1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ
Tormis 2.5 mg δισκίο
2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ
Tormis 2.5 mg δισκίο:
Κάθε δισκίο περιέχει 2.5 mg τορασεμίδης.
Έκδοχο(α) με γνωστή δράση:
Κάθε δισκίο Tormis 2,5 mg περιέχει λακτόζη ≈100 mg Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.
3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ
Δισκία.
Tormis 2.5 mg δισκία: Τα δισκία είναι λευκά με φακοειδές σχήμα.
4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις
Θεραπεία του οιδήματος (κατακράτηση υγρών) που σχετίζεται με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια ή με νεφρική νόσο ή με ηπατική νόσο.
Θεραπεία της υπέρτασης ως μονοθεραπεία ή σε συνδυασμό με άλλα αντιϋπερτασικά φάρμακα.
4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης
Δοσολογία Συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 10 ή 20 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η διουρητική απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο έως ότου επιτευχθεί επαρκής απόκριση.
Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 20 mg άπαξ ημερησίως. Εάν η διουρητική απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο έως ότου επιτευχθεί επαρκής απόκριση.
Κίρρωση του ήπατος: Η συνήθης αρχική δόση είναι 5 ή 10 mg άπαξ ημερησίως, η οποία χορηγείται μαζί με ανταγωνιστή της αλδοστερόνης ή με καλιοσυντηρητικά διουρητικά. Εάν η διουρητική απόκριση είναι ανεπαρκής, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί περίπου στο διπλάσιο έως ότου επιτευχθεί επαρκής απόκριση. Εφάπαξ δόσεις άνω των 40 mg δεν έχουν μελετηθεί επαρκώς.
Υπέρταση: Η συνήθης αρχική δόση είναι από 2,5 mg έως 5 mg άπαξ ημερησίως. Εάν δεν επιτευχθεί επαρκής μείωση της αρτηριακής πίεσης σε περίοδο 4 – 6 εβδομάδων, η δόση θα πρέπει να αυξηθεί σε 10 mg άπαξ ημερησίως, και αν δεν υπάρχει ανταπόκριση στην αυξημένη δόση θα πρέπει να προστεθεί κάποιο συμπληρωματικό φάρμακο για την υπέρταση στη θεραπευτική αγωγή.
Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Χρήση σε ηλικιωμένους Δεν απαιτείται ειδική ρύθμιση της δοσολογίας στους ηλικιωμένους ασθενείς (βλ. παράγραφο 5.2).
Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της τορασεμίδης σε παιδιά δεν έχουν ακόμα τεκμηριωθεί.
Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Στους ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, μειώνεται η νεφρική κάθαρση, όμως η συνολική συγκέντρωση της δραστικής ουσίας στο πλάσμα δεν μεταβάλλεται σημαντικά.
Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Δεν απαιτείται προσαρμογή της δοσολογίας σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια, επειδή μεταβάλλεται μόνο ελαφρώς η ημίσεια ζωή της τορασεμίδης και των μεταβολιτών της σε αυτούς τους ασθενείς. Απαιτείται μεγάλη προσοχή σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και ασκίτη (βλ. παράγραφο 4.4).
Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας.
Τρόπος χορήγησης Τα δισκία Tormis (τορασεμίδη) χορηγούνται από το στόμα. Τα δισκία μπορούν να λαμβάνονται οποιαδήποτε στιγμή βολεύει, πριν ή μετά το φαγητό. Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται χωρίς να μασώνται, με λίγο νερό, κατά προτίμηση με το πρωινό.
4.3 Αντενδείξεις
• Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία, στις σουλφονυλουρίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα τα οποία περιλαμβάνονται στην παράγραφο 6.1.
• Νεφρική ανεπάρκεια με ανουρία.
• Ασθενείς σε ηπατικό κώμα, μέχρι να βελτιωθεί ή να διορθωθεί η κατάσταση.
4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Η τορασεμίδη μπορεί να προκαλέσει ισχυρή διούρηση με εξάντληση του νερού και των ηλεκτρολυτών.
Ως εκ τούτου, απαιτείται προσεκτική ιατρική παρακολούθηση, και τα διαστήματα μεταξύ των δόσεων πρέπει να είναι προσαρμοσμένα στις ατομικές ανάγκες του κάθε ασθενούςꞏ στην αρχή της θεραπείας και στους ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να ελέγχονται με ιδιαίτερη προσοχή. Πρέπει να πραγματοποιείται έλεγχος της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών στο αίμα, των τιμών του καλίου και παραμέτρων όπως η γλυκόζη, το ουρικό οξύ και η κρεατινίνη, ιδίως κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με τορασεμίδη, για να εκτιμώνται τυχόν σημεία έλλειψης ηλεκτρολυτών ή υποογκαιμίας και αιμοσυμπύκνωσης.
• Η κατακράτηση ούρων πρέπει να διορθώνεται πριν και κατά τη διάρκεια μιας θεραπείας με τορασεμίδη. Απαιτούνται τα μέγιστα μέτρα προφύλαξης κατά τη χορήγηση τορασεμίδης σε ασθενείς οι οποίοι πάσχουν από σοβαρή κατακράτηση ούρων. Ασθενείς με μερική κατακράτηση ούρων χρειάζονται στενή παρακολούθηση.
• Σε περίπτωση νεφρωσικού συνδρόμου, πρέπει να θεραπευτεί κατά προτεραιότητα η πρωτοπαθής νόσος.
Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος και ασκίτη, συνιστάται έναρξη διούρησης με οποιοδήποτε φάρμακο, σε νοσοκομείο. Σε αυτούς τους ασθενείς, μια υπερβολικά ταχεία διούρηση μπορεί να επιφέρει σοβαρές μεταβολές των ηλεκτρολυτών και ηπατικό κώμα. Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με ιστορικό ηπατικής εγκεφαλοπάθειας. Συνιστάται η παράλληλη χρήση κάποιου ανταγωνιστή αλδοστερόνης ή ενός καλιοσυντηρητικού φαρμάκου ώστε να αποφεύγεται η υποκαλιαιμία και η μεταβολική αλκάλωση.
• Η τορασεμίδη μπορεί να προκαλέσει υποκαλιαιμία, η οποία έχει σοβαρές επιπτώσεις στα μυϊκά κύτταρα της καρδιάς, του σκελετού και του εντέρου. Ειδικότερα, η υποκαλιαιμία συνιστά σοβαρό κίνδυνο για κοιλιακές και κολπικές αρρυθμίες. Επομένως, τα επίπεδα του καλίου πρέπει να παρακολουθούνται στενά στους ασθενείς κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη. Πρέπει να διορθώνεται ήδη υπάρχουσα υποκαλιαιμία, ή υποκαλιαιμία η οποία εκδηλώθηκε κατά τη διάρκεια της θεραπείας με τορασεμίδη.
• Πρέπει να διορθώνονται τυχόν χαμηλά επίπεδα νατρίου πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη.
• Πρέπει να διορθώνεται τυχόν υποογκαιμία πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη. Η τορασεμίδη πρέπει να χορηγείται υπό εντατική παρακολούθηση, σε εξαιρετικές περιπτώσεις, σε ασθενείς με υποογκαιμία.
• Τα διουρητικά της αγκύλης μπορεί να επιδεινώσουν τυχόν υφιστάμενη υπόταση. Σε περίπτωση που απαιτείται θεραπεία με διουρητικά σε υποτασικό ασθενή με οίδημα, πρέπει να διορθώνεται η υπόταση πριν ή κατά τη θεραπεία με τορασεμίδη.
• Οι διαταραχές στη σύνθεση των επιπέδων των ηλεκτρολυτών (κάλιο, νάτριο, ασβέστιο και μαγνήσιο) σε ασθενείς με αρρυθμίες ενδέχεται να συνιστούν απειλή για τη ζωή, όταν χορηγούνται διουρητικά της αγκύλης. Πρέπει να πραγματοποιούνται αιματολογικές εξετάσεις για την ισορροπία των ηλεκτρολυτών στο αίμα, ιδίως του καλίου και του ασβεστίου. Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με αρρυθμία.
• Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν διουρητικά. Απαιτείται μεγάλη προσοχή όταν χορηγείται τορασεμίδη σε ασθενείς με ουρική αρθρίτιδα.
• Ασθενείς που είναι αλλεργικοί στις σουλφοναμίδες (φάρμακα sulfa) ενδέχεται να είναι επίσης αλλεργικοί στην τορασεμίδη.
Προειδοποιήσεις για τα έκδοχα Το Tormis περιέχει λακτόζη: Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.
4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης
Όταν χορηγείται τορασεμίδη ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα ή ουσίες μπορεί να παρουσιαστούν οι ακόλουθες αλληλεπιδράσεις:
• Η ανεπάρκεια καλίου η οποία προκαλείται από την τορασεμίδη μπορεί να αυξήσει και να πολλαπλασιάσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες των καρδιακών γλυκοσίδων. Μπορεί να αυξηθεί το φαινόμενο της απώλειας καλίου με αλατο- και γλυκοκορτικοειδή, καθώς επίσης και με καθαρτικά.
• Αντιδιαβητικά: μπορεί να μειωθεί η δράση των αντιδιαβητικών φαρμάκων.
• Αμινογλυκοσίδες, κυτταροστατικά παράγωγα πλατίνας και κεφαλοσπορίνες: μπορεί να αυξηθούν οι ωτοτοξικές και νεφροτοξικές δράσεις των αμινογλυκοσιδικών αντιβιοτικών, των κυτταροστατικών παραγώγων πλατίνας και των νεφροτοξικών κεφαλοσπορινών, ιδίως με υψηλές δόσεις τορασεμίδης. Τυχόν συγχορήγηση πρέπει να γίνεται με προσοχή.
• Σαλικυλικά: η τοξικότητα από σαλικυλικά μπορεί να αυξηθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν υψηλές δόσεις σαλικυλικών. Επιπροσθέτως, αυξάνεται ο κίνδυνος υποτροπιαζουσών κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας σε ασθενείς που λαμβάνουν σαλικυλικά.
• Η τορασεμίδη είναι υπόστρωμα του κυτοχρώματος P450 CYP2C8 και CYP2C9. Μπορεί να συμβεί μια αμοιβαία αλληλεπίδραση μεταξύ συνδετών για το ίδιο ένζυμο. Ως εκ τούτου, πρέπει να παρακολουθείται στενά η συγχορήγηση η οποία επηρεάζεται από αυτές τις ισομορφές του κυτοχρώματος, ώστε να αποφεύγονται ανεπιθύμητα επίπεδα αυτών των φαρμάκων στο πλάσμα. Τέτοια αλληλεπίδραση έχει παρατηρηθεί σε παράγωγα κουμαρίνης. Η πιθανότητα αλληλεπίδρασης μεταξύ φαρμάκων είναι σημαντική σε φάρμακα με στενό θεραπευτικό φάσμα.
• Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη: η αντιϋπερτασική και διουρητική δράση των διουρητικών της αγκύλης μειώνονται με τα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη. Τα διουρητικά μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, προκαλούμενης από μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη.
• Αναστολείς του ΜΕΑ ή ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ: ο συνδυασμός διουρητικών της αγκύλης με αναστολείς του ΜΕΑ ή με ανταγωνιστές της αγγειοτασίνης ΙΙ μπορεί να προκαλέσει υπόταση.
• Η προβενεσίδη μπορεί να μειώσει τη διουρητική δράση της τορασεμίδης.
• Η θεοφυλλίνη και ορισμένα μυοχαλαρωτικά: η δράση ορισμένων μυοχαλαρωτικών καθώς και το επίπεδο θεοφυλλίνης στο πλάσμα μπορούν να επηρεαστούν (να αυξηθούν ή να μειωθούν). Συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων θεοφυλλίνης στο πλάσμα.
• Λίθιο: η συγχορήγηση τορασεμίδης και λιθίου μπορεί να προκαλέσει αύξηση της συγκέντρωσης του λιθίου στον ορό, γεγονός το οποίο μπορεί να αυξήσει τις ανεπιθύμητες ενέργειες του λιθίου.
• Χολεστυραμίνη: η βιοδιαθεσιμότητα και, συνεπώς, η αποτελεσματικότητα της τορασεμίδης μπορούν να μειωθούν σε περίπτωση συγχορήγησης με χολεστυραμίνη.
4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία
Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία για τη χρήση της τορασεμίδης σε εγκύους.
Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα για την αναπαραγωγή και την ανάπτυξη (βλ. παράγραφο 5.3).
Η τορασεμίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός αν απαιτείται θεραπεία με τορασεμίδη λόγω της κλινικής κατάστασης της γυναίκας.
Θηλασμός Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες για το αν η τορασεμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το βρέφος που θηλάζει. Τα διουρητικά της αγκύλης μπορεί να διακόψουν τη γαλουχία. Πρέπει να αποφασίσετε είτε να διακόψετε τον θηλασμό είτε τη θεραπεία με τορασεμίδη, αξιολογώντας τα οφέλη του θηλασμού για το βρέφος και το όφελος της θεραπείας για τη γυναίκα.
Γονιμότητα Δεν έχει παρατηρηθεί καμία επίδραση στη γονιμότητα σε μελέτες σε ζώα (βλ. παράγραφο 5.3).
4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων
Ακόμη και εάν λαμβάνεται στη συνιστώμενη δοσολογία, η τορασεμίδη μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στην ικανότητα αντίδρασης και να επηρεάσει την ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων, γεγονός το οποίο πρέπει να λαμβάνεται υπόψη, ειδικά αν λαμβάνεται ταυτόχρονα με αλκοόλ.
4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες
Οι ανεπιθύμητες ενέργειες αναφέρονται ανά κατηγορία συστήματος, ενώ ομαδοποιούνται στις ακόλουθες συχνότητες εμφάνισης:
Πολύ συχνές > 1/10 Συχνές > 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές: > 1/1.000 έως < 1/100 Σπάνιες > 1/10.000 έως < 1/1.000 Πολύ σπάνιες <1/10.000 Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)
Έχουν περιγραφεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες:
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
Μη γνωστές: θρομβοπενία, λευκοπενία, αναιμία.
Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: μεταβολική αλκάλωση, ηλεκτρολυτική διαταραχή και διαταραχή υγρών (π.χ. υποογκαιμία, υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία)
Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία, ζάλη.
Μη γνωστές: εγκεφαλική ισχαιμία, παραισθησία, συγχυτική κατάσταση.
Οφθαλμικές διαταραχές Μη γνωστές: διαταραχές στην όραση.
Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Μη γνωστές: εμβοές, κώφωση.
Καρδιακές διαταραχές Μη γνωστές: οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμία του μυοκαρδίου, στηθάγχη, συγκοπή, υπόταση.
Αγγειακές διαταραχές Μη γνωστές: εμβολή.
Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: γαστρεντερικές διαταραχές (π.χ. απώλεια όρεξης, άλγος στην άνω κοιλιακή χώρα, ναυτία, έμετο, διάρροια, δυσκοιλιότητα).
Μη γνωστές: ξηροστομία, παγκρεατίτιδα.
Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: αυξημένα επίπεδα ηπατικών ενζύμων (π.χ. αυξημένη γ-γλουταμυλτρανσφεράση).
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Πολύ σπάνιες: αλλεργικές αντιδράσεις του δέρματος (π.χ. κνησμός, εξάνθημα), αντίδραση φωτοευαισθησίας.
Μη γνωστές: σοβαρές δερματικές αντιδράσεις (π.χ. σύνδρομο Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση).
Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: μυϊκοί σπασμοί.
Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Όχι συχνές: κατακράτηση ούρων, διόγκωση της ουροδόχου κύστης.
Σπάνιες: αυξημένα επίπεδα ουρίας στο αίμα, αυξημένα επίπεδα κρεατινίνης στο αίμα.
Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Συχνές: κόπωση, αδυναμία.
Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές: αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα, αυξημένη γλυκόζη στο αίμα, αυξημένα λιπίδια (για παράδειγμα, αυξημένα τριγλυκερίδια ορού, αυξημένη χοληστερόλη στο αίμα).
Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές: αυξημένο ουρικό οξύ στο αίμα, αυξημένη γλυκόζη στο αίμα, αυξημένα λιπίδια (για παράδειγμα, αυξημένα τριγλυκερίδια ορού, αυξημένη χοληστερόλη στο αίμα).
Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:
Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων:
Μεσογείων 284 15562 Χολαργός, Αθήνα
Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr
4.9 Υπερδοσολογία
Τα σημεία και συμπτώματα της υπερδοσολογίας είναι αυτά της υπερβολικής φαρμακολογικής δράσης:
αφυδάτωση, υποογκαιμία, υπόταση, υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία, υποχλωραιμική αλκάλωση και αιμοσυμπύκνωση. Η αντιμετώπιση της υπερδοσολογίας συνίσταται στην αναπλήρωση των υγρών και των ηλεκτρολυτών.
Δεν υπάρχουν στοιχεία που να υποδεικνύουν ότι φυσιολογικά μέσα (π.χ. αλλαγή του pH των ούρων)
μπορούν να επιταχύνουν την αποβολή της τορασεμίδης και των μεταβολιτών της από τον οργανισμό.
Η τορασεμίδη δεν μπορεί να αιμοδιυλιστεί, συνεπώς η αιμοκάθαρση δεν επιταχύνει την αποβολή της από τον οργανισμό.
5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ
5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Διουρητικά αγκύλης: Σουλφοναμίδες, αμιγείς, Κωδικός ATC: C03CA04 Μηχανισμός δράσης Μελέτες μικροπαρακέντησης σε ζώα έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη δρα από το εσωτερικό τμήμα της βάσης του παχέος ανιόντος σκέλους της αγκύλης του Henle, όπου αναστέλλει το σύστημα της αντλίας Na+/K+/2Cl-. Οι μελέτες της κλινικής φαρμακολογίας έχουν επιβεβαιώσει τη θέση δράσης στον άνθρωπο, χωρίς να έχουν καταδείξει επιπτώσεις σε άλλα τμήματα του νεφρώνα. Συνεπώς, η διουρητική δράση συσχετίζεται καλύτερα με το ρυθμό απέκκρισης της τορασεμίδης στα ούρα σε σχέση με την συγκέντρωση στο αίμα.
Η τορασεμίδη αυξάνει τη νεφρική απέκκριση του νατρίου του χλωρίου και του νερού, αλλά δεν μεταβάλλει σημαντικά το ρυθμό σπειραματικής διήθησης, τη νεφρική ροή του πλάσματος, ή την οξεοβασική ισορροπία.
Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια:
Οι διουρητικές επιδράσεις της τορασεμίδης αρχίζουν μέσα σε 10 λεπτά μετά την ενδοφλέβια χορήγηση και φτάνουν στο μέγιστο την πρώτη ώρα. Με την από του στόματος χορήγηση, η διούρηση αρχίζει μέσα σε μία ώρα και φθάνει στο μέγιστο την πρώτη ή τη δεύτερη ώρα. Ανεξάρτητα από την οδό χορήγησης, η διούρηση παραμένει για περίπου 5 έως 8 ώρες. Σε υγιείς εθελοντές που έλαβαν εφάπαξ δόσεις, η σχέση δόσης-απόκρισης για απέκκριση νατρίου είναι γραμμική στις δόσεις από 2,5 έως 20 mg. Η αύξηση της απέκκρισης του καλίου είναι αμελητέα μετά από μία εφάπαξ δόση έως 10 mg και ήπια μόνο (5 έως 15 mEq) ως επακόλουθο μίας δόσης 20 mg.
Η τορασεμίδη έχει μελετηθεί σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες σε ασθενείς, με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια σταδίου ΙΙ έως ΙV, κατά την Καρδιολογική Εταιρεία της Νέας Υόρκης (New York Heart Association). Οι ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με 10 έως 20 mg τορασεμίδης καθημερινά σε αυτές τις μελέτες πέτυχαν σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις σωματικού βάρους και οιδήματος από εκείνους που έλαβαν εικονικό φάρμακο.
Σε κλινικές μελέτες ασθενών με νεφρική ανεπάρκεια χωρίς ανουρία που έλαβαν μία εφάπαξ δόση, οι υψηλές δόσεις τορασεμίδης (20 έως 200 mg) έδειξαν σημαντική αύξηση απέκκρισης νερού και νατρίου, ενώ δεν έχει εκτιμηθεί εάν, σε σοβαρές περιπτώσεις όπου οι ασθενείς υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση,
η χρόνια θεραπεία με τορασεμίδη 200 mg θα προκαλούσε την κατακράτηση υγρών κατάσταση ισορροπίας.
Με τη χορήγηση ανταγωνιστών της αλδοστερόνης, η τορασεμίδη προκάλεσε επίσης αύξηση στην απέκκριση νατρίου και υγρών σε ασθενείς με οίδημα ή ασκίτη λόγω κίρρωσης του ήπατος. Ο ρυθμός της νεφρικής απέκκρισης του νατρίου που σχετίζεται με την τορασεμίδη είναι μικρότερος σε ασθενείς με κίρρωση σε σχέση με υγιείς εθελοντές (πιθανώς λόγω του συνεπαγόμενου υπεραλδοστερονισμού και της συνεπαγόμενης κατακράτησης νατρίου, χαρακτηριστικά της πυλαίας υπέρτασης και του ασκίτη). Ωστόσο, εξαιτίας της αυξημένης νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, αυτοί οι παράγοντες τείνουν να αντιρροπούνται και το αποτέλεσμα είναι μία γενική νατριουρητική απόκριση παρόμοια με εκείνη που παρατηρήθηκε σε υγιείς εθελοντές.
Ελεγχόμενες μελέτες σε ασθενείς με ιδιοπαθή υπέρταση έχουν δείξει ότι η τορασεμίδη μειώνει την αρτηριακή πίεση όταν χορηγείται μία φορά ημερησίως σε δόσεις των 5 έως 10 mg. Η αντιϋπερτασική δράση είναι κοντά στο μέγιστο μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας, αλλά μπορεί να αυξηθεί έως τις 12 εβδομάδες. Η συστολική και διαστολική αρτηριακή πίεση μειώνονται σε ύπτια και όρθια θέση . Δεν παρατηρήθηκε σημαντική ορθοστατική επίδραση και υπήρχε ελάχιστη διαφορά στη διακύμανση της μέγιστης μείωσης της πίεσης.
Όταν χορηγείται τορασεμίδη για πρώτη φορά, η ημερήσια απέκκριση νατρίου αυξάνεται για μία εβδομάδα τουλάχιστον. Ωστόσο, με τη χρόνια χορήγηση η καθημερινή απώλεια νατρίου εξισορροπείται με τη διατροφική πρόσληψη. Εάν η χορήγηση τορασεμίδης διακοπεί ξαφνικά, η αρτηριακή πίεση επιστρέφει στα επίπεδα που είχε πριν την έναρξη της θεραπείας, χωρίς να τα υπερβαίνει, μέσα σε λίγες ημέρες.
Η τορασεμίδη έχει συγχορηγηθεί με β-αδρενεργικούς αναστολείς, αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτασίνης και ανταγωνιστές του ασβεστίου. Δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες αλληλεπιδράσεις και δεν κρίθηκε αναγκαία η ρύθμιση της δοσολογίας.
Από όλους τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με τορασεμίδη στις κλινικές μελέτες που πραγματοποιήθηκαν στις Ηνωμένες Πολιτείες και στην Ευρώπη, δεν έχουν παρατηρηθεί διαφορές λόγω ηλικίας στην αποτελεσματικότητα ή στην ασφάλεια μεταξύ μεγαλύτερων και νεότερων ασθενών.
5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες
Η βιοδιαθεσιμότητα των δισκίων τορασεμίδης είναι περίπου 80% με μικρή διακύμανση μεταξύ διαφορετικών ατόμων, το 90% διάστημα εμπιστοσύνης κυμαίνεται από 75% έως 89%. Η τορασεμίδη απορροφάται με μηδαμινό μεταβολισμό πρώτης διόδου, και η συγκέντρωση ορού φθάνει στο μέγιστο (C ) εντός μιας ώρας μετά από του στόματος χορήγηση. Η C και η περιοχή κάτω από την καμπύλη max max (AUC) συγκέντρωσης ορού μετά από του στόματος χορήγηση είναι ανάλογη της δόσης με εύρος από 2,5 έως 200 mg. Ταυτόχρονη λήψη τροφής καθυστερεί τον χρόνο της C περίπου 30 λεπτά, αλλά η max συνολική βιοδιαθεσιμότητα (AUC) και η διουρητική δράση παραμένουν αμετάβλητες. Η απορρόφηση δεν επηρεάζεται ουσιαστικά από τη νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια.
Ο όγκος κατανομής της τορασεμίδης είναι από 12 έως 15 λίτρα σε φυσιολογικούς ενήλικες ή σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική ανεπάρκεια ή συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια. Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής είναι περίπου ο διπλάσιος.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης στο αίμα σε φυσιολογικά άτομα, είναι περίπου 3,5 ώρες. Η τορασεμίδη αποβάλλεται από την κυκλοφορία τόσο μέσω του ηπατικού μεταβολισμού (περίπου το 80% της συνολικής κάθαρσης) όσο και από την απέκκριση στα ούρα (περίπου 20% της συνολικής κάθαρσης σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία). Στον άνθρωπο, ο κύριος μεταβολίτης είναι το παράγωγο καρβοξυλικού οξέος, το οποίο είναι βιολογικά αδρανές. Δύο ήσσονος σημασίας μεταβολίτες διαθέτουν κάποια διουρητική δράση, αλλά κατ’ ουσία, ο μεταβολισμός τερματίζει τη δράση της τορασεμίδης.
Δεδομένου ότι η τορασεμίδη συνδέεται με υψηλή συγγένεια με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (>99%), η ποσότητα που φθάνει στα σωληναριακά ούρα μέσω της σπειραματικής διήθησης είναι πολύ μικρή.
Το μεγαλύτερο μέρος της νεφρικής κάθαρσης της τορασεμίδης πραγματοποιείται με ενεργή απέκκριση της ένωσης από τα εγγύς σωληνάρια των σωληναριακών ούρων.
Η ηπατική και η νεφρική κάθαρση εμφανίζονται μειωμένες σε ασθενείς με μη αντιρροπούμενη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, κατά πάσα πιθανότητα λόγω ηπατικής συμφόρησης και μείωσης της νεφρικής αιματικής ροής, αντίστοιχα. Η ολική κάθαρση της τορασεμίδης είναι περίπου 50% αυτής που έχει καταγραφεί σε υγιείς εθελοντές, ενώ ο χρόνος ημιζωής στο πλάσμα και η AUC εμφανίζονται κατ’αντιστοιχία αυξημένες. Λόγω της μειωμένης νεφρικής κάθαρσης, ένα μικρότερο κλάσμα της χορηγούμενης δόσης είναι διαθέσιμο στη θέση ενδοαυλικής δράσης έτσι ώστε, για κάθε δεδομένη δόση, η νατριούρηση σε ασθενείς με συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια είναι χαμηλότερη από ό,τι στα φυσιολογικά άτομα.
Σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, η κάθαρση με τορασεμίδη εμφανίζεται σημαντικά μειωμένη, αλλά η συνολική κάθαρση του πλάσματος δεν αλλάζει σημαντικά. Στη θέση ενδοαυλικής δράσης αποδεσμεύεται ένα μικρό κλάσμα της χορηγούμενης δόσης και η νατριουρητική δράση του διουρητικού παραμένει μειωμένη. Διουρητική ανταπόκριση με υψηλότερες δόσεις μπορεί να επιτευχθεί ακόμη και σε περιπτώσεις νεφρικής ανεπάρκειας. Η συνολική κάθαρση πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής της τορασεμίδης παραμένουν φυσιολογικά σε περίπτωση μείωσης της νεφρικής λειτουργίας, επειδή η μεταβολική απέκκριση από το ήπαρ παραμένει ανεπηρέαστη.
Σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος, ο όγκος κατανομής, ο χρόνος ημίσειας ζωής στο πλάσμα και η νεφρική κάθαρση εμφανίζονται αυξημένα, ωστόσο η συνολική κάθαρση παραμένει αμετάβλητη.
Το φαρμακοκινητικό προφίλ της τορασεμίδης σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές είναι παρόμοιο με το προφίλ των νέων εθελοντών, εκτός από τη μείωση της νεφρικής κάθαρσης η οποία σχετίζεται με τη επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας με το πέρασμα του χρόνου. Ωστόσο, η συνολική κάθαρση του πλάσματος και ο χρόνος ημίσειας ζωής παραμένουν αμετάβλητα.
5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια
Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενης δόσης, οι οποίες διενεργήθηκαν σε σκύλους και αρουραίους, οι αλλαγές που παρατηρήθηκαν θεωρήθηκε ότι οφείλονται σε υπερβολική φαρμακοδυναμική δράση (διούρηση).
Η τορασεμίδη δεν έχει εμφανίσει γονοτοξική δυνατότητα. Δεν έχει παρατηρηθεί δυνατότητα καρκινογένεσης σε ποντίκια, αλλά έχει εμφανιστεί σε αρουραίους νεφρική σωληναριακή βλάβη, διάμεση φλεγμονή, και μία στατιστικά σημαντική αύξηση του αριθμού των νεφρικών αδενωμάτων και καρκινωμάτων, μολονότι η συχνότητα εμφάνισης των όγκων δεν ήταν πολύ μεγαλύτερη από αυτήν που είχε παρατηρηθεί σε ιστορικές ομάδες ελέγχου.
Δεν έχουν παρατηρηθεί ενδείξεις τερατογένεσης σε ποντίκια με επίπεδα δόσης μέχρι 19,6 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος. Ωστόσο, με παρουσία μητρικής τοξικότητας, εντοπίστηκε τερατογένεση σε κουνέλια, αλλά και μείωση της βιωσιμότητας του εμβρύου και καθυστέρηση στην οστεοποίηση, με δόση 3,1 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος. Σε αρουραίους έχουν παρατηρηθεί καθυστερήσεις στην οστεοποίηση, μείωση της πρόσληψης βάρους της μητέρας, και αύξηση της θνησιμότητας κατά τις 3 πρώτες ημέρες ζωής, με δόση περίπου 1,2 φορά τη μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση ως προς την επιφάνεια σώματος, μαζί με μείωση συνδεόμενη με τη δόση ως προς το σωματικό βάρος μητέρας και εμβρύου.
6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ
6.1 Κατάλογος εκδόχων
Λακτόζη μονοϋδρική Άμυλο προζελατινοποιημένοΠυριτίου διοξείδιο κολλοειδές, άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό
6.2 Ασυμβατότητες
Δεν εφαρμόζεται.
6.3 Διάρκεια ζωής
3 χρόνια.
6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος
Δεν υπάρχουν ειδικές οδηγίες διατήρησης για το προϊόν αυτό.
6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη
Τα δισκία διατίθενται σε συσκευασίες κυψελών, σε περιέκτες από PVC/Aluminium, σε χάρτινα κουτιά των 30 δισκίων ανά συσκευασία.
6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός
Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.
7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
WIN MEDICA A.E.
Οιδίποδος 1-3 & Παράδρομος Αττικής Οδού 33-35 152 38 Χαλάνδρι, Αττική Τηλ.: 210 7488821
8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ
9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ
Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ} Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: {ΗΗ μήνας ΕΕΕΕ}
10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ
<ΜΜ/ΕΕΕΕ>