TORVACARD-NEO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Torvacard neo 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Torvacard neo 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Torvacard neo 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 11,990 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 20 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 23,980 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 40 mg ατορβαστατίνης (ως τριϋδρική ασβεστιούχο ατορβαστατίνη).

Έκδοχο με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 47,960 mg λακτόζη μονοϋδρική.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Torvacard neo 10 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Λευκό έως υπόλευκο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό αμφίκυρτο δισκίο. Η διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 6 mm.

Torvacard neo 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Κιτρινωπό, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό αμφίκυρτο δισκίο. Η διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 8 mm.

Torvacard neo 40 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία: Πορτοκαλί-κίτρινο έως κίτρινο- πορτοκαλί επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο, στρογγυλό αμφίκυρτο δισκίο. Η διάμετρος του δισκίου είναι περίπου 10 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπερχοληστερολαιμία Το Torvacard neo ενδείκνυται ως συμπλήρωμα της δίαιτας για τη μείωση των αυξημένων επιπέδων της ολικής χοληστερόλης (total-C), της LDL-χοληστερόλης (LDL-C), της απολιποπρωτεΐνης B και των τριγλυκεριδίων σε ενήλικες, εφήβους και παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω, με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία, περιλαμβανομένης της οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (ετερόζυγη) ή της συνδυασμένης (μικτή) υπερλιπιδαιμίας

(αντιστοιχούν στους Τύπους ΙΙα και ΙΙβ της κατά Fredrickson ταξινόμησης), όταν η αντάποκριση στη δίαιτα και τα άλλα μη φαρμακολογικά μέτρα δεν επαρκεί.

Το Torvacard neo ενδείκνυται επίσης για τη μείωση της ολικής χοληστερόλης και της LDL- χοληστερόλης σε ενήλικες με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ. LDL αφαίρεση) ή όταν τέτοιου τύπου θεραπευτικές αγωγές δεν είναι διαθέσιμες.

Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου Πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων σε ενήλικες ασθενείς για τους οποίους εκτιμάται ότι έχουν υψηλό κίνδυνο να εμφανίσουν ένα πρώτο καρδιαγγειακό σύμβαμα (βλέπε παράγραφο 5.1), ως συμπλήρωμα στη διόρθωση άλλων παραγόντων κινδύνου.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ο ασθενής πριν από τη λήψη του Torvacard neo πρέπει να τεθεί σε μια καθιερωμένη δίαιτα μείωσης της χοληστερόλης, την οποία θα συνεχίσει κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής με το Torvacard neo.

Η δόση πρέπει να εξατομικεύεται σύμφωνα με τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης, τους στόχους της θεραπείας και την ανταπόκριση του ασθενούς.

Η συνήθης δόση έναρξης είναι 10 mg μία φορά την ημέρα. Προσαρμογή της δόσης πρέπει να εφαρμόζεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή μεγαλύτερα. Η μέγιστη δόση είναι 80 mg μία φορά την ημέρα.

Πρωτοπαθής υπερχοληστερολαιμία και συνδυασμένη (μικτή) υπερλιπιδαιμία Η πλειονότητα των ασθενών ελέγχεται με 10 mg Torvacard neo μία φορά την ημέρα. Η θεραπευτική ανταπόκριση είναι εμφανής εντός 2 εβδομάδων ενώ η μέγιστη θεραπευτική ανταπόκριση επιτυγχάνεται συνήθως εντός 4 εβδομάδων. Η ανταπόκριση διατηρείται κατά τη χρόνια θεραπεία.

Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Οι ασθενείς πρέπει να αρχίζουν με 10 mg Torvacard neo ημερησίως. Οι δόσεις πρέπει να εξατομικεύονται και να προσαρμόζονται κάθε 4 εβδομάδες έως 40 mg ημερησίως. Στη συνέχεια, είτε η δόση δύναται να αυξηθεί έως τη μέγιστη των 80 mg ημερησίως είτε 40 mg ατορβαστατίνης ημερησίως, δύναται να συνδυαστούν με κάποιον συµπλοκοποιητή χολικών οξέων.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Μόνο περιορισμένα δεδομένα είναι διαθέσιμα (βλ. παράγραφο 5.1).

Η δόση της ατορβαστατίνης σε ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία είναι 10 έως 80 mg ημερησίως (βλ. παράγραφο 5.1). Η ατορβαστατίνη πρέπει να χορηγείται σε αυτούς τους ασθενείς ως συμπλήρωμα σε άλλες υπολιπιδαιμικές θεραπευτικές αγωγές (π.χ.

LDL αφαίρεση) ή όταν τέτοιου τύπου θεραπευτικές αγωγές δεν είναι διαθέσιμες.

Πρόληψη καρδιαγγειακής νόσου Στις δοκιμές πρωτογενούς πρόληψης, η δόση ήταν 10 mg/ημέρα. Υψηλότερες δόσεις μπορεί να είναι αναγκαίες προκειμένου να επιτευχθούν επίπεδα LDL-χοληστερόλης σύμφωνα με τις τρέχουσες κατευθυντήριες οδηγίες.

Νεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης (βλ. παράγραφο 4.4).

Το Torvacard neo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Το Torvacard neo αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο (βλ. παράγραφο 4.3).

Hλικιωμένοι Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια σε ασθενείς ηλικίας άνω των 70 ετών, όταν χρησιμοποιούνται οι συνιστώμενες δόσεις είναι παρόμοιες με εκείνες που παρατηρήθηκαν στο γενικό πληθυσμό.

Υπερχοληστερολαιμία Η παιδιατρική χρήση πρέπει να εφαρμόζεται μόνο από ιατρούς που είναι ειδικευμένοι στη θεραπευτική αντιμετώπιση της υπερλιπιδαιμίας των παιδιών και οι ασθενείς πρέπει να επανεκτιμώνται σε τακτική βάση για αξιολόγηση της προόδου.

Για ασθενείς με Ετερόζυγη Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 10 ετών και άνω, η συνιστώμενη δόση έναρξης της ατορβαστατίνης είναι 10 mg την ημέρα (βλ. παράγραφο 5.1).

Η δόση ενδέχεται να αυξηθεί έως τα 80 mg την ημέρα, σύμφωνα με την ανταπόκριση και την ανοχή. Οι δόσεις θα πρέπει να εξατομικεύονται σύμφωνα με το συνιστώμενο θεραπευτικό στόχο. Θα πρέπει να γίνουν προσαρμογές σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή περισσότερο. Η τιτλοποίηση της δόσης στα 80 mg την ημέρα υποστηρίζεται από δεδομένα μελετών σε ενηλίκους και από περιορισμένα κλινικά δεδομένα από μελέτες σε παιδιά με Ετερόζυγη Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία (βλ. παραγράφους 4.8 και 5.1).

Υπάρχουν περιορισμένα δεδομένα για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα σε παιδιά με Ετερόζυγη Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6 έως 10 ετών που προέρχονται από μελέτες ανοικτού τύπου.

Η ατορβαστατίνη δεν ενδείκνυται στη θεραπεία ασθενών ηλικίας μικρότερης των 10 ετών.

Τα ισχύοντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στις παραγράφους 4.8, 5.1 και 5.2 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Άλλες φαρμακοτεχνικές μορφές/περιεκτικότητες ενδέχεται να είναι περισσότερο κατάλληλες για αυτόν τον πληθυσμό.

Τρόπος χορήγησης Το Torvacard neo προορίζεται για από του στόματος χορήγηση. Κάθε ημερήσια δόση ατορβαστατίνης πρέπει να χορηγείται άπαξ και μπορεί να λαμβάνεται οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς φαγητό.

Συγχορήγηση με άλλα φάρμακα Σε ασθενείς που λαμβάνουν τους αντιιικούς παράγοντες κατά της ηπατίτιδας C ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη ή λετερμοβίρη για προφύλαξη έναντι λοίμωξης από κυτταρομεγαλοϊό, ταυτόχρονα με την ατορβαστατίνη, η δόση της ατορβαστατίνης δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 20 mg/ημέρα (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

Η χρήση ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5).

4.3 Αντενδείξεις

Το Torvacard neo αντενδείκνυται σε ασθενείς:

 με υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

 με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητη επιμένουσα αύξηση των τρανσαμινασών του ορού μεγαλύτερη από το τριπλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών ορίων  κατά τη διάρκεια της κύησης, του θηλασμού και σε γυναίκες αναπαραγωγικής ηλικίας που δεν χρησιμοποιούν κατάλληλα αντισυλληπτικά μέτρα (βλ. παράγραφο 4.6).

 που έλαβαν θεραπεία με τα αντιιικά κατά της ηπατίτιδας C γκλεκαπρεβίρη/πιμπρεντασβίρη

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Οι ηπατικές δοκιμασίες πρέπει να διενεργούνται πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που εκδηλώνουν σημεία ή συμπτώματα ενδεικτικά ηπατικής βλάβης πρέπει να υποβάλλονται σε δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας. Οι ασθενείς που έχουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών πρέπει να παρακολουθούνται μέχρις ότου αποκατασταθούν οι μη φυσιολογικές τιμές. Στην περίπτωση που αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη από το τριπλάσιο των ανώτερων φυσιολογικών τιμών εμμένει, συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του Torvacard neo (βλ. παράγραφο 4.8).

Το Torvacard neo πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες οινοπνευματωδών και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.

Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Επιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels, SPARCL)

Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο, οι οποίοι είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο, υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι άρχισαν θεραπεία με 80 mg ατορβαστατίνης συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο κατά την εισαγωγή στη μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή βοθριωτό έμφρακτο, η αναλογία μεταξύ των κινδύνων και των οφελών από τα 80 mg ατορβαστατίνης είναι αβέβαιη, και πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη, πριν από την έναρξη της θεραπείας, ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (βλ. παράγραφο 5.1).

Επίδραση στους σκελετικούς μυς Η ατορβαστατίνη, όπως και οι άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, σε σπάνιες περιπτώσεις ενδέχεται να επιδράσει στους σκελετικούς μυς και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα, και μυοπάθεια, που ενδέχεται να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα της κινάσης της κρεατίνης (CK) (> 10 φορές των ανώτερων φυσιολογικών ορίων), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που ενδέχεται να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.

Έχουν σημειωθεί σπάνιες αναφορές διαμεσολαβούμενης από το ανοσοποιητικό νεκρωτικής μυοπάθειας (IMNM) κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπευτική αγωγή με ορισμένες στατίνες.

Η IMNM χαρακτηρίζεται κλινικά από εμμένουσα εγγύς μυϊκή αδυναμία και αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης ορού, τα οποία εμμένουν παρά τη διακοπή της θεραπευτικής αγωγής με στατίνη, θετικό αντίσωμα κατά της HMG CoA αναγωγάσης και βελτίωση με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες.

Mυασθένεια gravis Σε λίγες περιπτώσεις έχει αναφερθεί ότι οι στατίνες προκαλούν εκ νέου (de novo) ή επιδεινώνουν προϋπάρχουσα μυασθένεια gravis ή οφθαλμική μυασθένεια (βλ. παράγραφο

4.8). Σε περίπτωση επιδείνωσης των συμπτωμάτων, η χορήγηση του Torvacard neo πρέπει να διακόπτεται. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις υποτροπής κατά την (επανα-)χορήγηση της ίδιας ή διαφορετικής στατίνης Πριν από την έναρξη της θεραπείας Η ατορβαστατίνη πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με προδιαθεσικούς παράγοντες για εμφάνιση ραβδομυόλυσης. Στις ακόλουθες καταστάσεις πρέπει να προσδιορίζεται το επίπεδο της CK πριν από την έναρξη της θεραπευτικής αγωγής με στατίνες:

 νεφρική δυσλειτουργία  υποθυρεοειδισμός  ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών  προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με στατίνη ή φιμπράτη  προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή σε περίπτωση κατανάλωσης μεγάλων ποσοτήτων οινοπνευματωδών  σε ηλικιωμένους (ηλικία >70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης πρέπει να εξετάζεται με βάση την ύπαρξη άλλων παραγόντων που προδιαθέτουν για ραβδομυόλυση  καταστάσεις όπου ενδέχεται να παρουσιαστεί αύξηση των επιπέδων του πλάσματος, όπως είναι οι αλληλεπιδράσεις (βλ. παράγραφο 4.5) και οι ειδικοί πληθυσμοί περιλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλ. παράγραφο 5.2).

Σε αυτές τις καταστάσεις, πρέπει να σταθμίζεται ο κίνδυνος σε σχέση με το πιθανό όφελος της θεραπευτικής αγωγής και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.

Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια) πριν από την έναρξη της θεραπείας, δεν πρέπει να αρχίζει η θεραπευτική αγωγή.

Προσδιορισμός της κινάσης της κρεατίνης Η κινάση της κρεατίνης (CK) δεν πρέπει να προσδιορίζεται μετά από εντατική άσκηση ή παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας για αύξηση της CK, επειδή αυτό δυσχεραίνει την ερμηνεία των αποτελεσμάτων. Εάν τα επίπεδα της CK είναι σημαντικά αυξημένα πριν από την έναρξη της θεραπείας (> 5 φορές από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια), αυτά πρέπει να προσδιορίζονται εκ νέου 5 έως 7 ημέρες αργότερα, για επιβεβαίωση των αποτελεσμάτων.

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας  Πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό άλγος, μυϊκές συσπάσεις ή αδυναμία, ειδικότερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό.

 Εάν εμφανιστούν τέτοια συμπτώματα ενώ ο ασθενής βρίσκεται υπό θεραπευτική αγωγή με ατορβαστατίνη, πρέπει να προσδιορίζονται τα επίπεδα της CK. Εάν διαπιστωθεί ότι τα επίπεδα είναι σημαντικά αυξημένα (> 5 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια), πρέπει να διακοπεί η θεραπευτική αγωγή.

 Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα CK είναι αυξημένα κατά ≤ 5 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια, πρέπει να ληφθεί υπόψη η διακοπή της θεραπευτικής αγωγής.

 Εάν υποχωρήσουν τα συμπτώματα και τα επίπεδα της CK επανέλθουν στο φυσιολογικό, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επαναχορήγησης της ατορβαστατίνης ή η χορήγηση μιας εναλλακτικής στατίνης στη χαμηλότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.

 Η ατορβαστατίνη πρέπει να διακοπεί εάν παρατηρηθούν κλινικά σημαντικές αυξήσεις των επιπέδων CK (>10 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά επίπεδα) ή εάν διαγνωστεί ή υπάρχει υπόνοια ραβδομυόλυσης.

Ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα Ο κίνδυνος εµφάνισης ραβδοµυόλυσης είναι αυξημένος όταν η ατορβαστατίνη χορηγείται ταυτόχρονα µε ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία ενδέχεται να αυξήσουν τα

επίπεδα της ατορβαστατίνης στο πλάσµα, όπως είναι οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθροµυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, λετερμοβίρη και αναστολείς των πρωτεασών HIV, στους οποίους περιλαμβάνεται η ριτοναβίρη, η λοπιναβίρη, η αταζαναβίρη, η ινδιναβίρη, η δαρουναβίρη, η τιπραναβίρη/ριτοναβίρη κλπ.). Ο κίνδυνος µυοπάθειας ενδέχεται επίσης να αυξηθεί µε την ταυτόχρονη χορήγηση γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων του ινικού οξέος, αντιϊικών για τη θεραπεία της ηπατίτιδας C (HCV) (π.χ.

μποσεπρεβίρη, τελαπρεβίρη, ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη, λεντιπασβίρη/σοφοσμπουβίρη), ερυθρομυκίνης, νιασίνης ή εζετιμίμπης. Εάν είναι δυνατό, θα πρέπει να εξεταστούν εναλλακτικές θεραπείες (χωρίς αλληλεπίδραση) αντί αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων.

Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρµακευτικών προϊόντων µε ατορβαστατίνη είναι αναγκαία, πρέπει να εξεταστούν προσεκτικά τα οφέλη σε σχέση µε τους κινδύνους από την ταυτόχρονη θεραπευτική αγωγή. Όταν οι ασθενείς λαµβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσµα, συνιστάται χαµηλότερη μέγιστη δόση ατορβαστατίνης. Επιπλέον, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται η χαµηλότερη δόση έναρξης της ατορβαστατίνης ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση των συγκεκριμένων ασθενών (βλ. παράγραφο 4.5).

Ο κίνδυνος μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης (βλ. παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσωρινής αναστολής της χορήγησης του Torvacard neo σε ασθενείς που λαμβάνουν δαπτομυκίνη, εκτός εάν τα οφέλη της ταυτόχρονης χορήγησης υπερτερούν του κινδύνου. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, τα επίπεδα της κινάσης κρεατίνης θα πρέπει να μετρώνται 2-3 φορές την εβδομάδα και οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για τυχόν σημεία ή συμπτώματα που θα μπορούσαν να σχετίζονται με μυοπάθεια.

Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να συγχορηγείται με συστημικώς χορηγούμενο φουσιδικό οξύ, ούτε εντός 7 ημερών μετά τη διακοπή της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Σε ασθενείς στους οποίους η χρήση συστημικώς χορηγούμενου φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, η αγωγή με στατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη τη διάρκεια αγωγής του φουσιδικού οξέος. Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις ραβδομυόλυσης (περιλαμβανομένων και θανάτων) σε ασθενείς που έλαβαν φουσιδικό οξύ και στατίνες σε συνδυασμό (βλ. παράγραφο 4.5). Ο ασθενής πρέπει να συμβουλεύεται ώστε να αναζητά αμέσως ιατρική βοήθεια σε περίπτωση που εμφανίσει συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.

Η θεραπευτική αγωγή με στατίνη μπορεί να επανεκκινηθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση χορήγησης φουσιδικού οξέος.

Σε εξαιρετικές περιπτώσεις, όπου είναι απαραίτητη η μακροχρόνια συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για την θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη συγχορήγησης Torvacard neo και φουσιδικού οξέος πρέπει να εξετάζεται μόνο κατά περίπτωση και να διεξάγεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση.

Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε μία 3ετή μελέτη βασισμένη στην αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση των σταδίων εφηβικής ανάπτυξης (Tanner Stages) και τη μέτρηση ύψους και βάρους (βλ. παράγραφο 4.8).

Διάμεση πνευμονοπάθεια Με ορισμένες στατίνες έχουν αναφερθεί σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικά κατά τη μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.8). Χαρακτηριστικά που

παρουσιάζονται μπορεί να περιλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετός). Εάν υπάρχει υποψία ότι ασθενής ανέπτυξε διάμεση πνευμονοπάθεια, πρέπει να διακοπεί η θεραπεία με στατίνη.

Σακχαρώδης διαβήτης Ορισμένα στοιχεία υποδηλώνουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία φαρμάκων, αυξάνουν τη γλυκόζη αίματος και σε ορισμένους ασθενείς, που διατρέχουν υψηλό κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη στο μέλλον, ενδέχεται να προκαλέσουν επίπεδα υπεργλυκαιμίας όπου η τυπική διαβητική αγωγή είναι κατάλληλη. Ωστόσο, ο εν λόγω κίνδυνος αντισταθμίζεται από τη μείωση του αγγειακού κινδύνου με στατίνες, οπότε δεν θα πρέπει να είναι λόγος για διακοπή της θεραπευτικής αγωγής με στατίνες. Οι ασθενείς που βρίσκονται σε κίνδυνο (γλυκόζη νηστείας: 5,6-6,9 mmol/l, ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) >30 kg/m2, αυξημένα επίπεδα τριγλυκεριδίων, υπέρταση) πρέπει να παρακολουθούνται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις κατευθυντήριες οδηγίες που εφαρμόζονται σε εθνικό επίπεδο.

Έκδοχα Το Torvacard neo περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς µε σπάνια κληρονοµικά προβλήµατα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρµακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στην ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη μεταβολίζεται από το κυτόχρωμα P450 3A4 (CYP3A4) και αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής της P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και της πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (breast cancer resistance protein, BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής (βλ. παράγραφο 5.2). Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξηµένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσµα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Ο κίνδυνος ενδέχεται να είναι επίσης αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που έχουν τη δυνατότητα επαγωγής μυοπάθειας, όπως είναι τα παράγωγα του ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αναστολείς του CYP3A4 Έχει δειχθεί ότι οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και τις ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Η συγχορήγηση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, ορισμένα αντιιικά που χρησιμοποιούνται για τη θεραπεία του HCV (π.χ.

ελμπασβίρη/γκραζοπρεβίρη) και αναστολείς πρωτεασών HIV, στους οποίους περιλαμβάνονται η ριτοναβίρη, η λοπιναβίρη, η αταζαναβίρη, η ινδιναβίρη, η δαρουναβίρη κλπ.), εφόσον είναι δυνατό, πρέπει να αποφεύγεται. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με ατορβαστατίνη δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο χρήσης χαμηλότερης δόσης έναρξης και μέγιστης δόσης της ατορβαστατίνης, ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς (βλ.

Πίνακα 1).

Οι μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) ενδέχεται να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Έχει παρατηρηθεί αυξημένος κίνδυνος για μυοπάθεια με τη χρήση της ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με τις στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης αναφορικά με την αξιολόγηση της επίδρασης της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι τόσο η αμιωδαρόνη όσο και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δραστικότητα του CYP3A4 ενώ η συγχορήγηση με ατορβαστατίνη ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Συνεπώς, θα πρέπει να εξεταστεί η χαμηλότερη μέγιστη δόση της ατορβαστατίνης ενώ συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενούς όταν χορηγούνται ταυτόχρονα μέτριοι αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση μετά από την έναρξη ή ύστερα από προσαρμογή της δόσης του αναστολέα.

Επαγωγείς του CYP3A4 Η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης µε επαγωγείς του κυτοχρώµατος P450 3A4 (π.χ.

εφαβιρένζη, ριφαµπικίνη, St. John’s wort/βαλσαμόχορτο) µπορεί να οδηγήσει σε ποικίλες µειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσµα. Λόγω του διπλού µηχανισµού αλληλεπίδρασης της ριφαµπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώµατος P450 3A και αναστολή του ηπατοκυτταρικού μεταφορέα πρόσληψης OATP1B1), συνιστάται η ταυτόχρονη χορήγηση ατορβαστατίνης µε ριφαµπικίνη, καθώς η καθυστερημένη χορήγηση της ατορβαστατίνης µετά από τη χορήγηση της ριφαµπικίνης έχει συσχετιστεί µε σηµαντική µείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσµα. Ωστόσο, η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα κύτταρα του ήπατος είναι άγνωστη και στην περίπτωση που δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα.

Αναστολείς μεταφορέων Οι αναστολείς των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορούν να αυξήσουν τη συστηματική έκθεση της ατορβαστατίνης. Η κυκλοσπορίνη και η λετερμοβίρη είναι και οι δύο αναστολείς μεταφορέων που εμπλέκονται στη διάθεση της ατορβαστατίνης, δηλαδή των OATP1B1/1B3, P-gp, και BCRP, γεγονός που οδηγεί σε αυξημένη συστηματική έκθεση της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των ηπατικών μεταφορέων πρόσληψης στην έκθεση της ατορβαστατίνης, στα ηπατοκύτταρα, είναι άγνωστη. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1).

Η χρήση ατορβαστατίνης δεν συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν λετερμοβίρη συγχορηγούμενη με κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία, συνδέεται περιστασιακά µε συμβάματα που έχουν σχέση με τους μυς, περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εµφάνισης τέτοιων συμβαμάτων ενδέχεται να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Στην περίπτωση που δεν μπορεί να αποφευχθεί η ταυτόχρονη χορήγηση, πρέπει να χρησιμοποιείται η ελάχιστη δόση ατορβαστατίνης για την επίτευξη του θεραπευτικού αποτελέσματος και οι ασθενείς πρέπει να παρακολουθούνται ανάλογα (βλ.

Εζετιμίμπη Η χρήση εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία συνδέεται με συμβάματα που έχουν σχέση με τους μυς, περιλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Για αυτό, ο κίνδυνος εμφάνισης τέτοιων συμβαμάτων ενδέχεται να είναι αυξημένος κατά την ταυτόχρονη χορήγηση εζετιμίμπης με ατορβαστατίνη. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.

Κολεστιπόλη Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στο πλάσµα ήταν χαµηλότερες (λόγος συγκέντρωσης ατορβαστατίνης: 0,74) όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. Ωστόσο, κατά τη συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με την κολεστιπόλη, η επίδραση στα λιπίδια ήταν µεγαλύτερη απ’ ό,τι ήταν, όταν κάθε φαρµακευτικό προϊόν χορηγήθηκε ξεχωριστά.

Φουσιδικό οξύ Ο κίνδυνος μυοπάθειας, περιλαμβανομένης και της ραβδομυόλυσης, μπορεί να αυξηθεί από την ταυτόχρονη συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης αυτής (είτε βασίζεται στη φαρμακοκινητική, είτε στη φαρμακοδυναμική ή και στις δύο) είναι άγνωστος ακόμα. Υπάρχουν αναφορές ραβδομυόλυσης (περιλαμβανομένων και θανάτων) σε ασθενείς που έχουν λάβει αυτόν τον συνδυασμό.

Εάν είναι απαραίτητη η συστημική χορήγηση φουσιδικού οξέος, η θεραπεία με ατορβαστατίνη θα πρέπει να διακόπτεται καθ’ όλη την διάρκεια χορήγησης του φουσιδικού οξέος (βλ. παράγραφο 4.4).

Κολχικίνη Παρόλο που δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά τη συγχορήγηση ατορβαστατίνης και κολχικίνης και θα πρέπει να επιδεικνύεται προσοχή κατά τη συνταγογράφηση ατορβαστατίνης με κολχικίνη.

Δαπτομυκίνη Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας ή/και ραβδομυόλυσης με τη συγχορήγηση αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης (π.χ. ατορβαστατίνη) και δαπτομυκίνης. Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Επίδραση της ατορβαστατίνης στα συγχορηγούμενα φαρμακευτικά προϊόντα Διγοξίνη Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης µε 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης σε σταθεροποιηµένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρά. Aσθενείς που λαµβάνουν διγοξίνη πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.

Από του στόματος αντισυλληπτικά Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης µε ένα από του στόµατος χορηγούµενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νοραιθινδρόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσµα.

Βαρφαρίνη Σε μια κλινική μελέτη, σε ασθενείς που ελάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μικρή μείωση, 1,7 δευτερόλεπτα περίπου στο χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των 4 πρώτων ημερών της δοσολογίας, ο οποίος επανήλθε στα φυσιολογικά επίπεδα εντός 15 ημερών από τη θεραπευτική αγωγή με ατορβαστατίνη. Παρά το γεγονός ότι έχουν αναφερθεί μόνο πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικών αλληλεπιδράσεων με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης πρέπει να καθορίζεται πριν από την έναρξη της ατορβαστατίνης σε ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλίζεται ότι δεν παρουσιάζεται σημαντική μεταβολή του χρόνου προθρομβίνης. Μόλις τεκμηριωθεί σταθερός χρόνος προθρομβίνης, αυτός μπορεί πλέον να παρακολουθείται κατά τα διαστήματα που συνήθως συνιστώνται για τους ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν αντιπηκτικά τύπου κουμαρίνης. Εάν η δόση της ατορβαστατίνης μεταβάλλεται ή

διακόπτεται, πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετιστεί με αιμορραγία ή με αλλαγές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά.

Μελέτες φαρμακευτικών αλληλεπιδράσεων έχουν διεξαχθεί μόνο σε ενήλικες. Η έκταση των αλληλεπιδράσεων στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν είναι γνωστή. Οι αλληλεπιδράσεις που αναφέρθηκαν παραπάνω για τους ενήλικες, καθώς και οι προειδοποιήσεις στην παράγραφο 4.4 πρέπει να λαμβάνονται υπόψη για τον παιδιατρικό πληθυσμό.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις Πίνακας 1. Επίδραση των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων στη φαρμακοκινητική της ατορβαστατίνης

&Αντικατοπτρίζει αναλογία θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης ως μονοθεραπεία).

#Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 σχετικά με την κλινική σημασία.

*Περιέχει ένα ή δύο συστατικά που αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξάνει τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Μετά από λήψη ενός ποτηριού χυμού γκρέιπφρουτ των 240 ml επίσης προέκυψε μειωμένη AUC (20,4%) για τον ενεργό μεταβολίτη ορθοϋδρόξυ. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 λίτρα ημερησίως για 5 ημέρες) προκάλεσαν αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και της AUC των δραστικών μορφών (της ατορβαστατίνης και των μεταβολιτών) των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης κατά 1,3 φορές.

**Η αναλογία βασίζεται σε ένα μονό δείγμα λαμβανόμενο 8-16 ώρες μετά τη δόση.

Πίνακας 2. Επίδραση της ατορβαστατίνης στη φαρμακοκινητική των συγχορηγούμενων

φαρμακευτικών προϊόντων

& Αντικατοπτρίζει αναλογία θεραπειών (συγχορηγούμενο φάρμακο και ατορβαστατίνη έναντι ατορβαστατίνης ως μονοθεραπεία).

* Η συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξε ελάχιστη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής (βλ. παράγραφο 4.3).

Κύηση Το Torvacard neo αντενδείκνυται κατά την εγκυμοσύνη(βλ. παράγραφο 4.3). Η ασφάλεια σε έγκυες γυναίκες δεν έχει αποδειχθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με την ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές συγγενών ανωμαλιών μετά από έκθεση του εμβρύου ενδομητρίως σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα στην αναπαραγωγή(βλ. παράγραφο 5.3).

Η θεραπευτική αγωγή της μητέρας με ατορβαστατίνη μπορεί να μειώσει τα εμβρυικά επίπεδα του μεβαλονικού οξέος, πρόδρομο συστατικό της βιοσύνθεσης της χοληστερόλης. Η αθηροσκλήρυνση είναι μια χρόνια διαδικασία και συνήθως η διακοπή των υπολιπιδαιμικών

φαρμάκων κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρό αντίκτυπο στο μακροχρόνιο κίνδυνο που συνδέεται με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.

Για τους λόγους αυτούς, το Torvacard neo δεν πρέπει να χορηγείται σε γυναίκες που είναι έγκυες, που προσπαθούν να μείνουν έγκυες ή υπάρχει υποψία ότι είναι έγκυες. Η θεραπευτική αγωγή με το Torvacard neo πρέπει να διακοπεί κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνηςή έως ότου διαπιστωθεί ότι η γυναίκα δεν είναι έγκυος (βλ. παράγραφο 4.3.).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στο πλάσµα είναι ίδιες µε αυτές στο γάλα (βλ. παράγραφο 5.3). Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν το Torvacard neo δεν πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους (βλ. παράγραφο 4.3). Η ατορβαστατίνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Σε μελέτες στα ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε κάποια επίδραση στη γονιμότητα των αρσενικών ή των θηλυκών ζώων (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το Torvacard neo έχει ασήµαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισµού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Στη βάση δεδομένων των ελεγχόμενων με εικονικό φάρμακο κλινικών δοκιμών της ατορβαστατίνης, όπου συμμετείχαν 16.066 (8.755 υπό ατορβαστατίνη έναντι 7.311 υπό εικονικό φάρμακο) ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά για ένα μέσο διάστημα 53 εβδομάδων, ποσοστό 5,2% των ασθενών υπό ατορβαστατίνη διέκοψαν λόγω ανεπιθύμητων ενεργειών σε σύγκριση με το 4,0% των ασθενών που ελάμβαναν εικονικό φάρμακο.

Με βάση τα δεδομένα κλινικών μελετών και την εκτεταμένη εμπειρία μετά τη κυκλοφορία του προϊόντος, ο πίνακας που ακολουθεί, παραθέτει το προφίλ των ανεπιθύμητων ενεργειών που παρουσιάστηκαν με την ατορβαστατίνη.

Η εκτιμώμενη συχνότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών κατατάσσεται ανάλογα με την ακόλουθη συχνότητα εμφάνισής τους: συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες ((≤1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Συχνές: ρινοφαρυγγίτιδα.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: θρομβοπενία.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Συχνές: αλλεργικές αντιδράσεις.

Πολύ σπάνιες: αναφυλαξία.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Συχνές: υπεργλυκαιμία.

Όχι συχνές: υπογλυκαιμία, αύξηση σωματικού βάρους, ανορεξία.

Ψυχιατρικές διαταραχές Όχι συχνές: εφιάλτης, αϋπνία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Συχνές: κεφαλαλγία.

Όχι συχνές: ζάλη, παραισθησία, υπαισθησία, δυσγευσία, αμνησία.

Σπάνιες: περιφερική νευροπάθεια.

Mη γνωστές: Mυασθένεια gravis.

Οφθαλμικές διαταραχές Όχι συχνές: όραση θαμπή.

Σπάνιες: οπτικές διαταραχές.

Mη γνωστές: Μυασθένεια των οφθαλμών.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Όχι συχνές: εμβοές Πολύ σπάνιες: απώλεια ακοής.

Αγγειακές διαταραχές Σπάνιες: Αγγειίτιδα Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου Συχνές: φαρυγγολαρυγγικό άλγος, επίσταξη.

Διαταραχές του γαστρεντερικού Συχνές: δυσκοιλιότητα, μετεωρισμός, δυσπεψία, ναυτία, διάρροια.

Όχι συχνές: έμετος, άλγος άνω και κάτω κοιλιακής χώρας, ερυγή, παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: ηπατίτιδα.

Σπάνιες: χολόσταση.

Πολύ σπάνιες: ηπατική ανεπάρκεια.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: κνίδωση, δερματικό εξάνθημα, κνησμός, αλωπεκία.

Σπάνιες: αγγειονευρωτικό οίδημα, πομφολυγώδης δερματίτιδα περιλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος, σύνδρομο Stevens-Johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση, λειχηνοειδές φαρμακοεπαγόμενο εξάνθημα.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Συχνές: μυαλγία, αρθραλγία, άλγος στα άκρα, μυϊκοί σπασμοί, διόγκωση αρθρώσεων, οσφυαλγία.

Όχι συχνές: αυχεναλγία, μυϊκή κόπωση.

Σπάνιες: μυοπάθεια, μυοσίτιδα, ραβδομυόλυση, ρήξη μυός, τενοντοπάθεια, ορισμένες φορές επιπλεγμένη με ρήξη.

Πολύ σπάνιες: Σύνδρομο προσομοιάζον με λύκο.

Μη γνωστές: διαμεσολαβούμενη από το ανοσοποιητικό νεκρωτική μυοπάθεια (βλ.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Πολύ σπάνιες: γυναικομαστία.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Όχι συχνές: αίσθημα κακουχίας, εξασθένιση, θωρακικό άλγος, περιφερικό οίδημα, κόπωση,

πυρετός.

Παρακλινικές εξετάσεις Συχνές: μη φυσιολογικές δοκιμασίες της ηπατικής λειτουργίας, αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατίνης στο αίμα.

Όχι συχνές: θετική εξέταση για λευκά αιμοσφαίρια στα ούρα.

Σε ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη έχει αναφερθεί αύξηση των επιπέδων των τρανσαµινασών στον ορό, γεγονός που συµβαίνει και µε άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Οι εν λόγω αλλαγές συνήθως ήταν ήπιες, παροδικές και δεν απαιτήθηκε διακοπή της θεραπευτικής αγωγής. Σε ασθενείς υπό ατορβαστατίνη, σε ποσοστό 0,8% παρατηρήθηκε κλινικά σηµαντική αύξηση των τρανσαµινασών του ορού (> 3 φορές από τα ανώτερα φυσιολογικά όρια). Η συγκεκριμένη αύξηση ήταν δοσοεξαρτώµενη, ενώ σε όλους τους ασθενείς ήταν αναστρέψιµη.

Αυξημένα επίπεδα CK στον ορό, µεγαλύτερα του τριπλάσιου των ανώτερων φυσιολογικών ορίων παρατηρήθηκαν σε ποσοστό 2,5% των ασθενών υπό ατορβαστατίνη, ποσοστό που είναι παρόµοιο µε εκείνο που εντοπίστηκε σε κλινικές δοκιμές µε άλλους αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Επίπεδα 10 φορές πάνω από τα ανώτατα φυσιολογικά όρια παρουσιάστηκαν σε ποσοστό 0,4% των ασθενών υπό θεραπεία µε την ατορβαστατίνη (βλ.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας από 10 έως 17 ετών που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη είχαν προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών παρόμοιο γενικά με εκείνο των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο και οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν και στις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από την εκτίμηση της αιτιότητας, ήταν οι λοιμώξεις. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές επιδράσεις στην ανάπτυξη και τη σεξουαλική ωρίμανση σε μία 3ετή μελέτη βασισμένη στην αξιολόγηση της συνολικής ωρίμανσης και ανάπτυξης, την αξιολόγηση των σταδίων εφηβικής ανάπτυξης (Tanner Stages) και τη μέτρηση ύψους και βάρους. Το προφίλ ασφαλείας και ανεκτικότητας σε παιδιατρικούς ασθενείς ήταν παρόμοιο με το γνωστό προφίλ ασφαλείας της ατορβαστατίνης σε ενήλικους ασθενείς.

Η κλινική βάση δεδομένων ως προς την ασφάλεια περιλαμβάνει στοιχεία για την ασφάλεια από 520 παιδιατρικούς ασθενείς που έλαβαν ατορβαστατίνη, μεταξύ των οποίων 7 ασθενείς ήταν ηλικίας < 6 ετών, 121 ασθενείς ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα των 6 έως 9 ετών και 392 ασθενείς ανήκαν στην ηλικιακή ομάδα 10 έως 17 ετών. Με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα, η συχνότητα, ο τύπος και η σοβαρότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών στα παιδιά είναι παρόμοια με αυτή των ενηλίκων.

Οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες έχουν αναφερθεί με κάποιες από τις στατίνες:

- Σεξουαλική δυσλειτουργία.

- Κατάθλιψη.

- Σπάνιες περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας, ειδικότερα μετά από μακροχρόνια θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

- Σακχαρώδης διαβήτης: Η συχνότητα εξαρτάται από την παρουσία ή την απουσία παραγόντων κινδύνου (γλυκόζη αίματος νηστείας ≥ 5,6 mmol/l, ΔΜΣ (δείκτης μάζας σώματος) > 30 kg/m2, τριγλυκερίδια αυξημένα, ιστορικό υπέρτασης).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Ελλάδα:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr Κύπρος:

Φαρμακευτικές υπηρεσίες Υπουργείο Υγείας CY-1475 Λευκωσία Τηλ: +357 22608607 Φαξ: + 357 22608669 Ιστότοπος: www.moh.gov.cy/phs

4.9 Υπερδοσολογία

Για τις περιπτώσεις υπερδοσολογίας από τo Torvacard neo, δεν υπάρχει ειδική θεραπευτική αγωγή. Αν εμφανιστεί υπερδοσολογία, ο ασθενής πρέπει να αντιµετωπιστεί συµπτωµατικά και να εφαρµοστούν τα κατάλληλα υποστηρικτικά µέτρα, όπως απαιτείται κατά περίπτωση.

Θα πρέπει να πραγματοποιούνται δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και να παρακολουθούνται τα επίπεδα της CK ορού. Λόγω της εκτεταµένης δέσµευσης της ατορβαστατίνης µε τις πρωτεΐνες του πλάσµατος, η αιµοκάθαρση δεν αναµένεται να βελτιώσει σηµαντικά την κάθαρση της ατορβαστατίνης.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες τροποποίησης των λιπιδίων, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, κωδικός ATC: C10AA05 H ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, του ενζύµου που περιορίζει το ρυθμό και που είναι υπεύθυνο για τη µετατροπή του 3-υδροξυ-3-µεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύµου Α σε µεβαλονικό οξύ, πρόδροµη ουσία των στερολών, περιλαμβανομένης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωµατώνονται στις πολύ χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσµα προκειμένου να µεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαµηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηµατίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως µέσω του υποδοχέα υψηλής χηµικής συγγένειας προς την LDL (LDL υποδοχέας).

Η ατορβαστατίνη µειώνει τη χοληστερόλη και τα επίπεδα των λιποπρωτεϊνών στο πλάσµα αναστέλλοντας την HMG-CoA αναγωγάση και κατά συνέπεια τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθµό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία ενισχύουν την πρόσληψη και τον καταβολισμό της LDL.

Η ατορβαστατίνη μειώνει την παραγωγή LDL και τον αριθµό των σωµατιδίων LDL. H ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταµένη αύξηση της δραστικότητας των LDL- υποδοχέων, σε συνδυασµό µε µια ευεργετική µεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωµατιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη μειώνει αποτελεσµατικά την LDL-C σε ασθενείς µε οµόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιµία, µια οµάδα ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα υπολιπιδαιµικά φαρμακευτικά προϊόντα.

Η ατορβαστατίνη, σε µια µελέτη δόσης-αποτελέσµατος, αποδείχθηκε ότι μειώνει τις συγκεντρώσεις της ολικής χοληστερόλης (30−46%), της LDL-χοληστερόλης (41−61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34−50%) και των τριγλυκεριδίων (14−33%), ενώ προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των επιπέδων της HDL-χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Αυτά τα αποτελέσµατα είναι σταθερά σε ασθενείς µε ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιµία, σε µη οικογενείς µορφές υπερχοληστερολαιµίας και σε µικτή υπερλιπιδαιµία, περιλαμβανομένων και των ασθενών µε µη ινσουλινοεξαρτώµενο σακχαρώδη διαβήτη.

Έχει διαπιστωθεί ότι οι μειώσεις των τιµών της ολικής χοληστερόλης, της LDL- χοληστερόλης και της απολιποπρωτεΐνης Β ελαττώνουν τον κίνδυνο των καρδιαγγειακών συμβαμάτων και την καρδιαγγειακή θνησιµότητα.

Ομόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία Σε μια πολυκεντρική, ανοικτή, παρηγορητικής χρήσης μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων με μια προαιρετική φάση επέκτασης μεταβλητού μήκους, συμμετείχαν 335 ασθενείς, από τους οποίους οι 89 αναγνωρίστηκαν ως ασθενείς με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Από αυτούς τους 89 ασθενείς, η μέση εκατοστιαία μείωση των επιπέδων της LDL-C ήταν 20% περίπου. Η ατορβαστατίνη χορηγήθηκε σε δόσεις μέχρι και 80 mg/ημέρα.

Αθηροσκλήρυνση Στη µελέτη “Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid-Lowering” (REVERSAL), αξιολογήθηκε µε ενδαγγειακό υπερηχογράφηµα (IVUS), κατά τη διάρκεια αγγειογραφίας, η επίδραση της εντατικής υπολιπιδαιµικής αγωγής µε 80 mg ατορβαστατίνης και της συνήθους υπολιπιδαιµικής αγωγής µε πραβαστατίνη 40 mg στη στεφανιαία αθηροσκλήρυνση, σε ασθενείς µε στεφανιαία νόσο. Σε αυτή την τυχαιοποιηµένη, διπλά τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόµενη κλινική δοκιμή, το IVUS διενεργήθηκε στην αρχική επίσκεψη και στους 18 µήνες, σε 502 ασθενείς. Στην οµάδα της ατορβαστατίνης (n=253), δεν παρουσιάστηκε εξέλιξη της αθηροσκλήρυνσης.

Η διάµεση εκατοστιαία µεταβολή, από την αρχική επίσκεψη, στον ολικό αθηρωµατικό όγκο (το πρωτεύον κριτήριο της µελέτης) ήταν -0,4% (p=0,98) για την οµάδα της ατορβαστατίνης και +2,7% (p=0,001) για την οµάδα της πραβαστατίνης (n=249). Συγκρινόµενη µε την πραβαστατίνη, τα αποτελέσµατα της ατορβαστατίνης ήταν στατιστικώς σηµαντικά (p=0,02).

Το αποτέλεσµα της εντατικής υπολιπιδαιµικής αγωγής σε καρδιαγγειακά καταληκτικά σηµεία (π.χ. αναγκαιότητα επαναγγείωσης, µη θανατηφόρο έµφραγµα του µυοκαρδίου, θάνατος στεφανιαίας αιτιολογίας) δε διερευνήθηκε στην παρούσα µελέτη.

Στην ομάδα της ατορβαστατίνης, η LDL-C μειώθηκε έως τη μέση τιµή των 2,04 mmol/l ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 28) και στην ομάδα της πραβαστατίνης, η LDL-C ελαττώθηκε έως τη μέση τιµή των 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) από την αρχική τιµή των 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0,0001).

Επίσης, η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά τη μέση τιμή της ολικής χοληστερόλης κατά 34,1% (πραβαστατίνη: -18,4%, p<0,0001), τη μέση τιμή των επιπέδων των τριγλυκεριδίων κατά 20% (πραβαστατίνη: -6,8%, p<0,0009) και τη μέση τιμή της απολιποπρωτεΐνης Β κατά 39,1% (πραβαστατίνη: -22,0%, p<0,0001). Η ατορβαστατίνη αύξησε τη μέση τιμή της HDL- C κατά 2,9% (πραβαστατίνη: + 5,6%, p=µη σημαντικό). Υπήρξε μια μέση μείωση της C- αντιδρώσας πρωτεΐνης (CRP) κατά 36,4% στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση µε την ελάττωση κατά 5,2% στην ομάδα της πραβαστατίνης (p<0,0001).

Τα αποτελέσµατα της µελέτης επιτεύχθηκαν µε τη δόση των 80 mg. Συνεπώς, δεν µπορούν να επεκταθούν στις περιεκτικότητες με τη χαμηλότερη δόση.

Το προφίλ ασφάλειας και ανοχής των δύο ομάδων θεραπείας ήταν συγκρίσιμο.

Σε αυτή τη μελέτη δεν διερευνήθηκε η επίδραση της εντατικής υπολιπιδαιμικής αγωγής σε μείζονα καρδιαγγειακά καταληκτικά σημεία. Γι’ αυτό, η κλινική σημασία αυτών των αποτελεσμάτων απεικόνισης όσον αφορά στην πρωτοπαθή και τη δευτεροπαθή πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων είναι άγνωστη.

Οξύ στεφανιαίο σύνδρομο Στη µελέτη MIRACL, η ατορβαστατίνη 80 mg έχει αξιολογηθεί σε 3.086 ασθενείς (ατορβαστατίνη n=1.538, εικονικό φάρµακο n=1.548) µε οξύ στεφανιαίο σύνδροµο (έµφραγµα του µυοκαρδίου χωρίς κύµα Q ή ασταθής στηθάγχη). Η θεραπευτική αγωγή άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης µετά από την εισαγωγή σε νοσοκοµείο και διήρκεσε για µια περίοδο 16 εβδοµάδων. Η θεραπευτική αγωγή µε ατορβαστατίνη 80 mg την ηµέρα αύξησε το χρόνο εµφάνισης του συνδυασµένου πρωτεύοντος καταληκτικού σηµείου, που ορίστηκε ως ο θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, µη θανατηφόρο έµφραγµα του µυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή µε ανάνηψη ή στηθάγχη µε αντικειµενικά στοιχεία ισχαιµίας του µυοκαρδίου όπου απαιτείται η εισαγωγή σε νοσοκοµείο, υποδεικνύοντας µια µείωση κινδύνου κατά 16% (p=0,048). Αυτό οφειλόταν κυρίως στη µείωση, κατά 26%, της επανεισαγωγής στο νοσοκοµείο για στηθάγχη µε αντικειµενικά δεδομένα ισχαιµίας του µυοκαρδίου (p=0,018). Τα άλλα δευτερεύοντα καταληκτικά σηµεία δεν ήταν στατιστικώς σηµαντικά από µόνα τους (συνολικά: εικονικό φάρμακο: 22,2%, ατορβαστατίνη: 22,4%).

Το προφίλ ασφάλειας της ατορβαστατίνης στη µελέτη MIRACL ήταν σύµφωνο µε αυτό που περιγράφεται στην παράγραφο 4.8.

Πρόληψη Καρδιαγγειακής Νόσου Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρο και µη θανατηφόρο στεφανιαία νόσο, αξιολογήθηκε στην τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρµακο µελέτη “Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm” (ASCOT-LLA). Οι ασθενείς ήταν υπερτασικοί, ηλικίας 40−79 ετών, χωρίς προηγούµενο ιστορικό εµφράγµατος του µυοκαρδίου ή θεραπεία για στηθάγχη και µε επίπεδα ολικής χοληστερόλης ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον τρεις από τους προκαθορισµένους καρδιαγγειακούς παράγοντες κίνδυνου: ανδρικό φύλο, ηλικία ≥ 55 ετών, κάπνισµα, διαβήτη, ιστορικό στεφανιαίας νόσου σε συγγενή πρώτου βαθµού, ολική χοληστερόλη/HDL- χοληστερόλη > 6, περιφερική αγγειακή νόσος, υπερτροφία της αριστερής κοιλίας, προηγούµενο ιστορικό αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, ειδική ηλεκτροκαρδιογραφική ανωµαλία, πρωτεϊνουρία/λευκωματινουρία. Από τους ασθενείς που συµπεριλήφθησαν στη µελέτη, δεν είχαν εκτιµηθεί όλοι ως υψηλού κινδύνου για εµφάνιση πρώτου καρδιαγγειακού συµβάµατος.

Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν με αντιυπερτασική αγωγή (θεραπευτικό σχήµα βασιζόµενο είτε στην αµλοδιπίνη ή στην ατενολόλη) και είτε ατορβαστατίνη 10 mg ηµερησίως (n=5.168)

είτε εικονικό φάρμακο (n=5.137).

Η επίδραση της ατορβαστατίνης ως προς τη σχετική και την απόλυτη µείωση του κινδύνου ήταν η ακόλουθη:

1Με βάση τη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,3 ετών.

H ολική θνησιµότητα και η θνησιµότητα καρδιαγγειακής αιτιολογίας δεν µειώθηκαν σηµαντικά (185 έναντι 212 συμβαμάτων, p= 0,17 και 74 έναντι 82 περιστατικών, p= 0,51).

Στις αναλύσεις των υποοµάδων ανάλογα µε το φύλο (81% άνδρες, 19% γυναίκες), η ευεργετική επίδραση της ατορβαστατίνης φάνηκε για τους άνδρες αλλά δεν µπόρεσε να τεκµηριωθεί για τις γυναίκες, πιθανόν λόγω του μικρού ποσοστού συµβαµάτων στην υποοµάδα των γυναικών. H ολική και η καρδιαγγειακή θνησιµότητα αριθµητικά ήταν υψηλότερες στις γυναίκες ασθενείς (38 έναντι 30 και 17 έναντι 12), αλλά αυτό δεν ήταν στατιστικά σηµαντικό. Υπήρξε σηµαντική αλληλεπίδραση µε τη θεραπεία ως προς την αρχική αντιυπερτασική αγωγή. Το πρωτεύον καταληκτικό σηµείο (θανατηφόρος στεφανιαία νόσος και µη θανατηφόρο έµφραγµα του µυοκαρδίου) µειώθηκε σηµαντικά από την ατορβαστατίνη στους ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με αµλοδιπίνη [λόγος κινδύνου (HR 0,47 (0,32−0,69), p=0,00008], αλλά όχι σε εκείνους που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με ατενολόλη [HR 0,83 (0,59−1,17), p= 0,287].

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη θανατηφόρα και τη µη θανατηφόρα καρδιαγγειακή νόσο εκτιµήθηκε επίσης σε µια τυχαιοποιηµένη, διπλά-τυφλή, πολυκεντρική, ελεγχόµενη µε εικονικό φάρμακο µελέτη (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study, CARDS), σε ασθενείς µε διαβήτη τύπου 2, ηλικίας 40−75 ετών, χωρίς προηγούµενο ιστορικό καρδιαγγειακής νόσου και µε επίπεδα LDL-χοληστερόλης ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) και τριγλυκερίδια ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Όλοι οι ασθενείς είχαν τουλάχιστον έναν από τους ακόλουθους παράγοντες κινδύνου: υπέρταση, κάπνισµα επί του παρόντος, αµφιβληστροειδοπάθεια, µικρολευκωµατινουρία ή µακρολευκωµατινουρία.

Οι ασθενείς αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά είτε με 10 mg ατορβαστατίνης ηµερησίως (n=1.428) είτε με εικονικό φάρµακο (n=1.410) για µια διάµεση διάρκεια παρακολούθησης 3,9 ετών.

Η επίδραση της ατορβαστατίνης στη µείωση του απόλυτου και του σχετικού κινδύνου είναι η ακόλουθη:

1Με βάση τη διαφορά των πρωτογενών συχνοτήτων εμφάνισης των συμβαμάτων που παρουσιάζονται σε μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 3,9 ετών.

CABG= Παρακαμπτήριο μόσχευμα στεφανιαίας αρτηρίας (coronary artery bypass graft), PTCA= Διαδερμική διαυλική αγγειοπλαστική στεφανιαίων (percutaneous transluminal coronary angioplasty).

∆εν υπήρξαν στοιχεία που να υποστηρίζουν διαφορά στην επίδραση της θεραπευτικής αγωγής, ανάλογα µε το φύλο, την ηλικία ή τα αρχικά επίπεδα της LDL-χοληστερόλης των ασθενών. Παρατηρήθηκε ευνοϊκή τάση όσον αφορά στο ποσοστό της θνησιµότητας (82 θάνατοι στην οµάδα του εικονικού φαρμάκου συγκριτικά µε τους 61 θανάτους στην οµάδα της ατορβαστατίνης, p=0,0592).

Υποτροπή Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου Στη µελέτη Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL)

αξιολογήθηκε η επίδραση των 80 mg ατορβαστατίνης ηµερησίως ή του εικονικού φαρµάκου στο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο σε 4.731 ασθενείς που είχαν ένα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιµικό επεισόδιο (ΤΙΑ) µέσα στους προηγούµενους 6 µήνες και δεν είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου (ΣΝ). Οι ασθενείς ήταν 60% άνδρες, ηλικίας 21−92 ετών (µέση ηλικία ήταν τα 63 έτη), και στην αρχική επίσκεψη είχαν µέση αρχική τιµή LDL 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Η µέση τιµή της LDL-χοληστερόλης ήταν 73 mg/dl (1,9 mmol/l) κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής µε ατορβαστατίνη και 129 mg/dl (3,3 mmol/l) κατά τη διάρκεια της θεραπευτικής αγωγής µε εικονικό φάρμακο. Η διάµεση παρακολούθηση ήταν τα 4,9 έτη.

Η ατορβαστατίνη 80 mg µείωσε τον κίνδυνο του πρωτεύοντος καταληκτικού σηµείου, που ήταν το θανατηφόρο και το µη θανατηφόρο αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, κατά 15% (HR 0,85, 95% CI [95% διάστημα εμπιστοσύνης] 0,72−1,00, p=0,05 ή 0,84, 95% CI, 0,71−0,99,

p=0,03 µετά από διόρθωση ως προς τις τιµές των παραγόντων στην αρχική επίσκεψη)

συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο. Η θνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 9,1% (216/2.365)

για την ατορβαστατίνη έναντι 8,9% (211/2.366) για το εικονικό φάρμακο.

Σε μια post-hoc ανάλυση, η ατορβαστατίνη στη δόση των 80 mg µείωσε τη συχνότητα εµφάνισης ισχαιµικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (218/2.365, 9,2% έναντι 274/2.366, 11,6%, p=0,01) και αύξησε τη συχνότητα εµφάνισης αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου (55/2.365, 2,3% έναντι 33/2.366, 1,4%, p=0,02) συγκριτικά µε το εικονικό φάρµακο.

• Ο κίνδυνος αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε σε ασθενείς που εισήχθησαν στη µελέτη µε προηγούµενο αιµορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (7/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρµακο, HR 4,06, 95% CI 0,84−19,57) και ο κίνδυνος για ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν παρόµοιος µεταξύ των οµάδων (3/45 για την ατορβαστατίνη έναντι 2/48 για το εικονικό φάρμακο, HR 1,64, 95% CI 0,27−9,82).

• Ο κίνδυνος αιµορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου αυξήθηκε σε ασθενείς που εισήχθησαν στη µελέτη µε προηγούµενο βοθριωτό έµφρακτο (20/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 4/701 για το εικονικό φάρμακο, HR 4,99, 95% CI 1,71−14,61), ενώ ο κίνδυνος για ισχαιµικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν επίσης µειωµένος σε αυτούς τους ασθενείς (79/708 για την ατορβαστατίνη έναντι 102/701 για το εικονικό φάρµακο, HR 0,76, 95% CI 0,57−1,02). Είναι πιθανό ο καθαρός κίνδυνος για αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο να είναι αυξηµένος σε ασθενείς µε προηγούµενο βοθριωτό έµφρακτο που λαµβάνουν 80 mg ατορβαστατίνη/ηµέρα.

Η θνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 15,6% (7/45) για την ατορβαστατίνη έναντι 10,4% (5/48)

στην υποοµάδα των ασθενών µε προηγούµενο αιµορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Η θνησιµότητα από κάθε αίτιο ήταν 10,9% (77/708) για την ατορβαστατίνη έναντι 9,1% (64/701) για το εικονικό φάρµακο στην υποοµάδα των ασθενών µε προηγούµενο βοθριωτό έµφρακτο.

Παιδιατρικός Πληθυσμός Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς, ηλικίας 6-17 ετών Διεξήχθη μια ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων, για την αξιολόγηση της φαρμακοκινητικής, της φαρμακοδυναμικής, καθώς και της ασφάλειας και της ανοχής της ατορβαστατίνης σε παιδιά και εφήβους με γενετικά επιβεβαιωμένη ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχική τιμή LDL-χοληστερόλης ≥ 4 mmol/l. Στη μελέτη συμμετείχαν συνολικά 39 παιδιά και έφηβοι, ηλικίας από 6−17 ετών. Η ομάδα Α περιλάμβανε 15 παιδιά, ηλικίας 6−12 ετών που ανήκαν στο στάδιο 1 κατά Tanner. Στην ομάδα Β περιλαμβάνονταν 24 παιδιά, ηλικίας 10−17 ετών που ανήκαν στο στάδιο ≥ 2 κατά Tanner.

Η αρχική δόση της ατορβαστατίνης ήταν 5 mg ημερησίως με μασώμενα δισκία στην ομάδα Α ενώ στην ομάδα Β ήταν υπό μορφή δισκίου των 10 mg την ημέρα. Επιτράπηκε να διπλασιαστεί η δόση της ατορβαστατίνης στην περίπτωση που κάποιο άτομο δεν είχε φθάσει στο επίπεδο-στόχο της LDL-χοληστερόλης, < 3,35 mmol/l κατά την 4η εβδομάδα και εφόσον η ατορβαστατίνη ήταν καλά ανεκτή.

Οι μέσες τιμές για την LDL-χοληστερόλη, την ολική χοληστερόλη, τη χοληστερόλη πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεϊνών (VLDL-C) και την απολιποπρωτεΐνη B μειώθηκαν κατά τη 2η εβδομάδα σε όλα τα άτομα. Στα άτομα, η δόση των οποίων διπλασιάστηκε, παρατηρήθηκαν επιπλέον μειώσεις ήδη κατά τις δύο εβδομάδες, σύμφωνα με την πρώτη

εκτίμηση, μετά από αύξηση της δόσης. Η μέση εκατοστιαία μείωση στις παραμέτρους των λιπιδίων ήταν παρόμοια και για τις δύο ομάδες, ανεξάρτητα από το αν τα άτομα παρέμειναν στην αρχική δόση τους ή διπλασιάστηκε η αρχική τους δόση. Κατά μέσον όρο, την 8η εβδομάδα η εκατοστιαία μεταβολή από την αρχική τιμή της LDL-χοληστερόλης και της ολικής χοληστερόλης ήταν περίπου 40% και 30%, αντίστοιχα, πάνω από το εύρος των εκθέσεων.

Σε μία δεύτερη μελέτη ανοικτού τύπου, μονού σκέλους, 271 άρρενα και θήλεα παιδιά με Ετερόζυγη Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία ηλικίας 6-15 ετών συμπεριλήφθηκαν και έλαβαν αγωγή με ατορβαστατίνη για έως και τρία χρόνια. Η ένταξη στη μελέτη απαιτούσε επιβεβαιωμένη Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία και επίπεδο αναφοράς LDL-C ≥ 4 mmol/l (περίπου 152 mg/dl). Η μελέτη συμπεριέλαβε 139 παιδιά σε στάδιο εφηβικής ανάπτυξης 1 κατά Tanner (με γενικό εύρος ηλικίας 6-10 ετών). Η δοσολογία ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ξεκίνησε με 5 mg (μασώμενο δισκίο) σε παιδιά ηλικίας κάτω των 10 ετών.

Παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ξεκίνησαν με 10 mg ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως). Όλα τα παιδιά μπορούσαν να τιτλοποιηθούν σε υψηλότερες δόσεις ώστε να επιτευχθεί στόχος LDL-C < 3,35 mmol/l. Η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 6 έως 9 ετών ήταν 19,6 mg και η μέση σταθμισμένη δόση για παιδιά ηλικίας 10 ετών και άνω ήταν 23,9 mg.

Η μέση (+/- SD) τιμή επιπέδου αναφοράς LDL-C ήταν 6,12 (1,26) mmol/l η οποία ήταν περίπου 233 (48) mg/dl. Για τα τελικά αποτελέσματα βλέπε τον παρακάτω πίνακα 3.

Τα δεδομένα ήταν σύμφωνα με την απουσία φαρμακευτικής επίδρασης σε οποιαδήποτε από τις παραμέτρους ανάπτυξης (δηλ. ύψος, βάρος, ΔΜΣ, Tanner stage, εκτίμηση του Ερευνητή για τη Συνολική Ωρίμανση και Ανάπτυξη) σε παιδιατρικά και εφηβικά άτομα με Ετερόζυγη Οικογενή Υπερχοληστερολαιμία που έλαβαν θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά τη διάρκεια της 3ετούς μελέτης. Δεν σημειώθηκε καμία εκτιμώμενη από τον Ερευνητή επίδραση του φαρμάκου στο ύψος, το βάρος, τον ΔΜΣ ανά ηλικία, ή ανά φύλο ανά επίσκεψη.

Ετερόζυγη Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία σε Παιδιατρικούς Ασθενείς, ηλικίας 10-17 ετών Σε μια διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη την οποία ακολούθησε μια ανοικτή φάση, 187 αγόρια και κορίτσια μετά από την έναρξη της έμμηνης ρύσης, ηλικίας 10−17 ετών (μέση ηλικία 14,1 έτη) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία ή σοβαρή υπερχοληστερολαιμία τυχαιοποιήθηκαν σε ατορβαστατίνη (n=140) ή εικονικό φάρμακο

(n=47) για 26 εβδομάδες και στη συνέχεια έλαβαν όλα ατορβαστατίνη για 26 εβδομάδες. Η δοσολογία της ατορβαστατίνης (άπαξ ημερησίως) ήταν 10 mg για τις πρώτες 4 εβδομάδες και κατόπιν τιτλοποιήθηκε σε 20 mg εφόσον τα επίπεδα της LDL-χοληστερόλης ήταν > 3,36 mmol/l. Η ατορβαστατίνη μείωσε σημαντικά τα επίπεδα της ολικής χοληστερόλης, της LDL- χοληστερόλης, των τριγλυκεριδίων και της απολιποπρωτεΐνης Β στο πλάσμα κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων της διπλά τυφλής φάσης. Η μέση τιμή της LDL-χοληστερόλης που επιτεύχθηκε ήταν 3,38 mmol/l (εύρος: 1,81−6,26 mmol/l) στην ομάδα της ατορβαστατίνης σε σύγκριση με τα 5,91 mmol/l (εύρος: 3,93−9,96 mmol/l) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου κατά τη διάρκεια των 26 εβδομάδων της διπλά τυφλής φάσης.

Μια επιπρόσθετη παιδιατρική μελέτη της ατορβαστατίνης έναντι της κολεστιπόλης σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία, ηλικίας 10−18 ετών έδειξε ότι η ατορβαστατίνη (n=25)

προκάλεσε σημαντική μείωση της LDL-χοληστερόλης κατά την 26η εβδομάδα (p<0,05) σε σύγκριση με την κολεστιπόλη (n=31).

Μια μελέτη παρηγορητικής χρήσης σε ασθενείς με σοβαρή υπερχοληστερολαιμία (περιλαμβανομένης της ομόζυγης υπερχοληστερολαιμίας), περιλάμβανε 46 παιδιατρικούς ασθενείς που αντιμετωπίστηκαν θεραπευτικά με ατορβαστατίνη, τιτλοποιούμενη σύμφωνα με την ανταπόκριση (μερικά άτομα έλαβαν 80 mg ατορβαστατίνης την ημέρα). Η μελέτη διήρκεσε 3 χρόνια: Η LDL-χοληστερόλη μειώθηκε κατά 36%.

Η μακροχρόνια αποτελεσματικότητα από τη θεραπεία με ατορβαστατίνη κατά την παιδική ηλικία δεν έχει τεκμηριωθεί όσον αφορά στη μείωση της νοσηρότητας και της θνησιμότητας στην ενήλικη ζωή.

Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων (ΕΜΑ) έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με την ατορβαστατίνη σε παιδιά ηλικίας 0 έως < 6 ετών για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ετερόζυγης υπερχοληστερολαιμίας και σε παιδιά ηλικίας 0 έως < 18 ετών για τη θεραπευτική αντιμετώπιση της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας, της συνδυασμένης (μικτή) υπερχοληστερολαιμίας, της πρωτοπαθούς υπερχοληστερολαιμίας και της πρόληψης των καρδιαγγειακών συμβαμάτων (βλ.παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η ατορβαστατίνη απορροφάται ταχέως µετά την από του στόµατος χορήγηση, οι µέγιστες συγκεντρώσεις της στο πλάσµα (C ) επιτυγχάνονται εντός 1−2 ωρών. Ο βαθµός max απορρόφησης αυξάνει ανάλογα µε τη δόση της ατορβαστατίνης. Μετά την από του στόµατος χορήγηση, τα επικαλυµµένα µε λεπτό υµένιο δισκία της ατορβαστατίνης έχουν βιοδιαθεσιµότητα 95−99% συγκρινόμενα με το πόσιμο διάλυμα. Η απόλυτη βιοδιαθεσιµότητα της ατορβαστατίνης είναι περίπου 12%, και η συστηµατική διαθεσιµότητα της ανασταλτικής δράσης της HMG-CoA αναγωγάσης είναι 30% περίπου. Η χαµηλή συστηματική διαθεσιµότητά της αποδίδεται στην προσυστηματική κάθαρση στο γαστρεντερικό βλεννογόνο ή/και στον ηπατικό µεταβολισµό πρώτης διόδου.

Κατανομή Ο µέσος όγκος κατανοµής της ατορβαστατίνης είναι 381 λίτρα περίπου. Η ατορβαστατίνη δεσμεύεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος σε ποσοστό ≥ 98%.

Βιομετασχηματισμός Η ατορβαστατίνη µεταβολίζεται από το κυτόχρωµα P450 3A4 σε ορθο- και παραϋδροξυλιωµένα παράγωγα και σε διάφορα προϊόντα β-οξείδωσης. Εκτός των άλλων οδών, τα συγκεκριμένα προϊόντα µεταβολίζονται επιπλέον µέσω γλυκουρονιδίωσης. In vitro, η αναστολή της HMG-CoA αναγωγάσης από τους ορθο- και τους παραϋδροξυλιωµένους

µεταβολίτες είναι ισοδύναµη µε εκείνη της ατορβαστατίνης. Περίπου το 70% της κυκλοφορούσας ανασταλτικής δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση αποδίδεται στους ενεργούς µεταβολίτες.

Αποβολή Η ατορβαστατίνη, µετά τον ηπατικό ή/και τον εξωηπατικό µεταβολισµό της, αποµακρύνεται κυρίως στη χολή. Ωστόσο, η ατορβαστατίνη δεν υπóκειται σε σηµαντική εντεροηπατική επανακυκλοφορία. Ο µέσος χρόνος ηµιζωής της αποβολής της ατορβαστατίνης από το πλάσµα σε ανθρώπους είναι περίπου 14 ώρες. Ο χρόνος ηµιζωής της ανασταλτικής δράσης στην HMG-CoA αναγωγάση είναι περίπου 20−30 ώρες λόγω της συμβολής των δραστικών μεταβολιτών.

Η ατορβαστατίνη αποτελεί υπόστρωμα για τους ηπατικούς μεταφορείς, το πολυπεπτίδιο μεταφοράς οργανικών ανιόντων 1B1 (OATP1B1) και τον μεταφορέα 1B3 (OATP1B3). Οι μεταβολίτες της ατορβαστατίνης αποτελούν υποστρώματα του OATP1B1. Η ατορβαστατίνη αναγνωρίζεται επίσης ως υπόστρωμα των μεταφορέων εκροής P-γλυκοπρωτεΐνης (P-gp) και πρωτεΐνης αντοχής στον καρκίνο του μαστού (BCRP), που μπορεί να περιορίσουν την εντερική απορρόφηση και την κάθαρση της ατορβαστατίνης μέσω της χολής.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στο πλάσµα είναι υψηλότερες σε υγιή ηλικιωµένα άτοµα απ’ ό,τι σε νεαρούς ενήλικες, ενώ οι επιδράσεις της στα λιπίδια είναι συγκρίσιµες µε εκείνες που παρατηρούνται σε πληθυσµούς νεότερων Σε μια ανοικτή μελέτη, διάρκειας 8 εβδομάδων σε παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 6−17 ετών) σταδίου 1 κατά Tanner (n=15) και σταδίου ≥ 2 κατά Tanner (n=24) με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και αρχική τιμή LDL-χοληστερόλης που ανερχόταν σε ≥ 4 mmol/l έλαβαν 5 ή 10 mg μασώμενα δισκία, ή 10 ή 20 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ατορβαστατίνης μία φορά την ημέρα, αντίστοιχα. Το σωματικό βάρος ήταν η μόνη σημαντική μεταβλητή στον πληθυσμό του μοντέλου φαρμακοκινητικής της ατορβαστατίνης.

Η εμφανής κάθαρση της ατορβαστατίνης χορηγούμενης από το στόμα σε παιδιατρικούς ασθενείς φαίνεται ότι είναι ίδια με εκείνη των ενηλίκων όταν ανάγεται αλλομετρικά στην κλίμακα σωματικού βάρους. Σταθερές μειώσεις της LDL-χοληστερόλης και της ολικής χοληστερόλης παρατηρήθηκαν σε όλο το εύρος εκθέσεων στην ατορβαστατίνη και στην o- υδροξυατορβαστατίνη.

Φύλο Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στις γυναίκες διαφέρουν (Γυναίκες: 20% υψηλότερη η C και 10% περίπου χαµηλότερη η AUC) από max εκείνες των ανδρών. Οι εν λόγω διαφορές δεν είχαν κλινική σηµασία, και, συνεπώς, µεταξύ ανδρών και γυναικών δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σηµαντικές διαφορές στην επίδραση στα λιπίδια.

Νεφρική δυσλειτουργία Η νεφρική νόσος δεν επηρεάζει τις συγκεντρώσεις του πλάσµατος ή την επίδραση της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στα λιπίδια.

Σε ασθενείς µε χρόνια αλκοολική ηπατική νόσο (στάδιο Β κατά Child-Pugh), οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών µεταβολιτών της στο πλάσµα αυξάνονται σηµαντικά (16 φορές περίπου η C και περίπου 11 φορές η AUC).

max

Πολυμορφισμός SLCO1B1 Η ηπατική πρόσληψη όλων των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης, περιλαμβανομένης της ατορβαστατίνης, εμπλέκει το μεταφορέα OATP1B1. Σε ασθενείς με πολυμορφισμό SLCO1B1, υπάρχει κίνδυνος αυξημένης έκθεσης στην ατορβαστατίνη, που ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο ραβδομυόλυσης (βλ. παράγραφο 4.4). Ο πολυμορφισμός του γονιδίου που κωδικοποιεί το OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) σχετίζεται με 2,4 φορές υψηλότερη έκθεση (AUC) στην ατορβαστατίνη σε σύγκριση με άτομα χωρίς παραλλαγή αυτού του γονότυπου (c.521TT). Σε αυτούς τους ασθενείς είναι επίσης δυνατή μια γενετικά καθορισμένη έκπτωση της ηπατικής πρόσληψης της ατορβαστατίνης. Οι πιθανές συνέπειες αναφορικά με την αποτελεσματικότητα είναι άγνωστες.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε µεταλλαξιογόνο και κλαστογόνο δυναµικό σε 4 δοκιμασίες in vitro και σε 1 ανάλυση in vivo. Η ατορβαστατίνη δεν παρουσίασε καρκινογόνο δράση σε αρουραίους, αλλά υψηλές δόσεις σε ποντικούς (δηλαδή 6-11 φορές της AUC 0-24ώρες πουεπιτυγχάνεται στον άνθρωπο με την υψηλότερη συνιστώμενηδόση) έδειξαν ηπατοκυτταρικά αδενώματα στα άρρενα και ηπατοκυτταρικά καρκινώματα στα θήλεα ζώα.

Υπάρχουν στοιχεία από μελέτες σε πειραματόζωα ότι η χορήγηση των αναστολέων της HMG-CoA αναγωγάσης ενδέχεται να επηρεάσει την ανάπτυξη του εμβρύου. Σε αρουραίους, κουνέλια και σκύλους η ατορβαστατίνη δεν είχε κάποια επίδραση στη γονιμότητα και δεν ήταν τερατογόνος, ωστόσο, σε δόσεις τοξικές για τη μητέρα παρατηρήθηκε εμβρυϊκή τοξικότητα σε αρουραίους και κουνέλια. Σε αρουραίους παρατηρήθηκε καθυστέρηση της ανάπτυξης των απογόνων ενώ μετά από έκθεση των μητέρων των ζώων σε υψηλές δόσεις ατορβαστατίνης μειώθηκε η μεταγεννητική επιβίωση. Στους αρουραίους, υπάρχουν ενδείξεις για μεταφορά διαμέσου του πλακούντα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα είναι ίδιες με εκείνες στο γάλα. Δεν είναι γνωστό κατά πόσο η ατορβαστατίνη ή οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται στο μητρικό γάλα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας Ασβέστιο ανθρακικό Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική (E 460)

Λακτόζη μονοϋδρική Υδροξυπροπυλοκυτταρίνη χαμηλής υποκατάστασης Προβιδόνη Κ12 Πυριτίου οξείδιο κολλοειδές, άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό (E 572)

Επικάλυψη Υπρομελλόζη (E 464)

Πολυαιθυλενογλυκόλη 6000 Τιτανίου διοξείδιο (E 171)

Τάλκης Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E 172)

Λακτόζη μονοϋδρική

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη από OPA/Αλουμίνιο/PVC//Αλουμίνιο Μεγέθη συσκευασίας:

10 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 20 mg: 10, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 40 mg: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100 ή 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμιά ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Prague 10 Τσεχική Δημοκρατία Τηλεφωνικό Κέντρο Ελλάδας:

Τηλ: +30 211 198 7510, e-mail: PV-Greece@zentiva.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

10 mg: 1198/12-01-2021 20 mg: 1199/12-01-2021 40 mg: 1200/12-01-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 24 Φεβρουαρίου 2016 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 12 Ιανουαρίου 2021

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ