TRUDENIA — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

TRUDENIA 2 mg/cap, καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό TRUDENIA 4 mg/cap, καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε σκληρό καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 2mg τρυγικής τολτεροδίνης, που αντιστοιχεί σε 1,37 mg τολτεροδίνης.

Κάθε σκληρό καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης περιέχει 4mg τρυγικής τολτεροδίνης, που αντιστοιχεί σε 2,74 mg τολτεροδίνης.

Έκδοχο(α) με γνωστή δράση Κάθε σκληρό καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης 2mg περιέχει 32.704-34.496 mg lactose monohydrate.

Κάθε σκληρό καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης 4mg περιέχει 65.408-68.992 mg lactose monohydrate.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Καψάκιο παρατεταμένης αποδέσμευσης, σκληρό Αδιαφανή πράσινα-αδιαφανή πράσινα σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους 1 που περιέχουν δύο λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα δισκία.

Αδιαφανή γαλάζια-αδιαφανή γαλάζια σκληρά καψάκια ζελατίνης μεγέθους 1 που περιέχουν τέσσερα λευκά, στρογγυλά, αμφίκυρτα επικαλυμμένα δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το TRUDENIA ενδείκνυται για την θεραπεία των συμπτωμάτων της επιτακτικού τύπου ακράτειας ούρων ή/και της συχνουρίας και της επιτακτικής ούρησης, όπως αυτά μπορεί να εμφανιστούν σε ασθενείς με σύνδρομο υπερδραστήριας ουροδόχου κύστης.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες (συμπεριλαμβανομένων και των ηλικιωμένων ατόμων):

Η συνιστώμενη δόση είναι 4 mg μία φορά ημερησίως, εκτός από ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια και σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (GFR 30 ml/min) για τους οποίους η συνιστώμενη δόση είναι 2 mg μία φορά ημερησίως (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Σε περίπτωση εμφάνισης ενοχλητικών ανεπιθύμητων ενεργειών η δόση μπορεί να μειωθεί από τα 4 mg στα 2 mg μία φορά ημερησίως.

Τα σκληρά καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης μπορούν να λαμβάνονται με ή χωρίς τροφή και πρέπει να καταπίνονται ολόκληρα.

Μετά την πάροδο 2-3 μηνών θα πρέπει να επανεκτιμηθεί το αποτέλεσμα της θεραπείας (βλ.

παράγραφο 5.1).

Παιδιατρικός πληθυσμός:

Η αποτελεσματικότητα του TRUDENIA στα παιδιά δεν έχει αποδειχθεί (βλ. παράγραφο 5.1).

Επομένως, το TRUDENIA δε συνιστάται για παιδιά.

4.3 Αντενδείξεις

Η τολτεροδίνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με:

- Κατακράτηση ούρων

- Μη ελεγχόμενο γλαύκωμα κλειστής γωνίας

- Βαρεία μυασθένεια (myasthenia gravis)

- Γνωστή υπερευαισθησία στην τολτεροδίνη ή στα έκδοχα του φαρμάκου (βλ. παράγραφο 6)

- Σοβαρή ελκώδη κολίτιδα

- Τοξικό μεγάκολον.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η τολτεροδίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με:

- Σημαντική απόφραξη του ουρηθρικού στομίου της ουροδόχου κύστης με επαπειλούμενη κατακράτηση ούρων

- Αποφρακτικές βλάβες του γαστρεντερικού σωλήνα, π.χ. στένωση του πυλωρού

- Νεφρική ανεπάρκεια (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2)

- Ηπατική νόσος (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.2)

- Αυτόνομη νευροπάθεια

- Κήλη του οισοφαγικού τρήματος

- Κίνδυνο για μειωμένη γαστρεντερική κινητικότητα.

Πολλαπλές από του στόματος ημερήσιες δόσεις τολτεροδίνης άμεσης αποδέσμευσης 4 mg (θεραπευτική) και 8 mg (υπερθεραπευτική) έχει δειχθεί ότι παρατείνουν το διάστημα QTc (βλ.

παράγραφο 5.1). Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών δεν είναι σαφής και εξαρτάται από τους υπάρχοντες παράγοντες κινδύνου και ευπάθειας κάθε μεμονωμένου ασθενή.

Η τολτεροδίνη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες κινδύνου για παράταση του διαστήματος QT συμπεριλαμβανομένων των εξής:

- Συγγενής ή τεκμηριωμένη επίκτητη παράταση του διαστήματος QT

- Διαταραχές ηλεκτρολυτών όπως υπερκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία και υποασβεστιαιμία

- Βραδυκαρδία

- Σχετικές προϋπάρχουσες καρδιακές νόσοι (δηλ. καρδιομυοπάθεια, ισχαιμία του μυοκαρδίου, αρρυθμία, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια)

- Συγχορήγηση φαρμάκων για τα οποία είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QT συμπεριλαμβα- νομένων των αντιρρυθμικών της κατηγορίας IA (π.χ. κινιδίνη, προκαϊναμίδη) και κατηγορίας III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη).

Αυτό ισχύει ιδιαίτερα όταν λαμβάνονται ισχυροί αναστολείς CYP3A4 (βλ. παράγραφο 5.1).

Θα πρέπει να αποφεύγεται η συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων CYP3A4 (βλ. παράγραφο 4.5).

Κατακράτηση ούρων Όπως και με όλες τις θεραπείες για συμπτώματα επιτακτικής ούρησης και ακράτειας επιτακτικού τύπου, πρέπει πριν από τη θεραπεία να ελεγχθούν τα οργανικά αίτια της επιτακτικής ούρησης και συχνουρίας.

Πληροφορίες για τα έκδοχα Το φάρμακο αυτό περιέχει λακτόζη. Αυτό θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη στην περίπτωση ασθενών με σακχαρώδη διαβήτη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης- γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο..

Το φάρμακο αυτό περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά καψάκιο, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Η ταυτόχρονη συστηματική θεραπεία με ισχυρούς αναστολείς του CYP3A4 όπως τα αντιβιοτικά μακρολίδες (ερυθρομυκίνη και κλαριθρομυκίνη), αντιμυκητιασικοί παράγοντες (π.χ. κετοκοναζόλη και ιτρακοναζόλη) και αντιπρωτεάσες δεν συνιστάται λόγω πρόκλησης αυξημένων συγκεντρώσεων τολτεροδίνης στον ορό σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό CYP2D6 με (επακόλουθο) κίνδυνο υπερδοσολογίας (βλ. παράγραφο 4.4).

Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμάκων με αντιμουσκαρινικές ιδιότητες μπορεί να προκαλέσει εντονότερη θεραπευτική δράση και ανεπιθύμητες ενέργειες. Αντίθετα, η θεραπευτική δράση της τολτεροδίνης μπορεί να μειωθεί με την ταυτόχρονη χορήγηση αγωνιστών των μουσκαρινικών χολινεργικών υποδοχέων.

Η δράση προκινητικών όπως η μετοκλοπραμίδη και η σισαπρίδη μπορεί να μειωθεί από΄την τολτεροδίνη.

Η ταυτόχρονη θεραπεία με φλουοξετίνη (ισχυρό αναστολέα της CYP2D6) δεν προκαλεί κλινικώς σημαντική αλληλεπίδραση καθώς η τολτεροδίνη είναι ισοδύναμη με τον CYP2D6-εξαρτώμενο μεταβολίτη της, την 5-υδροξυμεθυλο τολτεροδίνη.

Μελέτες αλληλεπίδρασης με άλλα φάρμακα δεν έδειξαν αλληλεπιδράσεις με βαρφαρίνη ή συνδυασμένα από του στόματος αντισυλληπτικά (αιθυνυλοιστραδιόλη / λεβονοργεστρέλη).

Κλινική μελέτη έδειξε ότι η τολτεροδίνη δεν αποτελεί αναστολέα του μεταβολισμού των CYP2D6, 2C19, 2C9, 3A4 ή 1A2. Συνεπώς, δεν αναμένεται αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα φαρμάκων που μεταβολίζονται από αυτά τα ισοένζυμα, όταν τα φάρμακα αυτά χορηγούνται σε συνδυασμό με τολτεροδίνη.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της τολτεροδίνης σε εγκύους γυναίκες. Μελέτες σε ζώα έδειξαν τοξικότητα αναπαραγωγής (βλ. παράγραφο 5.3). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τον άνθρωπο δεν είναι γνωστός.

Κατά συνέπεια, η τολτεροδίνη δεν συνιστάται κατά την διάρκεια της κύησης.

Γαλουχία Δεν υπάρχουν στοιχεία σε σχέση με την απέκκριση της τολτεροδίνης στο μητρικό γάλα στον άνθρωπο. Η χρήση της τολτεροδίνης πρέπει να αποφεύγεται κατά την διάρκεια του θηλασμού.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς το φάρμακο αυτό μπορεί να προκαλέσει διαταραχές στην προσαρμογή και να επηρεάσει τον χρόνο αντίδρασης, η ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών μπορεί να επηρεαστεί αρνητικά.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Λόγω της φαρμακολογικής της επίδρασης, η τολτεροδίνη μπορεί να προκαλέσει ήπιες μέχρι μέτριες αντιμουσκαρινικές δράσεις, όπως π.χ. ξηροστομία, δυσπεψία και ξηροφθαλμία.

Στον παρακάτω πίνακα αναφέρονται τα στοιχεία που προέκυψαν για την τολτεροδίνη από κλινικές μελέτες και από την εμπειρία μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου στην αγορά. Η ανεπιθύμητη ενέργεια που αναφέρθηκε με τη μεγαλύτερη συχνότητα είναι η ξηροστομία, που παρατηρήθηκε στο

23,4 % των ασθενών που έλαβαν τολτεροδίνη SR και στο 7,7 % των ασθενών που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo).

Λίστα ανεπιθύμητων ενεργειών σε πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρονται στον παρακάτω πίνακα παρουσιάζονται κατά κατηγορίες οργανικού συστήματος (System Organ Class, SOC) και κατά κατηγορίες συχνότητας, που ορίζονται με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥ 1 / 1 000 έως <1/100), σπάνιες (≥ 1 / 10 000 έως <1 / 1 000), πολύ σπάνιες (<1 / 10 000) ή μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα). Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Έχουν αναφερθεί περιστατικά με επιδείνωση των συμπτωμάτων της άνοιας (π.χ. σύγχυση, αποπροσανατολισμός, παραληρητική ιδέα) μετά από έναρξη θεραπείας με τολτεροδίνη σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς της χολινεστεράσης για τη θεραπεία της άνοιας.

Σε δύο παιδιατρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης ΙΙΙ, διάρκειας 12 εβδομάδων, στις οποίες εντάχθηκαν συνολικά 710 παιδιατρικοί ασθενείς, η αναλογία των ασθενών με ουρολοίμωξη, διάρροια και μη φυσιολογική συμπεριφορά ήταν υψηλότερη σε ασθενείς που ήταν σε θεραπεία με τολτεροδίνη απ’ ότι με εικονικό φάρμακο (ουρολοίμωξη:

τολτεροδίνη 6,8 %, εικονικό φάρμακο 3,6 % - διάρροια: τολτεροδίνη 3.3 %, εικονικό φάρμακο 0,9 %

- μη φυσιολογική συμπεριφορά: τολτεροδίνη 1,6 %, εικονικό φάρμακο 0,4 %) (βλ. παράγραφο 5.1).

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω:

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η υψηλότερη δόση τρυγικής τολτεροδίνης που έχει δοθεί στον άνθρωπο, σε εθελοντές, είναι 12,8 mg σε μία εφάπαξ δόση με το ιδιοσκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης. Οι σοβαρότερες ανεπιθύμητες ενέργειες που παρατηρήθηκαν ήταν διαταραχές στην προσαρμογή, καθώς και δυσκολία στην ούρηση.

Στην περίπτωση υπερδοσολογίας με τολτεροδίνη, εφαρμόζεται πλύση στομάχου και χορηγείται ενεργός άνθρακας. Τα συμπτώματα αντιμετωπίζονται ως εξής:

- Σοβαρές κεντρικές αντιχολινεργικές δράσεις (π.χ. ψευδαισθήσεις, σοβαρή διέγερση): χορηγείται φυσοστιγμίνη

- Σπασμοί ή έντονη διέγερση: χορηγούνται βενζοδιαζεπίνες

- Αναπνευστική ανεπάρκεια: εφαρμόζεται τεχνητή αναπνοή

- Tαχυκαρδία: χορηγούνται β-αποκλειστές

- Κατακράτηση ούρων: αντιμετωπίζεται με καθετηριασμό

- Μυδρίαση: θεραπεία με οφθαλμικές σταγόνες πιλοκαρπίνης ή/και μεταφορά του ασθενούς σε σκοτεινό δωμάτιο Παρατηρήθηκε αύξηση του διαστήματος QT με συνολική ημερήσια δόση 8 mg τολτεροδίνης άμεσης αποδέσμευσης (δύο φορές την συνιστώμενη ημερήσια δόση με το ιδιοσκεύασμα άμεσης αποδέσμευσης και ισοδύναμη με τρεις φορές τη μέγιστη έκθεση με το ιδιοσκεύασμα των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης) χορηγούμενη επί διάστημα τεσσάρων ημερών. Σε περίπτωση υπερδοσολογίας με τολτεροδίνη, πρέπει να λαμβάνονται τα συνήθη υποστηρικτικά μέτρα για την αντιμετώπιση της παράτασης του διαστήματος QT.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντισπασμωδικά του ουροποιητικού Κωδικός ATC: G04B D07 Μηχανισμοί δράσης Η τολτεροδίνη είναι συναγωνιστικός, ειδικός ανταγωνιστής των μουσκαρινικών υποδοχέων, που εμφανίζει επιλεκτικότητα για την ουροδόχο κύστη σε σύγκριση με τους σιελογόνους αδένες.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Ένας από τους μεταβολίτες (το 5-υδροξυμεθυλο παράγωγο) της τολτεροδίνης εμφανίζει φαρμακολογική εικόνα δράσης όμοια με εκείνη της μητρικής ένωσης. Σε άτομα με έντονο μεταβολισμό, ο μεταβολίτης αυτός συμβάλλει σημαντικά στην θεραπευτική δράση της τολτεροδίνης (βλ. παράγραφο 5.2).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Το αποτέλεσμα της θεραπείας μπορεί να αναμένεται εντός 4 εβδομάδων.

Στο πρόγραμμα Φάσης 3, το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η μείωση των επεισοδίων ακράτειας επιτακτικού τύπου ανά εβδομάδα και τα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία ήταν η μείωση των επεισοδίων ούρησης ανά 24ωρο και η αύξηση του μέσου αποβαλλόμενου όγκου ούρων ανά ούρηση.

Αυτές οι παράμετροι απεικονίζονται στον ακόλουθο πίνακα.

Η επίδραση της θεραπείας με τολτεροδίνη SR 4 mg μια φορά ημερησίως μετά από 12 εβδομάδες, σε σύγκριση με εικονικό φάρμακο (placebo). Απόλυτη μεταβολή και ποσοστιαία μεταβολή σε σύγκριση με την αρχή της θεραπείας. Διαφορά θεραπείας σε σύγκριση με το placebo: Εκτίμηση μέσης μεταβολής με την μέθοδο των Ελαχίστων Τετραγώνων και διάστημα εμπιστοσύνης 95%.

τολτεροδίνη Εικονικό Διαφορά θεραπείας έναντι Στατιστική SR 4 mg μια Φάρμακο placebo: Mέση μεταβολή σημαντικότητα φορά (Placebo) και ΔΕ 95% έναντι του ημερησίως (n=508) placebo (n=507) (p-value)

* 97,5% διάστημα εμπιστοσύνης σύμφωνα με Bonferroni Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, το 23,8% (121/507) στην ομάδα της τολτεροδίνης SR 4 mg και το 15,7% (80/508) στην ομάδα του placebo ανέφεραν ότι υποκειμενικά δεν παρουσίαζαν καθόλου ή παρουσίαζαν μόνο ελάχιστα προβλήματα κύστης.

Η δράση της τολτεροδίνης αξιολογήθηκε σε ασθενείς, οι οποίοι υποβλήθηκαν σε ουροδυναμικό έλεγχο κατά την αρχή της θεραπείας και, ανάλογα με το αποτέλεσμα του ουροδυναμικού ελέγχου, κατανεμήθηκαν στην ουροδυναμικά θετική ομάδα (κινητικού τύπου επιτακτική ούρηση) ή στην ουροδυναμικά αρνητική ομάδα (αισθητικού τύπου επιτακτική ούρηση). Στην κάθε ομάδα, οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν ώστε να λάβουν είτε τολτεροδίνη είτε εικονικό φάρμακο. Η μελέτη αυτή δεν έδωσε πειστικές αποδείξεις για την αποτελεσματικότητα της τολτεροδίνης έναντι του εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς με αισθητικού τύπου επιτακτική ούρηση.

Οι κλινικές επιδράσεις της τολτεροδίνης επί του διαστήματος QT μελετήθηκαν σε ΗΚΓ που ελήφθησαν σε περισσότερους από 600 ασθενείς υπό θεραπεία, συμπεριλαμβανομένων ηλικιωμένων ατόμων και ασθενών με προϋπάρχουσα καρδιαγγειακή νόσο. Οι μεταβολές στο διάστημα QT δεν διέφεραν σε σημαντικό βαθμό μεταξύ της ομάδας του placebo και της ομάδας θεραπείας.

Η επίδραση της τολτεροδίνης στο διάστημα QT διερευνήθηκε περαιτέρω σε 48 υγιείς εθελοντές, άνδρες και γυναίκες, ηλικίας 18 – 55 ετών, οι οποίοι έλαβαν τολτεροδίνη άμεσης αποδέσμευσης 2 mg δις ημερησίως και 4 mg δις ημερησίως. Τα αποτελέσματα (διορθωμένα κατά Fridericia) στη μέγιστη συγκέντρωση τολτεροδίνης (1 ώρα) έδειξαν μέσες αυξήσεις του διαστήματος QTc ίσες προς 5,0 και 11,8 msec για δόσες τολτεροδίνης 2 mg δις ημερησίως και 4 mg δις ημερησίως αντίστοιχα, και 19,3 msec με την μοξιφλοξασίνη (400 mg) που χρησιμοποιήθηκε ως ενεργός εσωτερικός μάρτυρας. Ένα φαρμακοκινητικό/ φαρμακοδυναμικό μοντέλο υπολόγισε ότι οι αυξήσεις του διαστήματος QTc σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6) που έλαβαν τολτεροδίνη 2 mg δις ημερησίως είναι συγκρίσιμες με εκείνες που παρατηρούνται σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμο που έλαβαν 4 mg δις ημερησίως. Και στις δύο δοσολογίες τολτεροδίνης, σε κανένα άτομο, ανεξαρτήτως της μεταβολικής του εικόνας, δεν υπερέβη τα 500 msec απόλυτου QTcF ή τα 60 msec μεταβολής από την αρχική τιμή, τιμές που θεωρούνται όρια (ουδοί) ιδιαίτερης σημασίας. Η δοσολογία των 4 mg δις ημερησίως αντιστοιχεί σε μέγιστη έκθεση (C ) τρεις φορές μεγαλύτερη εκείνης που max επιτυγχάνεται με την υψηλότερη θεραπευτική δόση των καψακίων παρατεταμένης αποδέσμευσης Τολτεροδίνης 4 mg.

Η αποτελεσματικότητα στον παιδιατρικό πληθυσμό δεν έχει αποδειχθεί. Διεξήχθηκαν δύο παιδιατρικές, τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές μελέτες φάσης ΙΙΙ διάρκειας 12 εβδομάδων με την χρήση καψακίων τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μελετήθηκαν συνολικά 710 παιδιατρικοί ασθενείς (486 σε αγωγή τολτεροδίνης και 224 σε αγωγή με εικονικό φάρμακο) ηλικίας 5-10 ετών με συχνουρία και επιτακτικού τύπου ακράτεια ούρων. Δεν παρατηρήθηκε καμία σημαντική διαφορά μεταξύ των δύο ομάδων σε οιαδήποτε από τις δύο μελέτες σε ό,τι αφορά αλλαγές από τις αρχικές τιμές σε ό, τι αφορά συνολικό αριθμό επεισοδίων ακράτειας/εβδομάδα (βλ. παράγραφο 4.8).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Φαρμακοκινητικά χαρακτηριστικά ειδικά για την σύνθεση αυτή:

Τα σκληρά καψάκια τολτεροδίνης παρατεταμένης αποδέσμευσης παρέχουν βραδύτερη απορρόφηση τολτεροδίνης από τα δισκία άμεσης αποδέσμευσης. Σαν αποτέλεσμα αυτού, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό παρατηρούνται 4 (2-6) ώρες μετά την χορήγηση των καψακίων. Η φαινομενική περίοδος ημιζωής της τολτεροδίνης όταν χορηγείται με την μορφή καψακίου είναι περίπου 6 ώρες σε άτομο με εκτεταμένο μεταβολισμό και περίπου 10 ώρες σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6). Οι συγκεντρώσεις σταθεροποιημένης κατάστασης επιτυγχάνονται εντός 4 ημερών μετά την χορήγηση των καψακίων.

Δεν υπάρχει επίδραση της τροφής στη βιοδιαθεσιμότητα των καψακίων.

Aπορρόφηση Μετά την από του στόματος χορήγηση η τολτεροδίνη υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου στο ήπαρ, που καταλύεται από CYP2D6 και που έχει ως αποτέλεσμα τον σχηματισμό του 5- υδροξυμεθυλο παραγώγου, μείζονος φαρμακολογικώς ισοδύναμου μεταβολίτη.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της τολτεροδίνης είναι 17 % σε άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό, που αποτελούν την πλειονότητα των ασθενών, και 65% σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό (με ανεπάρκεια CYP2D6).

Κατανομή Η τολτεροδίνη και ο 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης συνδέονται αρχικά με το οροζοβλεννοειδές. Τα αδέσμευτα κλάσματα είναι 3,7% και 36%, αντίστοιχα. Ο όγκος κατανομής της τολτεροδίνης είναι 113 L.

Αποβολή Η τολτεροδίνη μεταβολίζεται εκτεταμένα από το ήπαρ μετά από του στόματος χορήγηση. Η κύρια μεταβολική οδός προάγεται με τη μεσολάβηση του πολυμορφικού ενζύμου CYP2D6 και οδηγεί στον σχηματισμό του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη. Περαιτέρω μεταβολισμός οδηγεί σε σχηματισμό 5- καρβοξυλικού οξέος και Ν-απαλκυλιωμένου 5-καρβοξυλικού οξέος, μεταβολιτών που αντιπροσωπεύουν το 51% και 29% αντίστοιχα των μεταβολιτών που ανακτώνται στα ούρα. Ένα υποσύνολο (περίπου 7%) του πληθυσμού στερείται της δράσης του CYP2D6. Η ταυτοποιηθείσα μεταβολική όδός για τα άτομα αυτά (με ανεπαρκή μεταβολισμό) είναι η απαλκυλίωση μέσω του CYP3A4 σε Ν-απαλκυλιωμένη τολτεροδίνη, που δεν συμβάλλει στο κλινικό αποτέλεσμα. Ο υπόλοιπος πληθυσμός αναφέρεται ως άτομα με έντονο μεταβολισμό. Η συστηματική κάθαρση της τολτεροδίνης σε άτομα με έντονο μεταβολισμό είναι περίπου 30 L/h. Σε άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό η μειωμένη κάθαρση οδηγεί σε σημαντικώς υψηλότερες συγκεντρώσεις τολτεροδίνης στον ορό (περίπου 7-πλάσιες) ενώ παρατηρούνται αμελητέες συγκεντρώσεις του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη.

Ο 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά δραστικός και ισοδύναμος με την τολτεροδίνη.

Λόγω των διαφορών της τολτεροδίνης και του 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη στα χαρακτηριστικά δέσμευσης με πρωτεΐνες, η έκθεση (AUC) σε μη δεσμευμένη τολτεροδίνη για άτομα με ανεπαρκή μεταβολισμό είναι παρόμοια με την συνδυασμένη έκθεση σε μη δεσμευμένη τολτεροδίνη και στον 5- υδροξυμεθυλο μεταβολίτη για ασθενείς με δραστικότητα CYP2D6 στους οποίους χορηγήθηκε το ίδιο δοσολογικό σχήμα. Η ασφάλεια, ανεκτότητα και κλινική ανταπόκριση είναι παρόμοιες ανεξάρτητα από τον φαινότυπο.

Η εκπομπή ραδιενέργειας μετά από χορήγηση [14C]-τολτεροδίνης είναι περίπου 77% στα ούρα και 17% στα κόπρανα. Λιγότερο από 1% της δόσης ανακτάται ως αμετάβλητο φάρμακο και περίπου 4% ως 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτης. Ο καρβοξυλιωμένος μεταβολίτης και ο αντίστοιχος απαλκυλιωμένος μεταβολίτης αντιστοιχούν περίπου στο 51% και 29% της ποσότητας που ανακτάται στα ούρα, αντίστοιχα.

Η φαρμακοκινητική είναι γραμμική στο εύρος θεραπευτικής δοσολογίας.

Ηπατική δυσλειτουργία

Διαπιστώνεται περίπου δύο φορές υψηλότερη έκθεση σε αδέσμευτη τολτεροδίνη και στον 5- υδροξυμεθυλο μεταβολίτη σε άτομα με κίρρωση του ήπατος (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4).

Νεφρική ανεπάρκεια: Η μέση έκθεση σε αδέσμευτη τολτεροδίνη και τον 5-υδροξυμεθυλο μεταβολίτη της είναι διπλάσια σε ασθενείς με βαριά νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση ινουλίνης GFR 30 ml/min).

Τα επίπεδα άλλων μεταβολιτών στο πλάσμα ήταν σαφώς (έως και 12-πλάσια) αυξημένα στους ασθενείς αυτούς. Η κλινική σημασία της αυξημένης έκθεσης σε αυτούς τους μεταβολίτες είναι άγνωστη. Δεν υπάρχουν στοιχεία για την περίπτωση ήπιας ως μέτριας νεφρικής ανεπάρκειας (βλ.

παράγραφο 4.2 και 4.4).

Η έκθεση στην φαρμακολογικά δραστική ουσία σε mg δόσης είναι παρόμοια σε ενηλίκους και εφήβους. Η μέση έκθεση στη φαρμακολογικά δραστική ουσία ανά mg δόσης είναι περίπου διπλάσια σε παιδιά μεταξύ 5-10 ετών απ’ ότι σε ενηλίκους (βλ. παραγράφους 4.2 και 5.1).

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε φαρμακολογικές μελέτες τοξικότητας, γενοτοξικότητας, καρκινογένεσης και ασφάλειας, δεν παρατηρήθηκαν κλινικώς σημαντικές επιδράσεις εκτός από εκείνες που σχετίζονται με την φαρμακολογική δράση του φαρμάκου.

Έχουν διεξαχθεί μελέτεςς αναπαραγωγής σε ποντίκια και κουνέλια.

Στα ποντίκια, δεν υπήρξε καμία επίδραση της τολτεροδίνης στην γονιμότητα ή την αναπαραγωγική λειτουργία. Η τολτεροδίνη προκάλεσε θάνατο εμβρύου και δυσπλασίες εμβρύου σε επίπεδα πλάσματος (C or AUC) 20 ή 7 φορές υψηλότερα από εκείνα που παρατηρούνται σε ανθρώπους υπό max θεραπεία.

Στα κουνέλια, δεν παρατηρήθηκαν δυσπλασίες σε επίπεδα πλάσματος (Cmax ή AUC) που ήταν 20 ή 3 φορές υψηλότερα από εκείνα που αναμένονται σε ανθρώπους.

Η τολτεροδίνη, καθώς και οι δραστικοί μεταβολίτες της παρατείνουν την διάρκεια του δυναμικού ενέργειας (επαναπόλωση 90%) στις ίνες purkinje των σκύλων (14 - 75 φορές τα θεραπευτικά επίπεδα)

και παρεμποδίζουν το ρεύμα K+-σε διαύλους κλωνοποιημένου ανθρώπινου γονιδίου (ether-a-go-go- related gene) (hERG) (0,5 – 26,1 φορές τα θεραπευτικά επίπεδα). Σε σκύλους παρατηρήθηκε παράταση του διαστήματος QT μετά από εφαρμογή της τολτεροδίνης και των δραστικών μεταβολιτών της (3,1 – 61,0 φορές το θεραπευτικό επίπεδο). Η κλινική σημασία των ευρημάτων αυτών είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Lactose monohydrate Cellulose microcrystalline Poly(vinyl acetate)

Povidone Sodium lauril sulfate Silica, colloidal anhydrous Docusate Sodium Magnesium stearate (E470b)

Hydroxypropylmethylcellulose Σύνθεση καψακίου:

- Indigo carmine FD&C Blue 2 (E132)

- Quinoline yellow (only in 2 mg) (E104)

- Titanium dioxide (E171)

- Gelatin Περίβλημα αποτελούμενο από:

- Ethylcellulose

- Triethyl citrate

- Methacrylic acid - ethyl acrylate copolymer

- 1,2-Propylene glycol

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής:

2 χρόνια Φιάλη HDPE: Διατηρείται για 200 hμέρες μετά το πρώτο άνοιγμα του περιέκτη.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσεται σε θερμοκρασία ≤25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Χάρτινο κουτί που περιέχει τον ενδεδειγμένο αριθμό κυψελών (blisters) από διαφανές PVC/PE/PVDC φύλλο αλουμινίου και φύλλο οδηγιών χρήσης.

Μεγέθη συσκευασίας για τα καψάκια των 2.0mg:

Συσκευασίες Blister που περιέχουν 30 και 98 σκληρά καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Μεγέθη συσκευασίας για τα καψάκια των 4.0mg:

Συσκευασίες Blister που περιέχουν: 30 και 98 σκληρά καψάκια παρατεταμένης αποδέσμευσης.

Χάρτινο κουτί που περιέχει φιαλίδιο από λευκό αδιαφανές HDPE που περιέχει τον ενδεδειγμένο αριθμό καψακίων με βιδωτό πώμα και φύλλο οδηγιών χρήσης.

Συσκευασίες των: 30 και 100 καψακίων Ενδεχομένως να μην διατίθενται στο εμπόριο όλα τα μεγέθη συσκευασίας.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Δεν υφίστανται ειδικές απαιτήσεις. Η απόρριψη τυχόν μη χρησιμοποιημένου προϊόντος ή άχρηστου υλικού πρέπει να γίνεται σύμφωνα με τις τοπικές απαιτήσεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΦΑΡΜΑΤΕΝ ABEE, Δερβενακίων 6, 15351, Παλλήνη Αττικής Τηλέφωνο: 210 66 04 300 Fax: 210 66 66 749 E-Mail:info@pharmathen.com

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

40460/16-5-2016 41111/16-5-2016

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

16-5-2016

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ