VALKUBIT — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Valkubit 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valkubit 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Valkubit 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Valkubit 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει σακουμπιτρίλη νατριούχο ισοδύναμη με 24,3 mg σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνη δινατριούχο ισοδύναμη με 25,7 mg βαλσαρτάνης.

Valkubit 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει σακουμπιτρίλη νατριούχο ισοδύναμη με 48,6 mg σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνη δινατριούχο ισοδύναμη με 51,4 mg βαλσαρτάνης.

Valkubit 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει σακουμπιτρίλη νατριούχο ισοδύναμη με 97,2 mg σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνη δινατριούχο ισοδύναμη με 102,8 mg βαλσαρτάνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο (δισκίo)

Valkubit 24 mg/26 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Ανοικτό γκριζωπό ροζ, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη S3 στη μία πλευρά. Διάσταση δισκίου: διάμετρος περίπου 9 mm Valkubit 49 mg/51 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Κίτρινο, στρογγυλό, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη S2 στη μία πλευρά. Διάσταση δισκίου: διάμετρος περίπου 9 mm Valkubit 97 mg/103 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Πορτοκαλί ροζ, ωοειδές, αμφίκυρτο, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με την ένδειξη S1 στη μία πλευρά. Διάσταση δισκίου: περίπου 15 mm x 8 mm

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Καρδιακή ανεπάρκεια ενηλίκων Το Valkubit ενδείκνυται σε ενήλικους ασθενείς για τη θεραπεία της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (βλ. παράγραφο 5.1).

Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια Το Valkubit ενδείκνυται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας ενός έτους ή μεγαλύτερα για τη θεραπείας της συμπτωματικής χρόνιας καρδιακής ανεπάρκειας με συστολική δυσλειτουργία αριστερής κοιλίας (βλ.

παράγραφο 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Γενικές εκτιμήσεις Το Valkubit δεν πρέπει να συγχορηγείται με αναστολέα του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) ή με αποκλειστή του υποδοχέα της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑ). Λόγω του δυνητικού κινδύνου αγγειοοιδήματος κατά την ταυτόχρονη χρήση με αναστολέα του ΜΕΑ, η χορήγηση δεν πρέπει να ξεκινά για τουλάχιστον 36 ώρες μετά τη διακοπή της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 4.5).

Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στο Valkubit είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από τη βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν στην αγορά (βλ. παράγραφο 5.2).

Εάν παραλειφθεί μια δόση, ο ασθενής πρέπει να πάρει την επόμενη δόση στην προγραμματισμένη ώρα.

Καρδιακή ανεπάρκεια ενηλίκων Η συνιστώμενη δόση έναρξης του Valkubit είναι ένα δισκίο των 49 mg/51 mg δύο φορές ημερησίως, εκτός από τις περιπτώσεις που περιγράφονται παρακάτω. Η δόση πρέπει να διπλασιάζεται στις 2-4 εβδομάδες έως τη δόση-στόχο του ενός δισκίου των 97 mg/103 mg δύο φορές ημερησίως, ανάλογα με την ανοχή του ασθενή (βλ. παράγραφο 5.1).

Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν θέματα ανοχής (συστολική αρτηριακή πίεση [ΣΑΠ] ≤95 mmHg, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Valkubit (βλ. παράγραφο 4.4).

Στη μελέτη PARADIGM-HF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με άλλες θεραπείες για την καρδιακή ανεπάρκεια, στη θέση ενός αναστολέα του ΜΕΑ ή άλλου AΥΑ (βλ.

παράγραφο 5.1). Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν επί του παρόντος αναστολέα του ΜΕΑ ή AΥΑ ή λαμβάνουν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, συνεπώς συνιστάται σε αυτούς τους ασθενείς δόση έναρξης 24 mg/26 mg δύο φορές ημερησίως και βραδεία τιτλοποίηση της δόσης (διπλασιασμός κάθε 3-4 εβδομάδες) (βλ. «Titration» στην παράγραφο 5.1).

Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με επίπεδο καλίου ορού >5,4 mmol/l ή με ΣΑΠ <100 mmHg (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μιας δόσης έναρξης 24 mg/26 mg δύο φορές ημερησίως για ασθενείς με ΣΑΠ ≥100 έως 110 mmHg.

Παιδιατρική καρδιακή ανεπάρκεια Ο Πίνακας 1 δείχνει τη συνιστώμενη δόση για τους παιδιατρικούς ασθενείς. Η συνιστώμενη δόση πρέπει να λαμβάνεται από στόματος δύο φορές ημερησίως. Η δόση πρέπει να αυξάνεται κάθε 2-4 εβδομάδες έως τη δόση-στόχο, ανάλογα με την ανοχή του ασθενή.

Τo Valkubit επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία δεν είναι κατάλληλo για παιδιά με σωματικό βάρος μικρότερο από 40 kg. Άλλα κατάλληλα σκευάσματα (κοκκία) μπορεί να είναι διαθέσιμα για αυτούς τους ασθενείς.

Πίνακας 1 Συνιστώμενη τιτλοποίηση δόσης

*Το ήμισυ της δόσης έναρξης συνιστάται σε ασθενείς που δεν έχουν λάβει αναστολέα του ΜΕΑ ή AΥΑ ή έχουν λάβει χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, σε ασθενείς που έχουν νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος ρυθμός σπειραματικής διήθησης [eGFR] <60 ml/min/1,73 m2)

και σε ασθενείς που έχουν μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (βλ. ειδικοί πληθυσμοί).

#Τα 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg και 3,1 mg/kg αναφέρονται στη συνδυασμένη ποσότητα σακουμπιτρίλης και βαλσαρτάνης και πρέπει να δίνονται με τη χρήση των κοκκίων.

Σε ασθενείς που δεν λαμβάνουν επί του παρόντος αναστολέα του ΜΕΑ ή AΥΑ ή λαμβάνουν χαμηλές δόσεις αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων, συνιστάται το ήμισυ της δόσης έναρξης. Για παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg έως λιγότερο από 50 kg, συνιστάται δόση έναρξης 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως (χορηγούμενη ως κοκκία). Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να αυξάνεται στην καθιερωμένη δόση έναρξης ακολουθώντας τη συνιστώμενη τιτλοποίηση δόσης στον Πίνακα 1 και να προσαρμόζεται κάθε 3-4 εβδομάδες.

Για παράδειγμα, ένας παιδιατρικός ασθενής με σωματικό βάρος 25 kg, ο οποίος δεν έχει λάβει προηγουμένως αναστολέα του ΜΕΑ, πρέπει να ξεκινά με το ήμισυ της καθιερωμένης δόση έναρξης, η οποία αντιστοιχεί σε 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg) δύο φορές ημερησίως, χορηγούμενη ως κοκκία (σε καψάκια για άνοιγμα). Μετά τη στρογγυλοποίηση στον πλησιέστερο αριθμό των γεμάτων καψακίων (που περιέχουν κοκκία), αυτή αντιστοιχεί σε 2 καψάκια των 6 mg/6 mg σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δύο φορές ημερησίως.

Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά σε ασθενείς με επίπεδο καλίου ορού >5,3 mmol/l ή με ΣΑΠ <5ο εκατοστημόριο για την ηλικία του ασθενή. Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν θέματα ανοχής (ΣΑΠ <5ο εκατοστημόριο για την ηλικία του ασθενή, συμπτωματική υπόταση, υπερκαλιαιμία, νεφρική δυσλειτουργία), συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή του Valkubit (βλ. παράγραφο 4.4).

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Η δόση πρέπει να είναι σύμφωνη με τη νεφρική λειτουργία στους ηλικιωμένους ασθενείς.

Nεφρική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ήπια (eGFR 60-90 ml/min/1,73 m2) νεφρική δυσλειτουργία.

Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης του ημίσεος της δόσης έναρξης σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (eGFR 30-60 ml/min/1,73 m2). Καθώς υπάρχει πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 5.1), το Valkubit πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή και συνιστάται το ήμισυ της δόση έναρξης. Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg έως λιγότερο από 50 kg, συνιστάται δόση έναρξης 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως (χορηγούμενη ως κοκκία). Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να αυξάνεται μετά την τιτλοποίηση της συνιστώμενης δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.

Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και η χρήση του Valkubit δεν συνιστάται.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης κατά τη χορήγηση του Valkubit σε ασθενείς με ήπια έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Α κατά Child-Pugh).

Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με τιμές ασπαρτικής τρανσαμινάσης (AST)/αλανινικής τρανσαμινάσης (ALT) πάνω από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους. Το Valkubit πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς και συνιστάται το ήμισυ της δόσης έναρξης (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.2). Σε παιδιατρικούς ασθενείς με σωματικό βάρος 40 kg έως λιγότερο από 50 kg, συνιστάται δόση έναρξης 0,8 mg/kg δύο φορές ημερησίως (χορηγούμενη ως κοκκία). Μετά την έναρξη, η δόση πρέπει να αυξάνεται ακολουθώντας τη συνιστώμενη τιτλοποίηση δόσης κάθε 2-4 εβδομάδες.

Το Valkubit αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child-Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valkubit σε παιδιά ηλικίας κάτω του 1 έτους δεν έχουν τεκμηριωθεί. Τα παρόντα διαθέσιμα δεδομένα περιγράφονται στην παράγραφο 5.1 αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για τη δοσολογία.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Valkubit μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή (βλ. παράγραφο 5.2). Τα δισκία πρέπει να καταπίνονται με ένα ποτήρι νερό. Δεν συνιστάται το σπάσιμο ή ο θρυμματισμός των δισκίων.

Τα δισκία Valkubit είναι επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο προκειμένου να προστατεύονται από τις περιβαλλοντικές επιδράσεις και να μπορεί ο ασθενής να καταπίνει το δισκίο με μεγαλύτερη ευκολία.

Η επικάλυψη δεν είναι κατάλληλη για θρυμματισμό.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ταυτόχρονη χρήση με αναστολείς του ΜΕΑ (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.5). Το Valkubit δεν πρέπει να χορηγείται πριν παρέλθουν 36 ώρες μετά από τη διακοπή της θεραπείας με αναστολείς του ΜΕΑ.

- Γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ή με AΥΑ (βλ. παράγραφο 4.4).

- Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.4).

- Ταυτόχρονη χρήση με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ.

παραγράφους 4.4 και 4.5).

- Σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, χολική κίρρωση και χολόσταση (βλ. παράγραφο 4.2).

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.6).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

- Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολέα του ΜΕΑ αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.3). Η χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν πρέπει να ξεκινήσει πριν παρέλθουν 36 ώρες μετά από τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ. Εάν σταματήσει η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, η θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινήσει πριν παρέλθουν 36 ώρες μετά από την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ.

παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.5).

- Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης, όπως η

αλισκιρένη, δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.5). Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ.

παραγράφους 4.3 και 4.5).

- Το Valkubit περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει AΥΑ (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Υπόταση Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εκτός και εάν η ΣΑΠ είναι ≥100 mmHg για τους ενήλικους ασθενείς ή ≥5ο εκατοστημόριο ΣΑΠ για την ηλικία του παιδιατρικού ασθενή. Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με ΣΑΠ κάτω από αυτές τις τιμές (βλ. παράγραφο 5.1). Έχουν αναφερθεί περιστατικά συμπτωματικής υπότασης σε ενήλικους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατά τη διάρκεια κλινικών μελετών (βλ. παράγραφο 4.8), ιδίως σε ασθενείς ηλικίας ≥65 ετών, ασθενείς με νεφρική νόσο και ασθενείς με χαμηλή ΣΑΠ (<112 mmHg). Κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια της τιτλοποίησης της δόσης με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, η αρτηριακή πίεση πρέπει να παρακολουθείται τακτικά. Εάν εμφανιστεί υπόταση, συνιστάται προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.2). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης των διουρητικών, των συγχορηγούμενων αντιυπερτασικών και θεραπείας των άλλων αιτιών υπότασης (π.χ. υποογκαιμία). Η συμπτωματική υπόταση είναι πιο πιθανό να εμφανιστεί εάν ο ασθενής έχει ελάττωση του όγκου, π.χ. λόγω διουρητικής θεραπείας, διατροφικού περιορισμού άλατος, διάρροιας ή έμετου. Η ένδεια νατρίου και/ή η ελάττωση του όγκου πρέπει να διορθώνονται πριν από την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, ωστόσο, μια τέτοια διορθωτική ενέργεια πρέπει να σταθμίζεται προσεκτικά έναντι του κινδύνου υπερφόρτωσης του όγκου.

Η αξιολόγηση των ασθενών με καρδιακή ανεπάρκεια πρέπει πάντα να περιλαμβάνει αξιολόγηση της νεφρικής λειτουργίας. Οι ασθενείς με ήπια και μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο ανάπτυξης υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Υπάρχει πολύ περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (εκτιμώμενος GFR <30 ml/min/1,73m2) και αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν μεγαλύτερο κίνδυνο υπότασης (βλ. παράγραφο 4.2). Δεν υπάρχει εμπειρία σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου και η χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν συνιστάται.

Επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας Η χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με μειωμένη νεφρική λειτουργία. Ο κίνδυνος μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω από την αφυδάτωση ή την ταυτόχρονη χρήση μη στεροειδών αντιφλεγμονωδών παραγόντων (ΜΣΑΦ) (βλ. παράγραφο 4.5). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο καθοδικής τιτλοποίησης σε ασθενείς που εμφανίζουν κλινικά σημαντική μείωση της νεφρικής λειτουργίας.

Υπερκαλιαιμία Η θεραπεία δεν πρέπει να ξεκινά εάν το επίπεδο καλίου ορού είναι >5,4 mmol/l σε ενήλικους ασθενείς και >5,3 mmol/l σε παιδιατρικούς ασθενείς. H χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο υπερκαλιαιμίας, παρότι μπορεί επίσης να εμφανιστεί υποκαλιαιμία (βλ. παράγραφο 4.8). Συνιστάται παρακολούθηση του καλίου ορού, ιδίως σε ασθενείς που έχουν παράγοντες κινδύνου όπως νεφρική δυσλειτουργία, σακχαρώδη διαβήτη ή υποαλδοστερονισμό ή που ακολουθούν δίαιτα με υψηλή περιεκτικότητα σε κάλιο ή λαμβάνουν ανταγωνιστές των αλατοκορτικοειδών (βλ. παράγραφο 4.2). Εάν οι ασθενείς εμφανίσουν κλινικά σημαντική υπερκαλιαιμία συνιστάται προσαρμογή των συγχορηγούμενων φαρμακευτικών προϊόντων, ή προσωρινή καθοδική τιτλοποίηση ή διακοπή. Εάν το επίπεδο καλίου ορού είναι >5,4 mmol/l, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής.

Αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη. Εάν εμφανιστεί αγγειοοίδημα, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και πρέπει να παρέχεται κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως ότου επέλθει πλήρης και διαρκής υποχώρηση

των σημείων και συμπτωμάτων. Δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου. Σε περιπτώσεις επιβεβαιωμένου αγγειοοιδήματος όπου η διόγκωση περιορίζεται στο πρόσωπο και στα χείλη, η κατάσταση γενικώς υποχώρησε χωρίς θεραπεία, παρόλο που τα αντιισταμινικά έχουν φανεί χρήσιμα στην ανακούφιση των συμπτωμάτων.

Το αγγειοοίδημα που σχετίζεται με οίδημα του λάρυγγα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Όπου υπάρχει εμπλοκή της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα που ενδέχεται να προκαλέσει απόφραξη των αεραγωγών, πρέπει να χορηγείται αμέσως κατάλληλη θεραπεία, π.χ. διάλυμα αδρεναλίνης 1 mg/1 ml (0,3-0,5 ml) και/ή να εφαρμόζονται μέτρα που είναι απαραίτητα για τη διασφάλιση ανοικτών αεραγωγών.

Δεν μελετήθηκαν ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αγγειοοιδήματος. Καθώς μπορεί να διατρέχουν υψηλότερο κίνδυνο αγγειοοιδήματος, συνιστάται προσοχή εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με γνωστό ιστορικό αγγειοοιδήματος που σχετίζεται με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς του ΜΕΑ ή με ΑΥΑ ή με κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα (βλ. παράγραφο 4.3).

Οι μαύροι ασθενείς έχουν αυξημένη ευαισθησία στην ανάπτυξη αγγειοοιδήματος (βλ. παράγραφο 4.8).

Έχει αναφερθεί εντερικό αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ, συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης (βλ. παράγραφο 4.8). Οι ασθενείς αυτοί παρουσίασαν κοιλιακό άλγος, ναυτία, έμετο και διάρροια. Τα συμπτώματα υποχώρησαν μετά τη διακοπή των αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Εάν διαγνωστεί εντερικό αγγειοοίδημα, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη πρέπει να διακοπεί και πρέπει να ξεκινήσει κατάλληλη παρακολούθηση μέχρι να επέλθει πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να αυξήσει τα επίπεδα ουρίας αίματος και κρεατινίνης ορού σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη ή ετερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας. Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας και συνιστάται παρακολούθησης της νεφρικής λειτουργίας.

Ασθενείς με λειτουργική ταξινόμηση IV κατά την Καρδιολογική Ένωση της Νέας Υόρκης (NYHA)

Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με λειτουργική ταξινόμηση IV κατά την NYHA λόγω περιορισμένης κλινικής εμπειρίας σε αυτό τον πληθυσμό.

Νατριουρητικό πεπτίδιο τύπου Β (BNP)

Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης της καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επειδή είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 5.1).

Ασθενείς με έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Υπάρχει περιορισμένη κλινική εμπειρία σε ασθενείς με μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας (κατηγορία Β κατά Child-Pugh) ή με τιμές AST/ALT πάνω από το διπλάσιο του ανώτερου ορίου του φυσιολογικού εύρους. Σε αυτούς τους ασθενείς, η έκθεση μπορεί να αυξηθεί και η ασφάλεια δεν έχει τεκμηριωθεί. Συνεπώς, συνιστάται προσοχή όταν χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παράγραφο 4.2 και 5.2). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, χολική κίρρωση ή χολόσταση (κατηγορία C κατά Child- Pugh) (βλ. παράγραφο 4.3).

Ψυχιατρικές διαταραχές Ψυχιατρικά συμβάντα όπως ψευδαισθήσεις, παράνοια και διαταραχές του ύπνου, στο πλαίσιο ψυχωσικών συμβάντων, έχουν συσχετιστεί με τη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Εάν ένας ασθενής εμφανίσει τέτοια συμβάντα, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/ βαλσαρτάνη.

Νάτριο Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λιγότερο από 1 mmol νατρίου (23 mg) ανά δόση, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερο νατρίου».

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Αλληλεπιδράσεις που οδηγούν σε αντένδειξη Αναστολείς του ΜΕΑ Η ταυτόχρονη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς του ΜΕΑ αντενδείκνυται, καθώς η ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης (NEP) και του ΜΕΑ μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι να παρέλθουν 36 ώρες μετά από τη λήψη της τελευταίας δόσης της θεραπείας με αναστολέα του ΜΕΑ. Η θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ δεν πρέπει να ξεκινά μέχρι να παρέλθουν 36 ώρες μετά από την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.3).

Αλισκιρένη Η ταυτόχρονη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <60 ml/min/1,73 m2) (βλ. παράγραφο 4.3). Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με άμεσους αναστολείς της ρενίνης όπως η αλισκιρένη δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αλισκιρένη δυνητικά σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Αλληλεπιδράσεις που έχουν ως αποτέλεσμα να μην συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης περιέχει βαλσαρτάνη και ως εκ τούτου δεν πρέπει να συγχορηγείται με άλλο φαρμακευτικό προϊόν που περιέχει AΥΑ (βλ. παράγραφο 4.4).

Αλληλεπιδράσεις που απαιτούν προφυλάξεις Υποστρώματα OATP1B1 και OATP1B3, π.χ. στατίνες Δεδομένα in vitro υποδεικνύουν ότι η σακουμπιτρίλη αναστέλλει τους μεταφορείς OATP1B1 και OATP1B3. Ο συνδυασμός σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μπορεί επομένως να αυξήσει τη συστηματική έκθεση των υποστρωμάτων OATP1B1 και OATP1B3, όπως είναι οι στατίνες.

Η συγχορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αύξησε τη C της ατορβαστατίνης και των max μεταβολιτών της έως και 2 φορές και την AUC έως και 1,3 φορές. Πρέπει να δίνεται προσοχή κατά τη συγχορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με στατίνες. Δεν παρατηρήθηκε κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση όταν συγχορηγήθηκαν σιμβαστατίνη και σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.

Αναστολείς PDE5, συμπεριλαμβανομένης της σιλδεναφίλης Η προσθήκη μίας μονής δόσης σιλδεναφίλης στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σταθεροποιημένη κατάσταση σε ασθενείς με υπέρταση συσχετίστηκε με σημαντικά μεγαλύτερη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Συνεπώς, πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη της σιλδεναφίλης ή άλλου αναστολέα PDE5 σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.

Κάλιο Η ταυτόχρονη χρήση καλιοσυντηρητικών διουρητικών (τριαμτερένη, αμιλορίδη), ανταγωνιστών των αλατοκορτικοειδών (π.χ. σπιρονολακτόνη, επλερενόνη), συμπληρωμάτων καλίου, υποκατάστατων άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλων παραγόντων (όπως η ηπαρίνη) μπορεί να οδηγήσει σε αυξήσεις του καλίου ορού και σε αυξήσεις της κρεατινίνης ορού. Συνιστάται παρακολούθηση του καλίου ορού εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με αυτούς τους παράγοντες (βλ. παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδείς αντιφλεγμονώδεις παράγοντες (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2 (COX-2)

Σε ηλικιωμένους ασθενείς, σε ασθενείς με ελάττωση του όγκου (συμπεριλαμβανομένων εκείνων που λαμβάνουν διουρητική θεραπεία) ή σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, η ταυτόχρονη χρήση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και ΜΣΑΦ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας. Συνεπώς, συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη ή την τροποποίηση της θεραπείας σε ασθενείς που λαμβάνουν σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και οι οποίοι ταυτόχρονα λαμβάνουν ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.4).

Λίθιο Έχουν αναφερθεί αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου στον ορό και τοξικότητα κατά την ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου με αναστολείς του ΜΕΑ ή με ΑΥΑ συμπεριλαμβανομένης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Συνεπώς, αυτός ο συνδυασμός δεν συνιστάται. Εάν ο συνδυασμός αποδειχθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό. Εάν χρησιμοποιείται επίσης και διουρητικό, ο κίνδυνος τοξικότητας από το λίθιο μπορεί να αυξηθεί περαιτέρω.

Φουροσεμίδη Η συγχορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και φουροσεμίδης δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αλλά μείωσε τη C και την AUC της max φουροσεμίδης κατά 50% και 28%, αντίστοιχα. Ενώ δεν υπήρξε σημαντική μεταβολή στον όγκο των ούρων, η απέκκριση του νατρίου στα ούρα μειώθηκε εντός 4 ωρών και 24 ωρών μετά τη συγχορήγηση. Η μέση ημερήσια δόση της φουροσεμίδης παρέμεινε αμετάβλητη από την έναρξη μέχρι τη λήξη της μελέτης PARADIGM-HF στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη.

Νιτρικά, π.χ. νιτρογλυκερίνη Δεν υπήρξε αλληλεπίδραση μεταξύ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και της ενδοφλεβίως χορηγούμενης νιτρογλυκερίνης όσον αφορά τη μείωση της αρτηριακής πίεσης. Η συγχορήγηση νιτρογλυκερίνης και σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης συσχετίστηκε με μια διαφορά θεραπείας 5 bpm στον καρδιακό ρυθμό σε σύγκριση με τη χορήγηση μόνο της νιτρογλυκερίνης. Παρόμοια επίδραση στον καρδιακό ρυθμό μπορεί να εμφανιστεί όταν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγείται με υπογλώσσια, από στόματος ή διαδερμικά νιτρικά. Γενικά δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.

Μεταφορείς OATP και MRP2 Ο ενεργός μεταβολίτης της σακουμπιτρίλης (LBQ657) και η βαλσαρτάνη είναι υποστρώματα των OATP1B1, OATP1B3, OAT1 και OAT3. Η βαλσαρτάνη είναι επίσης υπόστρωμα του MRP2.

Συνεπώς, η συγχορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με αναστολείς των OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (π.χ. ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη), του OAT1 (π.χ. τενοφοβίρη, σιδοφοβίρη) ή του MRP2 (π.χ.

ριτοναβίρη) μπορεί να αυξήσει τη συστηματική έκθεση του LBQ657 ή της βαλσαρτάνης. Πρέπει να δίνεται κατάλληλη προσοχή κατά την έναρξη ή την ολοκλήρωση της ταυτόχρονης θεραπείας με τέτοια φαρμακευτικά προϊόντα.

Μετφορμίνη Η συγχορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης με μετφορμίνη μείωσε τόσο τη C όσο και την AUC max της μετφορμίνης κατά 23%. Η κλινική σημασία αυτών των ευρημάτων είναι άγνωστη. Συνεπώς, κατά την έναρξη της θεραπείας με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε ασθενείς που λαμβάνουν μετφορμίνη, πρέπει να αξιολογείται η κλινική κατάσταση του ασθενή.

Καμία σημαντική αλληλεπίδραση Δεν παρατηρήθηκε καμία κλινικά σημαντική αλληλεπίδραση όταν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη συγχορηγήθηκε με διγοξίνη, βαρφαρίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, ομεπραζόλη, καρβεδιλόλη ή με τον συνδυασμό λεβονοργεστρέλης/αιθινυλοιστραδιόλης.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης και αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.3).

Βαλσαρτάνη Οι επιδημιολογικές ενδείξεις σχετικά με τον κίνδυνο τερατογονικότητας μετά από έκθεση σε αναστολείς του ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με τους ΑΥΑ, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμακευτικού προϊόντος. Ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός και εάν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑ θεωρείται σημαντική. Όταν διαγνωστεί κύηση, η θεραπεία με ΑΥΑ πρέπει να σταματήσει αμέσως και, εάν ενδείκνυται, πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία. Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και τοξικότητα νεογνού (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία).

Σε περίπτωση που έχει συμβεί έκθεση σε ΑΥΑ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ΑΥΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. παράγραφο 4.3).

Σακουμπιτρίλη Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της σακουμπιτρίλης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη Δεν υπάρχουν δεδομένα από τη χρήση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε εγκύους. Μελέτες σε ζώα με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατέδειξαν αναπαραγωγική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Περιορισμένα δεδομένα δείχνουν ότι η σακουμπιτρίλη και ο ενεργός μεταβολίτης της LBQ657 απεκκρίνονται στο ανθρώπινο γάλα σε πολύ χαμηλές ποσότητες με εκτιμώμενη σχετική βρεφική δόση 0,01% για τη σακουμπιτρίλη και 0,46% για τον ενεργό μεταβολίτη LBQ657 όταν χορηγείται σε γυναίκες που θηλάζουν σε δόση 24 mg/26 mg σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, δύο φορές ημερησίως.

Στα ίδια δεδομένα, η βαλσαρτάνη ήταν κάτω από το όριο ανίχνευσης. Δεν υπάρχουν επαρκείς πληροφορίες σχετικά με τις επιδράσεις της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στα νεογέννητα/βρέφη.

Λόγω του πιθανού κινδύνου για ανεπιθύμητες ενέργειες σε θηλάζοντα νεογέννητα/βρέφη, το Valkubit δεν συνιστάται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα σχετικά με την επίδραση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στη γονιμότητα του ανθρώπου. Δεν καταδείχθηκε διαταραχή στη γονιμότητα σε μελέτες με τον συνδυασμό σε αρσενικούς και θηλυκούς επίμυες (βλ. παράγραφο 5.3).

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει μικρή επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστεί ζάλη ή κόπωση.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες σε ενήλικες κατά τη διάρκεια της θεραπείας με

σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν υπόταση (17,6%), υπερκαλιαιμία (11,6%) και νεφρική δυσλειτουργία (10,1%) (βλ. παράγραφο 4.4). Αγγειοοίδημα αναφέρθηκε σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (0,5%) (βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών).

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται ανά Κατηγορία/Οργανικό Σύστημα και στη συνέχεια ανά συχνότητα, με τις πιο συχνές να αναφέρονται πρώτες, χρησιμοποιώντας την ακόλουθη συνθήκη:

- Πολύ συχνές (≥ 1/10)

- Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

- Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

- Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

- Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Εντός κάθε κατηγορίας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες κατατάσσονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Πίνακας 2 Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών

*Βλ. περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών.

**Συμπεριλαμβανομένων των ακουστικών και οπτικών ψευδαισθήσεων.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Αγγειοοίδημα Έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη. Στην PARADIGM-HF, αγγειοοίδημα αναφέρθηκε στο 0,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, σε σύγκριση με το 0,2% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη. Υψηλότερη συχνότητα εμφάνισης αγγειοοιδήματος παρατηρήθηκε σε Μαύρους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (2,4%) και εναλαπρίλη (0,5%) (βλ. παράγραφο 4.4).

Υπερκαλιαιμία και κάλιο ορού Στην PARADIGM-HF, υπερκαλιαιμία και συγκεντρώσεις καλίου ορού >5,4 mmol/l αναφέρθηκαν στο 11,6% και 19,7% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και στο 14,0% και 21,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη, αντίστοιχα.

Αρτηριακή πίεση Στην PARADIGM-HF, υπόταση και κλινικά σημαντική χαμηλή συστολική αρτηριακή πίεση (<90 mmHg και μείωση από την τιμή κατά την έναρξη >20 mmHg) αναφέρθηκαν στο 17,6% και 4,76% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με το 11,9% και 2,67% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη, αντίστοιχα.

Στην PARADIGM-HF, νεφρική δυσλειτουργία αναφέρθηκε στο 10,1% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και στο 11,5% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη.

Στη μελέτη PANORAMA-HF, η ασφάλεια της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε μια τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με δραστικό φάρμακο μελέτη, διάρκειας 52 εβδομάδων, σε 375 παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια (HF) ηλικίας 1 μηνός έως <18 ετών σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Οι 215 ασθενείς που μεταφέρθηκαν στη μακροχρόνια ανοικτού σχεδιασμού μελέτη επέκτασης (PANORAMA-HF OLE) έλαβαν θεραπεία για διάμεση διάρκεια 2,5 ετών, για έως και 4,5 έτη. To προφίλ ασφάλειας που παρατηρήθηκε και στις δύο μελέτες ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικους ασθενείς. Τα δεδομένα ασφάλειας σε ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως <1 έτους ήταν περιορισμένα.

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα ασφάλειας σε παιδιατρικούς ασθενείς με μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας ή μετρίου βαθμού έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική.Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος:

http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Διατίθενται περιορισμένα δεδομένα σχετικά με την υπερδοσολογία στον άνθρωπο. Μία μονή δόση

583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης και πολλαπλές δόσεις 437 mg σακουμπιτρίλης/463 mg βαλσαρτάνης (14 ημέρες) μελετήθηκαν σε υγιείς ενήλικους εθελοντές και ήταν καλά ανεκτές.

Συμπτώματα Η υπόταση αποτελεί το πιο πιθανό σύμπτωμα υπερδοσολογίας λόγω των επιδράσεων μείωσης της αρτηριακής πίεσης της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Πρέπει να παρέχεται συμπτωματική θεραπεία.

Διαχείριση Το φαρμακευτικό προϊόν είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση λόγω της υψηλής πρωτεϊνικής δέσμευσης (βλ. παράγραφο 5.2).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: παράγοντες δρώντες στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (AΥΑ), άλλοι συνδυασμοί, κωδικός ATC:

C09DX04.

Μηχανισμός δράσης Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη επιδεικνύει τον μηχανισμό δράσης ενός αναστολέα της νεπριλυσίνης και των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης αναστέλλοντας ταυτόχρονα τη νεπριλυσίνη (ουδέτερη ενδοπεπτιδάση, NEP) μέσω του LBQ657, του ενεργού μεταβολίτη του προφαρμάκου σακουμπιτρίλη και αποκλείοντας τον υποδοχέα της αγγειοτενσίνης II τύπου-1 (AT1) μέσω της βαλσαρτάνης. Τα συμπληρωματικά καρδιαγγειακά οφέλη της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια αποδίδονται στην ενίσχυση των πεπτιδίων που αποικοδομούνται από τη νεπριλυσίνη, όπως τα νατριουρητικά πεπτίδια (NP), από το LBQ657 και στην ταυτόχρονη αναστολή των επιδράσεων της αγγειοτενσίνης II από τη βαλσαρτάνη. Τα NP ασκούν τις επιδράσεις τους ενεργοποιώντας τους συνδεδεμένους με τη μεμβράνη υποδοχείς που είναι συζευγμένοι με γουανυλική κυκλάση, οδηγώντας σε αυξημένες συγκεντρώσεις του δεύτερου αγγελιοφόρου, της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), οι οποίες θα μπορούσαν να οδηγήσουν σε αγγειοδιαστολή, νατριούρηση και διούρηση, αύξηση του ρυθμού σπειραματικής διήθησης και της νεφρικής αιματικής ροής, αναστολή της απελευθέρωσης ρενίνης και αλδοστερόνης, μείωση της συμπαθητικής δραστηριότητας, και σε αντι-υπερτροφικές και αντι-ινώδεις επιδράσεις.

Η βαλσαρτάνη αναστέλλει τις επιβλαβείς καρδιαγγειακές και νεφρικές επιδράσεις της αγγειοτενσίνης II μέσω του εκλεκτικού αποκλεισμού του υποδοχέα AT1 και αναστέλλει επίσης την εξαρτώμενη από την αγγειοτενσίνη II απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Αυτό αποτρέπει τη διαρκή ενεργοποίηση του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης που θα είχε ως αποτέλεσμα την αγγειοσύσπαση, την κατακράτηση νατρίου και υγρών από τους νεφρούς, την ενεργοποίηση της κυτταρικής ανάπτυξης και του πολλαπλασιασμού και την επακόλουθη δυσπροσαρμοστική καρδιαγγειακή αναδιαμόρφωση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Οι φαρμακοδυναμικές επιδράσεις της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκαν μετά από χορήγηση μονών και πολλαπλών δόσεων σε υγιή άτομα και σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια και συνάδουν με την ταυτόχρονη αναστολή της νεπριλυσίνης και τον αποκλεισμό του ΣΡΑΑ. Σε μια ελεγχόμενη με βαλσαρτάνη μελέτη διάρκειας 7 ημερών σε ασθενείς με μειωμένο κλάσμα εξώθησης (HFrEF), η χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης οδήγησε σε αρχική αύξηση της νατριούρησης, σε αύξηση της cGMP στα ούρα και σε μειωμένα επίπεδα στο πλάσμα του μεσο-περιφερειακού προ- κολπικού νατριουρητικού πεπτιδίου (MR-proANP) και του αμινοτελικού άκρου του πρόδρομου εγκεφαλικού νατριουρητικού πεπτιδίου (NT-proBNP) σε σύγκριση με τη βαλσαρτάνη. Σε μια μελέτη διάρκειας 21 ημερών σε ασθενείς με HFrEF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αύξησε σημαντικά το ANP και την cGMP στα ούρα και την cGMP στο πλάσμα και μείωσε το NT-proBNP, την

αλδοστερόνη και την ενδοθηλίνη-1 στο πλάσμα σε σύγκριση με τις τιμές κατά την έναρξη. Ο υποδοχέας AT1 αποκλείστηκε επίσης, όπως αποδεικνύεται από την αυξημένη δραστηριότητα της ρενίνης στο πλάσμα και τις αυξημένες συγκεντρώσεις της ρενίνης στο πλάσμα. Στη μελέτη PARADIGM-HF, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μείωσε το NT-proBNP στο πλάσμα και αύξησε το BNP στο πλάσμα και την cGMP στα ούρα σε σύγκριση με την εναλαπρίλη. Στη μελέτη PANORAMA-HF, παρατηρήθηκε μείωση του ΝΤ-proBNP στις εβδομάδες 4 και 12 για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (40,2% και 49,8%) και για την εναλαπρίλη (18,0% και 44,9%) σε σύγκριση με τις τιμές κατά την έναρξη. Τα επίπεδα NT-proBNP συνέχισαν να μειώνονται κατά τη διάρκεια της μελέτης με μια μείωση 65,1% για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και 61,6% για την εναλαπρίλη την εβδομάδα 52 σε σύγκριση με τις τιμές κατά την έναρξη. Το BNP δεν είναι κατάλληλος βιοδείκτης καρδιακής ανεπάρκειας σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, επειδή το BNP είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης (βλ. παράγραφο 4.4).

Το NT-proBNP δεν είναι υπόστρωμα της νεπριλυσίνης και ως εκ τούτου είναι πιο κατάλληλος βιοδείκτης.

Σε μια ενδελεχή κλινική μελέτη του QTc σε υγιή άρρενα άτομα, οι μονές δόσεις σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης και 583 mg σακουμπιτρίλης/617 mg βαλσαρτάνης δεν είχαν καμία επίδραση στην καρδιακή επαναπόλωση.

Η νεπριλυσίνη είναι ένα από τα πολλαπλά ένζυμα που εμπλέκονται στην κάθαρση του αμυλοειδούς-β (Aβ) από τον εγκέφαλο και το εγκεφαλονωτιαίο υγρό (ΕΝΥ). Η χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, 194 mg σακουμπιτρίλης/206 mg βαλσαρτάνης μία φορά ημερησίως για δύο εβδομάδες σε υγιή άτομα συσχετίστηκε με αύξηση του Aβ1-38 στο ΕΝΥ σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Δεν υπήρξαν μεταβολές στις συγκεντρώσεις των Aβ1-40 και 1-42 στο ΕΝΥ. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή (βλ. παράγραφο 5.3).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Οι περιεκτικότητες 24 mg/26 mg, 49 mg/51 mg και 97 mg/103 mg αναφέρονται σε ορισμένες δημοσιεύσεις ως 50, 100 ή 200 mg.

PARADIGM-HF Η PARADIGM-HF, η βασική μελέτη φάσης 3, ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη 8.442 ασθενών, στην οποία συγκρίθηκε η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη με την εναλαπρίλη, και οι δύο χορηγήθηκαν σε ενήλικους ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια, κατηγορίας II-IV κατά NYHA και μειωμένο κλάσμα εξώθησης (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας [LVEF] ≤40%, που τροποποιήθηκε αργότερα σε ≤35%) επιπρόσθετα σε άλλη θεραπεία για την καρδιακή ανεπάρκεια. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ήταν το σύνθετο του καρδιαγγειακού (CV) θανάτου ή της νοσηλείας για καρδιακή ανεπάρκεια (HF). Οι ασθενείς με ΣΑΠ <100 mmHg, σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας αποκλείστηκαν κατά τη διαλογή και ως εκ τούτου δεν μελετήθηκαν προοπτικά.

Πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη, οι ασθενείς υποβλήθηκαν καλώς σε καθιερωμένη θεραπευτική αγωγή, η οποία περιλάμβανε αναστολείς του ΜΕΑ/AΥΑ (>99%), βήτα αποκλειστές (94%), ανταγωνιστές αλατοκορτικοειδών (58%) και διουρητικά (82%). Η διάμεση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 27 μήνες και οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία για έως και 4,3 έτη.

Οι ασθενείς υποχρεώθηκαν να διακόψουν την υφιστάμενη θεραπεία τους με αναστολέα του ΜΕΑ ή με AΥΑ και να εισχωρήσουν σε μια διαδοχική, μονά τυφλή προκαταρκτική περίοδο κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη 10 mg δύο φορές ημερησίως, ακολουθούμενη από μια μονά τυφλή θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 100 mg δύο φορές ημερησίως, που αυξήθηκε στα 200 mg δύο φορές ημερησίως (βλ. παράγραφο 4.8 για τις διακοπές κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου). Στη συνέχεια τυχαιοποιήθηκαν στη διπλά τυφλή περίοδο της μελέτης, κατά τη διάρκεια της οποίας έλαβαν είτε σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 200 mg είτε εναλαπρίλη 10 mg δύο φορές ημερησίως [σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (n=4.209), εναλαπρίλη (n=4.233)].

Η μέση ηλικία του πληθυσμού που μελετήθηκε ήταν 64 έτη και το 19% ήταν ηλικίας 75 ετών ή άνω.

Κατά την τυχαιοποίηση, το 70% των ασθενών ήταν κατηγορίας II κατά NYHA, το 24% ήταν κατηγορίας III και το 0,7% ήταν κατηγορίας IV. Το μέσο LVEF ήταν 29% και υπήρχαν 963 (11,4%)

ασθενείς με LVEF κατά την έναρξη >35% και ≤40%.

Στην ομάδα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης, το 76% των ασθενών παρέμεινε στη δόση-στόχο των 200 mg δύο φορές ημερησίως κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 375 mg).

Στην ομάδα της εναλαπρίλης, το 75% των ασθενών παρέμεινε στη δόση-στόχο των 10 mg δύο φορές ημερησίως κατά την ολοκλήρωση της μελέτης (μέση ημερήσια δόση 18,9 mg).

Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη από την εναλαπρίλη, μειώνοντας τον κίνδυνο καρδιαγγειακού θανάτου ή νοσηλειών λόγω καρδιακής ανεπάρκειας κατά 21,8% σε σύγκριση με το 26,5% για τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη. Οι μειώσεις του απόλυτου κινδύνου ήταν 4,7% για το σύνθετο του CV θανάτου ή της νοσηλείας λόγω HF, 3,1% για τον CV θάνατο μόνο και 2,8% για την πρώτη νοσηλεία λόγω HF μόνο. Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 20% έναντι της εναλαπρίλης (βλ. Πίνακα 3). Η επίδραση αυτή παρατηρήθηκε νωρίς και διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια της μελέτης (βλ. Εικόνα 1). Και οι δύο συνιστώσες συνέβαλαν στη μείωση του κινδύνου. Ο αιφνίδιος θάνατος αντιπροσώπευε το 45% των καρδιαγγειακών θανάτων και μειώθηκε κατά 20% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (αναλογία κινδύνου [HR] 0,80, p=0,0082). Η ανεπάρκεια της αντλίας αντιπροσώπευε το 26% των καρδιαγγειακών θανάτων και μειώθηκε κατά 21% στους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη σε σύγκριση με τους ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (HR 0,79, p=0,0338).

Αυτή η μείωση του κινδύνου παρατηρήθηκε σταθερά σε όλες τις υποομάδες, συμπεριλαμβανομένων των: φύλου, ηλικίας, φυλής, γεωγραφικής περιοχής, κατηγορίας (ΙΙ/ΙΙΙ) κατά NYHA, κλάσματος εξώθησης, νεφρικής λειτουργίας, ιστορικού διαβήτη ή υπέρτασης, προηγούμενης θεραπείας για καρδιακή ανεπάρκεια και κολπικής μαρμαρυγής.

Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε την επιβίωση με σημαντική μείωση στη θνησιμότητα από όλα τα αίτια κατά 2,8% (σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη 17%, εναλαπρίλη 19,8%). Η μείωση του σχετικού κινδύνου ήταν 16% σε σύγκριση με την εναλαπρίλη (βλ. Πίνακα 3).

Πίνακας 3 Επίδραση της θεραπείας για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο, τις συνιστώσες του και τη θνησιμότητα από όλα τα αίτια κατά τη διάμεση παρακολούθηση των 27 μηνών

*Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ορίστηκε ως ο χρόνος μέχρι το πρώτο συμβάν CV θανάτου ή νοσηλείας λόγω HF.

**Ο CV θάνατος περιλαμβάνει όλους τους ασθενείς που απεβίωσαν μέχρι την ημερομηνία αποκοπής, ανεξάρτητα από προηγούμενη νοσηλεία.

***Μονόπλευρη τιμή p ♯ Σύνολο πλήρους ανάλυσης Εικόνα 1 Καμπύλες Kaplan-Meier για το πρωτεύον σύνθετο καταληκτικό σημείο και τη συνιστώσα CV θάνατος TITRATION Η TITRATION ήταν μια μελέτη ασφάλειας και ανοχής διάρκειας 12 εβδομάδων σε 538 ασθενείς με χρόνια καρδιακή ανεπάρκεια (κατηγορία II–IV κατά NYHA) και συστολική δυσλειτουργία (κλάσμα εξώθησης αριστερής κοιλίας ≤35%) οι οποίοι δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ή με AΥΑ ή λάμβαναν ποικίλες δόσεις αναστολέων του ΜΕΑ ή AΥΑ πριν από την ένταξη στη μελέτη. Οι ασθενείς έλαβαν δόση έναρξης σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 50 mg δύο φορές ημερησίως και τιτλοποιήθηκαν ανοδικά στα 100 mg δύο φορές ημερησίως, κατόπιν στη δόση-στόχο των 200 mg δύο φορές ημερησίως, είτε με σχήμα 3 εβδομάδων είτε με σχήμα 6 εβδομάδων.

Περισσότεροι ασθενείς που δεν είχαν λάβει προγενέστερη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ ή AΥΑ ή λάμβαναν θεραπεία χαμηλής δόσης (ισοδύναμη με <10 mg εναλαπρίλης/ημέρα) κατάφεραν να επιτύχουν και να διατηρήσουν τα 200 mg σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης όταν η ανοδική τιτλοποίηση έγινε σε διάστημα 6 εβδομάδων (84,8%) έναντι 3 εβδομάδων (73,6%). Συνολικά, το 76% των ασθενών πέτυχε και διατήρησε τη δόση-στόχο της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 200 mg δύο φορές ημερησίως χωρίς καμία διακοπή της δόσης ή καθοδική τιτλοποίηση σε διάστημα 12 εβδομάδων.

PANORAMA-HF H PANORAMA-HF, μια μελέτη φάσης 3, ήταν μια πολυεθνική, τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή μελέτη που συνέκρινε τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη σε 375 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως <18 ετών με καρδιακή ανεπάρκεια λόγω συστηματικής συστολικής δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας (LVEF ≤45% ή κλασματική βράχυνση ≤22,5%). Ο πρωταρχικός στόχος ήταν να προσδιοριστεί εάν η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν ανώτερη της εναλαπρίλης σε παιδιατρικούς ασθενείς με HF σε μια θεραπεία διάρκειας 52-εβδομάδων με βάση ένα καταληκτικό σημείο γενικής κατάταξης. Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο γενικής κατάταξης προέκυψε από την κατάταξη των ασθενών (χειρότερη έως καλύτερη έκβαση) με βάση κλινικά συμβάντα όπως θάνατος, έναρξη μηχανικής υποστήριξης της ζωής, εισαγωγή σε λίστα για επείγουσα μεταμόσχευση καρδιάς, επιδείνωση της HF, μετρήσεις της λειτουργικής ικανότητας (βαθμολογίες κατά NYHA/ROSS) και συμπτώματα της HF που ανέφερε ο ασθενής (Κλίμακα Γενικής Εντύπωσης Ασθενή [PGIS]). Ασθενείς με συστηματική δεξιά κοιλία ή μονήρη κοιλία και ασθενείς με περιοριστική ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια αποκλείστηκαν από τη μελέτη. Η δόση συντήρησης- στόχος της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ήταν 2,3 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως <1 έτους και 3,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 1

έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 200 mg δύο φορές ημερησίως. Η δόση συντήρησης-στόχος της εναλαπρίλης ήταν 0,15 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 μηνός έως <1 έτους και 0,2 mg/kg δύο φορές ημερησίως σε ασθενείς ηλικίας 1 έτους έως <18 ετών με μέγιστη δόση 10 mg δύο φορές ημερησίως.

Στη μελέτη, 9 ασθενείς ήταν ηλικίας 1 μηνός έως <1 έτους, 61 ασθενείς ήταν ηλικίας 1 έτους έως <2 ετών, 85 ασθενείς ήταν ηλικίας 2 έως <6 ετών και 220 ασθενείς ήταν ηλικίας 6 έως <18 ετών. Κατά την έναρξη, το 15,7% των ασθενών ήταν κατηγορίας Ι κατά NYHA/ROSS, το 69,3% ήταν κατηγορίας ΙΙ, το 14,4% ήταν κατηγορίας ΙΙΙ και το 0,5% ήταν κατηγορίας ΙV. Το μέσο LVEF ήταν 32%. Τα πιο συχνά υποκείμενα αίτια της καρδιακής ανεπάρκειας σχετίζονταν με μυοκαρδιοπάθεια (63,5%). Πριν από τη συμμετοχή στη μελέτη, οι ασθενείς έλαβαν θεραπεία πιο συχνά με αναστολείς του ΜΕΑ/AΥΑ (93%), με β-αποκλειστές (70%), με ανταγωνιστές της αλδοστερόνης (70%), και με διουρητικά (84%).

Οι Πιθανότητες Mann-Whitney του πρωτεύοντος καταληκτικού σημείου γενικής κατάταξης ήταν 0,907 (95% CI 0,72, 1,14), αριθμητικά υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλ. Πίνακα 4). Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και η εναλαπρίλη έδειξαν συγκρίσιμες κλινικά σημαντικές βελτιώσεις στα δευτερεύοντα καταληκτικά σημεία της μεταβολής της κατηγορίας κατά NYHA/ROSS και της μεταβολής της βαθμολογίας PGIS σε σύγκριση με την έναρξη. Την εβδομάδα 52, οι μεταβολές της λειτουργικής κατηγορίας κατά NYHA/ROSS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 37,7% και 34,0%, αμετάβλητες στο 50,6% και 56,6%, επιδεινωμένες στο 11,7% και 9,4% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη αντίστοιχα. Ομοίως, οι μεταβολές της βαθμολογίας PGIS από την έναρξη ήταν: βελτιωμένες στο 35,5% και 34,8%, αμετάβλητες στο 48,0% και 47,5%, επιδεινωμένες στο 16,5% και 17,7% των ασθενών για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη και την εναλαπρίλη αντίστοιχα. Το NT-proBNP μειώθηκε σημαντικά από την τιμή κατά την έναρξη και στις δύο ομάδες θεραπείας. Το μέγεθος της μείωσης του NT-proBNP με τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε στους ενήλικους ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια στην PARADIGM-HF. Επειδή η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη βελτίωσε τις εκβάσεις και μείωσε το NT- proBNP στην PARADIGM-HF, οι μειώσεις του NT-proBNP σε συνδυασμό με τις συμπτωματικές και λειτουργικές βελτιώσεις από τα επίπεδα κατά την έναρξη που παρατηρήθηκαν στην PANORAMA- HF, θεωρήθηκαν εύλογη βάση για να συναχθούν κλινικά οφέλη σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. Υπήρχαν πολύ λίγοι ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους για να αξιολογηθεί η αποτελεσματικότητα της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε αυτή την ηλικιακή ομάδα.

Πίνακας 4 Επίδραση θεραπείας για το πρωτεύον καταληκτικό σημείο γενικής κατάταξης στην PANORAMA-HF

*Η πιθανότητα ευνοϊκής έκβασης ή η πιθανότητα Mann-Whitney (MWP) για τη συγκεκριμένη θεραπεία εκτιμήθηκε με βάση το ποσοστό των νικών σε συγκρίσεις ανά ζεύγη της συνολικής βαθμολογίας κατάταξης μεταξύ των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έναντι των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με εναλαπρίλη (κάθε υψηλότερη βαθμολογία λογίζεται ως μία νίκη και κάθε ίση βαθμολογία λογίζεται ως μισή νίκη).

** Οι πιθανότητες Mann-Whitney υπολογίστηκαν ως η εκτιμώμενη MWP για την εναλαπρίλη διαιρούμενη με την εκτιμώμενη MWP για τη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη, με πιθανότητα <1 υπέρ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης και >1 υπέρ της εναλαπρίλης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Η βαλσαρτάνη που περιέχεται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι περισσότερο βιοδιαθέσιμη από τη βαλσαρτάνη σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν στην αγορά. Τα 26 mg, 51 mg και 103 mg βαλσαρτάνης που περιέχονται στη σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη είναι ισοδύναμα με τα 40 mg, 80 mg και 160 mg βαλσαρτάνης που περιέχονται σε άλλα σκευάσματα δισκίων που κυκλοφορούν

στην αγορά, αντίστοιχα.

Ενήλικος πληθυσμός Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση, η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη διασπάται σε βαλσαρτάνη και στο προφάρμακο σακουμπιτρίλη. Η σακουμπιτρίλη μεταβολίζεται περαιτέρω στον ενεργό μεταβολίτη LBQ657. Αυτά επιτυγχάνουν μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε 2 ώρες, 1 ώρα και 2 ώρες, αντίστοιχα. Η από στόματος απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης εκτιμάται ότι είναι πάνω από το 60% και 23%, αντίστοιχα.

Μετά από χορήγηση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης δύο φορές ημερησίως, τα επίπεδα σε σταθεροποιημένη κατάσταση της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης επιτυγχάνονται σε τρεις ημέρες. Σε σταθεροποιημένη κατάσταση, η σακουμπιτρίλη και η βαλσαρτάνη δεν συσσωρεύονται σημαντικά, ενώ ο LBQ657 συσσωρεύεται κατά 1,6 φορές. Η χορήγηση με τροφή δεν έχει κλινικά σημαντική επίδραση στις συστηματικές εκθέσεις της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη μπορεί να χορηγηθεί με ή χωρίς τροφή.

Κατανομή Η σακουμπιτρίλη, ο LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος (94-97%). Με βάση τη σύγκριση των εκθέσεων στο πλάσμα και στο ΕΝΥ, ο LBQ657 διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε περιορισμένο βαθμό (0,28%). Ο μέσος φαινόμενος όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης και της σακουμπιτρίλης ήταν 75 λίτρα έως 103 λίτρα, αντίστοιχα.

Βιομετασχηματισμός Η σακουμπιτρίλη μετατρέπεται άμεσα σε LBQ657 από τις καρβοξυλεστεράσες 1b και 1c. Ο LBQ657 δεν μεταβολίζεται περαιτέρω σε σημαντικό βαθμό. Η βαλσαρτάνη μεταβολίζεται ελάχιστα, καθώς μόνο το 20% περίπου της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Στο πλάσμα έχει εντοπιστεί ένας υδροξυλικός μεταβολίτης της βαλσαρτάνης σε χαμηλές συγκεντρώσεις (<10%).

Καθώς ο διαμεσολαβούμενος από τα ένζυμα CYP450 μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης και της βαλσαρτάνης είναι ελάχιστος, η συγχορήγηση με φαρμακευτικά προϊόντα που επηρεάζουν τα ένζυμα CYP450 δεν αναμένεται να επηρεάσει τη φαρμακοκινητική.

Μελέτες μεταβολισμού in vitro υποδεικνύουν ότι η πιθανότητα αλληλεπιδράσεων φαρμάκων με βάση το CYP450 είναι χαμηλή καθώς υφίσταται περιορισμένος μεταβολισμός της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης μέσω των ενζύμων CYP450. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν επάγει ούτε αναστέλλει τα ένζυμα CYP450.

Αποβολή Μετά την από στόματος χορήγηση, το 52-68% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και το ~13% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών της απεκκρίνονται στα ούρα. Το 37-48% της σακουμπιτρίλης (κυρίως ως LBQ657) και το 86% της βαλσαρτάνης και των μεταβολιτών της απεκκρίνονται στα κόπρανα.

Η σακουμπιτρίλη, ο LBQ657 και η βαλσαρτάνη αποβάλλονται από το πλάσμα με μέση ημίσεια ζωή αποβολής (T½) περίπου 1,43 ώρες, 11,48 ώρες και 9,90 ώρες, αντίστοιχα.

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης, του LBQ657 και της βαλσαρτάνης ήταν σχεδόν γραμμική σε ένα εύρος δόσεων σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης από 24 mg σακουμπιτρίλης/26 mg βαλσαρτάνης έως 97 mg σακουμπιτρίλης/103 mg βαλσαρτάνης.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι

Η έκθεση στο LBQ657 και στη βαλσαρτάνη αυξάνεται σε άτομα ηλικίας άνω των 65 ετών κατά 42% και 30%, αντίστοιχα, σε σύγκριση με νεαρότερα άτομα.

Παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στο LBQ657 σε ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία. Η έκθεση στο LBQ657 σε ασθενείς με μετρίου βαθμού (30 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <60 ml/min/1,73 m2) και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (15 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <30 ml/min/1,73 m2) ήταν 1,4 έως και 2,2 φορές μεγαλύτερη σε σύγκριση με τους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (60 ml/min/1,73 m2 ≤ eGFR <90 ml/min/1,73 m2), τη μεγαλύτερη ομάδα ασθενών που εντάχθηκαν στην PARADIGM-HF.

Η έκθεση στη βαλσαρτάνη ήταν παρόμοια στους ασθενείς με μετρίου βαθμού και σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τους ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση. Ωστόσο, ο LBQ657 και η βαλσαρτάνη συνδέονται σε υψηλό βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και, επομένως, είναι απίθανο να απομακρυνθούν αποτελεσματικά με την αιμοκάθαρση.

Έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας Σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, οι εκθέσεις στη σακουμπιτρίλη αυξήθηκαν κατά 1,5 και 3,4 φορές, στο LBQ657 αυξήθηκαν κατά 1,5 και 1,9 φορές και στη βαλσαρτάνη αυξήθηκαν κατά 1,2 και 2,1 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα αντιστοιχιζόμενα υγιή άτομα. Ωστόσο, σε ασθενείς με ήπια ή μετρίου βαθμού έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις του LBQ657 αυξήθηκαν κατά 1,47 και 3,08 φορές, αντίστοιχα, και οι εκθέσεις στις ελεύθερες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης αυξήθηκαν κατά 1,09 και 2,20 φορές, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τα αντιστοιχιζόμενα υγιή άτομα. Η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή έκπτωση της ηπατικής λειτουργίας, χολική κίρρωση ή χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επίδραση του φύλου Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (σακουμπιτρίλη, LBQ657 και βαλσαρτάνη)

είναι παρόμοια μεταξύ ανδρών και γυναικών.

Η φαρμακοκινητική της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αξιολογήθηκε σε παιδιατρικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια ηλικίας 1 μηνός έως <1 έτους και 1 έτους έως <18 ετών και έδειξε ότι το φαρμακοκινητικό προφίλ της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης σε παιδιατρικούς και ενήλικους ασθενείς είναι παρόμοιο.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα (συμπεριλαμβανομένων των μελετών με τα συστατικά σακουμπιτρίλη και βαλσαρτάνη και/ή με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη) δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης και γονιμότητας.

Γονιμότητα, αναπαραγωγή και ανάπτυξη Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης οδήγησε σε αυξημένη εμβρυϊκή θνησιμότητα σε επίμυες σε δόσεις ≥49 mg σακουμπιτρίλης/51 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα (≤0,72 φορές τη μέγιστη συνιστώμενη δόση στον άνθρωπο [MRHD] με βάση την AUC) και σε κονίκλους σε δόσεις ≥4,9 mg σακουμπιτρίλης/5,1 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα (2 φορές και 0,03 φορές τη MRHD με βάση την AUC της βαλσαρτάνης και του LBQ657, αντίστοιχα).

Είναι τερατογόνος με βάση τη χαμηλή συχνότητα εμφάνισης υδροκέφαλου στο έμβρυο, που σχετίζεται με τοξικές δόσεις για τη μητέρα, ο οποίος παρατηρήθηκε σε κονίκλους σε δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης ≥4,9 mg σακουμπιτρίλης/5,1 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα.

Καρδιαγγειακές ανωμαλίες (κυρίως καρδιομεγαλία) παρατηρήθηκαν σε έμβρυα κονίκλων σε μη τοξική δόση για τη μητέρα (1,46 mg σακουμπιτρίλης/1,54 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα).

Παρατηρήθηκε ελαφρά αύξηση σε δύο εμβρυϊκές σκελετικές μεταβολές (παραμορφωμένο στερνίδιο,

διμερής οστεοποίηση στερνιδίου) σε κονίκλους σε δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 4,9 mg σακουμπιτρίλης/5,1 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα. Οι ανεπιθύμητες εμβρυϊκές επιδράσεις της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης αποδίδονται στη δραστηριότητα του ανταγωνιστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης (βλ. παράγραφο 4.6).

Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης είχε ως αποτέλεσμα εμβρυϊκή θνησιμότητα και εμβρυϊκή τοξικότητα (μειωμένα σωματικά βάρη εμβρύων και σκελετικές δυσπλασίες) σε κονίκλους σε δόσεις που σχετίζονται με τοξικότητα στη μητέρα (500 mg/kg/ημέρα, 5,7 φορές τη MRHD με βάση την AUC του LBQ657). Παρατηρήθηκε μια ελαφρά γενικευμένη καθυστέρηση στην οστεοποίηση σε δόσεις >50 mg/kg/ημέρα. Το εύρημα αυτό δεν θεωρείται ανεπιθύμητο. Δεν παρατηρήθηκαν ενδείξεις εμβρυϊκής τοξικότητας ή τερατογονικότητας σε κονίκλους που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη. Το επίπεδο μη παρατηρούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών στο έμβρυο (NOAEL) για τη σακουμπιτρίλη ήταν τουλάχιστον 750 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 200 mg/kg/ημέρα σε κονίκλους (2,2 φορές τη MRHD με βάση την AUC του LBQ657).

Μελέτες προ- και μεταγεννητικής ανάπτυξης σε επίμυες που διεξήχθησαν με τη σακουμπιτρίλη σε υψηλές δόσεις έως και 750 mg/kg/ημέρα (2,2 φορές τη MRHD με βάση την AUC) και με τη βαλσαρτάνη σε δόσεις έως και 600 mg/kg/ημέρα (0,86 φορές τη MRHD με βάση την AUC)

υποδεικνύουν ότι η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη κατά τη διάρκεια της οργανογένεσης, της κύησης και της γαλουχίας μπορεί να επηρεάσει την ανάπτυξη και την επιβίωση των νεογνών.

Άλλα προκλινικά ευρήματα Σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη Οι επιδράσεις της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στις συγκεντρώσεις του αμυλεοιδούς-β στο ΕΝΥ και στον εγκεφαλικό ιστό αξιολογήθηκαν σε νεαρούς (ηλικίας 2-4 ετών) πιθήκους cynomolgus που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη (24 mg σακουμπιτρίλης/26 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα) για δύο εβδομάδες. Σε αυτή τη μελέτη, η κάθαρση του Aβ στο ΕΝΥ στους πιθήκους cynomolgus μειώθηκε, αυξάνοντας τα επίπεδα των Αβ1-40, 1-42 και 1-38 στο ΕΝΥ. Δεν υπήρξε αντίστοιχη αύξηση των επιπέδων του Aβ στον εγκέφαλο. Αυξήσεις των Aβ1-40 και 1-42 στο ΕΝΥ δεν παρατηρήθηκαν σε μια μελέτη διάρκειας δύο εβδομάδων σε υγιείς εθελοντές στον άνθρωπο (βλ. παράγραφο 5.1). Επιπλέον, σε μια μελέτη τοξικολογίας σε πιθήκους cynomolgus που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη στα 146 mg σακουμπιτρίλης/154 mg βαλσαρτάνης/kg/ημέρα για 39 εβδομάδες, δεν υπήρξαν ενδείξεις για την παρουσία αμυλοειδών πλακών στον εγκέφαλο. Το περιεχόμενο σε αμυλοειδές, ωστόσο, δεν μετρήθηκε ποσοτικά σε αυτή τη μελέτη.

Σακουμπιτρίλη Σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν θεραπεία με σακουμπιτρίλη (μεταγεννητικές ημέρες 7 έως 70), παρατηρήθηκε μείωση της σχετιζόμενης με την ηλικία ανάπτυξης της οστικής μάζας και της επιμήκυνσης των οστών σε περίπου 2 φορές την έκθεση AUC στον ενεργό μεταβολίτη της σακουμπιτρίλης, LBQ657, με βάση την παιδιατρική κλινική δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης 3,1 mg/kg δύο φορές ημερησίως. Ο μηχανισμός αυτών των ευρημάτων σε νεαρούς επίμυες, και κατά συνέπεια, η συνάφεια με τον ανθρώπινο παιδιατρικό πληθυσμό είναι άγνωστος. Μια μελέτη σε ενήλικους επίμυες έδειξε μόνο μια ελάχιστη παροδική ανασταλτική επίδραση στην οστική πυκνότητα, αλλά όχι σε άλλες παραμέτρους σχετικές με την ανάπτυξη των οστών, υποδηλώνοντας ότι δεν υπάρχει σχετική επίδραση της σακουμπιτρίλης στα οστά σε ενήλικους πληθυσμούς ασθενών υπό φυσιολογικές συνθήκες. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια ήπια παροδική παρέμβαση της σακουμπιτρίλης στην πρώιμη φάση της επούλωσης των καταγμάτων σε ενήλικες. Τα κλινικά δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (μελέτη PANORAMA-HF) δεν παρείχαν ενδείξεις ότι η σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη έχει επίδραση στο σωματικό βάρος, στο ύψος, στην περιφέρεια κεφαλής και στο ποσοστό καταγμάτων. Η οστική πυκνότητα δεν μετρήθηκε στη μελέτη. Τα μακροχρόνια δεδομένα σε παιδιατρικούς ασθενείς (PANORAMA-HF OLE) δεν παρείχαν ενδείξεις ανεπιθύμητων επιδράσεων της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης στην (οστική) ανάπτυξη ή στα ποσοστά καταγμάτων.

Βαλσαρτάνη Σε νεαρούς επίμυες που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη (μεταγεννητικές ημέρες 7 έως 70), χαμηλές

δόσεις του 1 mg/kg/ημέρα προκάλεσαν εμμένουσες μη αναστρέψιμες μεταβολές των νεφρών που περιλάμβαναν σωληναριακή νεφροπάθεια (μερικές φορές συνοδευόμενη από σωληναριακή επιθηλιακή νέκρωση) και πυελική διάταση. Αυτές οι νεφρικές μεταβολές αντιπροσωπεύουν μια αναμενόμενη υπερβολική φαρμακολογική επίδραση των αναστολέων του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης και των αποκλειστών τύπου Ι της αγγειοτενσίνης II. Τέτοιες επιδράσεις παρατηρούνται εάν οι επίμυες λαμβάνουν θεραπεία κατά τη διάρκεια των πρώτων 13 ημερών της ζωής τους. Αυτή η περίοδος συμπίπτει με τις 36 εβδομάδες κύησης στον άνθρωπο, η οποία θα μπορούσε περιστασιακά να επεκταθεί έως και 44 εβδομάδες μετά τη σύλληψη στον άνθρωπο. Η λειτουργική νεφρική ωρίμανση είναι μια συνεχής διαδικασία εντός του πρώτου έτους της ζωής στον άνθρωπο. Συνεπώς, δεν μπορεί να αποκλειστεί η κλινική σημασία σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας κάτω του 1 έτους, ενώ τα προκλινικά δεδομένα δεν υποδεικνύουν ανησυχία για την ασφάλεια παιδιατρικών ασθενών ηλικίας άνω του 1 έτους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας δισκίου Ποβιδόνη Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Τάλκης Κροσποβιδόνη Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό Επικάλυψη λεπτού υμενίου Μίγμα επικάλυψης:

πολυβινυλαλκοόλη ασβέστιο ανθρακικό πολυαιθυλενογλυκόλη τάλκης Σιδήρου οξείδιο ερυθρό (E172) [μόνο για τα 24 mg/26 mg και 97 mg/103 mg] Σιδήρου οξείδιο μέλαν (E172) [μόνο για τα 24 mg/26 mg] Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172) [μόνο για τα 49 mg/51 mg]

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλες OPA/Alu/PVC//Alu: 14, 20, 28, 30, 56, 60, 84, 90, 168, 196 και 200 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Κυψέλες OPA/Alu/PVC//Alu, ημερολογιακή συσκευασία: 14, 28, 56, 84, 168 και 196 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, σε κουτί.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το φάρμακο αυτό είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων (http://www.eof.gr).