VALOMINDO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Valomindo 160 mg/1,5 mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Valomindo 160 mg/1,5 mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης Κάθε δισκίο περιέχει 160 mg βαλσαρτάνης και 1,5 mg ινδαπαμίδης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο ελεγχόμενης αποδέσμευσης Valomindo 160 mg/1,5 mg δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης: στρογγυλά, αμφίκυρτα δισκία δύο στρώσεων. Η μία στρώση είναι ανοιχτή καστανοκίτρινη, διάστικτη, με την ένδειξη VI2. Η άλλη στρώση είναι λευκή έως κιτρινόλευκη. Διαστάσεις δισκίου: διάμετρος περίπου 11 mm.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Το Valomindo ενδείκνυται για τη θεραπεία της ιδιοπαθούς υπέρτασης ως θεραπεία υποκατάστασης σε ενήλικους ασθενείς που ελέγχονται επαρκώς με βαλσαρτάνη και ινδαπαμίδη που χορηγούνται ταυτόχρονα στο ίδιο επίπεδο δόσης όπως στον συνδυασμό, αλλά ως ξεχωριστά δισκία.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι ένα δισκίο της συγκεκριμένης περιεκτικότητας.

Ο συνδυασμός σταθερής δόσης δεν είναι κατάλληλος για αρχική θεραπεία.

Πριν από τη μετάβαση στο Valomindo, οι ασθενείς πρέπει να ελέγχονται με σταθερές δόσεις των μονοσυστατικών που λαμβάνονται ταυτόχρονα. Η δόση του Valomindo πρέπει να βασίζεται στις δόσεις των μεμονωμένων συστατικών του συνδυασμού κατά τη στιγμή της μετάβασης.

Εάν απαιτείται αλλαγή της δοσολογίας, αυτή πρέπει να γίνεται με εξατομικευμένη τιτλοποίηση των συστατικών του ελεύθερου συνδυασμού.

Ηλικιωμένοι Στους ηλικιωμένους, η κρεατινίνη πλάσματος πρέπει να προσαρμόζεται σε σχέση με την ηλικία, το βάρος και το φύλο. Οι ηλικιωμένοι ασθενείς δύνανται να υποβληθούν σε θεραπεία με Valomindo όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή ελαχίστως μόνο μειωμένη.

Nεφρική δυσλειτουργία Σε σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 30 ml/min), η θεραπεία αντενδείκνυται.

Τα θειαζιδικά διουρητικά και τα συναφή διουρητικά είναι πλήρως αποτελεσματικά μόνο όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή ελαχίστως μόνο μειωμένη.

Το Valomindo αντενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.2).

Παιδιατρικός πληθυσμός Το Valomindo δεν συνιστάται σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του Valomindo δεν έχουν τεκμηριωθεί σε αυτούς τους πληθυσμούς.

Τρόπος χορήγησης Από στόματος χρήση.

Το Valomindo μπορεί να λαμβάνεται ανεξάρτητα από το γεύμα και πρέπει να χορηγείται μαζί με νερό.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες, σε άλλες σουλφοναμίδες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

- Ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση, χολόσταση ή ηπατική εγκεφαλοπάθεια.

- Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.4 και 4.6).

- Η ταυτόχρονη χρήση του Valomindo με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλ.

παραγράφους 4.5 και 5.1).

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία.

- Υποκαλιαιμία.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Κάλιο πλάσματος Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη χρήση της βαλσαρτάνης με συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικά διουρητικά, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο, ή με άλλους παράγοντες που ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα καλίου (ηπαρίνη, κ.λπ.). Πρέπει να γίνεται παρακολούθηση του καλίου όπως απαιτείται.

Η ένδεια καλίου με υποκαλιαιμία αποτελεί τον κύριο κίνδυνο των θειαζιδικών διουρητικών και των συναφών διουρητικών. Ο κίνδυνος εμφάνισης υποκαλιαιμίας (<3,4 mmol/l) πρέπει να προλαμβάνεται σε ορισμένους πληθυσμούς υψηλού κινδύνου, όπως είναι οι ηλικιωμένοι, οι υποσιτιζόμενοι και/ή εκείνοι που λαμβάνουν πολλαπλά φάρμακα, οι κιρρωτικοί ασθενείς με οίδημα και ασκίτη, οι ασθενείς με στεφανιαία νόσο και με καρδιακή ανεπάρκεια. Σε αυτές τις περιπτώσεις, η υποκαλιαιμία αυξάνει την καρδιακή τοξικότητα των σκευασμάτων δακτυλίτιδας και τους κινδύνους αρρυθμιών.

Άτομα με επιμεμηκυσμένο διάστημα QT, είτε συγγενούς είτε ιατρογενούς προέλευσης, διατρέχουν κίνδυνο επίσης. Η υποκαλιαιμία, όπως και η βραδυκαρδία, αποτελεί προδιαθεσικό παράγοντα για την εμφάνιση σοβαρών αρρυθμιών, ιδίως της δυνητικώς θανατηφόρας κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου.

Απαιτείται πιο συχνή παρακολούθηση του καλίου πλάσματος σε όλες τις περιπτώσεις που αναφέρονται παραπάνω. Η πρώτη μέτρηση του καλίου πλάσματος πρέπει να λαμβάνεται κατά την πρώτη εβδομάδα μετά την έναρξη της θεραπείας.

Η ανίχνευση υποκαλιαιμίας απαιτεί τη διόρθωσή της. Η υποκαλιαιμία που διαπιστώνεται σε συνδυασμό με χαμηλή συγκέντρωση μαγνησίου στον ορό μπορεί να είναι ανθεκτική στη θεραπεία,

εκτός εάν διορθωθεί το μαγνήσιο ορού.

Νάτριο πλάσματος Η ένδεια νατρίου και η ελάττωση του όγκου πρέπει να διορθώνονται πριν την έναρξη της θεραπείας με το Valomindo.

Το νάτριο πλάσματος πρέπει να μετριέται πριν από την έναρξη της θεραπείας με ινδαπαμίδη και στη συνέχεια σε τακτά χρονικά διαστήματα. Η πτώση του νατρίου πλάσματος ενδέχεται να είναι αρχικά ασυμπτωματική και επομένως είναι απαραίτητη η τακτική παρακολούθηση, και πρέπει να είναι ακόμη πιο συχνή στους ηλικιωμένους και τους κιρρωτικούς ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.8 και 4.9).

Οποιαδήποτε διουρητική θεραπεία ενδέχεται να προκαλέσει υπονατριαιμία, μερικές φορές με πολύ σοβαρές συνέπειες. Η υπονατριαιμία με υποογκαιμία ενδέχεται να ευθύνονται για αφυδάτωση και ορθοστατική υπόταση.

Η ταυτόχρονη απώλεια ιόντων χλωρίου ενδέχεται να οδηγήσει σε δευτερογενή αναπληρωματική μεταβολική αλκάλωση: η επίπτωση και ο βαθμός αυτής της επίδρασης είναι ήπια.

Μαγνήσιο πλάσματος Έχει δειχθεί ότι οι θειαζίδες και τα συναφή διουρητικά συμπεριλαμβανομένης της ινδαπαμίδης αυξάνουν την απέκκριση του μαγνησίου στα ούρα, το οποίο μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία (βλ. παράγραφο 4.5 και 4.8).

Ασβέστιο πλάσματος Τα θειαζιδικά διουρητικά και τα συναφή διουρητικά ενδέχεται να μειώσουν την απέκκριση του ασβεστίου στα ούρα και να προκαλέσουν μια ελαφρά και παροδική αύξηση στο ασβέστιο πλάσματος.

Η αληθής υπερασβεστιαιμία μπορεί να οφείλεται σε υπερπαραθυρεοειδισμό που δεν είχε αναγνωριστεί προηγουμένως.

Η θεραπεία πρέπει να διακόπτεται πριν από τη διερεύνηση της λειτουργίας του παραθυρεοειδούς.

Γλυκόζη αίματος Η παρακολούθηση της γλυκόζης αίματος είναι σημαντική για τους διαβητικούς, ιδίως όταν υφίσταται υποκαλιαιμία.

Ουρικό οξύ Η τάση για προσβολές ουρικής αρθρίτιδας ενδέχεται να αυξηθεί σε ασθενείς με υπερουριχαιμία που λαμβάνουν θεραπεία με ινδαπαμίδη.

Έκπτωση της νεφρικής λειτουργίας Τα θειαζιδικά διουρητικά και τα συναφή διουρητικά είναι πλήρως αποτελεσματικά μόνο όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική ή ελαχίστως μόνο μειωμένη (κρεατινίνη πλάσματος κάτω από επίπεδα της τάξης των 25 mg/l, δηλ. 220 μmol/l σε έναν ενήλικα). Στους ηλικιωμένους, αυτή η κρεατινίνη πλάσματος πρέπει να προσαρμόζεται σε σχέση με την ηλικία, το βάρος και το φύλο.

Η υποογκαιμία, δευτεροπαθής σε απώλεια ύδατος και νατρίου που προκαλείται από το διουρητικό κατά την έναρξη της θεραπείας, επιφέρει μείωση της σπειραματικής διήθησης. Αυτό μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση της ουρίας αίματος και της κρεατινίνης πλάσματος. Αυτή η παροδική λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια δεν έχει καμία συνέπεια σε άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, αλλά ενδέχεται να επιδεινώσει προϋπάρχουσα νεφρική ανεπάρκεια.

Στένωση νεφρικής αρτηρίας Σε ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας ή στένωση σε μονήρη νεφρό, δεν έχει τεκμηριωθεί η ασφαλής χρήση της βαλσαρτάνης.

Η βραχυπρόθεσμη χορήγηση βαλσαρτάνης σε δώδεκα ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση δευτεροπαθής σε ετερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας δεν προκάλεσε σημαντικές μεταβολές στη νεφρική αιμοδυναμική, στην κρεατινίνη ορού ή στο άζωτο ουρίας αίματος (BUN). Ωστόσο, άλλοι παράγοντες που επηρεάζουν το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης ενδέχεται να αυξήσουν την ουρία

αίματος και την κρεατινίνη ορού σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση νεφρικής αρτηρίας, επομένως συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας όταν οι ασθενείς λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν υπάρχει επί του παρόντος εμπειρία για την ασφαλή χρήση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς που έχουν υποβληθεί προσφάτως σε μεταμόσχευση νεφρού.

Το Valomindo αντενδείκνυται σε ασθενείς με ήπια, μετρίου βαθμού ή σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, χολική κίρρωση και σε ασθενείς με χολόσταση (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 5.2).

Όταν η ηπατική λειτουργία είναι μειωμένη, τα συναφή με τις θειαζίδες διουρητικά ενδέχεται να προκαλέσουν ηπατική εγκεφαλοπάθεια, ιδίως σε περίπτωση διαταραχής της ισορροπίας των ηλεκτρολυτών. Εάν συμβεί αυτό, η χορήγηση του διουρητικού πρέπει να σταματά αμέσως.

Πρωτοπαθής υπεραλδοστερονισμός Οι ασθενείς με πρωτοπαθή υπεραλδοστερονισμό δεν πρέπει να λαμβάνουν θεραπεία με βαλσαρτάνη, καθώς το σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης τους δεν είναι ενεργοποιημένο.

Στένωση της αορτικής και μιτροειδούς βαλβίδας, αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Όπως με όλα τα άλλα αγγειοδιασταλτικά, ενδείκνυται ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς που πάσχουν από στένωση της αορτικής ή της μιτροειδούς βαλβίδας ή από αποφρακτική υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια (HOCM).

Κύηση Η θεραπεία με αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (ΑΥΑΙΙ) δεν πρέπει να ξεκινά κατά τη διάρκεια της κύησης. Οι ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες, οι οποίες έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ κρίνεται σημαντική. Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ πρέπει να σταματά αμέσως και, εάν ενδείκνυται, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.6).

Ιστορικό αγγειοοιδήματος Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με βαλσαρτάνη έχει αναφερθεί αγγειοοίδημα, συμπεριλαμβανομένης της διόγκωσης του λάρυγγα και της γλωττίδας, που προκαλεί απόφραξη των αεραγωγών και/ή διόγκωση του προσώπου, των χειλιών, του φάρυγγα και/ή της γλώσσας. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς είχαν παρουσιάσει και στο παρελθόν αγγειοοίδημα με άλλα φάρμακα, συμπεριλαμβανομένων των αναστολέων ΜΕΑ. Το Valomindo πρέπει να διακόπτεται αμέσως σε ασθενείς που αναπτύσσουν αγγειοοίδημα και το Valomindo δεν πρέπει να χορηγείται εκ νέου (βλ.

παράγραφο 4.8).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Υπάρχουν ενδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, ο διπλός αποκλεισμός του ΣΡΑΑ μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτή πρέπει να λαμβάνει χώρα μόνο υπό την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι ΑΥΑΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Φωτοευαισθησία Έχουν αναφερθεί περιστατικά αντιδράσεων φωτοευαισθησίας με θειαζίδες και με τα συναφή με τις

θειαζίδες διουρητικά (βλ. παράγραφο 4.8). Εάν συμβεί αντίδραση φωτοευαισθησίας κατά τη διάρκεια της θεραπείας, συνιστάται παύση της θεραπείας. Εάν κρίνεται απαραίτητη η εκ νέου χορήγηση του διουρητικού, συνιστάται να προστατεύονται οι εκτεθειμένες στον ήλιο ή την τεχνητή ακτινοβολία UVA περιοχές.

Αθλητές Εφιστάται η προσοχή των αθλητών στο γεγονός ότι αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει μια δραστική ουσία που μπορεί να δώσει θετική αντίδραση σε ελέγχους ντόπινγκ.

Χοριοειδής συλλογή, οξεία μυωπία και δευτεροπαθές γλαύκωμα κλειστής γωνίας Η σουλφοναμίδη ή φάρμακα που είναι παράγωγα σουλφοναμίδης μπορούν να προκαλέσουν μια ιδιοσυγκρασιακή αντίδραση που οδηγεί σε χοριοειδή συλλογή με έλλειμμα οπτικού πεδίου, παροδική μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή οφθαλμικό πόνο και συνήθως εκδηλώνονται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη χορήγησης του φαρμάκου. Η μη χορήγηση θεραπείας σε οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια της όρασης. Η κύρια θεραπεία συνίσταται σε διακοπή λήψης του φαρμάκου το ταχύτερο δυνατόν. Εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης άμεσων ιατρικών ή χειρουργικών θεραπειών. Οι παράγοντες κινδύνου για την εμφάνιση οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας ενδέχεται να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή στην πενικιλλίνη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Συνδεόμενες με τη βαλσαρτάνη Διπλός αποκλεισμός του Συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) με ΑΥΑΙΙ, αναστολείς ΜΕΑ, ή αλισκιρένη:

Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, ΑΥΑΙΙ ή αλισκιρένης σχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως υπόταση, υπερκαλιαιμία και μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο ΣΡΑΑ (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Ταυτόχρονη χρήση μη συνιστώμενη Λίθιο:

Αναστρέψιμες αυξήσεις στις συγκεντρώσεις λιθίου ορού και τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια της ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ συμπεριλαμβανομένης της βαλσαρτάνης. Εάν ο συνδυασμός αποδειχθεί απαραίτητος, συνιστάται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου ορού. Εάν χρησιμοποιείται επίσης και διουρητικό, ο κίνδυνος τοξικότητας από το λίθιο ενδέχεται να αυξηθεί περαιτέρω.

Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλες ουσίες που μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου:

Εάν κάποιο φαρμακευτικό προϊόν που επηρεάζει τα επίπεδα καλίου θεωρείται απαραίτητο να ληφθεί σε συνδυασμό με τη βαλσαρτάνη, συνιστάται παρακολούθηση των επιπέδων καλίου πλάσματος.

Ταυτόχρονη χρήση που χρήζει προσοχής Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων COX-2, του ακετυλοσαλικυλικού οξέος (>3 g/ημέρα) και των μη εκλεκτικών ΜΣΑΦ:

Όταν οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ χορηγούνται ταυτόχρονα με ΜΣΑΦ, μπορεί να συμβεί εξασθένηση της αντιυπερτασικής δράσης. Επιπλέον, η ταυτόχρονη χρήση αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ και ΜΣΑΦ ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένο

κίνδυνο επιδείνωσης της νεφρικής λειτουργίας και αύξηση του καλίου ορού. Επομένως, συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας στην αρχή της θεραπείας, καθώς και επαρκής ενυδάτωση του ασθενή.

Μεταφορείς:

Τα in vitro δεδομένα δεικνύουν ότι η βαλσαρτάνη αποτελεί υπόστρωμα του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης OATP1B1/OATP1B3 και του μεταφορέα ηπατικής εκροής MRP2. Η κλινική σημασία αυτού του ευρήματος δεν είναι γνωστή. Η συγχορήγηση αναστολέων του μεταφορέα πρόσληψης (π.χ.

ριφαμπικίνη, κυκλοσπορίνη) ή του μεταφορέα εκροής (π.χ. ριτοναβίρη) ενδέχεται να αυξήσει τη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη. Απαιτείται ιδιαίτερη προσοχή κατά την έναρξη ή τον τερματισμό της ταυτόχρονης θεραπείας με αυτά τα φάρμακα.

Άλλες:

Σε μελέτες αλληλεπιδράσεων με τη βαλσαρτάνη, δεν έχουν διαπιστωθεί αλληλεπιδράσεις κλινικής σημασίας με τη βαλσαρτάνη ή με οποιαδήποτε από τις ακόλουθες ουσίες: σιμετιδίνη, βαρφαρίνη, φουροσεμίδη, διγοξίνη, ατενολόλη, ινδομεθακίνη, υδροχλωροθειαζίδη, αμλοδιπίνη, γκλιβενκλαμίδη.

Συνδεόμενες με την ινδαπαμίδη Συνδυασμοί που δεν συνιστώνται Λίθιο:

Αυξημένο λίθιο στο πλάσμα με σημεία υπερδοσολογίας, όπως σε δίαιτα χωρίς αλάτι (μειωμένη απέκκριση λιθίου στα ούρα). Ωστόσο, εάν η χρήση διουρητικών είναι απαραίτητη, απαιτείται προσεκτική παρακολούθηση του λιθίου πλάσματος και προσαρμογή της δόσης Συνδυασμοί που χρήζουν προφύλαξης κατά τη χρήση Φάρμακα που επάγουν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου:

- αντιαρρυθμικά κατηγορίας Ιa (κινιδίνη, υδροκινιδίνη, δισοπυραμίδη),

- αντιαρρυθμικά κατηγορίας III (π.χ. αμιωδαρόνη, σοταλόλη, δοφετιλίδη, ιμπουτιλίδη),

- ορισμένα αντιψυχωσικά: φαινοθειαζίνες (χλωροπρομαζίνη, κυαμεμαζίνη, λεβομεπρομαζίνη, θειοριδαζίνη, τριφλουοπεραζίνη),

- βενζαμίδια (αμισουλπρίδη, σουλπιρίδη, σουλτοπρίδη, τιαπρίδη),

- βουτυροφαινόνες (δροπεριδόλη, αλοπεριδόλη),

- άλλα: μπεπριδίλη, σισαπρίδη, διφεμανίλη, ερυθρομυκίνη IV, αλοφαντρίνη, μιζολαστίνη, πενταμιδίνη, σπαρφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη, βινκαμίνη IV.

Αυξημένος κίνδυνος κοιλιακών αρρυθμιών, ιδίως κοιλιακής ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου (η υποκαλιαιμία αποτελεί παράγοντα κινδύνου). Παρακολούθηση της υποκαλιαιμίας και διόρθωση, εάν απαιτείται, πριν από την εισαγωγή αυτού του συνδυασμού.

Κλινική παρακολούθηση, παρακολούθηση των ηλεκτρολυτών πλάσματος και του ΗΚΓ. Να χρησιμοποιούνται ουσίες, οι οποίες δεν έχουν το μειονέκτημα να προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου παρουσία υποκαλιαιμίας.

Μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (συστηματική οδός) συμπεριλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων COX-2, υψηλής δόσης ακετυλοσαλικυλικού οξέος (≥3 g/ημέρα):

Πιθανή μείωση της αντιυπερτασικής δράσης της ινδαπαμίδης. Κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας σε αφυδατωμένους ασθενείς (μειωμένη σπειραματική διήθηση). Ενυδάτωση του ασθενή.

Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας.

Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ):

Κίνδυνος αιφνίδιας υπότασης και/ή οξείας νεφρικής ανεπάρκειας όταν ξεκινά θεραπεία με ΜΕΑ παρουσία προϋπάρχουσας ένδειας νατρίου (ιδίως σε ασθενείς με στένωση νεφρικής αρτηρίας).

Στην υπέρταση, όταν η προηγούμενη θεραπεία με διουρητικά ενδεχομένως να έχει προκαλέσει ένδεια νατρίου, είναι απαραίτητο:

- είτε να σταματήσει το διουρητικό 3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με τον αναστολέα ΜΕΑ και να ξεκινήσει εκ νέου ένα υποκαλιαιμικό διουρητικό εάν είναι απαραίτητο,

- είτε να χορηγηθούν χαμηλές αρχικές δόσεις του αναστολέα ΜΕΑ και να αυξηθεί η δόση σταδιακά.

Στη συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, να γίνεται έναρξη με μια πολύ χαμηλή δόση αναστολέα ΜΕΑ, πιθανώς μετά από μείωση της δόσης του συγχορηγούμενου υποκαλιαιμικού διουρητικού.

Σε όλες τις περιπτώσεις, να γίνεται παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας (κρεατινίνη πλάσματος)

κατά τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ.

Άλλες ουσίες που προκαλούν υποκαλιαιμία: αμφοτερικίνη Β (IV), γλυκο- και αλατο-κορτικοειδή (συστηματική οδός), τετρακοσακτίδη, διεγερτικά καθαρτικά.

Αυξημένος κίνδυνος υποκαλιαιμίας (αθροιστική δράση). Παρακολούθηση του καλίου πλάσματος και διόρθωση εάν απαιτείται. Πρέπει να λαμβάνεται ιδιαιτέρως υπόψη σε περίπτωση ταυτόχρονης θεραπείας με δακτυλίτιδα. Να χρησιμοποιούνται μη διεγερτικά καθαρτικά.

Βακλοφαίνη:

Αυξημένη αντιυπερτασική δράση.

Ενυδάτωση του ασθενή. Παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά την έναρξη της θεραπείας.

Σκευάσματα δακτυλίτιδας:

Η υποκαλιαιμία και/ή η υπομαγνησιαιμία προδιαθέτουν για τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας.

Παρακολούθηση του καλίου πλάσματος, του μαγνησίου πλάσματος και του ΗΚΓ και, εάν είναι απαραίτητο, προσαρμογή της θεραπείας.

Συνδυασμοί που χρήζουν ιδιαίτερης προσοχής Αλλοπουρινόλη Η ταυτόχρονη θεραπεία με ινδαπαμίδη ενδέχεται να αυξήσει τη συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

Συνδυασμοί που πρέπει να λαμβάνονται υπόψη Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (αμιλορίδη, σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη):

Παρόλο που η ορθολογική χρήση των συνδυασμών είναι χρήσιμη σε κάποιους ασθενείς, μπορεί ακόμη να συμβεί υποκαλιαιμία ή υπερκαλιαιμία (ιδίως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια ή διαβήτη). Πρέπει να παρακολουθούνται το κάλιο πλάσματος και το ΗΚΓ και, εάν είναι απαραίτητο, να επανεξετάζεται η θεραπεία.

Μετφορμίνη:

Αυξημένος κίνδυνος γαλακτικής οξέωσης που προκαλείται από τη μετφορμίνη λόγω της πιθανότητας για λειτουργική νεφρική ανεπάρκεια που σχετίζεται με διουρητικά και πιο συγκεκριμένα με διουρητικά της αγκύλης. Να μην χρησιμοποιείται μετφορμίνη όταν η κρεατινίνη πλάσματος υπερβαίνει τα 15 mg/l (135 µmol/l) στους άνδρες και τα 12 mg/l (110 µmol/l) στις γυναίκες.

Ιωδιούχα σκιαγραφικά μέσα:

Παρουσία αφυδάτωσης που προκαλείται από διουρητικά, υπάρχει αυξημένος κίνδυνος οξείας νεφρικής ανεπάρκειας, ιδίως όταν χρησιμοποιούνται μεγάλες δόσεις ιωδιούχων σκιαγραφικών μέσων.

Επανυδάτωση πριν από τη χορήγηση της ιωδιούχου ουσίας.

Αντικαταθλιπτικά παρόμοια με την ιμιπραμίνη, νευροληπτικά:

Η αντιυπερτασική δράση και ο αυξημένος κίνδυνος ορθοστατικής υπότασης αυξάνονται (αθροιστική δράση).

Ασβέστιο (άλατα):

Κίνδυνος υπερασβεστιαιμίας που προκύπτει από μειωμένη αποβολή ασβεστίου μέσω των ούρων.

Κυκλοσπορίνη, τακρόλιμους:

Κίνδυνος αυξημένης κρεατινίνης πλάσματος χωρίς καμία μεταβολή στα επίπεδα της κυκλοφορούσας κυκλοσπορίνης, ακόμη και σε απουσία ένδειας ύδατος/νατρίου.

Κορτικοστεροειδή, τετρακοσακτίδη (συστηματική οδός):

Μειωμένη αντιυπερτασική δράση (κατακράτηση ύδατος/νατρίου λόγω των κορτικοστεροειδών).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ΑΥΑΙΙ) δεν συνιστάται κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παράγραφο 4.4). Η χρήση ΑΥΑΙΙ αντενδείκνυται κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.4).

Οι επιδημιολογικές ενδείξεις αναφορικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά το πρώτο τρίμηνο της κύησης δεν έχουν οδηγήσει σε σαφή συμπεράσματα.

Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Παρότι δεν υπάρχουν ελεγχόμενα επιδημιολογικά δεδομένα σχετικά με τον κίνδυνο με ΑΥΑΙΙ, παρόμοιοι κίνδυνοι ενδέχεται να υφίστανται για αυτή την κατηγορία φαρμάκων. Ασθενείς που προγραμματίζουν κύηση πρέπει να μεταβαίνουν σε εναλλακτικές αντιυπερτασικές θεραπείες που έχουν τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με ΑΥΑΙΙ κρίνεται σημαντική. Όταν διαγιγνώσκεται κύηση, η θεραπεία με ΑΥΑΙΙ πρέπει να σταματά αμέσως και, εάν ενδείκνυται, πρέπει να ξεκινά εναλλακτική θεραπεία.

Είναι γνωστό ότι η έκθεση σε θεραπεία με ΑΥΑΙΙ κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης προκαλεί εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και τοξικότητα νεογνού (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). Βλ. επίσης παράγραφο 5.3 «Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια».

Σε περίπτωση που έχει συμβεί έκθεση σε ΑΥΑΙΙ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου.

Βρέφη των οποίων οι μητέρες έχουν λάβει ΑΥΑΙΙ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλ. επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4).

Δεν υπάρχουν ή είναι περιορισμένα τα δεδομένα (περιπτώσεις έκβασης κύησης λιγότερες από 300)

από τη χρήση της ινδαπαμίδης σε εγκύους. Η παρατεταμένη έκθεση σε θειαζίδη κατά το τρίτο τρίμηνο της κύησης μπορεί να μειώσει τον όγκο πλάσματος της μητέρας καθώς επίσης και τη μητροπλακουντιακή ροή αίματος, το οποίο μπορεί να προκαλέσει εμβρυοπλακουντιακή ισχαιμία και καθυστέρηση της ανάπτυξης.

Μελέτες σε ζώα δεν κατέδειξαν άμεση ή έμμεση τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ.

παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Το Valomindo δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

Λόγω του ότι δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες σχετικά με τη χρήση της βαλσαρτάνης κατά τη διάρκεια του θηλασμού, η βαλσαρτάνη δεν συνιστάται και είναι προτιμότερες εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένα προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, κυρίως κατά τον θηλασμό νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Υπάρχουν ανεπαρκείς πληροφορίες σχετικά με την απέκκριση της ινδαπαμίδης/των μεταβολιτών στο ανθρώπινο γάλα. Μπορεί να εκδηλωθεί υπερευαισθησία στα φάρμακα που είναι παράγωγα σουλφοναμίδης και υποκαλιαιμία. Ο κίνδυνος στα νεογέννητα/βρέφη δεν μπορεί να αποκλειστεί.

Η ινδαπαμίδη σχετίζεται στενά με τα θειαζιδικά διουρητικά τα οποία έχουν συσχετιστεί, κατά τον θηλασμό, με μείωση ή ακόμα και με καταστολή της παραγωγής γάλακτος.

Γονιμότητα Η βαλσαρτάνη δεν είχε δυσμενείς επιπτώσεις στην αναπαραγωγική απόδοση των αρσενικών ή θηλυκών αρουραίων σε από στόματος δόσεις έως και 200 mg/kg/ημέρα. Αυτή η δόση είναι 6 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από στόματος δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή 60 kg).

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έχουν δείξει επίδραση στη γονιμότητα σε θηλυκούς και αρσενικούς αρουραίους (βλ. παράγραφο 5.3).

Δεν αναμένονται επιδράσεις στη γονιμότητα για τον άνθρωπο.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Ο συνδυασμός βαλσαρτάνης/ινδαπαμίδης μπορεί να προκαλέσει διαφορετικές αντιδράσεις σε σχέση με τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε εξατομικευμένες περιπτώσεις, ιδίως κατά την έναρξη της θεραπείας. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, πρέπει να ληφθεί υπόψη ότι μπορεί να εμφανιστεί ζάλη ή κάματος.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

- Πολύ συχνές (≥ 1/10)

- Συχνές (≥ 1/100 έως < 1/10)

- Όχι συχνές (≥ 1/1.000 έως < 1/100)

- Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως < 1/1.000)

- Πολύ σπάνιες (< 1/10.000)

- Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Σύνοψη του προφίλ ασφάλειας Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες με τη βαλσαρτάνη σε ενήλικους ασθενείς με υπέρταση, η συνολική επίπτωση των ανεπιθύμητων ενεργειών (ΑΕ) ήταν συγκρίσιμη με το εικονικό φάρμακο και είναι σύμφωνη με τη φαρμακολογία της βαλσαρτάνης. Η επίπτωση των ΑΕ δεν φάνηκε να σχετίζεται με τη δόση ή τη διάρκεια της θεραπείας και επίσης δεν έδειξε συσχέτιση με το φύλο, την ηλικία ή τη φυλή.

Οι ΑΕ που αναφέρθηκαν από κλινικές μελέτες με τη βαλσαρτάνη, την εμπειρία μετά την κυκλοφορία και τα εργαστηριακά ευρήματα παρατίθενται παρακάτω σύμφωνα με την κατηγορία/οργανικό σύστημα.

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες με τη θεραπεία με ινδαπαμίδη είναι υποκαλιαιμία, αντιδράσεις υπερευαισθησίας, κυρίως δερματολογικές, σε άτομα με προδιάθεση για αλλεργικές και ασθματικές αντιδράσεις και κηλιδοβλατιδώδη εξανθήματα. Η πλειονότητα των ανεπιθύμητων ενεργειών που αφορούν κλινικές ή εργαστηριακές παραμέτρους είναι δοσοεξαρτώμενες.

Κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών σε μορφή πίνακα Εντός κάθε ομάδας συχνότητας, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται κατά σειρά φθίνουσας σοβαρότητας.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Κατά τη διάρκεια μελετών φάσης ΙΙ και ΙΙΙ που συνέκριναν 1,5 mg και 2,5 mg ινδαπαμίδης, η ανάλυση του καλίου πλάσματος έδειξε μια δοσοεξαρτώμενη επίδραση της ινδαπαμίδης:

- Ινδαπαμίδη 1,5 mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 10 % των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 4 % των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση πτώση του καλίου πλάσματος ήταν 0,23 mmol/l.

- Ινδαπαμίδη 2,5 mg: Κάλιο πλάσματος < 3,4 mmol/l παρατηρήθηκε στο 25 % των ασθενών και < 3,2 mmol/l στο 10 % των ασθενών μετά από 4 έως 6 εβδομάδες θεραπείας. Μετά από 12 εβδομάδες θεραπείας, η μέση πτώση του καλίου πλάσματος ήταν 0,41 mmol/l.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς.

Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα Συνδεόμενα με τη βαλσαρτάνη Υπερδοσολογία με βαλσαρτάνη μπορεί να καταλήξει σε εκσεσημασμένη υπόταση, η οποία θα μπορούσε να οδηγήσει σε καταστολή του επιπέδου συνείδησης, κυκλοφορική κατάρρευση και/ή καταπληξία.

Συνδεόμενα με την ινδαπαμίδη Η ινδαπαμίδη έχει βρεθεί ελεύθερη τοξικότητας σε δόση έως και 40 mg, δηλ. 27 φορές μεγαλύτερη από τη θεραπευτική δόση.

Τα σημεία οξείας δηλητηρίασης έχουν τη μορφή κυρίως διαταραχών ύδατος/ηλεκτρολυτών (υπονατριαιμία, υποκαλιαιμία). Κλινικά, πιθανότητα ναυτίας, εμέτου, υπότασης, κραμπών, ιλίγγου, υπνηλίας, σύγχυσης, πολυουρίας ή ολιγουρίας πιθανώς μέχρι σημείου ανουρίας (από υποογκαιμία).

Θεραπεία Συνδεόμενη με τη βαλσαρτάνη Τα θεραπευτικά μέτρα εξαρτώνται από τον χρόνο της κατάποσης και τον τύπο και τη βαρύτητα των συμπτωμάτων. Η σταθεροποίηση της κυκλοφορικής κατάστασης είναι πρωταρχικής σημασίας.

Εάν συμβεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και πρέπει να γίνει διόρθωση του όγκου του αίματος.

Η βαλσαρτάνη είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

Συνδεόμενη με την ινδαπαμίδη Τα αρχικά μέτρα περιλαμβάνουν ταχεία αποβολή της (των) καταποθείσας(ών) ουσίας(ών) με γαστρική πλύση και/ή χορήγηση ενεργού άνθρακα, ακολουθούμενη από αποκατάσταση της ισορροπίας ύδατος/ηλεκτρολυτών στα φυσιολογικά επίπεδα σε εξειδικευμένο κέντρο.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ΑΥΑΙΙ), συνδυασμοί, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II (ΑΥΑΙΙ) και διουρητικά, κωδικός ATC: C09DA03.

Μηχανισμός δράσης Η βαλσαρτάνη είναι ένας από στόματος ενεργός, ισχυρός, και ειδικός αποκλειστής των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ (Ang II). Δρα εκλεκτικά στον υπότυπο ΑΤ του υποδοχέα, ο οποίος είναι

υπεύθυνος για τις γνωστές δράσεις της αγγειοτενσίνης ΙΙ. Τα αυξημένα επίπεδα της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα μετά από αποκλεισμό του υποδοχέα ΑΤ με τη βαλσαρτάνη ενδέχεται να διεγείρουν τον μη αποκλεισμένο υποδοχέα ΑΤ , ο οποίος εμφανίζεται να αντισταθμίζει τη δράση του υποδοχέα ΑΤ .

2 1 Η βαλσαρτάνη δεν εμφανίζει καμία μερική αγωνιστική δραστηριότητα στον υποδοχέα ΑΤ και έχει πολύ μεγαλύτερη (περίπου 20.000 φορές) συγγένεια για τον υποδοχέα ΑΤ από ό,τι για τον υποδοχέα ΑΤ . Δεν είναι γνωστό ότι η βαλσαρτάνη συνδέεται με ή αποκλείει άλλους υποδοχείς ορμονών ή διαύλους ιόντων που είναι γνωστό ότι είναι σημαντικοί στην καρδιαγγειακή ρύθμιση.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η βαλσαρτάνη δεν αναστέλλει το ΜΕΑ (γνωστό επίσης ως κινινάση ΙΙ), το οποίο μετατρέπει την αγγειοτενσίνη Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ και αποδομεί τη βραδυκινίνη. Καθώς δεν υπάρχει επίδραση στο ΜΕΑ και ενίσχυση της βραδυκινίνης ή της ουσίας Ρ, οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ είναι απίθανο να σχετίζονται με τον βήχα. Σε κλινικές δοκιμές, όπου η βαλσαρτάνη συγκρίθηκε με έναν αναστολέα ΜΕΑ, η επίπτωση του ξηρού βήχα ήταν σημαντικά (P<0,05)

μικρότερη σε ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με βαλσαρτάνη από ό,τι σε εκείνους που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ (2,6% έναντι 7,9% αντιστοίχως). Σε μια κλινική δοκιμή ασθενών με ιστορικό ξηρού βήχα κατά τη διάρκεια θεραπείας με αναστολέα ΜΕΑ, το 19,5% των ατόμων της δοκιμής που έλαβαν βαλσαρτάνη και το 19,0% εκείνων που έλαβαν ένα θειαζιδικό διουρητικό, εμφάνισαν βήχα σε σύγκριση με το 68,5% εκείνων που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με αναστολέα ΜΕΑ (P<0,05).

Μηχανισμός δράσης H ινδαπαμίδη είναι ένα σουλφοναμιδικό παράγωγο με έναν ινδολικό δακτύλιο, που από φαρμακολογικής άποψης σχετίζεται με τα θειαζιδικά διουρητικά, η οποία δρα αναστέλλοντας την επαναπορρόφηση του νατρίου στο επίπεδο του φλοιώδους τμήματος αραίωσης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις H ινδαπαμίδη αυξάνει την απέκκριση του νατρίου και των χλωριούχων ενώσεων στα ούρα και, σε μικρότερο βαθμό, την απέκκριση του καλίου και του μαγνησίου, αυξάνοντας κατ' αυτόν τον τρόπο την παραγωγή ούρων και ασκώντας έτσι αντιυπερτασική δράση.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Συνδεόμενες με τη βαλσαρτάνη Η χορήγηση της βαλσαρτάνης σε ασθενείς με υπέρταση έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης χωρίς να επηρεαστεί η συχνότητα των σφυγμών.

Στους περισσότερους ασθενείς, μετά από χορήγηση μιας μονής δόσης από στόματος, η έναρξη της αντιυπερτασικής δραστηριότητας συμβαίνει μέσα σε 2 ώρες και η μέγιστη μείωση της αρτηριακής πίεσης επιτυγχάνεται μέσα σε 4-6 ώρες. Η αντιυπερτασική δράση παραμένει για περισσότερες από 24 ώρες μετά τη χορήγηση της δόσης. Κατά την επαναλαμβανόμενη χορήγηση δόσης, η αντιυπερτασική δράση είναι ουσιαστικά εμφανής μέσα σε 2 εβδομάδες και οι μέγιστες δράσεις επιτυγχάνονται μέσα σε 4 εβδομάδες και παραμένουν κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας. Σε συνδυασμό με υδροχλωροθειαζίδη, επιτυγχάνεται μια σημαντική επιπρόσθετη μείωση της αρτηριακής πίεσης.

Η απότομη διακοπή της βαλσαρτάνης δεν έχει συσχετιστεί με παλίνδρομη υπέρταση ή με άλλα ανεπιθύμητα κλινικά συμβάντα.

Σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 και μικρολευκωματινουρία, έχει δειχθεί ότι η βαλσαρτάνη μειώνει την απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα. Η μελέτη MARVAL (Micro Albuminuria Reduction with Valsartan) αξιολόγησε τη μείωση της απέκκριση της λευκωματίνης στα ούρα (UAE) με βαλσαρτάνη (80-160 mg/μία φορά ημερησίως) έναντι αμλοδιπίνης (5-10 mg/μία φορά

ημερησίως), σε 332 ασθενείς με διαβήτη τύπου 2 (μέση ηλικία: 58 έτη, 265 άνδρες) με μικρολευκωματινουρία (βαλσαρτάνη: 58 µg/min, αμλοδιπίνη: 55,4 µg/min), με φυσιολογική ή υψηλή αρτηριακή πίεση και με διατηρημένη νεφρική λειτουργία (κρεατινίνη αίματος <120 μmol/l).

Στις 24 εβδομάδες, η UAE μειώθηκε (p<0,001) κατά 42% (–24,2 µg/min, 95% CI: –40,4 έως –19,1)

με βαλσαρτάνη και περίπου κατά 3% (–1,7 µg/min, 95% CI: –5,6 έως 14,9) με αμλοδιπίνη παρά τους παρόμοιους ρυθμούς μείωσης της αρτηριακής πίεσης και στις δύο ομάδες.

Η μελέτη DROP (The Diovan Reduction of Proteinuria) εξέτασε περαιτέρω την αποτελεσματικότητα της βαλσαρτάνης στη μείωση της UAE σε 391 υπερτασικούς ασθενείς (αρτηριακή πίεση=150/88 mmHg) με διαβήτη τύπου 2, λευκωματουρία (μέση=102 µg/min, 20-700 µg/min) και διατηρημένη νεφρική λειτουργία (μέση κρεατινίνη ορού = 80 µmol/l). Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μία από 3 δόσεις βαλσαρτάνης (160, 320 και 640 mg/μία φορά ημερησίως) και έλαβαν θεραπεία για 30 εβδομάδες. Ο σκοπός της μελέτης ήταν να καθορίσει τη βέλτιστη δόση της βαλσαρτάνης για τη μείωση της UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2. Στις 30 εβδομάδες, το ποσοστό μεταβολής στην UAE μειώθηκε σημαντικά κατά 36% σε σχέση με την τιμή έναρξης με βαλσαρτάνη 160 mg (95% CI: 22 έως 47%), και κατά 44% με βαλσαρτάνη 320 mg (95% CI: 31 έως 54%).

Συνήχθη το συμπέρασμα ότι 160-320 mg βαλσαρτάνης προκάλεσαν κλινικά σημαντικές μειώσεις στην UAE σε υπερτασικούς ασθενείς με διαβήτη τύπου 2.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μια μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, ή με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 που συνοδεύονταν από ένδειξη βλάβης των εσωτερικών οργάνων. Η VA NEPHRON-D ήταν μια μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και στη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων τους, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά και για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μια μελέτη, η οποία σχεδιάστηκε για να εξετάσει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μια καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω του αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα που παρουσίαζαν ενδιαφέρον (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν πιο συχνά στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Συνδεόμενες με την ινδαπαμίδη Μελέτες φάσης ΙΙ και ΙΙΙ με χρήση μονοθεραπείας έχουν δείξει αντιυπερτασική δράση που διαρκεί 24 ώρες. Αυτό παρατηρήθηκε σε δόσεις όπου η διουρητική δράση ήταν ήπιας έντασης.

Η αντιυπερτασική δραστηριότητα της ινδαπαμίδης σχετίζεται με τη βελτίωση της αρτηριακής διατασιμότητας και τη μείωση της αρτηριακής και της ολικής περιφερικής αντίστασης.

Η ινδαπαμίδη μειώνει την υπερτροφία της αριστερής κοιλίας.

Οι θειαζίδες και τα συναφή διουρητικά έχουν μια σταθεροποιημένη (πλατώ) θεραπευτική δράση πέρα από μια ορισμένη δόση, ενώ οι ανεπιθύμητες ενέργειες συνεχίζουν να αυξάνονται. Η δόση δεν πρέπει να αυξάνεται εάν η θεραπεία είναι αναποτελεσματική.

Έχει επίσης δειχθεί, στη βραχυπρόθεσμη, μεσοπρόθεσμη και μακροχρόνια θεραπεία σε υπερτασικούς ασθενείς ότι η ινδαπαμίδη:

- δεν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό των λιπιδίων: τριγλυκερίδια, LDL-χοληστερόλη και HDL- χοληστερόλη,

- δεν παρεμβαίνει στον μεταβολισμό των υδατανθράκων, ακόμη και σε διαβητικούς υπερτασικούς ασθενείς.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Μετά την από στόματος χορήγηση βαλσαρτάνης ως μονοθεραπεία, οι μέγιστες συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα επιτυγχάνονται σε 2–4 ώρες με δισκία και 1–2 ώρες με σκεύασμα διαλύματος. Η μέση απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα είναι 23% και 39% με δισκία και σκεύασμα διαλύματος, αντιστοίχως. Η συστηματική έκθεση και η μέγιστη συγκέντρωση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 1,7 φορές και 2,2 φορές υψηλότερες με το διάλυμα σε σύγκριση με τα δισκία.

Η τροφή μειώνει την έκθεση (όπως μετριέται από την AUC) στη βαλσαρτάνη κατά περίπου 40% και τη μέγιστη συγκέντρωση (C ) στο πλάσμα κατά περίπου 50%, παρόλο που 8 ώρες περίπου μετά τη max χορήγηση της δόσης, οι συγκεντρώσεις της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι παρόμοιες για την ομάδα υπό συνθήκες σίτισης και για την ομάδα υπό συνθήκες νηστείας. Αυτή η μείωση στην AUC, ωστόσο, δεν συνοδεύεται από κλινικά σημαντική μείωση στη θεραπευτική δράση, και επομένως η βαλσαρτάνη μπορεί να λαμβάνεται είτε με είτε χωρίς τροφή.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής της βαλσαρτάνης σε σταθεροποιημένη κατάσταση έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση είναι περίπου 17 λίτρα, δεικνύοντας ότι η βαλσαρτάνη δεν κατανέμεται εκτενώς στους ιστούς. Η βαλσαρτάνη δεσμεύεται ισχυρά με τις πρωτεΐνες ορού (94–97%), κυρίως με τη λευκωματίνη ορού.

Βιομετασχηματισμός Η βαλσαρτάνη δεν βιομετασχηματίζεται σε υψηλό βαθμό καθώς περίπου μόνο το 20% της δόσης ανακτάται ως μεταβολίτες. Ένας υδροξυμεταβολίτης έχει εντοπιστεί στο πλάσμα σε χαμηλές συγκεντρώσεις (λιγότερο από το 10% της AUC της βαλσαρτάνης). Αυτός ο μεταβολίτης είναι φαρμακολογικά αδρανής.

Αποβολή Η βαλσαρτάνη εμφανίζει κινητική πολυεκθετικής μείωσης (t <1 h και t περίπου 9 h). Η ½α ½β βαλσαρτάνη αποβάλλεται κυρίως μέσω χολικής απέκκρισης στα κόπρανα. (περίπου το 83% της δόσης) και μέσω νεφρικής απέκκρισης στα ούρα (περίπου το 13% της δόσης), κυρίως ως αμετάβλητο φάρμακο. Έπειτα από ενδοφλέβια χορήγηση, η κάθαρση της βαλσαρτάνης στο πλάσμα είναι περίπου 2 l/h και η νεφρικής της κάθαρση είναι 0,62 l/h (περίπου το 30% της συνολικής κάθαρσης). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της βαλσαρτάνης είναι 6 ώρες.

Ηλικιωμένοι Μια κάπως υψηλότερη συστηματική έκθεση στη βαλσαρτάνη παρατηρήθηκε σε ορισμένα ηλικιωμένα άτομα από ό,τι σε νεαρά άτομα. Ωστόσο, δεν έχει αποδειχθεί ότι αυτό έχει κάποια κλινική σημασία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Όπως αναμενόταν για μια ουσία όπου η νεφρική κάθαρση αντιπροσωπεύει μόνο το 30% της συνολικής κάθαρσης στο πλάσμα, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της νεφρικής λειτουργίας και της συστηματικής έκθεσης στη βαλσαρτάνη. Συνεπώς, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης >10 ml/min). Επί του παρόντος δεν υπάρχει εμπειρία σχετικά με την ασφαλή χρήση σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <10 ml/min και σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, επομένως η βαλσαρτάνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Η βαλσαρτάνη συνδέεται σε μεγάλο βαθμό με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και είναι απίθανο να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση.

Περίπου το 70% της δόσης που απορροφάται αποβάλλεται στη χολή, ουσιαστικά σε αμετάβλητη μορφή. Η βαλσαρτάνη δεν υφίσταται κάποιον αξιοσημείωτο βιομετασχηματισμό. Παρατηρήθηκε διπλασιασμός της έκθεσης (AUC) σε ασθενείς με ήπια έως μετρίου βαθμού ηπατική δυσλειτουργία σε σύγκριση με τα υγιή άτομα. Ωστόσο, δεν παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της συγκέντρωσης της βαλσαρτάνης στο πλάσμα έναντι του βαθμού της ηπατικής δυσλειτουργίας. Η βαλσαρτάνη δεν έχει μελετηθεί σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παραγράφους 4.2, 4.3 και 4.4).

Απορρόφηση Το κλάσμα της ινδαπαμίδης που απελευθερώνεται, απορροφάται ταχέως και πλήρως μέσω της γαστρεντερικής πεπτικής οδού. Η κατανάλωση τροφής αυξάνει ελαφρώς την ταχύτητα απορρόφησης αλλά δεν επηρεάζει την ποσότητα του φαρμάκου που απορροφάται. Το μέγιστο επίπεδο ορού μετά από μια μονή δόση εμφανίζεται περίπου 12 ώρες μετά την κατάποση, η επαναλαμβανόμενη χορήγηση μειώνει τη διακύμανση των επιπέδων στον ορό μεταξύ 2 δόσεων. Υπάρχει ενδοατομική μεταβλητότητα.

Κατανομή Η δέσμευση της ινδαπαμίδης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 79%. Ο χρόνος ημίσειας ζωής της αποβολής από το πλάσμα είναι 14 έως 24 ώρες (18 ώρες κατά μέσο όρο). Η σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται μετά από 7 ημέρες. Η επαναλαμβανόμενη χορήγηση δεν οδηγεί σε συσσώρευση.

Αποβολή Η αποβολή της ινδαπαμίδης γίνεται ουσιαστικά μέσω των ούρων (70% της δόσης) και των κοπράνων (22%) υπό τη μορφή αδρανών μεταβολιτών.

Νεφρική δυσλειτουργία Οι φαρμακοκινητικές παράμετροι της ινδαπαμίδης δεν μεταβάλλονται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα για τη βαλσαρτάνη δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας, ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Σε αρουραίους, οι τοξικές για τη μητέρα δόσεις βαλσαρτάνης (600 mg/kg/ημέρα) κατά τις τελευταίες ημέρες της κύησης και της γαλουχίας οδήγησαν σε χαμηλότερη επιβίωση, χαμηλότερη αύξηση βάρους και καθυστερημένη ανάπτυξη (αποκόλληση του πτερυγίου ωτός και διάνοιξη του ακουστικού πόρου) στους απογόνους (βλ. παράγραφο 4.6). Αυτές οι δόσεις σε αρουραίους (600 mg/kg/ημέρα)

είναι περίπου 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από στόματος δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή 60 kg).

Σε μη κλινικές μελέτες ασφάλειας, υψηλές δόσεις βαλσαρτάνης (200 έως 600 mg/kg σωματικού βάρους) προκάλεσαν σε αρουραίους μείωση των παραμέτρων των ερυθρών αιμοσφαιρίων (ερυθροκύτταρα, αιμοσφαιρίνη, αιματοκρίτης) και ενδείξεις μεταβολών στη νεφρική αιμοδυναμική (ελαφρώς αυξημένη ουρία πλάσματος και νεφρική σωληναριακή υπερπλασία και βασεοφιλία στα αρσενικά). Αυτές οι δόσεις σε αρουραίους (200 και 600 mg/kg/ημέρα) είναι περίπου 6 και 18 φορές η μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο σε βάση mg/m2 (οι υπολογισμοί θεωρούν ως δεδομένη μια από στόματος δόση 320 mg/ημέρα και έναν ασθενή 60 kg).

Στα marmoset σε παρόμοιες δόσεις, οι μεταβολές ήταν παρόμοιες αν και πιο σοβαρές, ιδίως στον νεφρό όπου οι μεταβολές εξελίχθηκαν σε νεφροπάθεια που περιλάμβανε αυξημένη ουρία και κρεατινίνη.

Υπερτροφία των νεφρικών παρασπειραματικών κυττάρων παρατηρήθηκε επίσης και στα δύο είδη.

Όλες οι μεταβολές θεωρήθηκαν ότι προκαλούνται από τη φαρμακολογική δράση της βαλσαρτάνης, η οποία προκαλεί παρατεταμένη υπόταση, ιδιαίτερα στα marmoset. Για τις θεραπευτικές δόσεις της βαλσαρτάνης στον άνθρωπο, η υπερτροφία των παρασπειραματικών κυττάρων του νεφρού δεν φαίνεται να έχει κάποια σημασία.

Η ινδαπαμίδη έχει δοκιμαστεί ως αρνητική όσον αφορά τις μεταλλαξιογόνες και καρκινογόνες ιδιότητες.

Οι υψηλότερες δόσεις που χορηγήθηκαν από στόματος σε διάφορα είδη ζώων (40 έως 8.000 φορές τη θεραπευτική δόση) έχουν δείξει παρόξυνση των διουρητικών ιδιοτήτων της ινδαπαμίδης. Τα κύρια συμπτώματα δηλητηρίασης κατά τη διάρκεια μελετών οξείας τοξικότητας με ινδαπαμίδη που χορηγήθηκε ενδοφλεβίως ή ενδοπεριτοναϊκά σχετίζονταν με τη φαρμακολογική δράση της ινδαπαμίδης, δηλ. βραδύπνοια και περιφερική αγγειοδιαστολή.

Μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας δεν έχουν δείξει εμβρυοτοξικότητα και τερατογένεση.

Η γονιμότητα δεν μειώθηκε ούτε σε αρσενικούς ούτε σε θηλυκούς αρουραίους.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Στρώση βαλσαρτάνης Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Κροσποβιδόνη Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό Στρώση ινδαπαμίδης Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Μαννιτόλη Υπρομελλόζη Πυριτίου οξείδιο, κολλοειδές άνυδρο Μαγνήσιο στεατικό Καρβομερή Σιδήρου οξείδιο κίτρινο (E172)

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

2 χρόνια

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

Το φαρμακευτικό αυτό προϊόν δεν απαιτεί ιδιαίτερες συνθήκες θερμοκρασίας για την φύλαξή του.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη (OPA/Al/PVC//Al): 10, 14, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ή 100 δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σε κουτί.

Κυψέλη (OPA/Al/PVC//Al), ημερολογιακή συσκευασία: 14, 28, 56 ή 84 δισκία ελεγχόμενης αποδέσμευσης, σε κουτί.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Σλοβενία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Λεπτομερείς πληροφορίες για το παρόν φαρμακευτικό προϊόν είναι διαθέσιμες στο δικτυακό τόπο του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων της Ελλάδας (http://www.eof.gr).