ZESTORETIC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

ΠEPIΛHΨH TΩN XAPAKTHPIΣTIKΩN TOY ΠPOΪONTOΣ 1. ONOMAΣIA TOY ΦAPMAKEYTIKOY ΠPOΪONTOΣ Zestoretic (20+12,5) mg δισκία

2. ΠOIOTIKH KAI ΠOΣOTIKH ΣYNΘEΣH

Δισκία που περιέχουν: λισινοπρίλη διυδρική ισοδύναμη με 20 mg λισινοπρίλη άνυδρη και 12,5 mg υδροχλωροθειαζίδη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦAPMAKOTEXNIKH MOPΦH

Δισκίο.

4. KΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπέρταση για ασθενείς στους οποίους θεωρείται κατάλληλη η συνδυασμένη θεραπεία (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Yπέρταση H συνήθης δόση χορηγείται άπαξ ημερησίως. Όπως με όλα τα φαρμακευτικά ιδιοσκευάσματα τα οποία χορηγούνται μια φορά την ημέρα, το Zestoretic πρέπει να λαμβάνεται την ίδια ώρα κάθε μέρα.

Γενικά, αν το θεραπευτικό αποτέλεσμα δεν επιτυγχάνεται με αυτή τη δοσολογία, σε διάρκεια 2-4 εβδομάδων η δόση μπορεί να αυξηθεί σε δύο δισκία χορηγούμενα μια φορά την ημέρα.

Nεφρική ανεπάρκεια Oι θειαζίδες μπορεί να μην είναι τα κατάλληλα διουρητικά για χορήγηση σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια και είναι μη αποτελεσματικές όταν οι τιμές κάθαρσης της κρεατινίνης είναι < 30 ml/min (δηλαδή μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια).

Tο Zestoretic δεν πρέπει να χρησιμοποιείται ως αρχική θεραπεία σε οποιονδήποτε ασθενή με νεφρική ανεπάρκεια.

Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης μεταξύ 30 και 80 ml/min, το Zestoretic μπορεί να χρησιμοποιηθεί μόνο μετά από τιτλοποίηση καθενός από τα συστατικά του. H συνιστώμενη αρχική δόση της λισινοπρίλης, όταν χρησιμοποιείται μόνη της σε ήπια νεφρική ανεπάρκεια, είναι 5 έως 10 mg.

Προηγούμενη θεραπεία με διουρητικά Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανισθεί με την αρχική δόση του Zestoretic. Aυτό είναι πιθανότερο να συμβεί σε ασθενείς με μειωμένο όγκο υγρών και/ή άλατος, ως επακόλουθο προηγούμενης θεραπείας με διουρητικά. H θεραπεία με διουρητικά θα πρέπει να διακόπτεται 2 έως 3 ημέρες πριν από την έναρξη της θεραπείας με Zestoretic. Eάν αυτό δεν είναι δυνατό, η θεραπεία θα πρέπει να αρχίζει μόνο με λισινοπρίλη, με μια δόση των 5 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια για την χορήγηση του Zestoretic στα παιδιά δεν έχει τεκμηριωθεί.

Χρήση στους ηλικιωμένους Σε κλινικές μελέτες δεν παρατηρήθηκε καμία αλλαγή στην ανεκτικότητα και την αποτελεσματικότητα, κατά τη συγχορήγηση λισινοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης, σε ηλικιωμένους και σε νεότερους υπερτασικούς ασθενείς.

Η χορήγηση λισινοπρίλης σε μια ημερήσια δοσολογία 20-80 mg, ήταν το ίδιο αποτελεσματική σε ηλικιωμένους (ηλικίας 65 ετών ή μεγαλύτεροι) και μη ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς. Στους ηλικιωμένους υπερτασικούς ασθενείς, η μονοθεραπεία με λισινοπρίλη ήταν το ίδιο αποτελεσματική στην μείωση της διαστολικής αρτηριακής πίεσης όσο και η μονοθεραπεία είτε με υδροχλωροθειαζίδη είτε με ατενολόλη. Σε κλινικές μελέτες η ηλικία δεν επηρέασε την ανεκτικότητα στη λισινοπρίλη.

4.3 Aντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Υπερευαισθησία σε οποιοδήποτε α-ΜΕΑ.

• Υπερευαισθησία σε άλλα παράγωγα της σουλφοναμίδης.

• Ιστορικό αναφυλακτικών/αναφυλακτοειδών αντιδράσεων ή αγγειοοιδήματος που έχει συσχετισθεί με προηγούμενη χορήγηση α-ΜΕΑ.

• Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης. Το Zestoretic δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλέπε επίσης παράγραφο 4.4 και 4.5).

• Κληρονομικό ή ιδιοπαθές αγγειοοίδημα.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4 και 4.6).

• Σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 30 ml/min).

• Aνουρία.

• Σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.

• Η ταυτόχρονη χρήση του Zestoretic με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60ml/min/1,73m2) (βλέπε παράγραφο 4.5 και 5.1).

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος Σε δύο επιδημιολογικές μελέτες οι οποίες διενεργήθηκαν βάσει του Δανικού Εθνικού Μητρώου για τον Καρκίνο παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος εμφάνισης μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος (NMSC) [βασικοκυτταρικό καρκίνωμα (BCC) και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου (SCC)] σε περίπτωση έκθεσης σε αυξανόμενη αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Η φωτοευαισθητοποιός δράση της υδροχλωροθειαζίδης θα μπορούσε να δρα ως πιθανός μηχανισμός για την εμφάνιση μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος.

Οι ασθενείς που λαμβάνουν υδροχλωροθειαζίδη πρέπει να ενημερώνονται για τον κίνδυνο μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος και να λαμβάνουν συστάσεις ώστε να ελέγχουν το δέρμα τους για τυχόν νέες βλάβες και να αναφέρουν άμεσα οποιεσδήποτε ύποπτες δερματικές βλάβες. Στους ασθενείς πρέπει να συνιστάται η λήψη πιθανών προληπτικών μέτρων όπως περιορισμένη έκθεση στην ηλιακή και στην υπεριώδη ακτινοβολία και, σε περίπτωση έκθεσης, η χρήση κατάλληλης προστασίας για την ελαχιστοποίηση του κινδύνου εμφάνισης καρκίνου του δέρματος. Οι ύποπτες δερματικές βλάβες πρέπει να υποβάλλονται άμεσα σε εξέταση, συμπεριλαμβανομένης της ιστολογικής εξέτασης βιοψίας. Σε ασθενείς που έχουν εμφανίσει μη μελανωματικό καρκίνο του δέρματος στο παρελθόν θα πρέπει ενδεχομένως να επανεξεταστεί η χρήση της υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παράγραφο 4.8).

Αποκόλληση του χοριοειδούς, οξεία εμφάνιση μυωπίας και δευτερογενούς γλαυκώματος κλειστής γωνίας:

Η υδροχλωροθειαζίδη, μια σσουλφοναμίδη, μπορεί να προκαλέσει μια ιδιοσυγκρασιακού τύπου αντίδραση, η οποία οδηγεί σε αποκόλληση του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου, παροδική

μυωπία και οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας. Τα συμπτώματα περιλαμβάνουν οξεία έναρξη μειωμένης οπτικής οξύτητας ή άλγους των οφθαλμών και συνήθως εμφανίζονται εντός ωρών έως εβδομάδων από την έναρξη του φαρμάκου. Το οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας, για το οποίο δε λαμβάνεται θεραπεία, μπορεί να οδηγήσει σε μόνιμη απώλεια όρασης. Η κύρια αντιμετώπιση είναι η διακοπή της πρόσληψης του φαρμάκου το συντομότερο δυνατό. Μπορεί να χρειαστεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο άμεσων ιατρικών ή χειρουργικών θεραπειών, εάν η ενδοφθάλμια πίεση παραμένει μη ελεγχόμενη. Οι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη οξέος γλαυκώματος κλειστής γωνίας μπορεί να περιλαμβάνουν ιστορικό αλλεργίας σε σουλφοναμίδη ή πενικιλίνη.

Συμπτωματική υπόταση Συμπτωματική υπόταση μπορεί να εμφανισθεί σπάνια σε ασθενείς με μη επιπλεγμένη υπέρταση, αλλά είναι πιθανότερο να συμβεί εάν ο ασθενής έχει μειωμένο όγκο υγρών, π.χ. μετά από προηγούμενη θεραπεία με διουρητικά, δίαιτα με περιορισμό άλατος, αιμοκάθαρση, διάρροια ή έμετο ή με κακοήθη υπέρταση εξαρτώμενη από από τη ρενίνη (βλέπε παράγραφο 4.5 και 4.8). Σε αυτούς τους ασθενείς πρέπει να γίνεται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών στον ορό, σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.

Οι ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο συμπτωματικής υπότασης πρέπει να βρίσκονται κάτω από ιατρική παρακολούθηση κατά την έναρξη της θεραπείας και τη ρύθμιση της δόσης. Iδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η θεραπεία χορηγείται σε ασθενείς με ισχαιμική καρδιοπάθεια ή εγκεφαλική αγγειακή νόσο, επειδή μια υπερβολική μείωση της αρτηριακής πίεσης μπορεί να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Eάν εμφανισθεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση και, αν κριθεί αναγκαίο, να του χορηγηθεί ενδοφλεβίως διάλυμα φυσιολογικού ορού. Ένα παροδικό υποτασικό επεισόδιο δεν αποτελεί αντένδειξη για περαιτέρω χορήγηση. Aφού αποκατασταθεί ο όγκος του αίματος και η αρτηριακή πίεση, είναι δυνατή η επανέναρξη της θεραπείας σε μειωμένη δοσολογία ή με κατάλληλη χορήγηση του κάθε ενός συστατικού μόνου του.

Ορισμένοι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που έχουν φυσιολογική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση, ενδέχεται να παρουσιάσουν επιπλέον μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης με τη λισινοπρίλη.

Η δράση αυτή είναι αναμενόμενη και συνήθως δεν αποτελεί λόγο για τη διακοπή της θεραπείας. Σε περίπτωση που η υπόταση γίνει συμπτωματική, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης ή η διακοπή του Zestoretic.

Στένωση αορτής και μιτροειδούς βαλβίδας / υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια Όπως και με άλλους αναστολείς ΜΕΑ, η λισινοπρίλη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς με στένωση της μιτροειδούς βαλβίδας και απόφραξη της οδού εκροής της αριστερής κοιλίας, όπως στένωση της αορτής ή υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια.

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (ΣΡΑΑ)

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλ. παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Nεφρική δυσλειτουργία

Oι θειαζίδες δεν είναι ίσως τα κατάλληλα διουρητικά για χορήγηση σε ασθενείς με βεβαρημένη νεφρική λειτουργία και είναι μη αποτελεσματικές όταν οι τιμές κάθαρσης της κρεατινίνης είναι 30 ml/min και κάτω (δηλαδή μέτρια ή σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια).

Tο Zestoretic δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια (κάθαρση κρεατινίνης < 80 ml/min) έως ότου η τιτλοποίηση των επί μέρους συστατικών δείξει ότι οι αναγκαίες δόσεις είναι οι ίδιες με αυτές που υπάρχουν στον συνδυασμό.

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, η υπόταση μετά την έναρξη της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε περαιτέρω επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Οξεία νεφρική ανεπάρκεια, συνήθως αναστρέψιμη, έχει αναφερθεί σε αυτή την κατάσταση.

Σε μερικούς ασθενείς με αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού, στους οποίους έχουν χορηγηθεί αναστολείς ΜΕΑ, έχουν παρατηρηθεί αυξήσεις της ουρίας αίματος και της κρεατινίνης του ορού, οι οποίες είναι συνήθως αναστρέψιμες μετά τη διακοπή της θεραπείας. Αυτό συμβαίνει συνήθως σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια. Όταν συνυπάρχει και νεφραγγειακή υπέρταση υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας.

Σ΄ αυτούς τους ασθενείς η θεραπεία πρέπει να ξεκινάει κάτω από ιατρική παρακολούθηση με χαμηλές δόσεις και προσεκτική αύξηση των δόσεων. Επειδή η θεραπεία με διουρητικά είναι ένας επιβαρυντικός παράγοντας στα ανωτέρω, η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθείται κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων θεραπείας με το Zestoretic.

Mερικοί υπερτασικοί ασθενείς χωρίς εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, εμφάνισαν μικρή συνήθως και παροδική αύξηση της ουρίας του αίματος και της κρεατινίνης του ορού, όταν η λισινοπρίλη χορηγήθηκε ταυτόχρονα με ένα διουρητικό.

Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με προϋπάρχουσα νεφρική δυσλειτουργία. Μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης ή/και η διακοπή του διουρητικού ή/και της λισινοπρίλης.

Προηγούμενη θεραπεία με διουρητικά Η θεραπεία με διουρητικά πρέπει να σταματήσει για 2-3 ημέρες πριν την έναρξη της θεραπείας με Zestoretic. Eάν αυτό δεν είναι δυνατόν η θεραπεία πρέπει να ξεκινήσει με λισινοπρίλη 5 mg.

Μεταμόσχευση νεφρού Δεν πρέπει να χρησιμοποιείται, δεδομένου ότι δεν υπάρχει εμπειρία με ασθενείς που έκαναν πρόσφατα μεταμόσχευση νεφρού.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις σε ασθενείς σε αιμοδιύλιση H χρήση του Zestoretic δεν ενδείκνυται σε ασθενείς που χρειάζονται αιμοδιύλιση λόγω νεφρικής ανεπάρκειας. Σε ασθενείς που υφίστανται αιμοδιύλιση με μεμβράνες υψηλής διαπερατότητας (π.χ.

AN69) και αφαίρεση LDL με θειική δεξτράνη και συγχρόνως λαμβάνουν αναστολέα ΜΕΑ έχουν αναφερθεί αναφυλακτικές αντιδράσεις (οίδημα στη γλώσσα και στα χείλη που συνοδεύεται από δύσπνοια και πτώση της πίεσης). Σ' αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να δίνεται ιδιαίτερη προσοχή ώστε να χρησιμοποιείται διαφορετικός τύπος μεμβράνης διύλισης ή διαφορετική κατηγορία αντιυπερτασικών.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια αφαίρεσης LDL (Λιπιδιοαφαίρεση)

Σπάνια παρουσιάστηκαν απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια αφαίρεσης LDL με θειική δεξτράνη. Αυτές οι αντιδράσεις μπορούν να αποφευχθούν με τη προσωρινή διακοπή της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ, πριν την κάθε αφαίρεση.

Hπατική δυσλειτουργία Oι θειαζίδες πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με βεβαρημένη ηπατική λειτουργία ή προοδευτικά επιδεινούμενη ηπατική νόσο, επειδή μικρές μεταβολές του ισοζυγίου υγρών και ηλεκτρολυτών μπορεί να επισπεύσουν την εμφάνιση ηπατικού κώματος (βλέπε παράγραφο 4.3).

Πολύ σπάνια, οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συσχετιστεί με ένα σύνδρομο το οποίο αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο ή ηπατίτιδα και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο νέκρωση και (μερικές φορές)

θάνατο. Ο μηχανισμός του συνδρόμου δεν είναι γνωστός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν Λισινοπρίλη/Yδροχλωροθειαζίδη και αναπτύσσουν ίκτερο ή αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να σταματούν τη θεραπεία και να τυγχάνουν της απαραίτητης ιατρικής παρακολούθησης.

Xειρουργική/Aναισθησία Σε ασθενείς που υποβάλλονται σε μεγάλη χειρουργική επέμβαση ή κατά τη διάρκεια αναισθησίας με φάρμακα που προκαλούν υπόταση, η λισινοπρίλη μπορεί να αναστείλει την παραγωγή αγγειοτενσίνης II, απότοκο της αντιρροπιστικώς ελευθερούμενης ρενίνης. Eάν εμφανισθεί υπόταση, η οποία θα θεωρηθεί ότι οφείλεται σ' αυτόν τον μηχανισμό, μπορεί να αντιμετωπισθεί με αποκατάσταση του κυκλοφορούντος όγκου υγρών.

Mεταβολικές και ενδοκρινικές επιδράσεις H θεραπεία με α-ΜΕΑ και θειαζίδες μπορεί να επηρεάσει την ανοχή στη γλυκόζη. Mπορεί να χρειασθεί αναπροσαρμογή της δοσολογίας των αντιδιαβητικών φαρμάκων, συμπεριλαμβανομένης της ινσουλίνης.

Στους διαβητικούς ασθενείς, στους οποίους χορηγείται αντιδιαβητική θεραπεία από το στόμα ή ινσουλίνη, πρέπει να υπάρχει εντατικός έλεγχος των επιπέδων γλυκόζης στο αίμα κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.

Ο λανθάνων διαβήτης μπορεί να γίνει κλινικά έκδηλος κατά τη διάρκεια της θεραπείας με θειαζιδικά διουρητικά.

Aύξηση των επιπέδων χοληστερόλης και τριγλυκεριδίων μπορεί να σχετίζεται με τη θεραπεία με θειαζιδικά διουρητικά.

H θεραπεία με θειαζίδες μπορεί να επισπεύσει την εμφάνιση υπερουριχαιμίας και/ή ουρικής αρθρίτιδας σε ορισμένους ασθενείς. Ωστόσο, η λισινοπρίλη μπορεί να αυξήσει το ουρικό οξύ στα ούρα και έτσι μπορεί να μειώσει την υπερουριχαιμική δράση της υδροχλωροθειαζίδης.

Διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών Όπως με κάθε ασθενή που λαμβάνει θεραπεία με διουρητικά, πρέπει να γίνεται περιοδικός προσδιορισμός των ηλεκτρολυτών στον ορό σε κατάλληλα χρονικά διαστήματα.

Οι θειαζίδες, συμπεριλαμβανομένης της υδροχλωροθειαζίδης, μπορεί να προκαλέσουν διαταραχή του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών-υγρών (υποκαλιαιμία, υπονατριαιμία, και υποχλωραιμική αλκάλωση). Τα πρόδρομα συμπτώματα της διαταραχής του ισοζυγίου ηλεκτρολυτών-υγρών είναι: ξηροστομία, δίψα, αδυναμία, λήθαργος, ζάλη, μυικοί πόνοι ή κράμπες, μυική κόπωση, υπόταση, ολιγουρία, ταχυκαρδία και γαστρεντερικές διαταραχές όπως ναυτία και έμετος. Υπονατριαιμία από αραίωση μπορεί να συμβεί σε ασθενείς με οίδημα, το καλοκαίρι. Η έλλειψη χλωρίου είναι γενικά ήπια και δεν χρειάζεται θεραπεία. Οι θειαζίδες δεν έχουν δείξει ότι αυξάνουν την απέκκριση μαγνησίου από τα ούρα, που μπορεί να οδηγήσει σε υπομαγνησιαιμία.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την απέκκριση ασβεστίου από τα ούρα και μπορεί να προκαλέσουν διαλείπουσα και ελαφριά αύξηση του ασβεστίου του ορού. Εκσεσημασμένη υπερασβεστιαιμία μπορεί να είναι ένδειξη λανθάνοντος υπερπαραθυρεοειδισμού. Η χορήγηση θειαζίδων θα πρέπει να διακόπτεται πριν τη διεξαγωγή εξετάσεων σχετικά με τη λειτουργία του παραθυρεοειδούς.

Υπερκαλιαιμία Οι αναστολείς του ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία καθώς αναστέλλουν την έκκριση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αναστολείς των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με

προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς του ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διαβητικοί ασθενείς Σε διαβητικούς ασθενείς που λαμβάνουν από του στόματος αντιδιαβητικούς παράγοντες ή ινσουλίνη, ο γλυκαιμικός έλεγχος πρέπει να παρακολουθείται στενά κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα της αγωγής με έναν αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Yπερευαισθησία/Aγγειοοίδημα Aγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα αναφέρεται όχι συχνά σε ασθενείς στους οποίους χορηγήθηκαν αναστολείς ΜΕΑ, συμπεριλαμβανομένης της λισινοπρίλης. Aυτό μπορεί να συμβεί σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή της θεραπείας.

Σ' αυτές τις περιπτώσεις, η λισινοπρίλη πρέπει να διακόπτεται αμέσως και ο ασθενής να τίθεται υπό την κατάλληλη θεραπεία και παρακολούθηση έως ότου εξασφαλιστεί η πλήρης εξάλειψη των συμπτωμάτων πριν την απομάκρυνσή του. Ακόμα και σ' εκείνες τις περιπτώσεις που το οίδημα περιορίζεται στη γλώσσα, χωρίς να προκαλεί δυσφορία στην αναπνοή, οι ασθενείς χρειάζονται παρατεταμένη παρακολούθηση γιατί η θεραπεία με αντιισταμινικά και κορτικοστεροειδή μπορεί να μην είναι επαρκής.

Πολύ σπάνια αγγειοοίδημα, το οποίο σχετίζεται με οίδημα του λάρυγγα και της γλώσσας, μπορεί να αποβεί θανατηφόρο.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν οίδημα της γλώσσας, της γλωττίδας ή του λάρυγγα είναι πιθανό να υποστούν απόφραξη των αεροφόρων οδών, ειδικά εκείνοι με ιστορικό εγχειρήσεων των αεροφόρων οδών. Σ΄ αυτές τις περιπτώσεις θα πρέπει να χορηγηθεί αμέσως η κατάλληλη θεραπεία. Αυτή μπορεί να περιλαμβάνει χορήγηση αδρεναλίνης και/ή τη συντήρηση μιας ανοικτής αεροφόρου οδού.

Ο ασθενής πρέπει να τίθεται υπό στενή ιατρική παρακολούθηση έως ότου εξασφαλιστεί η πλήρης εξάλειψη των συμπτωμάτων. Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν σε μεγαλύτερη συχνότητα αγγειοοίδημα στους μαύρους ασθενείς.

Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος που δεν σχετίζεται με χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος όταν λαμβάνουν α-ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.3).

Ορισμένα φάρμακα ενδέχεται να αυξήσουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος, εάν χορηγηθούν ταυτόχρονα με αναστολείς ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του Zestoretic. Η θεραπεία με το Zestoretic δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση της σακουμπιτρίλης/βαλσαρτάνης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων του ΜΕΑ με ρασεκαντοτρίλη, αναστολείς του mTOR (π.χ.

σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλέπε παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με ρασεκαντοτρίλη αναστολέα mTOR (π.χ. σιρόλιμους, εβερόλιμους, τεμσιρόλιμους) και βιλνταγλιπτίνη σε ασθενή ο οποίος ήδη λαμβάνει έναν αναστολέα του ΜΕΑ.

Η χορήγηση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να προκαλέσει αντιδράσεις υπερευαισθησίας σε ασθενείς με ιστορικό ή όχι αλλεργιών ή βρογχικού άσθματος. Έξαρση ή ενεργοποίηση του συστηματικού ερυθηματώδους λύκου έχει αναφερθεί με τη χρήση θειαζιδικών διουρητικών.

Aπευαισθητοποίηση Ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια θεραπείας απευαισθητοποίησης (π.χ.

δηλητήριο υμενοπτέρων) εμφάνισαν αναφυλακτικές αντιδράσεις. Στους ίδιους ασθενείς, αυτές οι αντιδράσεις αποφεύχθησαν όταν διεκόπη προσωρινά η χορήγηση αναστολέα ΜΕΑ, αλλά εμφανίστηκαν πάλι όταν επαναχορηγήθηκε από αμέλεια.

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυττάρωση

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυττάρωση, θρομβοκυτοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ. Ουδετεροπενία εμφανίζεται σπάνια σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία και χωρίς άλλους παράγοντες κινδύνου.

Η ουδετεροπενία/ακοκκιοκυττάρωση είναι αναστρέψιμες μετά τη διακοπή του αναστολέα ΜΕΑ.

Η λισινοπρίλη πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή σε ασθενείς με κολλαγονική αγγειακή νόσο, με ανοσοκατασταλτική θεραπεία, θεραπεία με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη ή συνδυασμό όλων αυτών των επιπλεγμένων παραγόντων, ειδικά όταν υπάρχει νεφρική δυσλειτουργία.

Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίες σε μερικές περιπτώσεις δεν αποκρίνονται στην εντατική αντιβιοτική θεραπεία. Αν η λισινοπρίλη χρησιμοποιηθεί σ’ αυτούς τους ασθενείς, πρέπει να γίνεται περιοδική παρακολούθηση των λευκών αιμοσφαιρίων, και οι ασθενείς πρέπει να αναφέρουν κάθε ένδειξη λοίμωξης.

Φυλή Η ανάπτυξη αγγειοοιδήματος από αναστολείς ΜΕΑ εμφανίζεται σε μεγαλύτερο ποσοστό στους μαύρους ασθενείς απ’ ότι στους υπόλοιπους. Όπως και με άλλα σκευάσματα που περιέχουν αναστολείς ΜΕΑ, η λισινοπρίλη μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε μαύρους ασθενείς απ’ ότι στους υπόλοιπους, πιθανόν λόγω υψηλότερης επίπτωσης χαμηλότερων επιπέδων ρενίνης στον πληθυσμό μαύρων υπερτασικών.

Bήχας Bήχας έχει αναφερθεί κατά τη χρήση αναστολέων ΜΕΑ. Xαρακτηριστικά, ο βήχας αυτός είναι ξηρός, μη παραγωγικός, επίμονος και υποχωρεί μετά τη διακοπή της θεραπείας. O βήχας που προκαλείται από αναστολέα ΜΕΑ πρέπει να λαμβάνεται υπ΄ όψιν στη διαφορική διάγνωση του βήχα.

Λίθιο Γενικά δεν συνιστάται ο συνδυασμός λιθίου με α-ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Οξεία αναπνευστική τοξικότητα Πολύ σπάνια σοβαρά περιστατικά οξείας αναπνευστικής τοξικότητας, συμπεριλαμβανομένου του συνδρόμου οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS), έχουν αναφερθεί μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Το πνευμονικό οίδημα τυπικά εμφανίζεται εντός λεπτών έως ωρών μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης. Κατά την έναρξη των συμπτωμάτων περιλαμβάνονται δύσπνοια, πυρετός, πνευμονική αλλοίωση και υπόταση. Εάν πιθανολογείται διάγνωση ARDS, το Zestoretic θα πρέπει να διακόπτεται και να χορηγείται η κατάλληλη θεραπεία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν θα πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς οι οποίοι είχαν προηγουμένως παρουσιάσει ARDS μετά τη λήψη υδροχλωροθειαζίδης.

Δοκιμασία Anti-doping Η υδροχλωροθειαζίδη που περιέχεται στο φάρμακο αυτό θα μπορούσε να προκαλέσει θετικό αποτέλεσμα σε μια δοκιμασία anti-doping.

Kύηση Δεν θα πρέπει να ξεκινάει θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ (α-ΜΕΑ) κατά τη διάρκεια της κύησης.

Εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με α-ΜΕΑ θεωρείται αναγκαία, ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για τη χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση. Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη κατά τη χρήση του φαρμάκου, η θεραπεία με α-ΜΕΑ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.6).

4.5 Aλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες Ταυτόχρονη χρήση με άλλους αντιυπερτασικούς παράγοντες μπορεί να αυξήσει την υποτασική δράση του Zestoretic.

Ο συνδυασμός της λισινοπρίλης με φάρμακα που περιέχουν αλισκιρένη πρέπει να αποφεύγεται (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Τα δεδομένα από κλινικές μελέτες έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης- αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (περιλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS) (βλ. παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με σακουμπιτρίλη/βαλσαρτάνη αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ και αναστολείς της mTOR (στόχος της ραπαμυκίνης στα θηλαστικά), για παράδειγμα τεμσιρόλιμους, σιρόλιμους, εβερόλιμους, ή αναστολείς ουδέτερης ενδοπεπτιδάσης (ΝΕΡ), για παράδειγμα ρασεκαντοοτρίλη, βιλνταγλιπτίνη, ή ενεργοποιητή ιστικού πλασμινογόνου μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.4).

Λίθιο Έχει αναφερθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων MEA με λίθιο, αναστρέψιμη αύξηση των συγκεντρώσεων του λιθίου στο πλάσμα και τοξικότητα. Τα διουρητικά με τους αναστολείς ΜΕΑ μειώνουν τη νεφρική κάθαρση του λιθίου και επιτείνουν την τοξικότητά του. Ταυτόχρονη χορήγηση λιθίου και Ζestoretic δεν συνιστάται, αλλά αν η συγχορήγηση αποδειχθεί απαραίτητη, τα επίπεδα του λιθίου του ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά (βλέπε παράγραφο 4.4).

Συμπληρώματα καλίου, καλιοσυντηρητικών παραγόντων ή υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο και άλλα φάρμακα που ενδέχεται να αυξήσουν τα επίπεδα του καλίου στον ορό Αν και τα επίπεδα καλίου του ορού συνήθως παραμένουν εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανισθεί σε μερικούς ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με Zestoretic. Καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ. σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου ή υποκατάστατα άλατος περιέχοντα κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου του ορού, ιδιαίτερα σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν το Zestoretic συγχορηγείται με άλλους παράγοντες οι οποίοι αυξάνουν το κάλιο του ορού, όπως τριμεθοπρίμη και κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη) καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι ενεργεί ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός του Zestoretic με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν η συγχορήγηση ενδείκνυται θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Φάρμακα που σχετίζονται με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (torsades de pointes)

Λόγω του κινδύνου υποκαλιαιμίας, απαιτείται προσοχή εάν η υδροχλωροθειαζίδη χορηγηθεί ταυτόχρονα με φάρμακα που σχετίζονται με κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου, π.χ. κάποια αντιαρρυθμικά, αντιψυχωσικά και άλλα φάρμακα που είναι γνωστό ότι προκαλούν κοιλιακή ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου.

Τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά/αντιψυχωσικά/αναισθητικά Ταυτόχρονη χρήση συγκεκριμένων αναισθητικών φαρμάκων, τρικυκλικών αντικαταθλιπτικών, και αντιψυχωσικών με αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον μείωση της αρτηριακής πίεσης (βλέπε παράγραφο 4.4).

Μη στεροειδή αντι-φλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), συμπεριλαμβανομένου του ακετυλοσαλικυλικού οξέος Η χρόνια χορήγηση των ΜΣΑΦ (περιλαμβανομένων και των εκλεκτικών αναστολέων της κυκλοοξυγενάσης-2) μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση ενός αναστολέα ΜΕΑ. Τα ΜΣΑΦ και οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να ασκήσουν αθροιστική δράση στην επιδείνωση της νεφρικής λειτουργίας. Αυτές οι δράσεις είναι συνήθως αναστρέψιμες. Σπάνια, μπορεί να παρουσιασθεί οξεία

νεφρική ανεπάρκεια, ειδικά σε ασθενείς με μειωμένη νεφρική λειτουργία, όπως οι ηλικιωμένοι ή οι αφυδατωμένοι ασθενείς.

Χρυσός Σε ασθενείς που λαμβάνουν α-ΜΕΑ έχουν αναφερθεί συχνότερα αντιδράσεις τύπου λήψης νιτρωδών (συμπτώματα αγγειοδιαστολής συμπεριλαμβανομένων της έξαψης, ναυτίας, ζαλάδας και υπότασης, που μπορεί να είναι σοβαρά) όταν ακολουθούνται από ενέσιμο χρυσό (για παράδειγμα χρυσοθειομηλικό νάτριο).

Συμπαθητικομιμητικά Μπορεί να ελαττώσουν τις αντιυπερτασικές ιδιότητες των αναστολέων ΜΕΑ.

Αντιδιαβητικά Επιδημιολογικές μελέτες έχουν δείξει ότι η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και αντιδιαβητικών φαρμάκων (ινσουλίνες, αντιδιαβητικά από το στόμα), μπορεί να προκαλέσει αύξηση της υπογλυκαιμικής δράσης με κίνδυνο υπογλυκαιμίας. Το φαινόμενο αυτό είναι περισσότερο πιθανό να συμβεί τις πρώτες εβδομάδες της συνδυασμένης θεραπείας και σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία.

Αμφοτερικίνη B (παρεντερική), καρβενοξολόνη, κορτικοστεροειδή, κορτικοτροπίνη (ACTH) ή διεγερτικά υπακτικά Η υδροχλωροθειαζίδη μπορεί να επιδεινώσει τη διαταραχή του ισοζυγίου των ηλεκτρολυτών ειδικά την υποκαλιαιμία.

Άλατα ασβεστίου Όταν χορηγούνται μαζί με θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να εμφανισθούν αυξημένα επίπεδα ασβεστίου στον ορό, λόγω μειωμένης απέκκρισης αυτών.

Καρδιακές γλυκοσίδες Τα θειαζιδικά διουρητικά όταν χορηγούνται μαζί με καρδιακές γλυκοσίδες αυξάνεται η πιθανότητα τοξικού δακτυλιδισμού λόγω της υποκαλιαιμίας που προκαλούν.

Χολεστυραμίνη και κολεστιπόλη Αυτές οι ουσίες μπορεί να καθυστερήσουν ή να μειώσουν την απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης.

Ως εκ τούτου τα σουλφοναμιδικά διουρητικά θα πρέπει να λαμβάνονται τουλάχιστον 1 ώρα πριν ή 4-6 ώρες μετά τη λήψη αυτών των παραγόντων.

Μη αποπολωτικά μυοχαλαρωτικά (χλωριούχος τουβοκουραρίνη)

Η επίδραση αυτών των παραγόντων μπορεί να ενισχυθεί από την υδροχλωροθειαζίδη.

Τριμεθοπρίμη Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και θειαζίδων με τριμεθοπρίμη αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Σοταλόλη Η υποκαλιαιμία που προκαλείται από τις θειαζίδες μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμίας με τη σοταλόλη.

Αλλοπουρινόλη Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και αλλοπουρινόλης αυξάνει τον κίνδυνο νεφρικής βλάβης και μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο λευκοπενίας.

Κυκλοσπορίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Ηπαρίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη. Συνιστάται η παρακολούθηση του καλίου του ορού.

Λοβαστατίνη Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ και λοβαστατίνης αυξάνει τον κίνδυνο υπερκαλιαιμίας.

Κυτταροστατικά, ανοσοκατασταλτικά, προκαϊναμίδη Η ταυτόχρονη χορήγηση αναστολέων ΜΕΑ μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο λευκοπενίας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Άλλες ταυτόχρονες θεραπείες Η επίδραση της υδροχλωροθειαζίδης στην μείωση του καλίου μπορεί να αναμένεται να ενισχύεται από φάρμακα που συνδέονται με απώλεια καλίου και υποκαλιαιμία (π.χ. άλλα καλιουρητικά διουρητικά, καθαρτικά, αμφοτερικίνη, καρβενοξολόνη, παράγωγα του σαλικυλικού οξέος).

Η υποκαλιαιμία μπορεί να ευαισθητοποιήσει ή να μεγεθύνει την απόκριση της καρδιάς στις τοξικές επιδράσεις της δακτυλίτιδας (π.χ. αυξημένη κοιλιακή ευερεθιστότητα).

Η θεραπεία με ένα θειαζιδικό διουρητικό μπορεί να μειώσει τα επίπεδα της ινσουλίνης και να οδηγήσει σε αναπροσαρμογή της αντιδιαβητικής αγωγής.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την αρτηριακή ανταπόκριση στη νοραδρεναλίνη, αλλά όχι αρκετά ώστε να αποκλείσουν την αποτελεσματικότητα του υπερτασικού παράγοντα για θεραπευτική χρήση.

Μπορεί να αναπτυχθεί υποκαλιαιμία κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης με στεροειδή ή αδρενοκορτοκοτροπική ορμόνη (ACTH).

Η απορρόφηση της υδροχλωροθειαζίδης μειώνεται από την κολεστιπόλη και την χολεστυραμίνη.

Τα θειαζιδικά διουρητικά μπορεί να αυξήσουν τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό λόγω της μειωμένης απέκκρισης. Εάν πρέπει να συνταγογραφηθούν συμπληρώματα ασβεστίου ή Βιταμίνη D, τα επίπεδα ασβεστίου στον ορό πρέπει να παρακολουθούνται και η δόση να προσαρμόζεται ανάλογα.

Η υπεργλυκαιμική επίδραση της διαζοξίδης μπορεί να ενισχυθεί από τις θειαζίδες.

Οι θειαζίδες μπορεί να αυξήσουν τον κίνδυνο για ανεπιθύμητες ενέργειες που προκαλούνται από την αμανταδίνη.

Οι θειαζίδες μπορεί να μειώσουν την νεφρική απέκκριση κυτταροτοξικών φαρμακευτικών προϊόντων (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, μεθοτρεξάτη) και να ενισχύσουν τις μυελοκατασταλτικές επιδράσεις τους.

Η ορθοστατική υπόταση μπορεί να επιδεινωθεί με ταυτόχρονη πρόσληψη αλκοόλ, βαρβιτουρικών ή αναισθητικών.

Ταυτόχρονη θεραπεία με κυκλοσπορίνη μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο υπερουριχαιμίας και επιπλοκών τύπου αρθρίτιδας.

Ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων Το Zestoretic μπορεί να έχει ήπια έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων (βλέπε παράγραφο 4.7).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Kύηση Αναστολείς ΜΕΑ:

Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ (α-ΜΕΑ) δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των α-ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4)

Δεν υπάρχουν οριστικά επιδημιολογικά στοιχεία σχετικά με τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από χρήση αναστολέων ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης. Ωστόσο, δεν μπορεί να αποκλειστεί μία μικρή αύξηση εμφάνισης κινδύνου. Ασθενείς που σχεδιάζουν εγκυμοσύνη θα πρέπει να αλλάξουν αντιυπερτασική θεραπεία με κάποια άλλη η οποία να έχει αναγνωρισμένο προφίλ ασφαλείας για την χρήση του φαρμάκου κατά την κύηση, εκτός εάν η συνέχιση της θεραπείας με AIIRAs/α-MEA θεωρείται απολύτως αναγκαία.

Εάν διαπιστωθεί εγκυμοσύνη κατά τη χρήση του φαρμάκου, η θεραπεία με α-ΜΕΑ θα πρέπει να διακοπεί άμεσα και εάν απαιτείται, θα πρέπει να ξεκινήσει κάποια εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία α-ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δευτέρου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι επιφέρει εμβρυοτοξικότητα στον άνθρωπο (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση οστεοποίησης του κρανίου) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία), βλέπε επίσης παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια.

Εάν η έκθεση σε α-ΜΕΑ έχει συμβεί από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται να γίνεται ένας έλεγχος με υπερηχογράφημα των νεφρών και του κρανίου του εμβρύου.

Βρέφη, των οποίων οι μητέρες έπαιρναν α-ΜΕΑ θα πρέπει να παρακολουθηθούν προσεκτικά για υπόταση (βλέπε επίσης παραγράφους 4.3 και 4.4.).

Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία με την υδροχλωροθειαζίδη κατά τη διάρκεια της κύησης, ειδικά κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου. Οι μελέτες σε ζώα είναι ανεπαρκείς. Η υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα. Με βάση το φαρμακολογικό μηχανισμό δράσης της υδροχλωροθειαζίδης η χρήση της κατά το δεύτερο και τρίτο τρίμηνο μπορεί να διακυβεύσει την αιμάτωση του εμβρύου- πλακούντα και μπορεί να προκαλέσει εμβρυϊκές και νεογνικές διαταραχές όπως ίκτερος, ηλεκτρολυτικές διαταραχές και θρομβοκυτοπενία. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για το οίδημα της εγκυμοσύνης, την υπέρταση της κύησης ή την προεκλαμψία, λόγω του κινδύνου μείωσης του όγκου του πλάσματος και υποαιμάτωσης του πλακούντα, χωρίς ευεργετική επίδραση στη νόσο. Η υδροχλωροθειαζίδη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται για ιδιοπαθή υπέρταση σε έγκυες γυναίκες εκτός από σπάνιες περιπτώσεις όπου δεν υπάρχει άλλη θεραπεία που θα μπορούσε να χρησιμοποιηθεί.

Θηλασμός Αναστολείς ΜΕΑ:

Eπειδή δεν υπάρχουν πληροφορίες σχετικά με τη χρήση του Ζestoretic κατά τη διάρκεια της γαλουχίας, το Ζestoretic δεν συνιστάται και πρέπει να προτιμώνται εναλλακτικές θεραπείες με αποδεδειγμένη ασφάλεια, ειδικά κατά τη γαλουχία ενός νεογέννητου ή πρόωρου βρέφους.

Η υδροχλωροθειαζίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα σε μικρές ποσότητες. Οι θειαζίδες σε υψηλές δόσεις προκαλώντας έντονη διούρηση μπορεί να αναστείλουν την παραγωγή γάλακτος. Δεν συνιστάται η χορήγηση Zestoretic κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Σε περίπτωση που το Ζestoretic χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του θηλασμού, οι δόσεις πρέπει να διατηρούνται σε όσο το δυνατόν χαμηλότερα επίπεδα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Όπως και με άλλα αντιυπερτασικά, το Zestoretic μπορεί να έχει ήπια έως μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων, ειδικά κατά την έναρξη της θεραπείας ή όταν η

δόση έχει τροποποιηθεί, καθώς επίσης και όταν χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με το αλκοόλ, αλλά οι επιδράσεις αυτές εξαρτώνται από την ευαισθησία του ατόμου.

Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων πρέπει να λαμβάνεται υπόψη ότι περιστασιακά μπορεί να ανακύψει ζάλη ή κούραση.

4.8 Aνεπιθύμητες ενέργειες Λισινοπρίλη και/ή Yδροχλωροθειαζίδη με τις ακόλουθες συχνότητες:

Πολύ συχνές (≥ 1/10), Συχνές ( 1/100 έως < 1/10), Όχι συχνές (1/1.000 έως <1/100), Σπάνιες (1/10.000 έως <1/1.000), Πολύ σπάνιες (<1/10.000) μη γνωστές (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα):

Οι πιο συχνά αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες είναι βήχας, ζάλη, υπόταση και κεφαλαλγία που μπορεί να συμβούν σε 1 έως 10% των ασθενών. Σε κλινικές μελέτες οι ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν συνήθως ήπιες και παροδικές και στις περισσότερες περιπτώσεις δεν χρειάσθηκε διακοπή της θεραπείας.

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος Σπάνιες: Μείωση των επιπέδων της αιμοσφαιρίνης και του αιματοκρίτη.

Πολύ σπάνιες: Καταστολή του μυελού των οστών, αναιμία, θρομβοκυτοπενία, λευκοπενία, ουδετεροπενία, ακοκκιοκυταραιμία (βλέπε παράγραφο 4.4), αιμολυτική αναιμία, λεμφαδενοπάθεια, αυτοάνοση νόσος.

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος Μη γνωστές: Αναφυλακτική/αναφυλακτοειδής αντίδραση.

Διαταραχές του ενδοκρινικού συστήματος Σπάνιες: Σύνδρομο Απρόσφορης έκκρισης αντιδιουρητικής ορμόνης (SIADH)

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Πολύ σπάνιες: Υπογλυκαιμία.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος και Ψυχιατρικές διαταραχές Συχνές: Ζάλη, κεφαλαλγία, λιποθυμία.

Όχι συχνές: Παραισθησία, ίλιγγος, διαταραχές γεύσης, διαταραχές του ύπνου, μεταβολές διάθεσης.

Σπάνιες: Διανοητική σύγχυση.

Mη γνωστές: Συμπτώματα κατάθλιψης, ψευδαισθήσεις.

Καρδιακές και Αγγειακές διαταραχές Συχνές: Ορθοστατική υπόταση.

Όχι συχνές: Έμφραγμα του μυοκαρδίου ή αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, πιθανότατα δευτερογενή λόγω της σοβαρής υπότασης σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, βλέπε παρ άγραφο 4.4), αίσθημα παλμών, ταχυκαρδία (Φαινόμενο Raynaud).

Μη γνωστές: Έξαψη.

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Συχνές: Βήχας (βλέπε παράγραφο 4.4).

Όχι συχνές: Ρινίτιδα.

Πολύ σπάνιες: Βρογχόσπασμος, παραρρινοκολπίτιδα, αλλεργική κυψελιδίτις/ηωσινοφιλική πνευμονία, σύνδρομο οξείας αναπνευστικής δυσχέρειας (ARDS) (βλ.

παράγραφο 4.4).

Διαταραχές του γαστρεντερικού

Συχνές: Διάρροια, έμετος.

Όχι συχνές: Ναυτία, κοιλιακό άλγος και δυσπεψία.

Σπάνιες: Ξηροστομία.

Πολύ σπάνιες: Παγκρεατίτιδα, εντερικό αγγειοοίδημα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Όχι συχνές: Αυξημένα ηπατικά ένζυμα και χολερυθρίνη Πολύ σπάνιες: Ηπατοκυτταρική ή χολοστατική ηπατίτιδα, ίκτερος και ηπατική ανεπάρκεια (βλέπε παράγραφο 4.4)*.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Όχι συχνές: Εξάνθημα, κνησμός.

Σπάνιες: Υπερευαισθησία/αγγειονευρωτικό οίδημα: αγγειονευρωτικό οίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλέων, γλώσσας, γλωττίδας, και/ή λάρυγγα (βλέπε παράγραφο 4.4), κνίδωση, αλωπεκία, ψωρίαση.

Πολύ σπάνιες: Εφίδρωση, πέμφιγα, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, Σύνδρομο Stevens Johnson, πολύμορφο ερύθημα, δερματικό ψευδολέμφωμα**.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Συχνές: Νεφρική δυσλειτουργία.

Σπάνιες: Ουραιμία, οξεία νεφρική ανεπάρκεια.

Πολύ σπάνιες: Ολιγουρία/ανουρία.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Όχι συχνές: Ανικανότητα.

Σπάνιες: Γυναικομαστία.

.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού στη θέση χορήγησης Όχι συχνές: Εξασθένιση, κόπωση.

Παρακλινικές εξετάσεις Όχι συχνές: Αύξηση στην ουρία αίματος, αύξηση στην κρεατινίνη ορού, υπερκαλιαιμία.

Σπάνιες: Υπονατριαιμία.

* Πολύ σπάνια, έχει αναφερθεί ηπατίτιδα, η οποία μπορεί να οδηγήσει σε ηπατική ανεπάρκεια.

Οι ασθενείς οι οποίοι λαμβάνουν Zestoretic και εκδηλώνουν ίκτερο ή σημαντική αύξηση των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόψουν το Zestoretic και να λάβουν την κατάλληλη θεραπεία.

** Έχει αναφερθεί ένα σύμπλεγμα συμπτωμάτων, το οποίο περιλαμβάνει ένα ή και περισσότερα συμπτώματα: πυρετός, αγγειίτιδα, μυαλγία, αρθραλγία/αρθρίτιδα, αυξημένους τίτλους αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ), αυξημένη ταχύτητα καθίζησης ερυθρών (ΤΚΕ), ηωσινοφιλία και λευκοκυττάρωση, ερύθημα, φωτοευαισθησία ή άλλες δερματολογικές εκδηλώσεις.

Υδροχλωροθειαζίδη (μη γνωστές συχνότητες):

Λοιμώξεις και παρασιτώσεις Σιελαδενίτιδα.

Νεοπλάσματα καλοήθη, κακοήθη και μη καθορισμένα (περιλαμβάνονται κύστεις και πολύποδες)

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος (βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου).

Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος

Λευκοπενία, ουδετεροπενία/ακοκκιοκυταραιμία, θρομβοκυτοπενία, απλαστική αναιμία, αιμολυτική αναιμία, μυελοκαταστολή.

Διαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης Ανορεξία, υπεργλυκαιμία, γλυκοζουρία, υπερουριχαιμία, διαταραχή ισοζυγίου ηλεκτρολυτών (συμπεριλαμβανομένης της υπονατριαιμίας, της υποκαλιαιμίας, της υποχλωραιμικής αλκάλωσης και της υπομαγνησιαιμίας), αύξηση της χοληστερόλης και των τριγλυκεριδίων, ουρική αρθρίτιδα).

Ψυχιατρικές διαταραχές Ανησυχία, κατάθλιψη, διαταραχές του ύπνου.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Ανορεξία, παραισθησία, αίσθημα ελαφριάς κεφαλής.

Οφθαλμικές διαταραχές Ξανθοψία, παροδικό θάμβος όρασης, οξεία μυωπία, οξύ γλαύκωμα κλειστής γωνίας και αποκόλληση του χοριοειδούς.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Ίλιγγος.

Καρδιακές διαταραχές Ορθοστατική υπόταση.

Αγγειακές διαταραχές Νεκρωτική αγγειίτιδα (αγγειίτιδα, επιδερμική αγγειίτιδα)

Διαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωρακίου Αναπνευστική δυσφορία (συμπεριλαμβανομένης της πνευμονίτιδας και του πνευμονικού οιδήματος).

Διαταραχές του γαστρεντερικού Γαστρικός ερεθισμός, διάρροια, δυσκοιλιότητα, παγκρεατίτιδα.

Διαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων Ίκτερος (ενδοηπατικός χολοστατικός ίκτερος).

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Αντιδράσεις φωτοευαισθησίας, εξάνθημα, συστηματικός ερυθηματώδης λύκος, δερματικός ερυθηματώδης λύκος, κνίδωση, αναφυλακτικές αντιδράσεις, τοξική επιδερμική νεκρόλυση.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Μυικοί σπασμοί, μυική αδυναμία.

Διαταραχές των νεφρών και των ουροφόρων οδών Νεφρική δυσλειτουργία, διάμεση νεφρίτιδα.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης Πυρετός, αδυναμία.

Περιγραφή επιλεγμένων ανεπιθύμητων ενεργειών Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:

Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες έχει παρατηρηθεί συσχέτιση μεταξύ υδροχλωροθειαζίδης και μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης (βλ. επίσης παραγράφους 4.4 και 5.1).

Αποκόλληση του χοριοειδούς Περιπτώσεις αποκόλλησης του χοριοειδούς με βλάβη του οπτικού πεδίου αναφέρθηκαν μετά τη χρήση θειαζιδίου και θειαζιδικών διουρητικών.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, , Ιστότοπος:

http://www.eof.gr.

4.9 Yπερδοσολογία Υπάρχουν περιορισμένα στοιχεία για υπερδοσολογία στους ανθρώπους. Tα συμπτώματα της υπερδοσολογίας με α-ΜΕΑ είναι υπόταση, καταπληξία, ηλεκτρολυτικές διαταραχές, νεφρική ανεπάρκεια, υπεραερισμός, ταχυκαρδία, αίσθημα παλμού, βραδυκαρδία, ζάλη, άγχος και βήχας.

Η συνιστώμενη θεραπεία της υπερδοσολογίας είναι η ενδοφλέβια έγχυση φυσιολογικού ορού. Εάν εμφανιστεί υπόταση ο ασθενής πρέπει να τοποθετείται στη θέση αντιμετώπισης καταπληξίας. Εάν είναι διαθέσιμα, πρέπει να εξετασθεί η ενδοφλέβια χορήγηση αγγειοτενσίνης ΙΙ και/ή κατεχολαμινών.

Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, πρέπει να εφαρμόζονται μέτρα για την αποφυγή της απορρόφησης της λισινοπρίλης (π.χ. έμετος, πλύση στομάχου, χορήγηση προσροφητικών ουσιών και θειικού νατρίου).

Η λιισινοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί από την κυκλοφορία με αιμοκάθαρση (βλέπε παράγραφο 4.4).

Η χρήση βηματοδότη ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της βραδυκαρδίας που ανθίσταται στα φαρμακευτικά μέσα.

Τα ζωτικά σημεία, οι ηλεκτρολύτες ορού και η συγκέντρωση της κρεατινίνης πρέπει να παρακολουθούνται συχνά.

Πρόσθετα συμπτώματα της υπερδοσολογίας της υδροχλωροθειαζίδης είναι αύξηση της διούρησης, διαταραχές της συνείδησης (συμπεριλαμβάνεται το κώμα), σπασμοί, πάρεση, καρδιακές αρρυθμίες και νεφρική ανεπάρκεια. Βραδυκαρδία ή άλλες αντιδράσεις από τη διέγερση του πνευμονογαστρικού πρέπει να αντιμετωπίζονται με χορήγηση ατροπίνης.

Eάν έχει επίσης χορηγηθεί δακτυλίτιδα, η υποκαλιαιμία μπορεί να ευνοήσει την εμφάνιση τοξικού δακτυλιτισμού.

5. ΦAPMAKOΛOΓIKEΣ IΔIOTHTEΣ

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης σε συνδυασμό με διουρητικά, κωδικός ΑΤC: C09BA03

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Tο Zestoretic είναι ένας σταθερός συνδυασμός ενός αναστολέα ΜΕΑ, της λισινοπρίλης και ενός θειαζιδικού διουρητικού, της υδροχλωροθειαζίδης. Τα δύο αυτά συστατικά έχουν συμπληρωματική δράση και προκαλούν ένα επιπρόσθετο αντιυπερτασικό αποτέλεσμα.

Η λισινοπρίλη είναι αναστολέας της πεπτιδυλικής διπεπτιδάσης.

Η λισινοπρίλη είναι αναστολέας του Μετρατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης (ΜΕΑ) που καταλύει την αντίδραση μετατροπής της αγγειοτενσίνης Ι σε αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η αγγειοτενσίνη ΙΙ διεγείρει την παραγωγή της αλδοστερόνης από τον επινεφριδιακό φλοιό. H αναστολή του MEA έχει ως αποτέλεσμα τη μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης II που συνεπάγεται μείωση της αγγειοσυσπαστικής δραστηριότητας και ελάττωση έκκρισης της αλδοστερόνης. Η τελευταία μείωση της αλδοστερόνης μπορεί να οδηγήσει σε αύξηση του καλίου του ορού.

Παρόλο που ο βασικός μηχανισμός, μέσω του οποίου η λισινοπρίλη μειώνει την αρτηριακή πίεση, είναι η καταστολή του συστήματος Ρενίνης-Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης, η λισινοπρίλη έχει αντιυπερτασικό αποτέλεσμα ακόμα και σε υπερτασικούς ασθενείς με χαμηλά επίπεδα ρενίνης. Το ΜΕΑ είναι ταυτόσημο της Κινινάσης ΙΙ, ένα ένζυμο το οποίο αποικοδομεί τη βραδυκινίνη. Παραμένει να διευκρινισθεί αν τα αυξημένα επίπεδα βραδυκινίνης, ένα ισχυρό αγγειοδιασταλτικό πεπτίδιο, παίζουν ρόλο στις θεραπευτικές ιδιότητες των αναστολέων ΜΕΑ.

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες μελέτες (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) έχουν εξετάσει τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή εγκεφαλικής αγγειακής νόσου ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου.

Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε ένας αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία πρότυπη θεραπεία με έναν αναστολέα ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο ή και τα δύο.

Η μελέτη διεκόπη πρόωρα λόγω ενός αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ότι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

H υδροχλωροθειαζίδη είναι ένας διουρητικός και αντιυπερτασικός παράγοντας. Eπηρεάζει τον μηχανισμό επαναπορρόφησης ηλεκτρολυτών από το άπω εσπειραμένο νεφρικό σωληνάριο. Aυξάνει την απέκκριση νατρίου και χλωρίου κατά περίπου ισοδύναμες ποσότητες. H αποβολή νατρίου μπορεί να συνοδεύεται από κάποια απώλεια ιόντων καλίου και διττανθρακικών. Ο αντιυπερτασικός μηχανισμός δράσης των θειαζιδικών διουρητικών είναι άγνωστος.

Τα θειαζιδικά διουρητικά συνήθως δεν επηρεάζουν την φυσιολογική αρτηριακή πίεση.

Μη μελανωματικός καρκίνος του δέρματος:

Βάσει των διαθέσιμων δεδομένων από επιδημιολογικές μελέτες, παρατηρήθηκε συσχέτιση μεταξύ της υδροχλωροθειαζίδης και του μη μελανωματικού καρκίνου του δέρματος εξαρτώμενη από αθροιστική δόση υδροχλωροθειαζίδης. Διενεργήθηκε μελέτη σε πληθυσμό όπου περιλαμβάνονται 71.533 ασθενείς με βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 8.629 ασθενείς με καρκίνωμα του πλακώδους επιθηλίου έναντι πληθυσμού μαρτύρων όπου περιλαμβάνονται 1.430.833 και 172.462 υποκείμενα, αντίστοιχα.

Η χρήση υψηλής δόσης υδροχλωροθειαζίδης (≥50,000 mg αθροιστικά) συσχετίστηκε με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 1,29 (95% ΔΕ: 1,23-1,35) για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα και 3,98 (95% ΔΕ: 3,68-4,31) για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου. Τόσο για το βασικοκυτταρικό καρκίνωμα όσο και για το καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου παρατηρήθηκε σαφής σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης. Στο πλαίσιο άλλης μελέτης καταδείχθηκε πιθανή συσχέτιση μεταξύ του καρκίνου των χειλιών (καρκίνωμα πλακώδους επιθηλίου) και της έκθεσης στην υδροχλωροθειαζίδη: 633

περιστατικά καρκίνου των χειλιών συγκρίθηκαν με 63.067 μάρτυρες, με τη χρήση στρατηγικής δειγματοληψίας στην ομάδα ατόμων σε κίνδυνο. Καταδείχθηκε σχέση αθροιστικής δόσης-απόκρισης με προσαρμοσμένη αναλογία πιθανοτήτων 2,1 (95% ΔΕ: 1,7-2,6) που αυξανόταν σε 3,9 (3,0-4,9)

στην περίπτωση υψηλής δόσης (~25,000 mg) και με αναλογία πιθανοτήτων 7,7 (5,7-10,5) για την υψηλότερη αθροιστική δόση (~100.000 mg) (βλ. επίσης παράγραφο 4.4).

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Ταυτόχρονη χορήγηση λισινοπρίλης και υδροχλωροθειαζίδης έχει μικρή ή καθόλου επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της κάθε ουσίας. Το κοινό δισκίο είναι βιοισοδύναμο με την ταυτόχρονη χορήγηση των ουσιών χωριστά.

Απορρόφηση Mετά τη χορήγηση λισινοπρίλης από το στόμα, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται μέσα σε περίπου 7 ώρες, παρ' όλο που υπήρξε μία τάση προς μικρή καθυστέρηση στον χρόνο που απαιτείται για να επιτευχθούν οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό, στους ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου.

Mε βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο μέσος βαθμός απορρόφησης της λισινοπρίλης είναι περίπου 25%, με διαφοροποίηση μεταξύ των ασθενών (6-60%), σε όλο το δοσολογικό εύρος που εξετάστηκε (5-80 mg).

H απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα μειώνεται περίπου στο 16% σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια. H απορρόφηση της λισινοπρίλης δεν επηρεάζεται από την παρουσία τροφής.

Κατανομή Η λισινοπρίλη δεν φαίνεται να συνδέεται με άλλες πρωτεΐνες του ορού εκτός από το κυκλοφορούν ΜΕΑ. Μελέτες με αρουραίους δείχνουν ότι η λισινοπρίλη διαπερνά ελάχιστα τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

Αποβολή Η λισινοπρίλη δεν μεταβολίζεται και το φάρμακο που απορροφήθηκε αποβάλλεται αναλλοίωτο εξ ολοκλήρου στα ούρα. Μετά από πολλαπλές δόσεις η λισινοπρίλη έχει χρόνο ημίσειας ζωής 12,6 ώρες.

Η κάθαρση της λισινοπρίλης σε υγιείς ασθενείς είναι περίπου 50 ml/min. Οι φθίνουσες συγκεντρώσεις στον ορό, παρουσιάζουν παρατεταμένη τελική φάση που δεν συμβάλλει στη συσσώρευση του φαρμάκου. Αυτή η τελική φάση παρουσιάζει κορεσμό δέσμευσης με το ΜΕΑ και δεν είναι δοσοεξαρτώμενη.

Διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας Η διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας σε ασθενείς με κίρρωση του ήπατος είχε ως αποτέλεσμα την μείωση της απορρόφησης της λισινοπρίλης (περίπου 30% όπως υπολογίσθηκε με την ανάκτηση στα ούρα) αλλά λόγω της μειωμένης κάθαρσης του φαρμάκου υπάρχει αυξημένη έκθεση (περίπου 50%)

του ασθενούς σε σχέση με τους υγιείς.

Διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας Η διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μειώνει την απομάκρυνση της λισινοπρίλης, η οποία αποβάλλεται μέσω των νεφρών, αλλά αυτή η μείωση είναι κλινικά σημαντική όταν ο ρυθμός σπειραματικής διήθησης είναι κάτω από 30 ml/min.

Πίνακας 1: Φαρμακοκινητικές παράμετροι της λισινοπρίλης σε διαφορετικές ομάδες νεφροπαθών μετά από πολλαπλές δόσεις των 5 mg.

Νεφρική n C T AUC t max max ½ Λειτουργία

Με κάθαρση κρεατινίνης 30-80 ml/min, η μέση AUC αυξάνεται μόνο κατά 13%, ενώ αύξηση της μέσης AUC 4 με 5 φορές παρατηρείται με κάθαρση κρεατινίνης 5-30 ml/min.

H λισινοπρίλη μπορεί να απομακρυνθεί με αιμοκάθαρση. Μετά από 4 ώρες αιμοκάθαρσης οι συγκεντρώσεις της λισινοπρίλης του ορού μειώνονται κατά μέσο όρο 60%, με κάθαρση κατά την αιμοδιύλιση μεταξύ 40 και 55 ml/min.

Kαρδιακή ανεπάρκεια Οι ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια έχουν μεγαλύτερη έκθεση στη λισινοπρίλη σε σύγκριση με τους υγιείς (αύξηση της ΑUC κατά μέσο όρο 125%), αλλά με βάση την ανάκτηση από τα ούρα, ο βαθμός απορρόφησης λ Λισινοπρίλης μειώνεται περίπου 16% όταν συγκρίνονται με υγιείς.

Ηλικιωμένοι Οι ηλικιωμένοι ασθενείς εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα στο αίμα και μεγαλύτερες τιμές για την περιοχή κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (αύξηση περίπου 60%), σε σχέση με νεότερους ασθενείς.

Όταν τα επίπεδα του πλάσματος ελέγχθησαν για 24 ώρες τουλάχιστον, o χρόνος ημίσειας ζωής που παρατηρήθηκε στο πλάσμα κυμάνθηκε μεταξύ 5,6 και 14,8 ωρών. Tουλάχιστον το 61% της χορηγούμενης από το στόμα δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτο μέσα σε 24 ώρες. Μετά τη χορήγηση από το στόμα η διούρηση ξεκινάει μέσα σε 2 ώρες, φτάνοντας στη μεγαλύτερη ποσότητα σε 4 ώρες και διαρκεί 6-12 ώρες. H υδροχλωροθειαζίδη διαπερνά τον πλακούντα αλλά όχι τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Τα μη κλινικά δεδομένα δεν αποκαλύπτουν ιδιαίτερο κίνδυνο για τον άνθρωπο με βάση τις συμβατικές μελέτες φαρμακολογικής ασφάλειας, τοξικότητας επαναλαμβανόμενων δόσεων, γονοτοξικότητας και ενδεχόμενης καρκινογόνου δράσης.

Οι αναστολείς του Μετατρεπτικού Ενζύμου της Αγγειοτενσίνης ως κατηγορία φαρμάκων έχουν κάποιες ανεπιθύμητες ενέργειες, στα τελικά στάδια εμβρυογένεσης, οι οποίες οδηγούν σε θάνατο του εμβρύου και συγγενείς ανωμαλίες που επηρεάζουν ειδικά το κρανίο. Εμβρυική τοξικότητα, ανωμαλίες ανάπτυξης και ανοικτός αρτηριακός πόρος έχουν επίσης αναφερθεί. Οι ανωμαλίες ανάπτυξης προέρχονται από την απευθείας δράση των Αναστολέων ΜΕΑ στο εμβρυικό σύστημα Ρενίνης- Αγγειοτενσίνης-Αλδοστερόνης και σε ένα μικρό ποσοστό λόγω της ισχαιμίας που προκαλείται από την υπόταση της μητέρας, τη μειωμένη εμβρυοπλακουντιακή ροή αίματος και τη μειωμένη μεταφορά οξυγόνου/θρεπτικών στοιχείων στο έμβρυο.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μαννιτόλη,

Ασβέστιο φωσφορικό όξινο, Άμυλο αραβοσίτου άνυδρο, Άμυλο αραβοσίτου προζελατινοποιημένο άνυδρο, Μαγνήσιο στεατικό, Άμυλο αραβοσίτου.

6.2 Aσυμβατότητες Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

30 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 25°C. Φυλάσσετε την κυψέλη στο εξωτερικό κουτί για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Κουτιά που περιέχουν 1 ή 2 ημερολογιακές κυψέλες των 14 δισκίων.

Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση για απόρριψη.

7. KATOXOΣ THΣ AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ AstraZeneca Α.E., Αγησιλάου 6-8, 151 23 Μαρούσι Αθήνα Τηλέφωνο: 210 6871500 8. APIΘMOΣ(ΟΙ) AΔEIAΣ KYKΛOΦOPIAΣ 37776/07/16-07-2008 9. HMEPOMHNIA ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04-12-1992 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 16-07-2008 10. HMEPOMHNIA ANAΘEΩPHΣHΣ TOY KEIMENOY