα 1 μM έως 10 μM.

Επιπρόσθετα, η τοπιραμάτη αναστέλλει μερικά ισοένζυμα της καρβονικής ανυδράσης. Αυτή η φαρμακολογική επίδραση είναι πολύ ασθενέστερη από αυτή της ακεταζολαμίδης, γνωστού αναστολέα της καρβονικής ανυδράσης, και δεν θεωρείται ότι συνιστά κύριο συστατικό της αντιεπιληπτικής δράσης της τοπιραμάτης.

Σε μελέτες σε ζώα, η τοπιραμάτη παρουσιάζει αντισπασμωδική δράση σε δοκιμασίες μέγιστης έκλυσης σπασμών με ηλεκτροσόκ σε αρουραίους και ποντίκια (MES) και είναι αποτελεσματική σε μοντέλα τρωκτικών για την επιληψία, τα οποία περιλαμβάνουν τονικές επιληπτικές κρίσεις και επιληπτικές κρίσεις τύπου αφαίρεσης στον αυθόρμητα επιληπτικό αρουραίο (SER) και τονικές και κλονικές επιληπτικές κρίσεις που προκαλούνται στους αρουραίους με διέγερση της αμυγδαλής ή με ολική ισχαιμία. Η τοπιραμάτη είναι μόνο ασθενώς αποτελεσματική στην παρεμπόδιση κλονικών επιληπτικών κρίσεων που προκαλούνται από τον ανταγωνιστή του υποδοχέα GABAA, πεντυλενοτετραζόλη.

Μελέτες σε ποντίκια που έλαβαν ταυτόχρονη χορήγηση τοπιραμάτης και καρβαμαζεπίνης ή φαινοβαρβιτάλης έδειξαν συνεργιστική αντισπασμωδική δράση, ενώ ο συνδυασμός με φαινυτοΐνη έδειξε επιπρόσθετη αντισπασμωδική δράση. Σε καλά ελεγχόμενες επιπρόσθετες δοκιμές, δεν αποδείχτηκε συσχέτιση μεταξύ των χαμηλότερων συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα και της κλινικής της αποτελεσματικότητας. Δεν έχουν αποδειχτεί ενδείξεις ανοχής στον άνθρωπο.

Αφαιρετικές επιληπτικές κρίσεις

Διεξήχθησαν δύο μικρές μελέτες ενός σκέλους σε παιδιά ηλικίας 4-11 ετών (CAPSS-326 και TOPAMAT-ABS-001). Η μία περιλάμβανε 5 παιδιά και η άλλη περιλάμβανε 12 παιδιά πριν τερματιστεί πρόωρα λόγω έλλειψης θεραπευτικής ανταπόκρισης. Οι δόσεις που χρησιμοποιήθηκαν στις μελέτες αυτές ήταν έως περίπου 12 mg/kg στη μελέτη TOPAMAT-ABS-001 και κατά ανώτατο όριο το ελάχιστο των 9 mg/kg/ημέρα ή 400 mg/ημέρα στη μελέτη CAPSS-326. Αυτές οι μελέτες δεν παρέχουν επαρκή στοιχεία για την εξαγωγή συμπεράσματος σχετικά με την αποτελεσματικότητα ή την ασφάλεια στον παιδιατρικό πληθυσμό.

Μονοθεραπεία σε Ασθενείς 6 έως 15 Ετών με Νέα ή Πρόσφατη Επιληψία

Μία μελέτη ανοιχτής επισήμανσης διάρκειας ενός έτους σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 6 έως 15 ετών, συμπεριλαμβανομένων 63 ατόμων με πρόσφατη ή νέα εμφάνιση επιληψίας, διεξήχθη προκειμένου να εκτιμηθούν οι επιδράσεις της τοπιραμάτης (28 άτομα) έναντι της λεβετιρακετάμης στην ανάπτυξη, την εξέλιξη, και την επιμετάλλωση των οστών. Παρατηρήθηκε συνεχιζόμενη ανάπτυξη και στις δύο ομάδες θεραπείας, αλλά η ομάδα της τοπιραμάτης έδειξε στατιστικά σημαντικές μειώσεις στη μέση ετήσια μεταβολή του βάρους του σώματος και της οστικής πυκνότητας από την έναρξη της μελέτης σε σύγκριση με την ομάδα της λεβετιρακετάμης. Παρόμοια τάση παρατηρήθηκε επίσης για το ύψος και την ταχύτητα αύξησης του ύψους, αλλά δεν ήταν στατιστικά σημαντικές. Οι σχετιζόμενες με την ανάπτυξη αλλαγές δεν ήταν κλινικά σημαντικές ούτε περιοριστικές για τη θεραπεία. Άλλοι συγχυτικοί παράγοντες δεν μπορούν να αποκλεισθούν.

Το επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο και το σκληρό καψάκιο είναι βιοϊσοδύναμες μορφές.

Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τοπιραμάτης συγκρινόμενο με άλλα AEDs δείχνει μεγάλο χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, γραμμική φαρμακοκινητική, κυρίως νεφρική κάθαρση, απουσία σημαντικής πρωτεϊνικής σύνδεσης, και έλλειψη κλινικά σχετικών ενεργών μεταβολιτών.

Η τοπιραμάτη δεν είναι ισχυρός επαγωγέας ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα, μπορεί να χορηγηθεί ανεξάρτητα από τα γεύματα, και δεν είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων της τοπιραμάτης στο πλάσμα. Στις κλινικές μελέτες, δεν υπήρξε σταθερή συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων στο πλάσμα και της αποτελεσματικότητας ή των ανεπιθύμητων συμβάντων.

Απορρόφηση

Η τοπιραμάτη απορροφάται γρήγορα και καλά. Κατόπιν χορήγησης από στόματος 100 mg τοπιραμάτης σε υγιή άτομα, επιτεύχθηκε μέση ανώτατη συγκέντρωση στο πλάσμα (Cmax) 1,5 μg/mL μέσα σε 2 έως 3 ώρες (Tmax).

Με βάση την ανάκτηση της ραδιενέργειας από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης μιας από στόματος δόσης 100 mg 14C-τοπιραμάτης ήταν τουλάχιστον 81%. Δεν υπήρξε κλινικά σημαντική επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα της τοπιραμάτης.

Κατανομή

Γενικά, το 13 έως 17% της τοπιραμάτης δεσμεύεται σε πρωτεΐνες του πλάσματος. Έχει παρατηρηθεί σημείο δέσμευσης μικρής ικανότητας για την τοπιραμάτη στα/πάνω στα ερυθροκύτταρα με κορεσμό πάνω από συγκεντρώσεις πλάσματος των 4 μg/mL. Ο όγκος της κατανομής ποίκιλλε αντίστροφα με τη δόση. Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής ήταν 0,80 έως 0,55 L/kg για εύρος μεμονωμένων δόσεων από 100 έως 1200 mg. Εντοπίστηκε επίδραση του γένους στον όγκο κατανομής, με τις τιμές για τις γυναίκες να είναι περίπου 50% των αντίστοιχων για τους άνδρες. Αυτό αποδόθηκε στο μεγαλύτερο ποσοστό σωματικού λίπους στις γυναίκες ασθενείς και δεν έχει κλινικές συνέπειες.

Βιομετασχηματισμός

Η τοπιραμάτη δεν μεταβολίζεται εκτενώς (~20%) σε υγιείς εθελοντές. Μεταβολίζεται σε ποσοστό μέχρι 50% σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονη αντιεπιληπτική θεραπεία με γνωστούς επαγωγείς ενζύμων που μεταβολίζουν φάρμακα. Έξι μεταβολίτες, οι οποίοι σχηματίστηκαν μέσω υδροξυλίωσης, υδρόλυσης και γλυκουρονιδίωσης, έχουν απομονωθεί, χαρακτηριστεί και αναγνωριστεί από το πλάσμα, τα ούρα και τα κόπρανα των ανθρώπων. Ο κάθε μεταβολίτης αντιπροσωπεύει λιγότερο από το 3% της συνολικής ραδιενέργειας που απεκκρίνεται μετά από τη χορήγηση 14C-τοπιραμάτης. Εξετάσθηκαν δύο μεταβολίτες, οι οποίοι διατήρησαν το μεγαλύτερο τμήμα της δομής της τοπιραμάτης, και βρέθηκε ότι έχουν μικρή ή καθόλου αντισπασμωδική δράση.

Αποβολή

Στους ανθρώπους, η κύρια οδός αποβολής της αμετάβλητης τοπιραμάτης και των μεταβολιτών της είναι μέσω των νεφρών (τουλάχιστον 81% της δόσης). Το 66% περίπου μιας δόσης 14C-τοπιραμάτης απεκκρίθηκε αμετάβλητο στα ούρα εντός τεσσάρων ημερών. Μετά από δοσολογία δύο φορές την ημέρα με 50 mg και 100 mg τοπιραμάτης, η μέση νεφρική κάθαρση ήταν περίπου 18 mL/min και 17 mL/min, αντιστοίχως. Υπάρχουν ενδείξεις νεφρικής σωληναριακής επαναρρόφησης της τοπιραμάτης. Αυτό υποστηρίζεται από μελέτες σε αρουραίους όπου η τοπιραμάτη συγχορηγήθηκε με προβενεσίδη, και παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση στη νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης. Συνολικά, η κάθαρση από το πλάσμα είναι περίπου 20 έως 30 mL/min στους ανθρώπους μετά από χορήγηση από στόματος.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα

Η τοπιραμάτη παρουσιάζει χαμηλή μεταβλητότητα στις συγκεντρώσεις του πλάσματος μεταξύ των διαφόρων ατόμων, και έχει, επομένως, προβλέψιμη φαρμακοκινητική. Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης είναι γραμμική με την κάθαρση πλάσματος να παραμένει σταθερή και την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης στο πλάσμα να αυξάνει κατά δοσοεξαρτώμενο τρόπο για ένα εύρος 100 έως 400 mg μεμονωμένης από στόματος δόσης σε υγιή άτομα. Οι ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία μπορεί να χρειαστούν 4 έως 8 ημέρες προκειμένου να φθάσουν σε συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα. Η μέση Cmax μετά από πολλαπλές, δύο φορές την ημέρα από στόματος δόσεις των 100 mg σε υγιή άτομα ήταν 6,76 μg/mL. Μετά από χορήγηση πολλαπλών δόσεων των 50 και 100 mg τοπιραμάτης δύο φορές την ημέρα, η μέσος χρόνος ημιζωής αποβολής στο πλάσμα ήταν περίπου 21 ώρες.

Χρήση με άλλα AEDs

Η ταυτόχρονη χορήγηση πολλαπλών δόσεων τοπιραμάτης, 100 έως 400 mg δύο φορές την ημέρα, με φαινυτοΐνη ή καρβαμαζεπίνη, δείχνει ανάλογες με τη δόση αυξήσεις στις συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα.

Νεφρική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα και τους νεφρούς μειώνεται στους ασθενείς με μέτρια και σοβαρά διαταραγμένη νεφρική λειτουργία (CLCR ≤ 70 mL/min). Ως εκ τούτου, αναμένονται υψηλότερες συγκεντρώσεις τοπιραμάτης στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση για μια συγκεκριμένη δόση σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία σε σύγκριση με αυτούς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Επιπρόσθετα, ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα χρειαστούν περισσότερο χρόνο για να φθάσουν σε σταθεροποιημένη κατάσταση με κάθε δόση. Σε ασθενείς με μέτρια και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία, συνιστάται έναρξη και συντήρηση με τη μισή από τη συνήθη δόση.

Η τοπιραμάτη απομακρύνεται αποτελεσματικά από το πλάσμα με αιμοδιύλιση. Μία παρατεταμένη περίοδος αιμοδιύλισης μπορεί να προκαλέσει πτώση της συγκέντρωσης της τοπιραμάτης κάτω από τα επίπεδα που απαιτούνται για τη διατήρηση του αντιεπιληπτικού αποτελέσματος. Για να αποφευχθούν ταχείες πτώσεις στη συγκέντρωση της τοπιραμάτης στο πλάσμα κατά τη διάρκεια της αιμοδιύλισης, μπορεί να απαιτηθεί μία συμπληρωματική δόση τοπιραμάτης. Η ακριβής προσαρμογή πρέπει να λάβει υπόψη 1) τη διάρκεια της περιόδου διύλισης, 2) το ρυθμό κάθαρσης από το σύστημα διύλισης που χρησιμοποιείται, και 3) την αποτελεσματική νεφρική κάθαρση της τοπιραμάτης στον ασθενή που υποβάλλεται σε διύλιση.

Ηπατική δυσλειτουργία

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα μειώνεται κατά μέσο όρο κατά 26% στους ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία. Επομένως, η τοπιραμάτη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Ηλικιωμένος πληθυσμός

Η κάθαρση της τοπιραμάτης από το πλάσμα δεν μεταβάλλεται στα ηλικιωμένα άτομα απουσία υποκείμενης νεφρικής νόσου.

Παιδιατρικός πληθυσμός (φαρμακοκινητική, έως την ηλικία των 12 ετών)

Η φαρμακοκινητική της τοπιραμάτης σε παιδιά, όπως και στους ενήλικες που λαμβάνουν επιπρόσθετη θεραπεία, είναι γραμμική, με κάθαρση ανεξάρτητη της δόσης και συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα που αυξάνουν κατ’ αναλογία με τη δόση. Τα παιδιά, παρόλα αυτά, έχουν υψηλότερη κάθαρση και βραχύτερο χρόνο ημιζωής της αποβολής. Συνεπώς, οι συγκεντρώσεις της τοπιραμάτης στο πλάσμα για την ίδια δόση σε mg/kg μπορεί να είναι χαμηλότερες στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Όπως και στους ενήλικες, τα AEDs που επάγουν ηπατικά ένζυμα, ελαττώνουν τις συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης στο πλάσμα.