VANCOMYCIN-VOCATE — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Vancomycin/Vocate, 500 mg και 1000 mg, Κόνις για διάλυμα προς έγχυση

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Vancomycin/Vocate 500 mg: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 500 mg βανκομυκίνης υδροχλωρικής ισοδύναμης με 500.000 IU βανκομυκίνης.

Vancomycin/Vocate 1000 mg: Κάθε φιαλίδιο περιέχει 1000 mg βανκομυκίνης υδροχλωρικής ισοδύναμης με 1.000.000 IU βανκομυκίνης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Κόνις για διάλυμα προς έγχυση.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενδοφλέβια χορήγηση Η βανκομυκίνη ενδείκνυται σε όλες τις ηλικιακές ομάδες για τη θεραπεία των ακόλουθων λοιμώξεων (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1):

- επιπλεγμένες λοιμώξεις του δέρματος και των μαλακών μορίων (cSSTI)

- λοιμώξεις των οστών και των αρθρώσεων

- πνευμονία της κοινότητας (CAP)

- ενδονοσοκομειακή πνευμονία (HAP), συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίας που συνδέεται με τη χρήση αναπνευστήρα (VAP)

- λοιμώδης ενδοκαρδίτιδα

- οξεία βακτηριακή μηνιγγίτιδα

- βακτηριαιμία που εμφανίζεται σε συνδυασμό με, ή υπάρχει υποψία ότι σχετίζεται με οποιοδήποτε από τα παραπάνω.

Η βανκομυκίνη ενδείκνυται επίσης σε όλες τις ηλικιακές ομάδες για περιεγχειρητική αντιβακτηριακή προφύλαξη σε ασθενείς με υψηλό κίνδυνο ανάπτυξης βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας όταν υποβάλλονται σε σοβαρές χειρουργικές επεμβάσεις.

Η βανκομυκίνη ενδείκνυται σε όλες τις ηλικιακές ομάδες για τη θεραπεία λοίμωξης από Clostridioides difficile (CDI) (βλ. παραγράφους 4.2, 4.4 και 5.1).

Πρέπει να λαμβάνονται υπόψη οι επίσημες οδηγίες σχετικά με την ενδεικνυόμενη χρήση αντιβακτηριακών παραγόντων.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Όπου ενδείκνυται, η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους αντιβακτηριακούς παράγοντες.

Ενδοφλέβια χορήγηση

Η αρχική δόση πρέπει να βασίζεται στο συνολικό σωματικό βάρος. Οι επακόλουθες δοσολογικές προσαρμογές πρέπει να βασίζονται στις συγκεντρώσεις στον ορό, για να επιτευχθούν οι στοχευόμενες θεραπευτικές συγκεντρώσεις. Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η νεφρική λειτουργία, τόσο για τις μετέπειτα δόσεις όσο και για το διάστημα μεταξύ των χορηγούμενων δόσεων.

Ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω Η συνιστώμενη δόση είναι 15 έως 20 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 8 έως 12 ώρες (όχι μεγαλύτερη από 2 g ανά δόση).

Σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς, μπορεί να χορηγηθεί μια δόση εφόδου 25-30 mg/kg σωματικού βάρους, για να διευκολυνθεί η ταχεία επίτευξη της στοχευόμενης συγκέντρωσης βανκομυκίνης ορού.

Βρέφη και παιδιά ηλικίας από ενός μηνός μέχρι 12 ετών:

Η συνιστώμενη δόση είναι 10 έως 15 mg/kg σωματικού βάρους κάθε 6 ώρες (βλ. παράγραφο 4.4).

Τελειόμηνα νεογνά (από τη γέννηση έως 27 ημέρες μετά τη γέννηση) και πρόωρα νεογνά (από τη γέννηση έως την αναμενόμενη ημερομηνία τοκετού συν 27 ημέρες)

Για τον καθορισμό του δοσολογικού σχήματος για νεογνά, θα πρέπει να ζητείται η συμβουλή ενός νεογνολόγου. Ένας πιθανός τρόπος δοσολόγησης της βανκομυκίνης σε νεογνά απεικονίζεται στον ακόλουθο πίνακα (βλ. παράγραφο 4.4):

PMA: μετεμμηνορρυσιακή ηλικία (post-menstrual age) [(το διάστημα μεταξύ της πρώτης ημέρας του τελευταίου εμμηνορρυσιακού κύκλου και της γέννησης (ηλικία κύησης), συν το διάστημα μετά τη γέννηση (μεταγεννητική ηλικία)].

Περιεγχειρητική προφύλαξη βακτηριακής ενδοκαρδίτιδας σε όλες τις ηλικιακές ομάδες Η συνιστώμενη δόση είναι μια αρχική δόση 15 mg/kg πριν από την έναρξη της αναισθησίας.

Ανάλογα με τη διάρκεια της χειρουργικής επέμβασης, ενδέχεται να χρειαστεί μια δεύτερη δόση βανκομυκίνης.

Διάρκεια θεραπείας Η συνιστώμενη διάρκεια θεραπείας παρουσιάζεται στον παρακάτω πίνακα. Σε κάθε περίπτωση, η διάρκεια της θεραπείας πρέπει να προσαρμόζεται ανάλογα με τον τύπο και τη σοβαρότητα της λοίμωξης καθώς και την κλινική ανταπόκριση.

*Συνέχιση της αγωγής έως ότου να μην είναι απαραίτητη περαιτέρω αφαίρεση νεκρωμένου ιστού, ο ασθενής να παρουσιάζει κλινική βελτίωση και να είναι απύρετος για 48 έως 72 ώρες.

** Για τις λοιμώξεις προσθετικών αρθρώσεων, θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χορήγησης μεγαλύτερων κύκλων θεραπείας καταστολής, με από του στόματος κατάλληλα αντιβιοτικά.

***Η διάρκεια και η ανάγκη για συνδυαστική θεραπεία βασίζεται στον τύπο της βαλβίδας και το είδος του μικροοργανισμού.

Ειδικοί πληθυσμοί Ηλικιωμένοι Ενδέχεται να απαιτούνται χαμηλότερες δόσεις συντήρησης λόγω της μείωσης της νεφρικής λειτουργίας που σχετίζεται με την ηλικία.

Νεφρική δυσλειτουργία Σε ενήλικες και παιδιατρικούς ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο μιας αρχικής δόσης και στη συνέχεια η μέτρηση των κατώτερων συγκεντρώσεων (trough) βανκομυκίνης ορού, παρά ένα προγραμματισμένο δοσολογικό σχήμα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (Renal Replacement Therapy, RRT), λόγω πολλαπλών παραγόντων που ενδέχεται να επηρεάσουν τα επίπεδα βανκομυκίνης.

Σε ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική ανεπάρκεια, η δόση έναρξης δεν πρέπει να μειώνεται.

Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, προτείνεται να παρατείνεται το διάστημα μεταξύ των χορηγούμενων δόσεων, παρά να μειωθούν οι ημερήσιες δόσεις.

Θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που μπορούν να μειώσουν την κάθαρση βανκομυκίνης και/ή να επάγουν τις ανεπιθύμητες ενέργειες (βλ. παράγραφο 4.4).

Η βανκομυκίνη διαλύεται πτωχά κατά τη διαλείπουσα αιμοκάθαρση. Ωστόσο, η χρήση μεμβρανών υψηλής ροής και η συνεχής θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης (CRRT) αυξάνει την κάθαρση βανκομυκίνης και γενικά απαιτεί δοσολογία αντικατάστασης (συνήθως μετά τη συνεδρία αιμοκάθαρσης σε περίπτωση διαλείπουσας αιμοκάθαρσης).

Ενήλικες Οι προσαρμογές της δόσης σε ενήλικες ασθενείς μπορούν να βασιστούν στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR), όπως υπολογίζεται με βάση τον ακόλουθο τύπο:

Άνδρες: [Βάρος (kg) x 140 - ηλικία (έτη)] / 72 x κρεατινίνη ορού (mg/dl)

Γυναίκες: 0,85 x τιμή που υπολογίζεται από τον παραπάνω τύπο.

Η συνήθης δόση έναρξης για ενήλικες ασθενείς είναι 15 έως 20 mg/kg, η οποία μπορεί να χορηγείται κάθε 24 ώρες σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 20 και 49 ml/min. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης κάτω από 20 ml/λεπτό) ή για όσους υποβάλλονται σε θεραπεία νεφρικής υποκατάστασης, το κατάλληλο χρονικό διάστημα και ο αριθμός των επακόλουθων δόσεων εξαρτώνται κυρίως από τον τύπο RRT και θα πρέπει να βασίζονται στα κατώτερα επίπεδα της βανκομυκίνης ορού και την υπολειμματική νεφρική λειτουργία (βλ. παράγραφο 4.4). Ανάλογα με την κλινική κατάσταση, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο καθυστέρησης της επόμενης δόσης ενώ αναμένονται τα αποτελέσματα των επιπέδων βανκομυκίνης.

Σε σοβαρά πάσχοντες ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, δεν θα πρέπει να μειώνεται η αρχική δόση εφόδου (25 έως 30 mg/kg).

Οι δοσολογικές προσαρμογές σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έτους και άνω μπορούν να βασιστούν στο ρυθμό σπειραματικής διήθησης (eGFR), όπως υπολογίζεται από τον αναθεωρημένο τύπο κατά Schwartz:

EGFR (ml/min/1,73 m2) = (ύψος cm x 0,413) / κρεατινίνη ορού (mg/dl)

EGFR (ml/min/1,73 m2) = (ύψος cm x 36,2 / κρεατινίνη ορού (μmοl/l)

Για νεογνά και βρέφη ηλικίας κάτω του 1 έτους, θα πρέπει να ζητείται η γνώμη ειδικού, καθώς ο αναθεωρημένος τύπος κατά Schwartz δεν εφαρμόζεται γι’ αυτά.

Ενδεικτικές δοσολογικές συστάσεις για τον παιδιατρικό πληθυσμό παρουσιάζονται στον παρακάτω πίνακα και ακολουθούν τους ίδιους κανόνες με τους ενήλικες ασθενείς.

* Το κατάλληλο χρονικό διάστημα και ο αριθμός των επόμενων δόσεων εξαρτώνται κυρίως από τον τύπο RRT και θα πρέπει να βασίζονται στα επίπεδα βανκομυκίνης ορού που λαμβάνονται πριν από τη χορήγηση της δόσης και την υπολειμματική νεφρική λειτουργία.

Ανάλογα με την κλινική κατάσταση, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο καθυστέρησης της επόμενης δόσης εν αναμονή των αποτελεσμάτων των επιπέδων βανκομυκίνης.

Ηπατική δυσλειτουργία Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης σε ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια.

Εγκυμοσύνη Μπορεί να απαιτούνται σημαντικά αυξημένες δόσεις για την επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων ορού σε έγκυες γυναίκες (βλ. παράγραφο 4.6).

Παχύσαρκοι ασθενείς

Σε παχύσαρκους ασθενείς η αρχική δόση πρέπει να εξατομικεύεται ανάλογα με το συνολικό σωματικό βάρος, όπως σε μη παχύσαρκους ασθενείς.

Χορήγηση από του στόματος Ασθενείς ηλικίας 12 ετών και άνω Θεραπεία λοίμωξης από Clostridioides difficile (CDI):

Η συνιστώμενη δόση βανκομυκίνης είναι 125 mg κάθε 6 ώρες για 10 ημέρες για το πρώτο επεισόδιο μη σοβαρής CDI. Η δόση αυτή μπορεί να αυξηθεί σε 500 mg κάθε 6 ώρες για 10 ημέρες σε περίπτωση σοβαρής ή επιπλεγμένης νόσου. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2 g.

Σε ασθενείς με πολλαπλές υποτροπές, μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο αντιμετώπισης του τρέχοντος επεισοδίου CDI με βανκομυκίνη, 125 mg τέσσερις φορές ημερησίως για 10 ημέρες, και κατόπιν είτε σταδιακή μείωση της δόσης έως 125 mg ημερησίως είτε εφαρμογή παλμικού σχήματος, δηλ. 125-500 mg/ημερησίως κάθε 2-3 ημέρες για τουλάχιστον 3 εβδομάδες.

Νεογνά, βρέφη και παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών Η συνιστώμενη δόση βανκομυκίνης είναι 10 mg/kg από του στόματος κάθε 6 ώρες για 10 ημέρες. Η μέγιστη ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 2 g.

Η διάρκεια της θεραπείας με βανκομυκίνη μπορεί να εξατομικεύεται βάσει της κλινικής πορείας του κάθε ασθενή. Εφόσον είναι δυνατόν, θα πρέπει να διακόπτεται ο αντιβακτηριακός παράγοντας που θεωρείται ότι προκάλεσε CDI. Πρέπει να διασφαλίζεται επαρκής αντικατάσταση υγρών και ηλεκτρολυτών.

Παρακολούθηση των συγκεντρώσεων βανκομυκίνης ορού Η συχνότητα παρακολούθησης των επιπέδων τού φαρμάκου (Therapeutic Drug Monitoring, TDM) πρέπει να εξατομικεύεται βάσει της κλινικής κατάστασης και της θεραπευτικής ανταπόκρισης και μπορεί να κυμαίνεται από καθημερινή δειγματοληψία, που μπορεί να απαιτείται σε ορισμένους αιμοδυναμικά ασταθείς ασθενείς, έως τουλάχιστον μία φορά την εβδομάδα, σε σταθερούς ασθενείς που εμφανίζουν ανταπόκριση στη θεραπεία. Σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η συγκέντρωση της βανκομυκίνης στον ορό θα πρέπει να μετράται τη δεύτερη ημέρα της θεραπείας ακριβώς πριν την επόμενη δόση.

Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε διαλείπουσα αιμοκάθαρση, τα επίπεδα βανκομυκίνης πρέπει να λαμβάνονται συνήθως πριν από την έναρξη της συνεδρίας αιμοκάθαρσης.

Μετά την από του στόματος χορήγηση, θα πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις ορού βανκομυκίνης σε ασθενείς με φλεγμονώδεις διαταραχές του εντέρου (βλ. παράγραφο 4.4).

Τα κατώτερα θεραπευτικά επίπεδα βανκομυκίνης στο αίμα πρέπει κανονικά να είναι 10-20 mg/l, και εξαρτώνται από την περιοχή της λοίμωξης και την ευαισθησία του παθογόνου παράγοντα. Τα κλινικά εργαστήρια συνήθως συστήνουν τιμές 15-20 mg/l για τα κατώτερα επίπεδα, για την καλύτερη κάλυψη παθογόνων ταξινομημένων ως ευαίσθητα με MIC ≥1 mg/l (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Μέθοδοι, βασιζόμενες σε μοντέλα, ενδέχεται να είναι χρήσιμες, στην πρόβλεψη εξατομικευμένων δοσολογικών απαιτήσεων, για την επίτευξη επαρκούς AUC. Η προσέγγιση,

βάσει προτύπων, μπορεί να χρησιμοποιηθεί τόσο στον υπολογισμό εξατομικευμένων δόσεων έναρξης όσο και στις δοσολογικές προσαρμογές με βάση τα αποτελέσματα TDM (βλ.

παράγραφο 5.1).

Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χορήγηση Η ενδοφλέβια βανκομυκίνη χορηγείται συνήθως μέσω διαλείπουσας έγχυσης. Οι δοσολογικές συστάσεις που περιγράφονται σε αυτή την παράγραφο για την ενδοφλέβια οδό αντιστοιχούν σε αυτόν τον τρόπο χορήγησης.

Η βανκομυκίνη χορηγείται μόνον μέσω βραδείας ενδοφλέβιας έγχυσης, διάρκειας τουλάχιστον μίας ώρας ή μέγιστου ρυθμού 10 mg/min (όποιο από τα δύο διαρκεί περισσότερο) και επαρκώς αραιωμένη (τουλάχιστον 100 ml ανά 500 mg ή τουλάχιστον 200 ml ανά 1000 mg ) (βλ. παράγραφο 4.4).

Ασθενείς για τους οποίους απαιτείται περιορισμός των χορηγούμενων υγρών, μπορούν επίσης να λάβουν ένα διάλυμα 500 mg/50 ml ή 1000 mg/100 ml. Ωστόσο, ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την έγχυση μπορεί να αυξηθεί με αυτές τις υψηλότερες συγκεντρώσεις.

Για πληροφορίες σχετικά με την προετοιμασία του διαλύματος, παρακαλούμε να ανατρέξετε στην παράγραφο 6.6.

Η συνεχής έγχυση βανκομυκίνης μπορεί να εξεταστεί π.χ. σε ασθενείς με ασταθή κάθαρση βανκομυκίνης.

Η κατάλληλη δόση από του στόματος, μπορεί να αραιωθεί σε ένα ποτήρι νερό και να δοθεί στον ασθενή να το πιεί. Συνήθη αρωματικά σιρόπια μπορούν να προστεθούν στο διάλυμα για βελτίωση της γεύσης του, στην περίπτωση της από του στόματος χορήγησης. Το αραιωμένο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί μέσω ρινογαστρικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 6.6).

Η υδροχλωρική βανκομυκίνη δεν είναι δραστική από του στόματος για άλλες μορφές λοιμώξεων, πέραν της λοίμωξης από Clostridioides difficile.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 (βλ. παράγραφο 4.4).

Η βανκομυκίνη δεν πρέπει να χορηγείται ενδομυϊκά λόγω του κινδύνου νέκρωσης του σημείου χορήγησης.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας Σοβαρές και, σε ορισμένες περιπτώσεις, θανατηφόρες αντιδράσεις υπερευαισθησίας είναι πιθανές (βλ. παραγράφους 4.3 και 4.8). Σε περίπτωση αντιδράσεων υπερευαισθησίας, η θεραπεία με βανκομυκίνη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να εφαρμόζονται τα επαρκή μέτρα επείγουσας κατάστασης.

Σε ασθενείς που λαμβάνουν βανκομυκίνη για μεγαλύτερη χρονική περίοδο ή ταυτόχρονα με άλλα φάρμακα που μπορεί να προκαλέσουν ουδετεροπενία ή ακοκκιοκυτταραιμία, πρέπει να παρακολουθείται σε τακτά χρονικά διαστήματα ο αριθμός των λευκοκυττάρων. Όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν βανκομυκίνη πρέπει να υποβάλλονται σε περιοδικές αιματολογικές εξετάσεις, ανάλυση ούρων, εξετάσεις ηπατικής και νεφρικής λειτουργίας.

Η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με αλλεργικές αντιδράσεις στην τεϊκοπλανίνη, καθώς μπορεί να εμφανιστεί διασταυρούμενη υπερευαισθησία, συμπεριλαμβανομένου και θανατηφόρου αναφυλακτικού σοκ.

Εύρος αντιβακτηριακής δράσης Το εύρος της αντιβακτηριακής δράσης της βανκομυκίνης περιορίζεται στους Gram θετικούς μικροοργανισμούς. Δεν είναι κατάλληλη για χορήγηση ως μονοθεραπεία για την αντιμετώπιση ορισμένων τύπων λοιμώξεων, εκτός εάν ο παθογόνος παράγοντας είναι ήδη γνωστό και τεκμηριωμένο ότι είναι ευαίσθητος ή υπάρχει ισχυρή υποψία ότι το/τα πιο πιθανό/ά παθογόνο/α προσφέρεται/ονται για θεραπεία με βανκομυκίνη.

Για την ορθολογική χρήση της βανκομυκίνης θα πρέπει να λαμβάνονται υπόψη το εύρος της βακτηριακής δράσης, το προφίλ ασφαλείας και η καταλληλότητα της καθιερωμένης αντιβακτηριακής θεραπείας για τον εκάστοτε ασθενή.

Ωτοτοξικότητα Η ωτοτοξικότητα, η οποία μπορεί να είναι παροδική ή μόνιμη (βλ. παράγραφο 4.8), έχει αναφερθεί για ασθενείς με προηγούμενη κώφωση, οι οποίοι έλαβαν υπέρμετρες δόσεις ενδοφλεβίως ή ελάμβαναν ταυτόχρονα θεραπεία με άλλη ωτοτοξική δραστική ουσία όπως μία αμινογλυκοσίδη. Η βανκομυκίνη θα πρέπει επίσης να αποφεύγεται σε ασθενείς με προηγούμενη απώλεια ακοής. Εμβοές μπορεί να προηγηθούν της κώφωσης. Η εμπειρία από άλλα αντιβιοτικά υποδηλώνει ότι η κώφωση μπορεί να είναι προοδευτική παρά τη διακοπή της θεραπείας. Για να μειωθεί ο κίνδυνος ωτοτοξικότητας, τα επίπεδα στο αίμα πρέπει να προσδιορίζονται περιοδικά και συστήνεται περιοδικός έλεγχος της ακουστικής λειτουργίας.

Οι ηλικιωμένοι είναι ιδιαίτερα επιρρεπείς στην ακουστική βλάβη. Η παρακολούθηση της αιθουσαίας και ακουστικής λειτουργίας, στους ηλικιωμένους ασθενείς, πρέπει να πραγματοποιείται τόσο κατά τη διάρκεια όσο και μετά τη θεραπεία. Θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη ή η διαδοχική χρήση άλλων ωτοτοξικών ουσιών.

Αντιδράσεις που σχετίζονται με την έγχυση Η ταχεία bolus χορήγηση (δηλ. σε διάστημα μερικών λεπτών) ενδέχεται να σχετίζεται με υπερβολική υπόταση (συμπεριλαμβανομένης της καταπληξίας και σπάνια της καρδιακής ανακοπής), αντιδράσεις τύπου ισταμίνης και κηλιδοβλατιδώδες ή ερυθηματώδες εξάνθημα (“σύνδρομο ερυθρού ανθρώπου” ή “σύνδρομο ερυθρού λαιμού”). Η βανκομυκίνη θα πρέπει να εγχέεται βραδέως ως αραιό διάλυμα (2,5 έως 5,0 mg/ml), με ρυθμό όχι μεγαλύτερο από 10 mg/λεπτό και εντός διαστήματος τουλάχιστον 60 λεπτών, για να αποφεύγονται αντιδράσεις που σχετίζονται με την ταχεία έγχυση. Η διακοπή της έγχυσης συνήθως έχει ως αποτέλεσμα την ταχεία παύση αυτών των αντιδράσεων.

Η συχνότητα των αντιδράσεων που σχετίζονται με την έγχυση (υπόταση, έξαψη, ερύθημα, κνίδωση και κνησμός) αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αναισθητικών παραγόντων (βλ. παράγραφο 4.5). Το σύμπτωμα αυτό μπορεί να μειωθεί με τη χορήγηση βανκομυκίνης με έγχυση για τουλάχιστον 60 λεπτά, πριν από την επαγωγή αναισθησίας.

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs)

Σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCARs) συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), της αντίδρασης φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) και της οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP), οι οποίες μπορεί να είναι απειλητικές για τη ζωή ή θανατηφόρες, έχουν αναφερθεί σε συνδυασμό με τη θεραπεία με βανκομυκίνη (βλέπε παράγραφο 4.8). Οι περισσότερες από αυτές τις αντιδράσεις εμφανίστηκαν μέσα σε λίγες ημέρες και έως οκτώ εβδομάδες μετά την έναρξη της θεραπείας με βανκομυκίνη.

Κατά το χρόνο έναρξης οι ασθενείς θα πρέπει να ενημερώνονται σχετικά με τα σημεία και τα συμπτώματα και θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για σοβαρές δερματικές αντιδράσεις.

Εάν εμφανιστούν σημεία και συμπτώματα που υποδηλώνουν αυτές τις αντιδράσεις, η βανκομυκίνη πρέπει να διακοπεί αμέσως και να εξεταστεί μια εναλλακτική θεραπεία. Εάν ο ασθενής έχει αναπτύξει SCAR λόγω της χρήσης βανκομυκίνης, η βανκομυκίνη δεν πρέπει να επαναχορηγηθεί σε καμία άλλη χρονική στιγμή.

Αντιδράσεις σχετιζόμενες με το σημείο χορήγησης Πόνος και θρομβοφλεβίτιδα, ενίοτε σοβαρά, ενδέχεται να εμφανιστούν σε πολλούς ασθενείς που λαμβάνουν ενδοφλέβια βανκομυκίνη. Η συχνότητα και σοβαρότητα της θρομβοφλεβίτιδας μπορεί να ελαχιστοποιηθούν με την αργή χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος, ως αραιωμένο διάλυμα (βλ. παράγραφο 4.2) και με τακτική εναλλαγή των σημείων έγχυσης.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της βανκομυκίνης για χορήγηση ενδορραχιαία, ενδοοσφυϊκά και ενδοκοιλιακά, δεν έχει τεκμηριωθεί.

Νεφροτοξικότητα Η βανκομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, συμπεριλαμβανομένης της ανουρίας, καθώς η πιθανότητα εμφάνισης τοξικών επιδράσεων είναι πολύ υψηλότερη παρουσία παρατεταμένων υψηλών συγκεντρώσεων στο αίμα. Ο κίνδυνος τοξικότητας αυξάνεται από τις υψηλές συγκεντρώσεις στο αίμα ή την παρατεταμένη θεραπεία.

Σε θεραπεία υψηλής δόσης και μακροπρόθεσμης χρήσης ενδείκνυται η τακτική παρακολούθηση των επιπέδων της βανκομυκίνης στο αίμα, ιδιαίτερα σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία ή μειωμένη ικανότητα ακοής καθώς και σε περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης νεφροτοξικών ή ωτοτοξικών ουσιών, αντίστοιχα (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.5).

Οι τρέχουσες δοσολογικές συστάσεις για ενδοφλέβια χορήγηση στον παιδιατρικό πληθυσμό, ιδίως σε παιδιά κάτω των 12 ετών, ενδέχεται να οδηγήσουν σε υποθεραπευτικά επίπεδα βανκομυκίνης σε σημαντικό αριθμό παιδιών. Ωστόσο, η ασφάλεια της αυξημένης δοσολογίας βανκομυκίνης δεν έχει επαρκώς αξιολογηθεί και δόσεις υψηλότερες από 60 mg/kg/ημέρα δεν μπορούν γενικά να συστηθούν.

Η βανκομυκίνη πρέπει να χρησιμοποιείται με ιδιαίτερη προσοχή σε πρόωρα νεογνά και νεαρά βρέφη, λόγω της νεφρικής τους ανωριμότητας και της πιθανής αύξησης της συγκέντρωσης βανκομυκίνης στον ορό. Επομένως, οι συγκεντρώσεις βανκομυκίνης στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά σε αυτά τα παιδιά. Η συγχορήγηση βανκομυκίνης και αναισθητικών παραγόντων έχει συσχετιστεί με ερύθημα και ερύθημα με έξαψη τύπου ισταμίνης στα παιδιά. Ομοίως, η συγχορήγηση με νεφροτοξικούς παράγοντες όπως αμινογλυκοσίδες, ΜΣΑΦ (π.χ. ιβουπροφένη για το κλείσιμο ανοικτού αρτηριακού πόρου) ή αμφοτερικίνη Β σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο νεφροτοξικότητας (βλ. παράγραφο 4.5) και συνεπώς συνιστάται συχνότερη παρακολούθηση των επιπέδων βανκομυκίνης στον ορό και της νεφρικής λειτουργίας.

Χρήση στους ηλικιωμένους Η φυσιολογική μείωση της σπειραματικής διήθησης με την αύξηση της ηλικίας ενδέχεται να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις βανκομυκίνης ορού εάν η δοσολογία δεν προσαρμοστεί (βλ. παράγραφο 4.2).

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις με αναισθητικούς παράγοντες Η προκαλούμενη από την αναισθησία καταστολή του μυοκαρδίου μπορεί να ενισχυθεί από τη βανκομυκίνη. Κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, οι δόσεις πρέπει να είναι καλά αραιωμένες και να χορηγούνται αργά με στενή παρακολούθηση της καρδιακής λειτουργίας. Αλλαγές με σκοπό τη προσαρμογή της θέσης θα πρέπει να καθυστερούν έως ότου ολοκληρωθεί η έγχυση (βλ. παράγραφο 4.5).

Ψευδομεμβρανώδης εντεροκολίτιδα Σε περίπτωση σοβαρής εμμένουσας διάρροιας, πρέπει να λαμβάνεται υπόψη το ενδεχόμενο ψευδομεμβρανώδους εντεροκολίτιδας που μπορεί να είναι απειλητική για τη ζωή (βλ.

παράγραφο 4.8). Δεν πρέπει να χορηγούνται αντιδιαρροϊκά φάρμακα.

Επιλοίμωξη Η παρατεταμένη χρήση βανκομυκίνης μπορεί να οδηγήσει σε υπερανάπτυξη μη ευαίσθητων οργανισμών και ως εκ τούτου είναι απαραίτητη η προσεκτική παρακολούθηση του ασθενούς.

Εάν κατά τη διάρκεια της θεραπείας εμφανιστεί επιλοίμωξη, πρέπει να λαμβάνονται τα κατάλληλα μέτρα.

Οφθαλμικές διαταραχές Η βανκομυκίνη δεν έχει εγκριθεί για ενδοθαλαμική ή ενδοϋαλοειδική χρήση, συμπεριλαμβανομένης της προφύλαξης από ενδοφθαλμίτιδα.

Αιμορραγική αποφρακτική αγγειίτιδα του αμφιβληστροειδούς (HORV), συμπεριλαμβανομένης της μόνιμης απώλειας όρασης, έχουν παρατηρηθεί σε μεμονωμένες περιπτώσεις μετά από ενδοθαλαμική ή ενδοϋαλοειδική χορήγηση της βανκομυκίνης κατά τη διάρκεια ή μετά από χειρουργική επέμβαση καταρράκτη.

Η ενδοφλέβια χορήγηση βανκομυκίνης δεν είναι αποτελεσματική για την αντιμετώπιση λοίμωξης από Clostridioides difficile. Για αυτή την ένδειξη, η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται από του στόματος.

Ο έλεγχος για αποικισμό ή παραγωγή τοξινών από το Clostridioides difficile δεν συστήνεται σε παιδιά ηλικίας μικρότερης του ενός έτους, λόγω του υψηλού ποσοστού ασυμπτωματικού αποικισμού, εκτός εάν υπάρχει σοβαρή διάρροια σε βρέφη με παράγοντες κινδύνου για στάση, όπως η νόσος Hirschsprung, εγχειρισθείσα ατρησία πρωκτού ή άλλες σοβαρές διαταραχές κινητικότητας. Θα πρέπει πάντα να αναζητούνται εναλλακτικές αιτιολογίες και να αποδεικνύεται η εντεροκολίτιδα από Clostridioides difficile.

Δυνατότητα συστηματικής απορρόφησης Η απορρόφηση ενδέχεται να ενισχυθεί σε ασθενείς με φλεγμονώδεις διαταραχές του εντερικού βλεννογόνου ή με ψευδομεμβρανώδη κολίτιδα επαγόμενη από το Clostridioides difficile. Αυτοί οι ασθενείς μπορεί να διατρέχουν κίνδυνο εμφάνισης ανεπιθύμητων

ενεργειών, ειδικά εάν υπάρχει συνοδός νεφρική δυσλειτουργία. Όσο σοβαρότερη είναι η νεφρική δυσλειτουργία, τόσο μεγαλύτερος είναι ο κίνδυνος εμφάνισης ανεπιθύμητων ενεργειών που σχετίζονται με την παρεντερική χορήγηση βανκομυκίνης. Σε ασθενείς με φλεγμονώδεις διαταραχές του εντερικού βλεννογόνου πρέπει να παρακολουθούνται οι συγκεντρώσεις βανκομυκίνης στον ορό.

Νεφροτοξικότητα Κατά τη θεραπεία ασθενών με υποκείμενη νεφρική δυσλειτουργία ή ασθενών που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με αμινογλυκοσίδη ή άλλα νεφροτοξικά φάρμακα πρέπει να πραγματοποιείται συνεχής παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας.

Ωτοτοξικότητα Ο συνεχής έλεγχος της ακουστικής λειτουργίας ενδέχεται να βοηθήσει στον περιορισμό του κινδύνου ωτοτοξικότητας σε ασθενείς με υποκείμενη απώλεια ακοής ή ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα θεραπεία με ωτοτοξικό παράγοντα όπως μία αμινογλυκοσίδη.

Φαρμακευτικές αλληλεπιδράσεις φαρμάκων με παράγοντες κατά της κινητικότητας και αναστολείς αντλιών πρωτονίων Θα πρέπει να αποφεύγονται παράγοντες κατά της κινητικότητας και να επανεξετάζεται η χρήση αναστολέων αντλίας πρωτονίων (βλ λήμμα 4.5).

Ανάπτυξη ανθεκτικών βακτηρίων Η από του στόματος χρήση της βανκομυκίνης αυξάνει την πιθανότητα εμφάνισης πληθυσμών εντεροκόκκων ανθεκτικών στη βανκομυκίνη στο γαστρεντερικό σωλήνα. Κατά συνέπεια, συνιστάται συνετή χρήση της από του στόματος βανκομυκίνης.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η ταυτόχρονη χορήγηση βανκομυκίνης και αναισθητικών φαρμάκων έχει συσχετισθεί με ερύθημα και “έξαψη με ερυθρότητα” τύπου ισταμίνης καθώς και με αναφυλακτικές αντιδράσεις.

Υπήρξαν αναφορές ότι η συχνότητα των συμβαμάτων που σχετίζονται με την έγχυση αυξάνεται με την ταυτόχρονη χορήγηση αναισθητικών παραγόντων. Τα συμβάματα που σχετίζονται με την έγχυση μπορούν να ελαχιστοποιηθούν με τη χορήγηση βανκομυκίνης ως έγχυση 60 λεπτών, πριν από την επαγωγή της αναισθησίας. Κατά τη διάρκεια της αναισθησίας, οι δόσεις πρέπει να αραιώνονται στα 5 mg/ml ή λιγότερα και να χορηγούνται αργά με στενή καρδιακή παρακολούθηση. Οι αλλαγές θέσης θα πρέπει να καθυστερούν έως ότου ολοκληρωθεί η έγχυση για να γίνεται δυνατή η ρύθμιση της στάσης.

Η σύγχρονη καθώς και η διαδοχική συστηματική ή τοπική χρήση άλλων εν δυνάμει ωτοτοξικών, νευροτοξικών ή νεφροτοξικών φαρμάκων, όπως αμφοτερικίνη Β, αμινογλυκοσίδες, βακιτρακίνη, πολυμυξίνη Β, πιπερακιλλίνη/ταζομπακτάμη, κολιστίνη, βιομυκίνη ή σισπλατίνη, τα διουρητικά της αγγύλης και τα NSAIDs μπορεί να αυξήσει την νεφροτοξικότητα και/ή την ωτοτοξικότητα της βανκομυκίνης και επομένως απαιτούν προσεκτική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Παράγραφο 4.4).

Από του στόματος χορήγηση: θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη η διακοπή των αναστολέων της αντλίας πρωτονίων και των παραγόντων κατά της κινητικότητας του εντέρου, σύμφωνα με τις τοπικές κατευθυντήριες οδηγίες για τη θεραπεία της λοίμωξης από Clostridioides difficile.

4.6 Κύηση και γαλουχία

Κύηση Μελέτες τερατογένεσης έχουν πραγματοποιηθεί με δόση 5 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης σε αρουραίους και 3 φορές μεγαλύτερες της ανθρώπινης δόσης σε κουνέλια, και δεν αποκάλυψαν ενδείξεις βλάβης στο έμβρυο λόγω βανκομυκίνης. Σε μία ελεγχόμενη κλινική μελέτη, αξιολογήθηκαν οι δυνητικά ωτοτοξικές και νεφροτοξικές επιδράσεις της υδροχλωρικής βανκομυκίνης σε βρέφη όταν το φάρμακο χορηγήθηκε σε έγκυες γυναίκες για σοβαρές σταφυλοκοκκικές λοιμώξεις που περιέπλεκαν την ενδοφλέβια κατάχρηση του φαρμάκου. Η υδροχλωρική βανκομυκίνη βρέθηκε στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Δεν παρατηρήθηκε νευροαισθητήρια απώλεια ακοής ή νεφροτοξικότητα αποδοτέα στη βανκομυκίνη. Ένα βρέφος, η μητέρα του οποίου έλαβε βανκομυκίνη στο τρίτο τρίμηνο, εμφάνισε επαγόμενη απώλεια ακοής που δεν μπορούσε να αποδοθεί στη βανκομυκίνη.

Επειδή η βανκομυκίνη έχει χορηγηθεί μόνο κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο, δεν είναι γνωστό αν προκαλεί βλάβη στο έμβρυο. Η βανκομυκίνη πρέπει να χορηγείται στην εγκυμοσύνη μόνον εφόσον είναι σαφώς απαραίτητο και τα επίπεδα στο αίμα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να ελαχιστοποιηθεί ο κίνδυνος τοξικότητας του εμβρύου. Έχει αναφερθεί, ωστόσο, ότι οι έγκυες ασθενείς μπορεί να απαιτήσουν σημαντικά αυξημένες δόσεις βανκομυκίνης για να επιτευχθούν θεραπευτικές συγκεντρώσεις στον ορό.

Θηλασμός Η υδροχλωρική βανκομυκίνη εκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Πρέπει να δίνεται προσοχή όταν η βανκομυκίνη χορηγείται σε θηλάζουσα γυναίκα. Είναι απίθανο ένα θηλάζον βρέφος να μπορεί να απορροφήσει σημαντική ποσότητα βανκομυκίνης από τη γαστρο-εντερική οδό του.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Η βανκομυκίνη έχει ελάχιστη ή καμία επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες επιδράσεις

Περίληψη του προφίλ ασφαλείας Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι η φλεβίτιδα, οι ψευδο-αλλεργικές αντιδράσεις και η έξαψη στις ανώτερες περιοχές του σώματος (“σύνδρομο ερυθρού λαιμού”) και συνδέονται με την πολύ γρήγορη ενδοφλέβια έγχυση της βανκομυκίνης.

Η απορρόφηση της βανκομυκίνης από τον γαστρεντερικό σωλήνα είναι αμελητέα. Ωστόσο, σε περίπτωση σοβαρής φλεγμονής του εντερικού βλεννογόνου, ιδίως σε συνδυασμό με νεφρική ανεπάρκεια, μπορεί να εμφανιστούν ανεπιθύμητες ενέργειες που προκύπτουν όταν η βανκομυκίνη χορηγείται παρεντερικά.

Έχουν αναφερθεί σοβαρές δερματικές ανεπιθύμητες ενέργειες (SCAR), συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS), της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN), της αντίδρασης φαρμάκου με ηωσινοφιλία και συστηματικών συμπτωμάτων (DRESS) και της οξείας γενικευμένης εξανθηματικής φλυκταίνωσης (AGEP)

σε συνδυασμό με τη θεραπεία με βανκομυκίνη (βλ. παράγραφο 4.4).

Ανεπιθύμητες ενέργειες σε μορφή πίνακα Σε κάθε ομάδα συχνοτήτων, οι ανεπιθύμητες ενέργειες παρουσιάζονται με φθίνουσα σειρά σοβαρότητας.

Οι ανεπιθύμητες αντιδράσεις που αναφέρονται παρακάτω ορίζονται σύμφωνα με τη σύμβαση κατά MedDRA και τη βάση δεδομένων για την κατηγορία οργανικού συστήματος :

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), Όχι συχνές (≥ 1/1,000 έως <1/100), Σπάνιες (≥ 1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000), Μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών φαρμάκου Αναστρέψιμη ουδετεροπενία, που αρχίζει συνήθως μία ή περισσότερες εβδομάδες μετά την έναρξη της ενδοφλέβιας αγωγής ή μετά από συνολική δόση μεγαλύτερη από 25 g.

Κατά τη διάρκεια ή λίγο μετά από ταχεία έγχυση μπορεί να εμφανιστούν αναφυλακτικές/ αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις συμπεριλαμβανομένου συριγμού. Οι αντιδράσεις υποχωρούν με τη διακοπή της χορήγησης, γενικά σε διάστημα από 20 λεπτά έως 2 ώρες. Η βανκομυκίνη πρέπει να εγχύεται αργά (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Νέκρωση μπορεί να παρουσιαστεί με την ενδομυϊκή χορήγηση.

Οι εμβοές, πιθανώς πριν από την εμφάνιση κώφωσης, πρέπει να θεωρούνται ως ένδειξη διακοπής της θεραπείας.

Η ωτοτοξικότητα έχει κυρίως αναφερθεί σε ασθενείς που έλαβαν υψηλές δόσεις ή ασθενείς σε συγχορηγούμενη θεραπεία με άλλο ωτοτοξικό φαρμακευτικό προϊόν, όπως αμινογλυκοσίδες, ή ασθενείς με προϋπάρχουσα μείωση της νεφρικής λειτουργίας ή της ακοής.

Το προφίλ ασφάλειας είναι γενικά σταθερό μεταξύ παιδιατρικών και ενηλίκων ασθενών. Η νεφροτοξικότητα έχει περιγραφεί στα παιδιά, συνήθως σχετιζόμενη με άλλους νεφροτοξικούς παράγοντες όπως οι αμινογλυκοσίδες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους/κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς:

Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 21 32040380/337 Φαξ: + 30 21 06549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συνιστάται υποστηρικτική φροντίδα, με διατήρηση της σπειραματικής διήθησης. Η βανκομυκίνη αποβάλλεται ελάχιστα από το αίμα μέσω της αιμοκάθαρσης ή της περιτοναϊκής διύλισης. Η αιμοδιήθηση με ρητίνη Amberlite XAD-4 έχει αναφερθεί ότι έχει περιορισμένο όφελος.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία:

Αντιβακτηριακά γλυκοπεπτίδια (παρεντερική χορήγηση), κωδικός ATC: J01XA01 Αντιβιοτικά κατά των εντερικών λοιμώξεων (από του στόματος χορήγηση), κωδικός ATC:

A07AA09 Μηχανισμός δράσης Η βανκομυκίνη είναι ένα τρικυκλικό γλυκοπεπτιδικό αντιβιοτικό που αναστέλλει τη σύνθεση του κυτταρικού τοιχώματος στα ευαίσθητα βακτήρια, μέσω της σύνδεσής της με υψηλή συγγένεια στο D- αλανυλ-D-αλανινο τελικό άκρο των πρόδρομων μονάδων του κυτταρικού τοιχώματος. Το φάρμακο είναι αργά βακτηριοκτόνο σε διαιρούμενους μικροοργανισμούς.

Επιπλέον, εμποδίζει τη διαπερατότητα της βακτηριακής κυτταρικής μεμβράνης και τη σύνθεση RNA.

Φαρμακοκινητική/Φαρμακοδυναμική σχέση Η δράση της βανκομυκίνης είναι ανεξάρτητη των συγκεντρώσεών της και η περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης (Area Under the Curve, AUC) διαιρούμενη με την ελάχιστη ανασταλτική συγκέντρωση (Minimum Inhibitory Concentration, MIC) του στοχευόμενου μικροοργανισμού αποτελεί την πρωταρχική προγνωστική παράμετρο αποτελεσματικότητας.

Βάσει in vitro, ζωικών και περιορισμένων ανθρώπινων δεδομένων, μία αναλογία AUC/MIC ίση με 400 έχει καθιερωθεί ως PK/PD στόχος για την επίτευξη κλινικής αποτελεσματικότητας με βανκομυκίνη. Για την επίτευξη αυτού του στόχου όταν η MIC είναι ≥ 1,0 mg/l, απαιτούνται δοσολογικά σχήματα στο ανώτερο εύρος και υψηλές κατώτερες συγκεντρώσεις ορού (15-20 mg/l) (βλ. παράγραφο 4.2).

Μηχανισμός αντοχής Η επίκτητη αντοχή στα γλυκοπεπτίδια είναι πιο συχνή στους εντερόκοκκους και βασίζεται στην απόκτηση διαφόρων van γονιδιακών συμπλεγμάτων που τροποποιούν την D-αλανυλ-D- αλανίνη στόχο σε D-αλανυλ-D-γαλακτικό ή D-αλανυλο-D-σερίνη με τις οποίες η βανκομυκίνη συνδέεται ασθενώς. Σε ορισμένες χώρες παρατηρείται αυξημένος αριθμός περιστατικών αντοχής, ιδίως εντερόκοκκων, ενώ είναι ιδιαιτέρως ανησυχητικά πολυανθεκτικά στελέχη Enterococcus faecium.

Γονίδια van έχουν βρεθεί σπάνια σε Staphylococcus aureus, όπου αλλαγές στη δομή του κυτταρικού τοιχώματος οδηγούν σε “ενδιάμεση” ευαισθησία, πιο συχνά ετερογενή. Επίσης, έχουν αναφερθεί ανθεκτικά στη μεθικιλλίνη στελέχη σταφυλόκοκκου (MRSA), με μειωμένη ευαισθησία στη βανκομυκίνη. Η μειωμένη ευαισθησία ή η αντοχή των Staphylococcus στη βανκομυκίνη δεν είναι καλά κατανοητή. Απαιτούνται αρκετά γενετικά στοιχεία και πολλαπλές μεταλλάξεις.

Δεν υπάρχει διασταυρούμενη αντοχή μεταξύ της βανκομυκίνης και αντιβιοτικών άλλων τάξεων. Διασταυρούμενη αντοχή εμφανίζεται με άλλα γλυκοπεπτιδικά αντιβιοτικά, όπως η τεϊκοπλανίνη. Η ανάπτυξη δευτερογενούς αντοχής κατά τη διάρκεια της θεραπείας είναι σπάνια.

Συνέργεια Ο συνδυασμός βανκομυκίνης με αντιβιοτικό αμινογλυκοσίδης έχει συνεργική δράση έναντι πολλών στελεχών Staphylococcus aureus, μη εντεροκοκκικών ομάδων D-στρεπτόκοκκων, εντερόκοκκων και στρεπτόκοκκων της ομάδας viridans. Ο συνδυασμός βανκομυκίνης με κεφαλοσπορίνη έχει συνεργική δράση έναντι ορισμένων στελεχών Staphylococcus

epidermidis, ανθεκτικών στην οξακιλλίνη, ενώ ο συνδυασμός βανκομυκίνης με ριφαμπικίνη έχει συνεργική δράση έναντι του Staphylococcus epidermidis και μερική συνεργική δράση έναντι ορισμένων στελεχών Staphylococcus aureus. Καθώς η βανκομυκίνη σε συνδυασμό με κεφαλοσπορίνη ενδέχεται να έχει και ανταγωνιστική δράση έναντι κάποιων στελεχών Staphylococcus epidermidis και σε συνδυασμό με ριφαμπικίνη έναντι ορισμένων στελεχών Staphylococcus aureus, είναι χρήσιμο να προηγηθεί έλεγχος συνέργειας.

Πρέπει να λαμβάνονται δείγματα για βακτηριακές καλλιέργειες προκειμένου να απομονωθούν και να ταυτοποιηθούν οι υπαίτιοι οργανισμοί και να καθοριστεί η ευαισθησία τους στη βανκομυκίνη.

Όρια ευαισθησίας στη δοκιμή ευαισθησίας Η βανκομυκίνη είναι δραστική έναντι Gram-θετικών βακτηρίων, όπως σταφυλόκοκκοι, στρεπτόκοκκοι, εντερόκοκκοι, πνευμονιόκοκκοι και κλωστρίδια. Τα Gram-αρνητικά βακτήρια είναι ανθεκτικά.

Ο επιπολασμός επίκτητης αντοχής μπορεί να ποικίλει γεωγραφικά και χρονικά, για επιλεγμένα είδη. Τοπικές πληροφορίες αντοχής είναι επιθυμητές, ιδιαίτερα για την αντιμετώπιση σοβαρών λοιμώξεων. Ανάλογα με την ανάγκη πρέπει να ζητείται συμβουλή ειδικού, όταν ο τοπικός επιπολασμός της αντοχής είναι τέτοιος ώστε η χρησιμότητα του παράγοντα σε ορισμένους τουλάχιστον τύπους λοιμώξεων είναι αμφισβητήσιμη. Η πληροφορία αυτή παρέχει μόνο προσεγγιστική καθοδήγηση για την πιθανότητα να είναι ευαίσθητοι οι μικροοργανισμοί στη βανκομυκίνη.

Τα όρια ευαισθησίας της Ελάχιστης Ανασταλτικής Συγκέντρωσης, όπως καθιερώθηκαν από την Ευρωπαϊκή Επιτροπή Δοκιμών Ευαισθησίας σε Αντιμικροβιακά (EUCAST Clinical Breakpoint Tables v. 12.0 – 2022) είναι τα εξής:

1 Ο S.aureus με τιμές MIC έναντι βανκομυκίνης 2 mg/L είναι στα όρια της κατανομής άγριου τύπου και μπορεί να παρουσιαστεί μη επαρκής κλινική απόκριση.

Συνήθως ευαίσθητα είδη Gram Θετικά Enterococcus faecalis Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus ανθεκτικός στη μεθικιλλίνη Σταφυλόκοκκοι αρνητικοί στην κοαγκουλάση Streptococcus spp.

Streptococcus pneumoniae Enteroccocus spp.

Staphylococcus spp.

Αναερόβια είδη Clostridioide sspp. εκτός του Clostridioides innocuum Eubacterium spp.

Peptostreptococcus spp.

Είδη για τα οποία η επίκτητη αντοχή μπορεί να αποτελεί πρόβλημα Enterococcus faecium Εγγενώς ανθεκτικά Όλα τα Gram αρνητικά βακτήρια Gram θετικά αερόβια είδη Erysipelothrix rhusiopathiae, Heterofermentative Lactobacillus, Leuconostoc spp Pediococcus spp.

Αναερόβια είδη Clostridium innocuum Η εμφάνιση αντοχής στη βανκομυκίνη διαφέρει από νοσοκομείο σε νοσοκομείο. Έτσι, η σχετική πληροφορία πρέπει να αναζητείται στο τοπικό μικροβιολογικό εργαστήριο

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η βανκομυκίνη χορηγείται ενδοφλεβίως για τη θεραπεία συστηματικών λοιμώξεων. Στην περίπτωση ασθενών με φυσιολογική νεφρική λειτουργία, η ενδοφλέβια έγχυση πολλαπλών δόσεων 1g βανκομυκίνης (15 mg/kg) για 60 λεπτά παράγει κατά προσέγγιση μέσες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 50-60 mg/l, 20-25 mg/l και 5-10 mg/l, αμέσως μετά, 2 ώρες μετά και 11 ώρες μετά την ολοκλήρωση της έγχυσης, αντιστοίχως. Τα επίπεδα στο πλάσμα, που επιτυγχάνονται μετά από πολλαπλές δόσεις είναι παρόμοια με εκείνα που επιτυγχάνονται μετά από μία εφάπαξ δόση.

Η βανκομυκίνη συνήθως δεν απορροφάται στο αίμα μετά από χορήγηση από το στόμα.

Ωστόσο, μετά την από του στόματος χορήγηση μπορεί να υπάρξει απορρόφηση σε ασθενείς με (ψευδομεμβρανώδη) κολίτιδα. Αυτό μπορεί να οδηγήσει στη συσσώρευση βανκομυκίνης σε ασθενείς με συνυπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία.

Κατανομή Ο όγκος κατανομής είναι περίπου 60 l/1,73 m2 επιφάνειας σώματος. Σε συγκεντρώσεις βανκομυκίνης στον ορό 10 mg/l έως 100 mg/l, η σύνδεση του φαρμάκου με τις πρωτεΐνες πλάσματος είναι περίπου 30-55%, μετρούμενη με υπερδιήθηση.

Η βανκομυκίνη διαχέεται εύκολα στον πλακούντα και κατανέμεται στο αίμα του ομφάλιου λώρου. Στις μη φλεγμαίνουσες μήνιγγες, η βανκομυκίνη περνάει τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό σε χαμηλό μόνο βαθμό.

Βιομετασχηματισμός Ο μεταβολισμός του φαρμάκου είναι πολύ μικρός. Μετά από παρεντερική χορήγηση απεκκρίνεται σχεδόν εξ ολοκλήρου ως μικροβιολογικώς δραστική ουσία (περίπου 75-90% εντός 24 ωρών) μέσω σπειραματικής διήθησης μέσω των νεφρών.

Αποβολή Ο χρόνος ημιζωής της βανκομυκίνης είναι 4 έως 6 ώρες σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και 2,2-3 ώρες σε παιδιά. Η κάθαρση στο πλάσμα είναι περίπου 0,058 l/kg/h και η νεφρική κάθαρση είναι περίπου 0,048 l/kg/h. Στις πρώτες 24 ώρες, περίπου το 80% της χορηγηθείσας δόσης βανκομυκίνης απεκκρίνεται στα ούρα μέσω σπειραματικής διήθησης. Η νεφρική δυσλειτουργία καθυστερεί την απέκκριση της βανκομυκίνης. Σε ανεφρικούς ασθενείς, ο μέσος χρόνος ημιζωής είναι 7,5 ημέρες. Λόγω της ωτοτοξικότητας της θεραπείας με βανκομυκίνη, ενδείκνυται συμπληρωματική παρακολούθηση των συγκεντρώσεων στο πλάσμα, σε αυτές τις περιπτώσεις.

Η απέκκριση μέσω της χολής είναι αμελητέα (λιγότερο από 5% της δόσης).

Αν και η βανκομυκίνη δεν αποβάλλεται αποτελεσματικά με αιμοκάθαρση ή περιτοναϊκή κάθαρση, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις αύξησης της κάθαρσης βανκομυκίνης με αιμοπροσρόφηση και αιμοδιήθηση.

Μετά από χορήγηση από το στόμα, μόνο ένα κλάσμα της χορηγούμενης δόσης ανακτάται στα ούρα. Αντίθετα, υψηλές συγκεντρώσεις βανκομυκίνης ανευρίσκονται στα κόπρανα (> 3.100 mg/kg με δόσεις 2 g/ημερησίως).

Γραμμικότητα/μη γραμμικότητα Η συγκέντρωση βανκομυκίνης αυξάνεται εν γένει αναλογικά με την αύξηση της δόσης. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα κατά τη χορήγηση πολλαπλών δόσεων είναι παρόμοιες με αυτές μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ δόσης.

Χαρακτηριστικά σε συγκεκριμένες ομάδες Νεφρική δυσλειτουργία Η βανκομυκίνη απομακρύνεται κυρίως μέσω σπειραματικής διήθησης. Σε ασθενείς με διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ο τελικός χρόνος ημιζωής αποβολής της βανκομυκίνης παρατείνεται και μειώνεται η συνολική κάθαρση του σώματος. Κατά συνέπεια, η βέλτιστη δόση πρέπει να υπολογίζεται σύμφωνα με τις δοσολογικές συστάσεις που αναφέρονται στην παράγραφο 4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης.

Ηπατική δυσλειτουργία Η φαρμακοκινητική της βανκομυκίνης δεν μεταβάλλεται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Έγκυες γυναίκες Ενδέχεται να απαιτούνται σημαντικά αυξημένες δόσεις σε εγκύους, για την επίτευξη θεραπευτικών συγκεντρώσεων ορού (βλ. παράγραφο 4.6).

Υπέρβαροι ασθενείς Η κατανομή της βανκομυκίνης μπορεί να μεταβληθεί σε υπέρβαρους ασθενείς λόγω της αύξησης του όγκου κατανομής, της νεφρικής κάθαρσης και πιθανών αλλαγών στη σύνδεση με τις πρωτεΐνες πλάσματος. Σε αυτούς τους υποπληθυσμούς, η συγκέντρωση βανκομυκίνης στον ορό βρέθηκε υψηλότερη από την αναμενόμενη σε υγιείς ενήλικες άνδρες (βλ.

παράγραφο 4.2).

Η φαρμακοκινητική της βανκομυκίνης εμφανίζει ευρεία μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων, σε πρόωρα και τελειόμηνα νεογνά. Στα νεογνά, μετά από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής βανκομυκίνης κυμαίνεται από 0,38 έως 0,97 l/kg, τιμές παρόμοιες με αυτές των ενηλίκων, ενώ η κάθαρση κυμαίνεται από 0,63 έως 1,4 ml/kg/min. Ο χρόνος ημιζωής ποικίλει μεταξύ 3,5 και 10 ωρών και είναι μεγαλύτερος από ό, τι στους ενήλικες, αντικατοπτρίζοντας τις συνήθως χαμηλότερες τιμές κάθαρσης στο νεογνό.

Σε βρέφη και μεγαλύτερης ηλικίας παιδιά, ο όγκος κατανομής κυμαίνεται από 0,26 έως 1,05 l/kg ενώ η κάθαρση κυμαίνεται μεταξύ 0,33 και 1,87 ml/kg/min.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Αν και δεν έχουν πραγματοποιηθεί μακροχρόνιες μελέτες σε ζώα για να αξιολογηθεί το ενδεχόμενο καρκινογένεσης, καμία μεταλλαξιογόνος δράση της βανκομυκίνης δε βρέθηκε στις συνήθεις εργαστηριακές δοκιμές. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί οριστικές μελέτες γονιμότητας.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κανένα

6.2 Ασυμβατότητες

Το διάλυμα βανκομυκίνης, μετά την ανασύσταση, έχει χαμηλό pH το οποίο ενδέχεται να προκαλέσει χημική ή φυσική ασυμβατότητα κατά την ανάμιξή του με άλλες ουσίες.

Αποφύγετε να αναμίξετε βανκομυκίνη και αλκαλικά διαλύματα.

Έχει παρατηρηθεί φυσική ασυμβατότητα κατά την ανάμιξη διαλυμάτων της βανκομυκίνης και β-λακταμικών αντιβιοτικών. Η πιθανότητα καθίζησης αυξάνει σε διαλύματα υψηλών συγκεντρώσεων της βανκομυκίνης. Συνιστάται έντονα η επαρκής έκπλυση των ενδοφλέβιων γραμμών με φυσιολογικό ορό ανάμεσα στη χορήγηση των αντιβιοτικών αυτών και η χορήγηση της βανκομυκίνης θα πρέπει να είναι σε αραιωμένο διάλυμα (συγκέντρωσης έως 5 mg/ml).

Παρόλο ότι η ενδοϋαλοειδική ένεση δεν αποτελεί εγκεκριμένη οδό χορήγησης της βανκομυκίνης, έχει παρατηρηθεί καθίζηση μετά την ενδοϋαλοειδική ένεση της βανκομυκίνης και της κεφταζιντίμης, όταν χορηγήθηκαν διαδοχικά σε διάστημα μίας ώρας στη θεραπεία της ενδοφθαλμίτιδας, παρά τη χορήγηση αυτών με ξεχωριστές σύριγγες και βελόνες. Τα ιζήματα διαλύθηκαν σταδιακά και η υαλοειδική κοιλότητα καθάρισε εντελώς μέσα σε 2 μήνες, ενώ βελτιώθηκε σημαντικά η οπτική οξύτητα.

6.3 Διάρκεια ζωής

Πριν την ανασύσταση: Το προϊόν φυλάσσεται για 24 μήνες σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C.

Μετά την ανασύσταση: Το διάλυμα φυλάσσεται σε ψυγείο (2°C - 8°C) για χρονικό διάστημα που καθορίζεται από τον τρόπο ανασύστασης.

(βλέπε παράγραφο 6.6).

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Vancomycin/Vocate 500 mg και 1000 mg κόνις για διάλυμα προς έγχυση διατίθεται ως στείρα λυόφιλη σκόνη, σε διαυγές γυάλινο φιαλίδιο, σε χάρτινο κουτί των 1 ή 10 φιαλιδίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Το προϊόν πρέπει να ανασυσταθεί και στη συνέχεια το προκύπτον συμπύκνωμα να αραιωθεί αμέσως πριν από τη χρήση.

Προετοιμασία του διαλύματος:

Vancomycin/Vocate 500 mg: Το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου Vancomycin/Vocate 500 mg διαλύεται σε 10 ml ύδατος για ενέσιμα. Ένα ml ανασυσταθέντος διαλύματος περιέχει 50 mg βανκομυκίνης.

Vancomycin/Vocate 1000 mg: Το περιεχόμενο ενός φιαλιδίου Vancomycin/Vocate 1000 mg διαλύεται σε 20 ml ύδατος για ενέσιμα. Ένα ml ανασυσταθέντος διαλύματος περιέχει 50 mg βανκομυκίνης.

Προετοιμασία του τελικού αραιωμένου διαλύματος προς έγχυση:

Τα ανασυσταθέντα διαλύματα που περιέχουν 50 mg/ml βανκομυκίνης πρέπει να αραιώνονται περαιτέρω.

Κατάλληλοι διαλύτες είναι:

Ενέσιμο Χλωριούχο Νάτριο 9 mg/ml (0,9%)

Ενέσιμη Γλυκόζη 50 mg/ml (5%)

i. Διαλείπουσα έγχυση (η προτιμώμενη μέθοδος χορήγησης):

Τα ανασυσταθέντα διαλύματα που περιέχουν 500 mg βανκομυκίνης πρέπει να αραιώνονται με τουλάχιστον 100 ml διαλύτη.

Τα ανασυσταθέντα διαλύματα που περιέχουν 1000 mg βανκομυκίνης πρέπει να είναι αραιώνονται με τουλάχιστον 200 ml διαλύτη.

Η συγκέντρωση της βανκομυκίνης στο διάλυμα προς έγχυση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 5 mg/ml.

Η επιθυμητή δόση πρέπει να χορηγείται βραδέως μέσω ενδοφλέβιας χρήσης με ρυθμό όχι υψηλότερο των 10 mg/ml, για διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 60 λεπτών ή ακόμη μεγαλύτερης. Εάν χορηγείται σε μικρότερα χρονικά διαστήματα ή σε υψηλότερες συγκεντρώσεις, υπάρχει πιθανότητα να προκαλέσει έντονη υπόταση επιπλέον της θρομβοφλεβίτιδας. Η γρήγορη χορήγηση μπορεί επίσης να προκαλέσει έξαψη και παροδικό εξάνθημα στον αυχένα και τους ώμους.

ii. Συνεχής έγχυση (πρέπει να χρησιμοποιείται μόνο όταν δεν είναι εφικτή η διαλείπουσα έγχυση):

1 ή 2 g βανκομυκίνης μπορούν να προστεθούν σε επαρκώς μεγάλο όγκο ενέσιμου χλωριούχου νατρίου 9 mg/ml (0,9%) ή ενέσιμης γλυκόζης 50 mg/ml (5%) ώστε να επιτευχθεί η εισαγωγή της επιθυμητής δόσης σε χρονικό διάστημα εικοσιτεσσάρων ωρών.

iii. Από του στόματος χορήγηση:

Το περιεχόμενο του φιαλιδίου μπορεί να αραιωθεί με νερό και να ληφθεί από το στόμα, από τον ίδιο τον ασθενή ή να χορηγηθεί με ρινογαστρικό σωλήνα. Το διάλυμα για από του στόματος χορήγηση μπορεί να ληφθεί με κοινά αρωματικά σιρόπια για να καλυφθεί η δυσάρεστη γεύση.

Φύλαξη μετά την απόρριψη Διάρκεια ζωής του παρασκευασθέντος διαλύματος προς έγχυση Η χημική και φυσική σταθερότητα κατά τη διάρκεια της χρήσης έχει καταδειχθεί για 14 ημέρες σε 2-8ºC (ψυγείο). Από μικροβιολογικής πλευράς, το προϊόν πρέπει να χρησιμοποιείται αμέσως. Εάν δεν χρησιμοποιηθεί αμέσως, οι χρόνοι και οι συνθήκες φύλαξης κατά τη χρήση αποτελούν ευθύνη του χρήστη και δεν θα έπρεπε φυσιολογικά να υπερβαίνουν τις 24 ώρες σε 2 ºC έως 8ºC, εκτός εάν η ανασύσταση/αραίωση έχει πραγματοποιηθεί σε ελεγχόμενες και επικυρωμένες άσηπτες συνθήκες.

Απόρριψη Τα φιαλίδια προορίζονται αποκλειστικά για εφάπαξ χρήση. Τα αχρησιμοποίητα φαρμακευτικά προϊόντα πρέπει να απορρίπτονται.

Κάθε αχρησιμοποίητο φαρμακευτικό προϊόν ή υπόλειμμα πρέπει να απορρίπτεται σύμφωνα με τις κατά τόπους ισχύουσες σχετικές διατάξεις.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

VOCATE ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ AE ΓΟΥΝΑΡΗ 150 166 74 ΓΛΥΦΑΔΑ ΑΘΗΝΑ

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

• Vancomycin/Vocate 500mg:

• Vancomycin/Vocate 1000mg:

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

• Vancomycin/Vocate 500mg:

• Vancomycin/Vocate 1000mg:

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ