TREOSULFAN-TILLOMED — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Treosulfan/Tillomed 5 g κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε φιαλίδιο περιέχει 5 g τρεοσουλφάνης.

Μετά την ανασύσταση, 1 ml διαλύματος περιέχει 50 mg τρεοσουλφάνης.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

Λευκή, κρυσταλλική μάζα ή κόνις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Η τρεοσουλφάνη ενδείκνυται για την παρηγορητική θεραπεία του προχωρημένου επιθηλιακού καρκίνου των ωοθηκών ύστερα από τουλάχιστον μία σειρά τυπικής θεραπείας.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δόση της τρεοσουλφάνης ως μονοθεραπεία είναι 5-8 g/m². Η δόση πρέπει να μειώνεται σε 6 g/m² ή λιγότερο σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου, όπως χρήση μυελοκατασταλτικών παραγόντων ή ακτινοθεραπείας ως προηγούμενη θεραπεία και μειωμένη κατάσταση απόδοσης.

Η θεραπεία πρέπει να επαναλαμβάνεται κάθε τρεις με τέσσερις εβδομάδες.

Σε συνδυασμό με σισπλατίνη, η τρεοσουλφάνη πρέπει να χορηγείται σε δόση 5 g/m², με κύκλο επανάληψης κάθε 3-4 εβδομάδες.

Διάρκεια της θεραπείας Γενικά, χορηγούνται 6 κύκλοι θεραπείας με τρεοσουλφάνη.

Σε περίπτωση προοδευτικής εξέλιξης της νόσου και/ή εμφάνισης μη ανεκτών ανεπιθύμητων ενεργειών, η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται.

Τροποποίηση της δόσης Εάν, μετά από τη χορήγηση τρεοσουλφάνης, ο αριθμός των λευκοκυττάρων πέσει κάτω από 1.000/μl και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων πέσει κάτω από 25.000/μl, η επόμενη δόση πρέπει να μειωθεί κατά 1 g/m².

Η θεραπεία δεν πρέπει να χορηγείται αν ο αριθμός των λευκοκυττάρων είναι κάτω από 3.500/μl ή αν ο αριθμός των θρομβοκυττάρων είναι κάτω από 100.000/μl μετά από τρεις εβδομάδες. Ύστερα από διάστημα μιας εβδομάδας πρέπει να γίνει επαναληπτική εξέταση αίματος και να συνεχιστεί η θεραπεία εφόσον οι αιματολογικές παράμετροι είναι ικανοποιητικές.

Αν οι τιμές εξακολουθούν να είναι αμετάβλητες, η δόση της τρεοσουλφάνης πρέπει να μειωθεί σε 6 g/m² στην περίπτωση μονοθεραπείας και σε 3 g/m² στην περίπτωση που συνδυάζεται με σισπλατίνη.

Αν κατά τη διάρκεια της θεραπείας ο αριθμός των λευκοκυττάρων δεν πέσει κάτω από 3.500/μl και/ή ο αριθμός των αιμοπεταλίων δεν πέσει κάτω από 100.000/μl, η δόση στον επόμενο κύκλο θεραπείας μπορεί να αυξηθεί κατά 1 g/m².

Ηλικιωμένες ασθενείς και ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Η τρεοσουλφάνη αποβάλλεται από τους νεφρούς. Οι τιμές αίματος πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή σε ηλικιωμένες ασθενείς και ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και η δόση να ρυθμίζεται αντίστοιχα.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η τρεοσουλφάνη δεν ενδείκνυται για χρήση σε παιδιά.

Τρόπος χορήγησης Το Treosulfan/Tillomed πρέπει να χορηγείται με ενδοφλέβια έγχυση σε διάστημα 15 έως 30 λεπτών.

Προφυλάξεις που πρέπει να ληφθούν πριν από τον χειρισμό ή τη χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος Για οδηγίες σχετικά με την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πριν από τη χορήγηση, βλ. παράγραφο 6.6.

4.3. Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία.

Σοβαρή και διαρκής καταστολή του μυελού των οστών.

Θηλασμός (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κίνδυνος λοιμώξεων Ο κίνδυνος λοιμώξεων (μυκητιασικών, ιογενών, βακτηριακών) είναι αυξημένος.

Αιματολογικές επιδράσεις και παρακολούθηση τιμών αίματος Ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε περιορισμό της δόσης της τρεοσουλφάνης είναι η μυελοκαταστολή, η οποία είναι συνήθως αναστρέψιμη. Εκδηλώνεται με τη μείωση των λευκοκυττάρων και των αιμοπεταλίων και την πτώση της αιμοσφαιρίνης. Τα λευκοκύτταρα και τα αιμοπετάλια φτάνουν συνήθως στην αρχική τους τιμή ύστερα από 28 ημέρες.

Καθώς η αναστολή λειτουργίας του μυελού των οστών είναι αθροιστική, οι τιμές αίματος πρέπει να παρακολουθούνται σε μικρότερα χρονικά διαστήματα, ξεκινώντας από τον τρίτο κύκλο θεραπείας.

Αυτό είναι ιδιαίτερα σημαντικό στην περίπτωση που η τρεοσουλφάνη συνδυάζεται με άλλες μορφές θεραπείας που καταστέλλουν τη λειτουργία του μυελού των οστών, όπως η ακτινοθεραπεία.

Κίνδυνος κακοήθειας

Στη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με δόσεις τρεοσουλφάνης από στόματος, οκτώ ασθενείς (1,4% των 553 ασθενών) ανέπτυξαν οξεία μη λεμφοκυτταρική λευχαιμία. Ο κίνδυνος εξαρτιόταν από την αθροιστική δόση της τρεοσουλφάνης. Επίσης, αναφέρθηκαν μεμονωμένα περιστατικά μυελώματος, μυελοϋπερπλαστικής διαταραχής και μυελοδυσπλαστικού συνδρόμου.

Καρδιακή τοξικότητα Δεν μπορεί να αποκλειστεί το γεγονός ότι ένα περιστατικό καρδιομυοπάθειας σχετιζόταν με την τρεοσουλφάνη.

Πνευµονική τοξικότητα Αν παρουσιαστεί αλλεργική κυψελίτιδα ή πνευμονική ίνωση, η τρεοσουλφάνη πρέπει να διακοπεί οριστικά.

Κίνδυνος αιμορραγικής κυστίτιδας Εξαιτίας του ενδεχόμενου να αναπτυχθεί αιμορραγική κυστίτιδα, συνιστάται οι ασθενείς να πίνουν περισσότερα υγρά για έως και 24 ώρες μετά την ενδοφλέβια έγχυση.

Νεφρική δυσλειτουργία Καθώς η τρεοσουλφάνη αποβάλλεται από τους νεφρούς, οι τιμές αίματος πρέπει να παρακολουθούνται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία και η δόση να ρυθμίζεται αντίστοιχα (βλ. παράγραφο 4.2).

Χρήση με εμβόλια από ζώντες μικροοργανισμούς Η κυτταροστατική θεραπεία ενδέχεται να αυξήσει τον κίνδυνο γενικευμένης λοίμωξης μετά από ανοσοποίηση με χρήση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς. Συνεπώς, δεν πρέπει να γίνεται χρήση εμβολίων από ζώντες μικροοργανισμούς σε ασθενείς οι οποίες λαμβάνουν τρεοσουλφάνη.

Εξαγγείωση Κατά την έγχυση, πρέπει να λαμβάνεται μέριμνα ώστε να χρησιμοποιείται άριστη τεχνική, διότι ενδέχεται να προκύψουν επώδυνες φλεγμονώδεις αντιδράσεις ως αποτέλεσμα της εξαγγείωσης του διαλύματος τρεοσουλφάνης στον περιβάλλοντα ιστό. Εάν συμβεί εξαγγείωση, θα πρέπει να διακοπεί αμέσως η έγχυση και τυχόν εναπομείνασα δόση θα πρέπει να χορηγηθεί σε άλλη φλέβα.

Πρόληψη κύησης Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τους πρώτους έξι μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.6).

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Σε μία ασθενή, μειώθηκε η επίδραση ιβουπροφαίνης/χλωροκίνης με συγχορήγηση τρεοσουλφάνης.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας και για τους πρώτους έξι μήνες μετά τη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.4).

Κύηση

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα σχετικά με τη χρήση της τρεοσουλφάνης σε εγκύους. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς όσον αφορά την αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Βάσει της εμπειρίας στον άνθρωπο, η τρεοσουλφάνη, όπως όλοι οι αλκυλιωτικοί παράγοντες, έχει δυνατότητα μεταλλαξιογένεσης.

Ωστόσο, δεδομένου ότι δεν μπορεί να αποκλειστεί η πρόκληση βλάβης στο έμβρυο όταν χορηγείται τρεοσουλφάνη, η τρεοσουλφάνη δεν θα πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της κύησης, εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με τρεοσουλφάνη.

Εάν επέλθει κύηση κατά τη διάρκεια ή μετά τη θεραπεία με τρεοσουλφάνη, θα πρέπει να εξεταστεί η πιθανότητα λήψης γενετικής συμβουλευτικής.

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η τρεοσουλφάνη/ο μεταβολίτης απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν μπορεί να αποκλειστεί ο κίνδυνος για το νεογνό/παιδί.

Η τρεοσουλφάνη αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού (βλ. παράγραφο 4.3).

Γονιμότητα Έως σήμερα δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για την επίδραση της τρεοσουλφάνης στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Σε περίπτωση ναυτίας και εμέτου, ενδέχεται να επηρεαστεί η ικανότητα οδήγησης ή χειρισμού μηχανημάτων.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφάλειας Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται πιο συχνά είναι η μυελοκαταστολή και οι γαστρεντερικές ενοχλήσεις. Συνήθως είναι ήπιες και υποχωρούν μετά τη θεραπεία με τρεοσουλφάνη. Η μυελοκαταστολή είναι η ανεπιθύμητη ενέργεια που οδηγεί σε περιορισμό της δόσης της τρεοσουλφάνης.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Συχνότητα Πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10), όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100), σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000), μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Κίνδυνος δευτεροπαθών κακοηθειών Σε μια συλλογή δεδομένων για μη εμπορικούς σκοπούς, αναφέρθηκαν επτά ασθενείς (1,3% των 553 ασθενών) που ανέπτυξαν οξεία μη λεμφογενή λευχαιμία κατά τη διάρκεια μακροχρόνιας θεραπείας με από στόματος τρεοσουλφάνη. Ο κίνδυνος εξαρτιόταν από την αθροιστική δόση της τρεοσουλφάνης. Επίσης, στο σύστημα αυθόρμητων αναφορών αναφέρθηκαν μεμονωμένα περιστατικά εμφάνισης μυελώματος, μυελοϋπερπλαστικής νόσου ή μυελοδυσπλαστικών συνδρόμων μετά τη θεραπεία με τρεοσουλφάνη.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες απευθείας στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ.: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9. Υπερδοσολογία

Δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά την οξεία υπερδοσολογία τρεοσουλφάνης, αλλά είναι αναμενόμενο ότι μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως ναυτία, έμετος και γαστρίτιδα. Οι παρατεταμένες ή υπερβολικές θεραπευτικές δόσεις ενδέχεται να έχουν ως αποτέλεσμα την καταστολή του μυελού των οστών, η οποία είναι κάποιες φορές μη αναστρέψιμη. Το φαρμακευτικό προϊόν πρέπει να διακοπεί και να γίνει μετάγγιση αίματος, καθώς και να ληφθούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Δεν υπάρχει διαθέσιμο ειδικό αντίδοτο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αλκυλιωτικοί παράγοντες, αλκυλιωτικά σουλφονικά, κωδικός ATC: L01 AB02 Μηχανισμός δράσης Η τρεοσουλφάνη είναι ένας διλειτουργικός αλκυλιωτικός παράγοντας, ο οποίος έχει αποδειχθεί ότι διαθέτει αντινεοπλασματική δραστικότητα σε ελέγχους όγκων σε ζώα και σε κλινικές δοκιμές. Η δραστικότητα της τρεοσουλφάνης οφείλεται στον σχηματισμό εποξειδικών ενώσεων in vivo.

Η τρεοσουλφάνη μετατρέπεται in vitro υπό φυσιολογικές συνθήκες (pH 7,4, 37 °C) μη ενζυματικά μέσω ενός μονοεποξειδίου σε διεποξείδιο (διεποξυβουτάνιο) με ημίσεια ζωή 2,2 ωρών.

Τα εποξείδια που σχηματίζονται αντιδρούν με πυρηνόφιλα κέντρα του DNA και ευθύνονται, μέσω δευτερευόντων βιολογικών μηχανισμών, για την αντινεοπλασματική επίδραση. Είναι σημαντικό σε in vivo συνθήκες το μονοεποξείδιο που σχηματίζεται αρχικά να μπορεί ήδη να αλκυλιώσει ένα πυρηνόφιλο κέντρο του DNA. Έτσι, σταθεροποιείται η ένωση σε αυτό το κέντρο με χημική αντίδραση πριν σχηματιστεί ο δεύτερος εποξειδικός δακτύλιος.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η τρεοσουλφάνη έχει ευρεία αντινεοπλασματική και αντιλευχαιμική δραστικότητα. Η αντινεοπλασματική δραστικότητα καταδείχθηκε σε λεμφώματα/λευχαιμίες εμφυτευμένα σε ποντικούς και επίμυες, σαρκώματα και ηπατώματα, ξενομοσχεύματα ανθρώπινων όγκων, βιοψίες ανθρώπινων όγκων και κυτταρικές σειρές. Η τρεοσουλφάνη είναι αποτελεσματική in vivo όταν χορηγείται ενδοπεριτοναϊκώς, ενδοφλεβίως, καθώς και από στόματος.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Η κλινική αποτελεσματικότητα της τρεοσουλφάνης σε συνδυασμό με σισπλατίνη σε ασθενείς με καρκίνο των ωοθηκών καταδείχθηκε σε μια μεγάλη τυχαιοποιημένη κλινική δοκιμή.

Συνολικά 519 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν σισπλατίνη (70 mg/m²) σε συνδυασμό είτε με τρεοσουλφάνη (5 g/m²; σχήμα PT) είτε με κυκλοφωσφαμίδη (1 g/m²;

σχήμα PC).

Και τα δύο σχήματα χορηγήθηκαν σε χρονικά διαστήματα 4 εβδομάδων. Ύστερα από μια διάμεση περίοδο παρακολούθησης 5 ετών, 366 ασθενείς (PC: 179, PT: 187) μπορούσαν να αξιολογηθούν ως προς την αποτελεσματικότητα και 290 ασθενείς (PC: 135, PT: 155) ως προς την ασφάλεια.

Ο διάμεσος χρόνος έως την εξέλιξη της νόσου (το πρωτεύον καταληκτικό σημείο) ήταν μεγαλύτερος με τον συνδυασμό σισπλατίνης/τρεοσουλφάνης (20,6 έναντι 15,1 μηνών), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική (P = 0,3).

Δεν εντοπίστηκαν διαφορές στα ποσοστά ανταπόκρισης μεταξύ των δύο θεραπευτικών σχημάτων.

Η συνολική επιβίωση δεν διέφερε μεταξύ των σκελών θεραπείας (29,4 έναντι 33,5 μηνών, P = 0,8). Στο σκέλος PC, παρατηρήθηκε σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια μαλλιών (P = 0,0001), στο σκέλος PT περισσότερη λευκοπενία (P = 0,01). Η ποιότητα ζωής ήταν καλύτερη για τις ασθενείς οι οποίες ακολούθησαν το θεραπευτικό σχήμα που περιείχε τρεοσουλφάνη.

Η αποτελεσματικότητα της ενδοφλέβιας χορήγησης μονοθεραπείας με τρεοσουλφάνη (5 - 7 g/m²; κάθε 4 εβδομάδες) καταδείχθηκε σε μια μελέτη φάσης II σε 88 ασθενείς, οι οποίες είχαν υποβληθεί σε προηγούμενη θεραπεία (80 αξιολογήσιμες ως προς την αποτελεσματικότητα) με προχωρημένο καρκίνο των ωοθηκών. Υπήρξαν 2 πλήρεις και 13 μερικές ανταποκρίσεις, οι οποίες δίνουν αντικειμενικό ποσοστό ανταπόκρισης 19%. Στις ασθενείς οι οποίες ανταποκρίθηκαν, ο διάμεσος χρόνος επιβίωσης ήταν 41 μήνες. Το 34% των ασθενών παρουσίασε σταθεροποίηση της νόσου με διάμεση περίοδο επιβίωσης 18 μηνών.

Σε 48 γυναίκες με προοδευτική εξέλιξη της νόσου εντός 12 μηνών από την κύρια θεραπεία, επιτεύχθηκε ποσοστό ανταπόκρισης 19% και σταθεροποίηση της νόσου στο 31%. Οι τοξικές ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν σπάνιες και μέτριες σε ένταση. Δεν παρατηρήθηκαν απειλητική για τη ζωή μυελοκαταστολή, έμεση ανθεκτική στη θεραπεία και αλωπεκία.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της τρεοσουλφάνης σε όγκους παιδιατρικών ασθενών δεν έχουν τεκμηριωθεί.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η από στόματος απορρόφηση της τρεοσουλφάνης είναι εξαιρετική, με τη βιοδιαθεσιμότητα να πλησιάζει το 100%.

Κατανομή Ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση, η τρεοσουλφάνη κατανέμεται ταχέως στον οργανισμό. Η τρεοσουλφάνη δεν δεσμεύεται στις πρωτεΐνες του πλάσματος.

Βιομετασχηματισμός Υπό φυσιολογικές συνθήκες (pH 7,4, θερμοκρασία 37 °C), η τρεοσουλφάνη μετατρέπεται αυτόματα (μη ενζυματικά) από τη φαρμακολογικά αδρανή τρεοσουλφάνη σε ένα ενδιάμεσο ενεργό μονοεποξείδιο και τελικά σε L-διεποξυβουτάνιο.

Σε συγκεντρώσεις έως 100 μM, η τρεοσουλφάνη δεν είχε καμία σαφή επίδραση στις δραστικότητες των CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ή 3A4 in vitro.

Αποβολή Η μέση (± SD) τελική ημίσεια ζωή (t ) της ενδοφλεβίως χορηγούμενης τρεοσουλφάνης (8 1/2ß g/m²) είναι 1,94 ± 0,99 ώρες, με αθροιστική νεφρική αποβολή της αμετάβλητης τρεοσουλφάνης περίπου 25% (εύρος 5-49%).

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Οξεία τοξικότητα Σε ποντικούς, η από στόματος LD είναι 3.360 mg τρεοσουλφάνης/kg σωματικού βάρους και η ενδοφλέβια LD > 2.500 mg τρεοσουλφάνης/kg σωματικού βάρους.

Σε επίμυες, η από στόματος LD είναι 2.575 mg τρεοσουλφάνης/kg σωματικού βάρους και η ενδοπεριτοναϊκή LD > 2.860 mg τρεοσουλφάνης/kg σωματικού βάρους.

Υποξεία τοξικότητα Σε πιθήκους οι οποίοι έλαβαν υποξεία δόση (56-111 mg/kg/ημέρα), υπέστη βλάβη το αιμοποιητικό σύστημα. Σε υψηλότερες δόσεις (222-445 mg/kg/ημέρα) παρατηρήθηκαν, επίσης, διάρροια, ανορεξία και αισθητή απώλεια βάρους.

Χρόνια τοξικότητα Η χορήγηση τρεοσουλφάνης σε επίμυες επί επτά μήνες οδήγησε σε μείωση της σπερματογένεσης στους αρσενικούς και σε διαταραχές του κύκλου στους θηλυκούς. Όλα τα άλλα όργανα παρέμειναν αμετάβλητα.

Ογκογόνο και μεταλλαξιογόνο δυναμικό Σε μακροχρόνια θεραπεία με από στόματος δόσεις τρεοσουλφάνης, παρατηρήθηκε οξεία μη λεμφογενής λευχαιμία στο 1,4% των ασθενών.

Η τρεοσουλφάνη, όπως και άλλοι κυτταροστατικοί παράγοντες με αλκυλιωτικές ιδιότητες, έχει μεταλλαξιογόνο δυναμικό. Συνεπώς, οι ασθενείς αναπαραγωγικής ηλικίας πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

Αναπαραγωγική τοξικότητα Η τρεοσουλφάνη δεν έχει ελεγχθεί για αναπαραγωγική τοξικότητα σε πειράματα με ζώα.

Ωστόσο, κατά τη διάρκεια ελέγχου για χρόνια τοξικότητα σε επίμυες, προσδιορίστηκε καθυστερημένη σπερματογένεση και απουσία ωχρών σωματίων και ωοθυλακίων.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Ουδέν

6.2. Ασυμβατότητες

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν δεν πρέπει να αναμειγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3. Διάρκεια ζωής

Φαρμακευτικό προϊόν σύμφωνα με τη συσκευασία πώλησης:

3 χρόνια

Ανασυσταμένα διαλύματα Μην φυλάσσετε το ανασυσταμένο προϊόν σε ψυγείο (2 - 8 °C), διότι ενδέχεται να προκληθεί καθίζηση. Τα διαλύματα που εμφανίζουν ενδείξεις καθίζησης δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται.

Μην ψύχετε.

Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη χρήση έχει καταδειχθεί για 12 ώρες στους 30 °C.

Από μικροβιολογικής άποψης, εκτός αν η μέθοδος ανασύστασης αποκλείει τον κίνδυνο μικροβιολογικής μόλυνσης, το προϊόν θα πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Αν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι διατήρησης και οι συνθήκες κατά τη χρήση είναι ευθύνη του χρήστη.

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες φύλαξης.

Για τις συνθήκες διατήρησης μετά την ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος, βλ.

παράγραφο 6.3.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Γυάλινο διαφανές φιαλίδιο τύπου I των 100 ml που έχει υποστεί λυοφιλίωση με ελαστικό πώμα εισχώρησης βρωμοβουτυλίου 20 mm σφραγισμένο με αποσπώμενο επίπωμα 20 mm.

Τα φιαλίδια μπορεί να είναι ή να μην είναι επενδυμένα με πλαστικό θερμοσυρρικνωμένο περίβλημα/βάση (προστατευτικό κάτω μέρος). Αυτό το πλαστικό περίβλημα δεν έρχεται σε επαφή με το φαρμακευτικό προϊόν και είναι εκεί για να παρέχει επιπλέον προστασία κατά τη μεταφορά. Αυτό βελτιώνει τον ασφαλή χειρισμό του φαρμακευτικού προϊόντος τόσο από τους επαγγελματίες υγείας όσο και από το φαρμακευτικό προσωπικό.

Το Treosulfan/Tillomed διατίθεται σε κουτιά που περιέχουν 1 ή 5 φιαλίδια.

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το Treosulfan/Tillomed χρησιμοποιείται για ενδοφλέβια έγχυση κατόπιν διάλυσης σε 100 mL ύδατος για ενέσιμα.

Το ανασυσταμένο διάλυμα είναι ένα διαυγές, άχρωμο διάλυμα.

Επιθεωρήστε οπτικά πριν από τη χρήση. Πρέπει να χρησιμοποιούνται μόνο διαυγή διαλύματα χωρίς σωματίδια.

Τυχόν ανασυσταμένο διάλυμα που φέρει ενδείξεις καθίζησης δεν πρέπει να χρησιμοποιείται και πρέπει να καταστρέφεται, όπως προβλέπει η νομοθεσία σχετικά με την απόρριψη επικίνδυνων αποβλήτων (βλ. παρακάτω).

Αποκλειστικά για μία χρήση, τυχόν αχρησιμοποίητο περιεχόμενο πρέπει να απορρίπτεται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

Ομοίως με όλες τις κυτταροτοξικές ουσίες, πρέπει να λαμβάνονται οι κατάλληλες προφυλάξεις κατά τον χειρισμό του Treosulfan/Tillomed.

Οδηγίες για τον ασφαλή χειρισμό αντινεοπλασματικών παραγόντων:

1. Η ανασύσταση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να γίνεται από εκπαιδευμένο

προσωπικό.

2. Η διαδικασία πρέπει να εκτελείται σε ειδικά διαμορφωμένο χώρο.

3. Πρέπει να χρησιμοποιούνται κατάλληλα προστατευτικά γάντια, μάσκες και ρουχισμός.

4. Πρέπει να λαμβάνονται προφυλάξεις για την αποφυγή της κατά λάθος επαφής του

φαρμακευτικού προϊόντος με τους οφθαλμούς. Σε περίπτωση επαφής του διαλύματος με το δέρμα ή τους οφθαλμούς, πρέπει να ξεπλένεται η προσβληθείσα περιοχή με άφθονη ποσότητα νερού ή φυσιολογικού ορού. Μπορεί να χρησιμοποιηθεί μια ήπια κρέμα για να αντιμετωπιστεί ο προσωρινός ερεθισμός του δέρματος. Σε περίπτωση που προσβληθούν οι οφθαλμοί, πρέπει να αναζητηθεί ιατρική συμβουλή.

5. Μέλη του προσωπικού σε κατάσταση εγκυμοσύνης δεν πρέπει να χειρίζονται

κυτταροτοξικά σκευάσματα.

6. Πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή και να λαμβάνονται επαρκείς προφυλάξεις κατά την απόρριψη αντικειμένων (σύριγγες, βελόνες, κ.λπ.) που χρησιμοποιούνται για την ανασύσταση κυτταροτοξικών φαρμάκων.

7. Η επιφάνεια εργασίας πρέπει να καλύπτεται με απορροφητικό πλαστικοποιημένο χαρτί

μίας χρήσης.

8. Χρησιμοποιείτε εξαρτήματα Luer-lock σε όλες τις σύριγγες και τα σετ. Συνιστώνται

βελόνες μεγάλου διαμετρήματος για την ελαχιστοποίηση της πίεσης και του ενδεχόμενου σχηματισμού αερολύματος. Το τελευταίο μπορεί, επίσης, να ελαττωθεί χρησιμοποιώντας βελόνα εξαερισμού.

Οδηγίες για την ανασύσταση του Treosulfan/Tillomed Προς αποφυγή προβλημάτων διαλυτότητας κατά την ανασύσταση, πρέπει να λαμβάνονται υπόψη τα εξής.

1. Ο διαλύτης, το ύδωρ για ενέσιμα, θερμαίνεται στους 25 - 30 °C (όχι παραπάνω!) με τη χρήση υδατόλουτρου.

2. Το Treosulfan/Tillomed αφαιρείται προσεκτικά από την εσωτερική επιφάνεια του

φιαλιδίου έγχυσης με ανακίνηση.

Αυτή η διαδικασία είναι πολύ σημαντική, διότι η ύγρανση της κόνεως που κολλάει στην επιφάνεια επιφέρει συσσωμάτωση. Σε περίπτωση συσσωμάτωσης, το φιαλίδιο πρέπει να ανακινείται παρατεταμένα και έντονα.

3. Η μία άκρη του σωληνίσκου διπλής όψης τοποθετείται στο ελαστικό πώμα εισχώρησης του φιαλιδίου νερού. Το φιαλίδιο του Treosulfan/Tillomed τοποθετείται, στη συνέχεια, στην άλλη άκρη του σωληνίσκου με το κάτω μέρος προς τα επάνω. Τα φιαλίδια αναποδογυρίζονται και το νερό εισχωρεί στο κάτω φιαλίδιο, ενώ το φιαλίδιο ανακινείται απαλά.

Ακολουθώντας αυτές τις οδηγίες, η συνολική διαδικασία της ανασύστασης δεν πρέπει να διαρκέσει πάνω από 2 λεπτά.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Laboratorios Tillomed Spain, S.L.U.

Calle Marcelo Spinola 8 Planta 1, Puerta F, 28016 Μαδρίτη, Ισπανία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

125880/25-11-2022

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 28 Μαρτίου 2019 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 25 Νοεμβρίου 2022

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ