XEFO — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Xefo 4 mg επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 4 mg λορνοξικάμης.

Έκδοχo με γνωστές δράσεις 94 mg λακτόζης μονοϋδρικής.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένo με λεπτό υμένιο δισκίo Λευκό έως κιτρινωπό επίμηκες, επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο, με το αποτύπωμα «L04»

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

- Βραχυχρόνια συμπτωματική αντιμετώπιση του οξέος άλγους ήπιας έως μέτριας έντασης σε ενήλικες

- Συμπτωματική αντιμετώπιση του άλγους και της φλεγμονής σε οστεοαρθρίτιδα σε ενήλικες

- Συμπτωματική αντιμετώπιση του άλγους και της φλεγμονής σε ρευματοειδή αρθρίτιδα σε ενήλικες

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Για όλους τους ασθενείς, το κατάλληλο δοσολογικό σχήμα πρέπει να βασίζεται στην ανταπόκριση του κάθε ατόμου στη θεραπεία. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας τη μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο χρονικό διάστημα που απαιτείται για τον έλεγχο των συμπτωμάτων (βλ. παράγραφο 4.4).

Άλγος 8-16 mg λορνοξικάμης ημερησίως διαιρεμένα σε 2 ή 3 δόσεις. Η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 16 mg.

Οστεοαρθρίτιδα και ρευματοειδής αρθρίτιδα Η αρχική συνιστώμενη δόση είναι 12 mg λορνοξικάμης ημερησίως διαιρεμένα σε 2 ή 3 δόσεις. Η δόση συντηρήσεως δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 16 mg λορνοξικάμης ημερησίως.

Ειδικοί πληθυσμοί Page 2 of 15

Παιδιατρικός πληθυσμός Η λορνοξικάμη δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών λόγω έλλειψης στοιχείων για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα.

Ηλικιωμένοι Δεν απαιτείται ιδιαίτερη τροποποίηση της δοσολογίας για ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών εκτός και αν είναι επηρεασμένη η νεφρική ή η ηπατική λειτουργία, αλλά η λορνοξικάμη πρέπει να χορηγείται με προσοχή επειδή οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το γαστρεντερικό είναι λιγότερο καλά ανεκτές σε αυτήν την ομάδα (βλ. παράγραφο 4.4).

Νεφρική δυσλειτουργία Για ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 12 mg διαιρεμένα σε 2 ή 3 δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Η λορνοξικάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Ηπατική δυσλειτουργία Για ασθενείς με μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, η μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 12 mg διαιρεμένα σε 2 ή 3 δόσεις (βλ. παράγραφο 4.4). Η λορνοξικάμη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. παράγραφο 4.3).

Τρόπος χορήγησης Από του στόματος Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Χefo πρέπει να λαμβάνονται μαζί με επαρκή ποσότητα υγρού.

4.3 Αντενδείξεις

- Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1

- Θρομβοπενία

- Υπερευαισθησία (συμπτώματα όπως άσθμα, ρινίτιδα, αγγειοοίδημα ή κνίδωση) σε άλλα ΜΣΑΦ, περιλαμβανομένου και του ακετυλοσαλικυλικού οξέος

- Σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια

- Αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, αγγειακή εγκεφαλική αιμορραγία ή άλλες αιμορραγικές διαταραχές

- Ιστορικό αιμορραγίας ή διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα, σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με ΜΣΑΦ

- Ενεργό πεπτικό έλκος ή ιστορικό υποτροπιάζοντος πεπτικού έλκους/αιμορραγίας (δύο ή περισσότερα διακριτά επεισόδια αποδεδειγμένης εξέλκωσης ή αιμορραγίας)

- Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

- Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (Κρεατινίνη ορού > 700 μmol/L)

- Τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.6)

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η λορνοξικάμη μειώνει τη συσσώρευση των αιμοπεταλίων και παρατείνει το χρόνο ροής.

Συνεπώς πρέπει να δίνεται προσοχή όταν χορηγείται σε ασθενείς με αυξημένη αιμορραγική διάθεση.

Η λορνοξικάμη πρέπει να χορηγείται μόνο μετά από προσεκτική εκτίμηση της σχέσης Page 3 of 15

κίνδυνος/όφελος σε ασθενείς με:

- Νεφρική δυσλειτουργία: Η λορνοξικάμη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη ορού 150-300 μmol/L) έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία (κρεατινίνη ορού 300-700 μmol/L), λόγω εξάρτησης της διατήρησης της νεφρικής αιματικής ροής από τις νεφρικές προσταγλανδίνες (βλ. παράγραφο 4.2). Η θεραπεία με λορνοξικάμη πρέπει να διακοπεί αν η νεφρική λειτουργία χειροτερεύει κατά τη διάρκεια της θεραπείας.

- Η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται σε ασθενείς:

o που υποβάλλονται σε μείζονα χειρουργική επέμβαση o με καρδιακή ανεπάρκεια o που λαμβάνουν ταυτόχρονη θεραπεία με διουρητικά ή φαρμακευτικά προϊόντα για τα οποία υπάρχει υποψία ή είναι γνωστό ότι μπορούν να προκαλέσουν νεφρική βλάβη (βλ. παράγραφο 4.5).

- Ασθενείς με διαταραχές πηκτικότητας του αίματος: Συνιστάται προσεκτική κλινική παρακολούθηση και εργαστηριακή αξιολόγηση (π.χ. APTT).

- Ηπατική δυσλειτουργία (π.χ. κίρρωση του ήπατος): Σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνίσταται το ενδεχόμενο κλινικής παρακολούθησης και εργαστηριακής αξιολόγησης, επειδή μπορεί να παρατηρηθεί συσσώρευση λορνοξικάμης (αύξηση της AUC) (βλ. παράγραφο 5.2) μετά από θεραπεία με ημερήσιες δόσεις των 12-16 mg.

Πέραν αυτού, η ηπατική δυσλειτουργία δεν φαίνεται να επηρεάζει τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους της λορνοξικάμης, σε σύγκριση με υγιή άτομα.

- Ασθενείς που λαμβάνουν μακροχρόνια θεραπεία (διάρκειας μεγαλύτερης από 3 μήνες):

με ΜΣΑΦ θα πρέπει να παρακολουθούνται τακτικά για τη νεφρική και την ηπατική λειτουργία και αιματολογικά.

- Σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών: συνιστάται παρακολούθηση της νεφρικής και της ηπατικής λειτουργίας. Συνιστάται προσοχή σε ηλικιωμένους μετεγχειρητικούς ασθενείς.

Ταυτόχρονη χρήση ΜΣΑΦ Η χρήση της λορνοξικάμης με ταυτοχρόνως χορηγούμενα ΜΣΑΦ (περιλαμβανομένων και των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοξυγενάσης-2) πρέπει να αποφεύγεται (βλ. παράγραφο 4.5).

Ελαχιστοποίηση ανεπιθύμητων ενεργειών Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορούν να ελαχιστοποιηθούν χρησιμοποιώντας τη μικρότερη αποτελεσματική δόση για το μικρότερο χρονικό διάστημα που απαιτείται για να ελεγχθούν τα συμπτώματα (βλ. παράγραφο 4.2 και κινδύνους από το γαστρεντερικό και το καρδιαγγειακό παρακάτω).

Αιμορραγία, εξέλκωση και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα Αιμορραγία, εξέλκωση και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα: Με όλα τα ΜΣΑΦ έχουν αναφερθεί αιμορραγία, εξέλκωση ή διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα, που μπορεί να είναι θανατηφόρες, σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, με ή χωρίς προειδοποιητικά συμπτώματα ή προηγούμενο ιστορικό σοβαρών εκδηλώσεων από το γαστρεντερικό.

Ο κίνδυνος αιμορραγίας, εξέλκωσης ή διάτρησης του γαστρεντερικού σωλήνα είναι μεγαλύτερος όσο αυξάνονται οι δόσεις των ΜΣΑΦ, σε ασθενείς με ιστορικό έλκους, ιδιαίτερα αν αυτό Page 4 of 15

επιπλέκεται με αιμορραγία ή διάτρηση (βλ. παράγραφο 4.3) και στους ηλικιωμένους. Αυτοί οι ασθενείς πρέπει να αρχίσουν τη θεραπεία με την ελάχιστη χρησιμοποιούμενη δόση (βλ.

παράγραφο 4.2). Πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο συνδυασμένης θεραπείας με γαστροπροστατευτικούς παράγοντες (π.χ μισοπροστόλη ή αναστολείς αντλίας πρωτονίων) για αυτούς τους ασθενείς και επίσης για ασθενείς που απαιτούν ταυτόχρονα χαμηλή δόση ακετυλοσαλικυλικού οξέος ή άλλων φαρμακευτικών προϊόντων που είναι πιθανό να αυξήσουν τον κίνδυνο από το γαστρεντερικό (βλ. παρακάτω και παράγραφο 4.5). Συνιστάται κλινική παρακολούθηση σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Ασθενείς με ιστορικό τοξικότητας στο γαστρεντερικό σωλήνα, ιδιαίτερα οι ηλικιωμένοι, πρέπει να καθοδηγούνται ώστε να αναφέρουν οποιαδήποτε ασυνήθιστα κοιλιακά συμπτώματα (ειδικά αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα), ιδιαίτερα στα αρχικά στάδια της θεραπείας.

Πρέπει να συνιστάται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία μπορούν να αυξήσουν τον κίνδυνο εξέλκωσης ή αιμορραγίας, όπως από του στόματος κορτικοστεροειδή, αντιπηκτικά όπως βαρφαρίνη, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης της σεροτονίνης ή αντιαιμοπεταλιακούς παράγοντες όπως ακετυλοσαλικυλικό οξύ (βλ. παράγραφο 4.5).

Όταν εμφανισθεί αιμορραγία ή εξέλκωση του γαστρεντερικού σωλήνα σε ασθενείς που λαμβάνουν λορνοξικάμη, η θεραπεία πρέπει να διακοπεί.

Τα ΜΣΑΦ πρέπει να χορηγούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό νόσου του γαστρεντερικού συστήματος (π.χ. ελκώδους κολίτιδας, νόσου του Crohn), επειδή η κατάστασή τους μπορεί να επιδεινωθεί (βλ. παράγραφο 4.8).

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι εμφανίζουν αυξημένη συχνότητα ανεπιθύμητων ενεργειών από ΜΣΑΦ, ειδικά αιμορραγία και διάτρηση του γαστρεντερικού σωλήνα που μπορεί να είναι θανατηφόρες (βλ.

παράγραφο 4.3).

Καρδιαγγειακές και εγκεφαλοαγγειακές δράσεις Απαιτείται κατάλληλη παρακολούθηση και παροχή συμβουλής σε ασθενείς με ιστορικό υπέρτασης ή υπέρταση και/ή ήπιας έως μέτριας συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας, επειδή έχουν αναφερθεί κατακράτηση υγρών και οίδημα σε σχέση με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Στοιχεία από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικά στοιχεία αναφέρουν ότι η χρήση μερικών ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) μπορεί να σχετίζεται με λίγο αυξημένο κίνδυνο αρτηριακών θρομβωτικών συμβάντων (για παράδειγμα εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου). Υπάρχουν ανεπαρκή στοιχεία για να αποκλειστεί τέτοιος κίνδυνος για τη λορνοξικάμη.

Ασθενείς με μη ρυθμισμένη υπέρταση, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, εγκατεστημένη ισχαιμική καρδιοπάθεια, περιφερική αρτηριοπάθεια και/ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο πρέπει να υποβάλλονται σε θεραπεία με λορνοξικάμη μετά από προσεκτική εξέταση. Παρόμοια εξέταση πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη μακροχρόνιας θεραπείας ασθενών με παράγοντες κινδύνου για καρδιαγγειακή νόσο (π.χ. υπέρταση, υπερλιπιδαιμία, σακχαρώδη διαβήτη, κάπνισμα).

Ταυτόχρονη θεραπεία με ΜΣΑΦ και ηπαρίνη στα πλαίσια ενδορραχιαίας ή επισκληρίδιας αναισθησίας, αυξάνει τον κίνδυνο νωτιαίου/επισκληρίδιου αιματώματος (βλ. παράγραφο 4.5).

Page 5 of 15

Διαταραχές δέρματος Σοβαρές δερματικές αντιδράσεις, μερικές εκ των οποίων είναι θανατηφόρες, περιλαμβανομένων της αποφολιδωτικής δερματίτιδας, του συνδρόμου Stevens-Johnson και της τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης, έχουν αναφερθεί πολύ σπάνια σε σχέση με τη χρήση ΜΣΑΦ (βλ. παράγραφο 4.8).

Οι ασθενείς φαίνεται να εμφανίζουν υψηλότερο κίνδυνο αυτών των ανεπιθύμητων ενεργειών νωρίς κατά τη διάρκεια της θεραπείας και η εκδήλωση της αντίδρασης συμβαίνει μέσα στον πρώτο μήνα της θεραπείας στην πλειοψηφία των περιπτώσεων. Η λορνοξικάμη πρέπει να διακοπεί με την πρώτη εμφάνιση δερματικού εξανθήματος, βλαβών του βλεννογόνου ή οποιουδήποτε άλλου σημείου υπερευαισθησίας.

Διαταραχές αναπνευστικού συστήματος Απαιτείται προσοχή εάν χορηγηθεί σε ασθενείς που πάσχουν από βρογχικό άσθμα ή με προηγούμενο ιστορικό βρογχικού άσθματος, επειδή έχει αναφερθεί ότι τα ΜΣΑΦ επιταχύνουν το βρογχόσπασμο σε αυτούς τους ασθενείς.

Συστηματικός ερυθηματώδης λύκος και μικτή νόσος συνδετικού ιστού Απαιτείται προσοχή σε ασθενείς με συστηματικό ερηθυματώδη λύκο (ΣΕΛ) και μικτές διαταραχές του συνδετικού ιστού, καθώς μπορεί να υπάρχει αυξημένος κίνδυνος άσηπτης μηνιγγίτιδας.

Νεφροτοξικότητα Ταυτόχρονη θεραπεία με ΜΣΑΦ και τακρόλιμους μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας λόγω μειωμένης σύνθεσης προστακυκλίνης στους νεφρούς. Επομένως η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται στενά σε ασθενείς που λαμβάνουν συνδυασμένη θεραπεία (βλ. παράγραφο 4.5).

Μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές Όπως με τα περισσότερα ΜΣΑΦ, έχουν αναφερθεί περιστασιακή αύξηση των επιπέδων των τρανσαμινασών στον ορό, αύξηση της χολερυθρίνης στον ορό ή άλλων παραμέτρων ηπατικής λειτουργίας και αυξήσεις της κρεατινίνης στον ορό και του αζώτου ουρίας του αίματος καθώς και άλλες μη φυσιολογικές εργαστηριακές τιμές. Σε περίπτωση που μια τέτοια μη φυσιολογική τιμή αποδειχθεί σημαντική ή επιμένει, πρέπει να διακοπεί η χορήγηση της λορνοξικάμης και να γίνουν οι κατάλληλες εξετάσεις.

Λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, έλλειψης λακτάσης Lapp ή δυσαπορρόφησης γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να λαμβάνουν αυτό το φάρμακο.

Γονιμότητα Η χρήση λορνοξικάμης, όπως και κάθε φαρμάκου που είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση κυκλοξυγενάσης/προσταγλανδίνης, μπορεί να βλάψει τη γονιμότητα και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που δυσκολεύονται να συλλάβουν ή που Page 6 of 15

υποβάλλονται σε έλεγχο στειρότητας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της λορνοξικάμης (βλ. παράγραφο 4.6).

Ανεμοβλογιά Κατ’ εξαίρεση, η ανεμοβλογιά μπορεί να είναι η αρχή σοβαρών λοιμωδών επιπλοκών του δέρματος και των μαλακών μορίων.

Μέχρι σήμερα, η συμβολή των ΜΣΑΦ στην επιδείνωση αυτών των λοιμώξεων δεν μπορεί να αποκλεισθεί. Επιπλέον, συνιστάται να αποφεύγεται η χρήση της λορνοξικάμης σε περίπτωση ανεμοβλογιάς.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Ταυτόχρονη χορήγηση λορνοξικάμης και

- Σιμετιδίνης: Αυξημένες συγκεντρώσεις της λορνοξικάμης στο πλάσμα, που μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο ανεπιθύμητων ενεργειών της λορνοξικάμης (Δεν έχουν αποδειχθεί αλληλεπιδράσεις μεταξύ λορνοξικάμης και ρανιτιδίνης ή μεταξύ λορνοξικάμης και αντιόξινων).

- Αντιπηκτικών: Τα ΜΣΑΦ μπορεί να αυξήσουν τις ενέργειες των αντιπηκτικών, όπως της βαρφαρίνης (βλ. παράγραφο 4.4). Πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση του INR.

- Φαινπροκουμόνης: Μειωμένο αποτέλεσμα της θεραπείας με φαινπροκουμόνη.

- Ηπαρίνης: Τα ΜΣΑΦ αυξάνουν τον κίνδυνο αιμορραγίας και νωτιαίου ή επισκληρίδιου αιματώματος όταν χορηγούνται ταυτόχρονα με ηπαρίνη στα πλαίσια νωτιαίας ή επισκληρίδιας αναισθησίας (βλ. παράγραφο 4.4).

- Αναστολέων ΜΕΑ: Η αντιυπερτασική δράση του αναστολέα ΜΕΑ μπορεί να μειωθεί.

- Διουρητικών: Μειωμένη διουρητική και αντιυπερτασική δράση των διουρητικών της αγκύλης, των θειαζιδικών διουρητικών και με καλιοσυντηρητικά διουρητικά (αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας και νεφροτοξικότητας).

- β-αδρενεργικών αναστολέων: Μειωμένη αντιυπερτασική αποτελεσματικότητα.

- Ανταγωνιστές των υποδοχέων της αγγειοτασίνης ΙΙ: Μειωμένη αντιϋπερτασική αποτελεσματικότητα.

- Διγοξίνης: Μειωμένη νεφρική κάθαρση της διγοξίνης, που αυξάνει τον κίνδυνο τοξικότητας διγοξίνης.

- Κορτικοστεροειδών: Αυξημένος κίνδυνος εξέλκωσης ή αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.4).

- Αντιβιοτικών της κατηγορίας των κινολονών (π.χ. λεβοφλοξασίνης, οφλοξασίνης):

Αυξημένος κίνδυνος επιληπτικών κρίσεων.

- Αντιαιμοπεταλιακών παραγόντων (π.χ. κλοπιδογρέλης): Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα (βλ. παράγραφο 4.4).

- Άλλων ΜΣΑΦ: Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας του γαστρεντερικού σωλήνα ή εξέλκωσης.

- Μεθοτρεξάτης: Αυξημένη συγκέντρωση της μεθοτρεξάτης στον ορό. Μπορεί να προκύψει αυξημένη τοξικότητα. Όταν πρέπει να χρησιμοποιηθεί ταυτόχρονη θεραπεία, πρέπει να γίνεται προσεκτική παρακολούθηση.

- Εκλεκτικών αναστολέων της επαναπρόσληψης της σεροτονίνης (SSRIs): Αυξημένος κίνδυνος αιμορραγίας (βλ. παράγραφο 4.4).

- Λιθίου: Τα ΜΣΑΦ αναστέλλουν τη νεφρική κάθαρση του λιθίου και έτσι η συγκέντρωση του λιθίου στον ορό μπορεί να αυξηθεί πάνω από τα τοξικά όρια. Επομένως απαιτείται παρακολούθηση των επιπέδων του λιθίου στον ορό, ιδιαίτερα κατά την έναρξη, Page 7 of 15

προσαρμογή και διακοπή της θεραπείας.

- Κυκλοσπορίνης: Αυξημένη συγκέντρωση κυκλοσπορίνης στον ορό. Η νεφροτοξικότητα της κυκλοσπορίνης μπορεί να αυξηθεί μέσω των επιδράσεών της στη νεφρική προσταγλανδίνη. Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται.

- Σουλφονυλουριών (π.χ. γλιβενκλαμίδης): Αυξημένος κίνδυνος υπογλυκαιμίας.

- Γνωστών επαγωγέων και αναστολέων των ισοενζύμων CYP2C9: Η λορνοξικάμη (όπως και άλλα ΜΣΑΦ που εξαρτώνται από το κυτόχρωμα P450 2C9 (ισοένζυμο CYP2C9))

έχει αλληλεπιδράσεις με γνωστούς επαγωγείς και αναστολείς των ισοενζύμων CYP2C9 (βλ. παράγραφο 5.2 Βιομετατροπή).

- Τακρόλιμους: Αυξάνει τον κίνδυνο νεφροτοξικότητας λόγω μειωμένης σύνθεσης προστακυκλίνης στους νεφρούς. Κατά τη διάρκεια συνδυασμένης θεραπείας, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται (βλ. παράγραφο 4.4).

- Πεμετρεξέδης: Τα ΜΣΑΦ μπορούν να μειώσουν τη νεφρική κάθαρση της πεμετρεξέδης με αποτέλεσμα αυξημένη τοξικότητα στους νεφρούς και στο γαστρεντερικό και μυελοκαταστολή.

Τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Xefo δείχνουν καθυστερημένη απορρόφηση της λορνοξικάμης όταν δίνονται με τροφές. Για το λόγο αυτό, τα επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Xefo δεν πρέπει να λαμβάνονται με τροφές όταν απαιτείται γρήγορη έναρξη αποτελεσματικότητας (ανακούφισης από τον πόνο).

Η τροφή μπορεί να μειώσει την απορρόφηση κατά περίπου 20% και να αυξήσει τον T (βλ.

max παράγραφο 5.2).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Εγκυμοσύνη Η λορνοξικάμη αντενδείκνυται στο τρίτο τρίμηνο της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3) και δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης στο πρώτο και στο δεύτερο τρίμηνο και στον τοκετό, επειδή δεν διατίθενται κλινικά δεδομένα σχετικά με έκθεση κατά την εγκυμοσύνη.

Δεν υπάρχουν επαρκή στοιχεία από τη χρήση της λορνοξικάμης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. παράγραφο 5.3).

Η αναστολή της σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να επηρεάσει δυσμενώς την εγκυμοσύνη και/ή την εμβρυϊκή ανάπτυξη. Στοιχεία από επιδημιολογικές μελέτες δείχνουν αυξημένο κίνδυνο αποβολής και καρδιακής δυσπλασίας μετά από χρήση ενός αναστολέα της σύνθεσης προσταγλανδινών στην αρχή της εγκυμοσύνης. Ο κίνδυνος πιστεύεται ότι αυξάνεται με τη δόση και τη διάρκεια της θεραπείας. Σε ζώα, η χορήγηση ενός αναστολέα της σύνθεσης προσταγλανδινών έχει δειχθεί ότι έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση και εμβρυϊκή θνησιμότητα. Κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης, δεν πρέπει να χορηγούνται αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο.

Από την 20η εβδομάδα της εγκυμοσύνης και μετά, η χρήση λορνοξικάμης μπορεί να προκαλέσει ολιγοϋδράμνιο ως αποτέλεσμα νεφρικής δυσλειτουργίας του εμβρύου. Αυτό μπορεί να συμβεί λίγο μετά την έναρξη της θεραπείας και είναι συνήθως αναστρέψιμο με τη διακοπή. Επιπλέον, υπήρξαν αναφορές συστολής του αρτηριακού πόρου μετά από θεραπεία στο δεύτερο τρίμηνο, οι περισσότερες από τις οποίες υποχώρησαν μετά τη διακοπή της θεραπείας. Επομένως, η Page 8 of 15

λορνοξικάμη δε θα πρέπει να χορηγείται κατά το πρώτο και το δεύτερο τρίμηνο της εγκυμοσύνης, εκτός εάν είναι σαφώς απαραίτητο. Εάν η λορνοξικάμη χρησιμοποιείται από μια γυναίκα που προσπαθεί να συλλάβει ή κατά τη διάρκεια του πρώτου και του δεύτερου τριμήνου της εγκυμοσύνης, θα πρέπει η δόση να διατηρείται όσο το δυνατόν χαμηλότερη και η διάρκεια της θεραπείας να είναι όσο το δυνατόν μικρότερη. Θα πρέπει να εξετάζεται η προγεννητική παρακολούθηση για ολιγοϋδράμνιο και στένωση του αρτηριακού πόρου μετά από έκθεση στη λορνοξικάμη για αρκετές ημέρες από την εβδομάδα κύησης 20 και μετά. Η λορνοξικάμη θα πρέπει να διακόπτεται εάν εντοπιστεί ολιγοϋδράμνιο ή στένωση του αρτηριακού πόρου.

Οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών, όταν χορηγούνται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης, μπορεί να εκθέσουν το έμβρυο σε καρδιοπνευμονική τοξικότητα (πρόωρη στένωση/σύγκλειση του αρτηριακού πόρου και πνευμονική υπέρταση) και σε νεφρική δυσλειτουργία (βλ. παραπάνω) που μπορεί να οδηγήσει σε νεφρική ανεπάρκεια και σε μειωμένη ποσότητα αμνιακού υγρού. Στο τέλος της εγκυμοσύνης, οι αναστολείς της σύνθεσης προσταγλανδινών μπορεί να εκθέσουν τη μητέρα και το έμβρυο σε αυξημένο χρόνο ροής και αναστολή των συσπάσεων της μήτρας, που μπορεί να καθυστερήσει ή να παρατείνει τον τοκετό.Η χρήση της λορνοξικάμης αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του τρίτου τριμήνου της εγκυμοσύνης (βλ. παράγραφο 4.3).

Θηλασμός Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με την απέκκριση της λορνοξικάμης στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Η λορνοξικάμη απεκκρίνεται στο γάλα αρουραίων που θηλάζουν σε σχετικά υψηλές συγκεντρώσεις. H λορνοξικάμη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε γυναίκες που θηλάζουν.

Γονιμότητα Η χρήση λορνοξικάμης, όπως και κάθε φαρμάκου που είναι γνωστό ότι αναστέλλει τη σύνθεση κυκλοξυγενάσης/προσταγλανδίνης, μπορεί να βλάψει τη γονιμότητα και δεν συνιστάται σε γυναίκες που προσπαθούν να συλλάβουν. Σε γυναίκες που δυσκολεύονται να συλλάβουν ή που υποβάλλονται σε έλεγχο στειρότητας, πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο διακοπής της λορνοξικάμης.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Ασθενείς που εμφανίζουν ζάλη και/ή υπνηλία υπό θεραπεία με λορνοξικάμη, πρέπει να αποφεύγουν την οδήγηση ή το χειρισμό μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνά παρατηρούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες των ΜΣΑΦ είναι γαστρεντερικής φύσης.

Μπορεί να εμφανιστούν πεπτικά έλκη, διάτρηση ή αιμορραγία του γαστρεντερικού σωλήνα, μερικές φορές θανατηφόρες, ιδιαίτερα στους ηλικιωμένους (βλ. παράγραφο 4.4). Ναυτία, έμετος, διάρροια, μετεωρισμός, δυσκοιλιότητα, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, μέλαινα, αιματέμεση, ελκώδης στοματίτιδα, έξαρση κολίτιδας και νόσου του Crohn (βλ. παράγραφο 4.4) έχουν αναφερθεί μετά τη χορήγηση ΜΣΑΦ. Λιγότερο συχνά, έχει παρατηρηθεί γαστρίτιδα.

Περίπου 20% των ασθενών που υποβάλλονται σε θεραπεία με λορνοξικάμη μπορεί να αναμένεται να παρουσιάσουν ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες της λορνοξικάμης περιλαμβάνουν ναυτία, δυσπεψία, κοιλιακό άλγος, έμετο και διάρροια. Αυτά τα συμπτώματα έχουν γενικά παρουσιαστεί σε λιγότερο από 10% των ασθενών σε διαθέσιμες μελέτες.

Page 9 of 15

Οίδημα, υπέρταση και καρδιακή ανεπάρκεια έχουν αναφερθεί σε σχέση με τη θεραπεία με ΜΣΑΦ.

Στοιχεία από κλινικές δοκιμές και επιδημιολογικά στοιχεία αναφέρουν ότι η χρήση μερικών ΜΣΑΦ (ιδιαίτερα σε υψηλές δόσεις και σε μακροχρόνια θεραπεία) μπορεί να σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο αρτηριακών θρομβωτικών συμβάντων (για παράδειγμα εμφράγματος του μυοκαρδίου ή εγκεφαλικού επεισοδίου) (βλ. παράγραφο 4.4).

Κατ’ εξαίρεση, εμφάνιση σοβαρών λοιμωδών επιπλοκών του δέρματος και των μαλακών μορίων κατά τη διάρκεια ανεμοβλογιάς.

Παρακάτω στον πίνακα -1 υπάρχει κατάλογος ανεπιθύμητων ενεργειών που γενικά παρουσιάστηκαν σε περισσότερο από 0,05% των 6.417 ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία σε κλινικές δοκιμές φάσεων II, III και IV.

Η ακόλουθη σύμβαση χρησιμοποιείται για την ταξινόμηση της συχνότητας μιας ανεπιθύμητης ενέργειας φαρμάκου πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (<1/10.000), μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

Πίνακας 1: Ανεπιθύμητες ενέργειες Κατηγορία/οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη(ες) ενέργεια(ες)

σύστημα

Page 10 of 15

Κατηγορία/οργανικό Συχνότητα Ανεπιθύμητη(ες) ενέργεια(ες)

σύστημα

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας Page 11 of 15

κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του Εθνικού Οργανισμού Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, τηλ: + 30 213 2040380/337, φαξ: + 30 210 6549585, ιστότοπος: http://www.eof.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Προς το παρόν, δεν υπάρχει εμπειρία υπερδοσολογίας για να επιτρέπει τον προσδιορισμό των συνεπειών μιας υπερδοσολογίας ή να προτείνει ειδικά μέτρα αντιμετώπισής της. Όμως, μπορεί να αναμένεται ότι μετά από υπερδοσολογία με λορνοξικάμη, μπορούν να παρατηρηθούν τα ακόλουθα συμπτώματα: ναυτία, έμετος, εγκεφαλικά συμπτώματα (ζάλη, διαταραχές στην όραση). Μπορεί να εμφανιστούν σοβαρά συμπτώματα όπως αταξία (εξελισσόμενη σε κώμα και κράμπες), ηπατική και νεφρική βλάβη και ενδεχομένως διαταραχές πηκτικότητας.

Στην περίπτωση που έχει συμβεί υπερδοσολογία ή που υπάρχει υποψία υπερδοσολογίας, η χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος πρέπει να διακοπεί. Λόγω του μικρού χρόνου ημιζωής της, η λορνοξικάμη απεκκρίνεται γρήγορα. Η λορνοξικάμη δεν μπορεί να αιμοδιυλισθεί. Μέχρι σήμερα δεν υπάρχει γνωστό ειδικό αντίδοτο. Πρέπει να εξετάζεται η εφαρμογή των συνηθισμένων μέτρων επείγουσας αντιμετώπισης. Βάσει θεωρητικών δεδομένων, μόνο η χορήγηση ενεργού άνθρακα αμέσως μετά τη λήψη λορνοξικάμης μπορεί να οδηγήσει σε μείωση της απορρόφησης του σκευάσματος. Οι διαταραχές του γαστρεντερικού συστήματος μπορούν για παράδειγμα να αντιμετωπισθούν με ένα προσταγλανδινικό ανάλογο ή ρανιτιδίνη.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντιφλεγμονώδη και αντιρευματικά προϊόντα, μη στεροειδή, οξικάμες Κωδικός ATC: M01 AC05 Μηχανισμός δράσης Η λορνοξικάμη είναι μη στεροειδές αντιφλεγμονώδες φάρμακο με αναλγητικές ιδιότητες και ανήκει στην κατηγορία των οξικαμών. Ο τρόπος δράσης της λορνοξικάμης σχετίζεται κυρίως με την αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών (αναστολή του ενζύμου κυκλοοξυγενάση)

που οδηγεί σε απευαισθητοποίηση των περιφερικών υποδοχέων του πόνου και συνεπώς σε αναστολή της φλεγμονής. Έχει επίσης αναφερθεί κεντρική δράση στην υποδοχή του πόνου που φαίνεται να είναι ανεξάρτητη από τις αντιφλεγμονώδεις δράσεις.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η λορνοξικάμη δεν επηρεάζει τα ζωτικά σημεία (π.χ. θερμοκρασία σώματος, αναπνευστικό ρυθμό, καρδιακό ρυθμό, αρτηριακή πίεση, ΗΚΓ, σπιρομετρία).

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Οι αναλγητικές ιδιότητες της λορνοξικάμης έχουν επιτυχώς αποδειχθεί σε αρκετές κλινικές δοκιμές κατά τη διάρκεια της ανάπτυξης του φαρμάκου.

Page 12 of 15

Λόγω τοπικού ερεθισμού του γαστρεντερικού σωλήνα και συστηματικής εξελκωτικής δράσης σχετιζόμενης με την αναστολή της σύνθεσης των προσταγλανδινών, οι επιπτώσεις στο γαστρεντερικό είναι συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες μετά από θεραπεία με λορνοξικάμη όπως φαίνεται από άλλα ΜΣΑΦ.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η λορνοξικάμη απορροφάται ταχέως και σχεδόν πλήρως από το γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται μετά από 1-2 ώρες περίπου. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της λορνοξικάμης είναι 90-100%. Δεν παρατηρήθηκε φαινόμενο πρώτης διόδου.

Η ταυτόχρονη λήψη της λορνοξικάμης με τα γεύματα μειώνει τη C κατά περίπου 30% και ο max T αυξάνεται από 1,5 σε 2,3 ώρες. Η απορρόφηση της λορνοξικάμης (υπολογιζόμενη με χρήση max AUC) μπορεί να μειωθεί έως 20%.

Κατανομή Η λορνοξικάμη βρίσκεται στο πλάσμα σε αναλλοίωτη μορφή και στη μορφή του υδροξυλιωμένου μεταβολίτη της. Το ποσοστό σύνδεσης της λορνοξικάμης με τις πρωτεΐνες του πλάσματος είναι 99% και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Βρίσκεται επίσης στο αρθρικό υγρό μετά από επαναλαμβανόμενη δοσολογία.

Βιομετασχηματισμός Η λορνοξικάμη μεταβολίζεται εκτενώς στο ήπαρ, κυρίως στην ανενεργή 5-υδροξυλορνοξικάμη με υδροξυλίωση. Το CYP2C9 εμπλέκεται στη βιομετατροπή της λορνοξικάμης. Λόγω γενετικού πολυμορφισμού, υπάρχουν άτομα με βραδύ και άτομα με εκτεταμένο μεταβολισμό από αυτό το ένζυμο, γεγονός που μπορεί να οδηγήσει σε σημαντικά αυξημένα επίπεδα λορνοξικάμης στο πλάσμα στα άτομα που ο μεταβολισμός είναι βραδύς. Ο υδροξυλιωμένος μεταβολίτης δεν έχει φαρμακολογική δραστικότητα. Η λορνοξικάμη μεταβολίζεται πλήρως και περίπου τα 2/3 απομακρύνονται μέσω του ήπατος και το 1/3 μέσω των νεφρών ως αδρανής ουσία.

Όταν δοκιμάστηκε σε μοντέλα πειραματόζωων, η λορνοξικάμη δεν προκάλεσε επαγωγή ηπατικών ενζύμων. Από στοιχεία κλινικών μελετών δεν αποδεικνύεται συσσώρευση της λορνοξικάμης μετά από επαναλαμβανόμενη χορήγηση, όταν χορηγείται σύμφωνα με τη συνιστώμενη δοσολογία. Αυτή η διαπίστωση υποστηρίχθηκε από δεδομένα παρακολούθησης του φαρμάκου από μελέτες διάρκειας ενός έτους.

Αποβολή Ο μέσος χρόνος ημιζωής της αποβολής της μητρικής ουσίας είναι 3 έως 4 ώρες. Μετά από χορήγηση από του στόματος περίπου το 50% αποβάλλεται με τα κόπρανα και το 42% μέσω των νεφρών, κυρίως ως 5-υδροξυλορνοξικάμη. Ο χρόνος ημιζωής της αποβολής της 5- υδροξυλορνοξικάμης είναι περίπου 9 ώρες μετά από μια παρεντερική εφάπαξ ή δις ημερησίως χορήγηση. Δεν υπάρχουν ενδείξεις ότι ο ρυθμός αποβολής αλλάζει με τη χορήγηση επαναλαμβανόμενης δόσης.

Σε ηλικιωμένους ασθενείς άνω των 65 ετών, η κάθαρση μειώνεται κατά 30-40%. Εκτός από μειωμένη κάθαρση, δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της λορνοξικάμης σε ηλικιωμένους ασθενείς.

Δεν υπάρχει σημαντική μεταβολή στη φαρμακοκινητική της λορνοξικάμης σε ασθενείς με Page 13 of 15

νεφρική ή ηπατική ανεπάρκεια, εκτός από συσσώρευση σε ασθενείς με χρόνια ηπατοπάθεια μετά από 7 ημέρες θεραπείας με ημερήσιες δόσεις των 12 και 16 mg.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Η λορνοξικάμη έχει προκαλέσει νεφροτοξικότητα και εξέλκωση του γαστρεντερικού σωλήνα σε μελέτες τοξικότητας εφάπαξ και επαναλαμβανόμενης δόσης σε αρκετά είδη.

Στους αρουραίους, η λορνοξικάμη έχει βλάψει τη γονιμότητα (επιδράσεις στην ωορρηξία και την εμφύτευση του ωαρίου) και επηρέασε την εγκυμοσύνη και τον τοκετό. Στα κουνέλια και στους αρουραίους, η λορνοξικάμη έχει προκαλέσει πρόωρη σύγκλιση του αρτηριακού πόρου λόγω αναστολής της κυκλοξυγενάσης.

Σε ζώα, η χορήγηση αναστολέα της σύνθεσης των προσταγλανδινών έχει δειχθεί ότι οδηγεί σε αυξημένη απώλεια πριν και μετά την εμφύτευση και σε εμβρυϊκή θνησιμότητα. Επιπλέον, αυξημένες επιπτώσεις διαφόρων δυσπλασιών, περιλαμβανομένων και των καρδιαγγειακών, έχουν αναφερθεί σε ζώα στα οποία χορηγήθηκε αναστολέας της σύνθεσης των προσταγλανδινών κατά την περίοδο της οργανογένεσης.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας:

Λακτόζη μονοϋδρική Κυτταρίνη, μικροκρυσταλλική Ποβιδόνη Κ 30 Καρμελλόζη νατριούχος διασταυρούμενη Μαγνήσιο στεατικό Υμένιο:

Πολυαιθυλενογλυκόλη Τιτανίου διοξείδιο (Ε171)

Τάλκης Υπρομελλόζη

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

Page 14 of 15

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Κυψέλη: Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30 οC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κυψέλη:

Αδιαφανές PVC/Αλουμίνιο. Κάθε κυψέλη περιέχει 10 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Συσκευασίες: 10, 20, 30, 50 και 100 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

Συσκευασία που κυκλοφορεί στην ελληνική αγορά:

Συσκευασία των 20 επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων σε κυψέλη

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

TAKEDA ΕΛΛΑΣ Α.Ε.

Aγίου Κωνσταντίνου 59-61 151 24 Μαρούσι, Αττικής Τηλ.: 210 6387800 Fax: 210 6387801

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

96339/18-10-2021

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 10.9.1997 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 20.3.2012

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

Page 15 of 15