ZOFEPRIL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZOFEPRIL 15 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZOFEPRIL 30 mg επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ZOFEPRIL 15 mg περιέχει 15 mg zofenopril calcium ως 14,3 mg zofenopril.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ZOFEPRIL 30 mg περιέχει 30 mg zofenopril calcium ως 28,7 mg zofenopril.

Έκδοχα με γνωστή δράση:

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ZOFEPRIL 15 mg περιέχει 34,7 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ZOFEPRIL 30 mg περιέχει 69,4 mg μονοϋδρική λακτόζη.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο ZOFEPRIL 15 mg, 30 mg:

Λευκά, επιμήκη, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία, διχοτομούμενα. Το δισκίο μπορεί να διαχωριστεί σε δύο ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1. Θεραπευτικές ενδείξεις

Υπέρταση Το ZOFEPRIL ενδείκνυται για τη θεραπεία της ήπιας έως μέτριας ιδιοπαθούς υπέρτασης.

Οξύ Έμφραγμα του Μυοκαρδίου Το ZOFEPRIL ενδείκνυται για τη θεραπεία που αρχίζει εντός των πρώτων 24 ωρών σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου με ή χωρίς σημεία και συμπτώματα καρδιακής ανεπάρκειας, οι οποίοι είναι αιμοδυναμικά σταθεροί και δεν έχουν υποβληθεί σε θρομβολυτική θεραπεία.

4.2. Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Υπέρταση Ενήλικες Η ανάγκη τιτλοποίησης της δοσολογίας πρέπει να καθορίζεται με τη μέτρηση της αρτηριακής πίεσης λίγο πριν από τη λήψη της επόμενης δόσης. Η δόση πρέπει να αυξάνεται σε διάστημα τεσσάρων εβδομάδων.

Ασθενείς με φυσιολογικό όγκο αίματος ή νάτριο Η θεραπεία πρέπει να αρχίζει με 15 mg άπαξ ημερησίως και να τιτλοποιείται ανοδικά για να επιτευχθεί ο βέλτιστος έλεγχος της αρτηριακής πίεσης.

Η συνήθης αποτελεσματική δόση είναι 30 mg άπαξ ημερησίως.

Η μέγιστη δόση είναι 60 mg άπαξ ημερησίως.

Σε περίπτωση ανεπαρκούς ανταπόκρισης, άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες, όπως διουρητικά, μπορεί να προστεθούν (βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4, 4.5 και 5.1).

Ασθενείς με υποψία για μειωμένο όγκο αίματος ή έλλειμμα νατρίου Σε ασθενείς υψηλού κινδύνου, μπορεί να εμφανιστεί υπόταση κατά την χορήγηση της πρώτης δόσης (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Η έναρξη της θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ απαιτεί διόρθωση της ανεπάρκειας νατρίου και/ή όγκου του αίματος, διακοπή της υπάρχουσας διουρητικής θεραπείας για δύο έως τρεις ημέρες πριν από την αναστολή του ΜΕΑ και δόση έναρξης 15 mg ημερησίως. Εάν αυτό δεν είναι δυνατό, η αρχική δόση θα πρέπει να είναι 7,5 mg ημερησίως.

Ασθενείς υψηλού κινδύνου για σοβαρή οξεία υπόταση πρέπει να παρακολουθούνται στενά, κατά προτίμηση σε νοσοκομείο, για όσο χρονικό διάστημα αναμένεται η μέγιστη επίδραση μετά τη χορήγηση της πρώτης δόσης και όποτε αυξάνεται η δόση του αναστολέα του ΜΕΑ και/ή του διουρητικού. Αυτό ισχύει και για ασθενείς με στηθάγχη ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, στους οποίους η υπερβολική υπόταση θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Νεφρική δυσλειτουργία και αιμοκάθαρση Σε υπερτασικούς ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 45 ml/λεπτό), μπορεί να χρησιμοποιηθεί το ίδιο επίπεδο δόσης και το ίδιο σχήμα χορήγησης του ZOFEPRIL άπαξ ημερησίως, όπως και για ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης < 45 ml/λεπτό), θα πρέπει να χορηγείται η μισή θεραπευτική δόση του ZOFEPRIL. Το δοσολογικό σχήμα χορήγησης άπαξ ημερησίως δεν απαιτεί τροποποίηση.

Σε υπερτασικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση, η δόση έναρξης και το δοσολογικό σχήμα του ZOFEPRIL πρέπει να είναι το ¼ της δόσης που χρησιμοποιείται σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Πρόσφατες κλινικές παρατηρήσεις έδειξαν υψηλή συχνότητα εμφάνισης αντιδράσεων αναφυλακτοειδούς τύπου σε ασθενείς που λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια αιμοκάθαρσης με μεμβράνες υψηλής ροής ή κατά τη διάρκεια LDL αφαίρεσης (βλέπε παράγραφο 4.4 «Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση»).

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)

Στους ηλικιωμένους με φυσιολογική κάθαρση κρεατινίνης, δεν απαιτείται καμία προσαρμογή.

Στους ηλικιωμένους με μειωμένη κάθαρση κρεατινίνης (λιγότερο από 45 ml/min), συνιστάται η μισή ημερήσια δόση.

Η κάθαρση της κρεατινίνης μπορεί να υπολογιστεί από την κρεατινίνη του ορού με τον ακόλουθο τύπο:

(140 - ηλικία) Χ βάρος (Κg)

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) = ---------------------------------------------------- 72 X κρεατινίνη ορού (mg/dl)

Η παραπάνω μέθοδος προσδιορίζει την κάθαρση κρεατινίνης στους άνδρες. Για τις γυναίκες, η τιμή που λαμβάνεται πρέπει να πολλαπλασιάζεται με 0,85.

Ηπατική δυσλειτουργία Σε υπερτασικούς ασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, η δόση έναρξης του ZOFEPRIL είναι η μισή της δόσης για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Σε υπερτασικούς ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, το ZOFEPRIL αντενδείκνυται.

Παιδιατρικός πληθυσμός Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα του ZOFEPRIL σε παιδιά και εφήβους κάτω των 18 ετών δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, η χρήση του δεν συνιστάται.

Οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου Ενήλικες Η θεραπεία με ZOFEPRIL θα πρέπει να αρχίζει εντός 24 ωρών μετά την έναρξη των συμπτωμάτων οξέος εμφράγματος του μυοκαρδίου και να συνεχίζεται για έξι εβδομάδες.

Η δοσολογία θα πρέπει να είναι ως ακολούθως:

1η και 2η ημέρα: 7,5 mg κάθε 12 ώρες 3η και 4η ημέρα: 15 mg κάθε 12 ώρες

από την 5η ημέρα και στη συνέχεια: 30 mg κάθε 12 ώρες Σε περίπτωση χαμηλής συστολικής αρτηριακής πίεσης (≤ 120mmHg) κατά την έναρξη της θεραπείας ή κατά τη διάρκεια των πρώτων τριών ημερών μετά το έμφραγμα του μυοκαρδίου, η ημερήσια δόση δεν πρέπει να αυξάνεται.

Σε περίπτωση υπότασης (≤ 100mmHg), η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί με τη δόση που ήταν ήδη ανεκτή. Σε περίπτωση σοβαρής υπότασης (συστολική αρτηριακή πίεση χαμηλότερη από 90mmHg σε δύο διαδοχικές μετρήσεις που απέχουν τουλάχιστον μία ώρα μεταξύ τους), το ZOFEPRIL πρέπει να διακοπεί.

Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας, οι ασθενείς πρέπει να επαναξιολογηθούν και η θεραπεία να διακοπεί σε ασθενείς χωρίς σημεία δυσλειτουργίας της αριστερής κοιλίας ή καρδιακής ανεπάρκειας. Εάν υπάρχουν αυτά τα σημεία, η θεραπεία μπορεί να συνεχιστεί μακροχρονίως.

Οι ασθενείς θα πρέπει επίσης να λαμβάνουν, κατά περίπτωση, την καθιερωμένη θεραπεία, όπως νιτρικά, ασπιρίνη ή β-αποκλειστές.

Ηλικιωμένοι (άνω των 65 ετών)

Το ZOFEPRIL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι οποίοι είναι ηλικίας άνω των 75 ετών.

Νεφρική δυσλειτουργία και αιμοκάθαρση Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ZOFEPRIL σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου με νεφρική δυσλειτουργία ή που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, το ZOFEPRIL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηπατική δυσλειτουργία Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ZOFEPRIL σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου με ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Τρόπος χορήγησης Το ZOFEPRIL μπορεί να λαμβάνεται πριν, κατά τη διάρκεια ή μετά τα γεύματα. Η δοσολογία πρέπει να τιτλοποιείται ανάλογα με τη θεραπευτική ανταπόκριση του ασθενούς.

4.3. Αντενδείξεις

• Υπερευαισθησία στη zofenopril calcium, σε άλλους αναστολείς ΜΕΑ ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

• Ιστορικό αγγειονευρωτικoύ οιδήματος σχετιζόμενο με προηγούμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.

• Ταυτόχρονη χρήση με θεραπεία sacubitril/valsartan. Το ZOFEPRIL δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση sacubitril/valsartan (βλέπε επίσης παραγράφους 4.4 και 4.5).

• Κληρονομικό/ιδιοπαθές αγγειονευρωτικό οίδημα.

• Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

• Δεύτερο και τρίτο τρίμηνο κύησης (βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.6).

• Γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα, εκτός εάν λαμβάνουν αποτελεσματική αντισύλληψη.

• Αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας σε περιπτώσεις μονήρους νεφρού.

• Η ταυτόχρονη χρήση του ZOFEPRIL με προϊόντα που περιέχουν αλισκιρένη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη ή νεφρική δυσλειτουργία (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

4.4. Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Υπόταση:

Όπως και με άλλους αναστολείς ΜΕΑ, το ZOFEPRIL μπορεί να προκαλέσει σημαντική πτώση της αρτηριακής πίεσης, ειδικά μετά την πρώτη δόση, αν και συμπτωματική υπόταση παρατηρείται σπάνια σε χωρίς επιπλοκές υπερτασικούς ασθενείς.

Είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς που εμφανίζουν μείωση όγκου και ηλεκτρολυτών από διουρητική θεραπεία, περιορισμένη κατανάλωση άλατος, αιμοκάθαρση, διάρροια ή έμετο, ή που έχουν σοβαρή υπέρταση εξαρτώμενη από τη ρενίνη (βλέπε παράγραφο 4.5 και παράγραφο 4.8).

Σε ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια, με ή χωρίς συνοδό νεφρική ανεπάρκεια, έχει παρατηρηθεί συμπτωματική υπόταση. Αυτό είναι πιο πιθανό να συμβεί σε ασθενείς με πιο σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια, όπως αντικατροπτίζεται από τη χρήση υψηλών δόσεων διουρητικών της αγκύλης, υπονατριαιμία, ή νεφρική δυσλειτουργία. Σε ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο συμπτωματικής υπότασης, η θεραπεία πρέπει να αρχίζει υπό στενή ιατρική επίβλεψη, κατά προτίμηση σε νοσοκομείο, με χαμηλές δόσεις και προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης.

Εάν είναι δυνατόν, η διουρητική θεραπεία θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όταν αρχίζει η θεραπεία με ZOFEPRIL.

Οι οδηγίες αυτές ισχύουν επίσης και για ασθενείς με στηθάγχη ή αγγειακή εγκεφαλική νόσο, στους οποίους η υπερβολική πτώση της αρτηριακής πίεσης θα μπορούσε να οδηγήσει σε έμφραγμα του μυοκαρδίου ή σε αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο.

Εάν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε ύπτια θέση. Ενδέχεται να απαιτηθεί αναπλήρωση του όγκου του αίματος με ενδοφλέβια χορήγηση φυσιολογικού ορού. Η εμφάνιση υπότασης μετά την αρχική δόση δεν αποκλείει την επακόλουθη προσεκτική ρύθμιση της δόσης του φαρμάκου μετά την αποτελεσματική αντιμετώπιση.

Σε μερικούς ασθενείς με καρδιακή ανεπάρκεια που έχουν κανονική ή χαμηλή αρτηριακή πίεση, μπορεί να εμφανιστεί επιπλέον μείωση της συστηματικής αρτηριακής πίεσης με το ZOFEPRIL. Αυτή η επίδραση είναι αναμενόμενη και δεν αποτελεί συνήθως λόγο διακοπής της θεραπείας. Εάν η υπόταση γίνει συμπτωματική, μπορεί να είναι απαραίτητη η μείωση της δόσης ή η διακοπή του ZOFEPRIL.

Υπόταση σε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου:

Η θεραπεία με ZOFEPRIL δεν πρέπει να αρχίζει σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου εάν υπάρχει κίνδυνος επιπρόσθετης σοβαρής αιμοδυναμικής διαταραχής έπειτα από θεραπεία με αγγειοδιασταλτικά. Αυτοί είναι ασθενείς με συστολική αρτηριακή πίεση < 100mmHg ή με καρδιογενές σοκ. Η θεραπεία με ZOFEPRIL σε ασθενείς με οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να οδηγήσει σε σοβαρή υπόταση. Σε περίπτωση επίμονης υπότασης (συστολική αρτηριακή πίεση < 90mmHg για περισσότερο από μία ώρα), το ZOFEPRIL πρέπει να διακόπτεται. Σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια έπειτα από οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου, το ZOFEPRIL πρέπει να χορηγείται μόνο εάν ο ασθενής είναι αιμοδυναμικά σταθερός.

Ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου και διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας:

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ZOFEPRIL σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου και ηπατική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ηλικιωμένοι:

Το ZOFEPRIL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου ηλικίας  75 ετών.

Ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση:

Υπάρχει αυξημένος κίνδυνος σοβαρής υπότασης και νεφρικής ανεπάρκειας όταν ασθενείς με νεφραγγειακή υπέρταση και προϋπάρχουσα αμφοτερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας ή στένωση της αρτηρίας μονήρους νεφρού λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ. Η θεραπεία με διουρητικά μπορεί να είναι ένας επιπρόσθετος παράγοντας.

Απώλεια της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστεί με ήπιες μόνον αλλαγές στην κρεατινίνη του ορού, ακόμα και σε ασθενείς με ετερόπλευρη στένωση της νεφρικής αρτηρίας. Εάν θεωρηθεί απολύτως απαραίτητο, η θεραπεία με ZOFEPRIL πρέπει να αρχίσει σε νοσοκομείο υπό στενή ιατρική επίβλεψη, με χαμηλές δόσεις και με προσεκτική τιτλοποίηση της δόσης. Η διουρητική θεραπεία πρέπει να διακόπτεται προσωρινά όταν αρχίσει η θεραπεία με ZOFEPRIL και να παρακολουθείται στενά η νεφρική λειτουργία κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια:

Το ZOFEPRIL πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, καθώς απαιτούνται μειωμένες δόσεις. Θα πρέπει να πραγματοποιείται στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια

της θεραπείας, όσο θεωρείται απαραίτητο. Νεφρική ανεπάρκεια σε σχέση με τους αναστολείς ΜΕΑ έχει αναφερθεί, κυρίως σε ασθενείς με σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια ή υποκείμενη νεφρικη νόσο, συμπεριλαμβανομένης και της στένωσης της νεφρικής αρτηρίας. Μερικοί ασθενείς, χωρίς καμία εμφανή προϋπάρχουσα νεφρική νόσο, έχουν εμφανίσει αυξημένες συγκεντρώσεις ουρίας και κρεατινίνης στο αίμα, ιδιαίτερα όταν χορηγείται ταυτόχρονα διουρητικό. Μπορεί να απαιτηθεί μείωση της δοσολογίας του αναστολέα του ΜΕΑ και/ή διακοπή του διουρητικού.

Συνιστάται η στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας.

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ZOFEPRIL σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου και νεφρική δυσλειτουργία δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, παρουσία νεφρικής δυσλειτουργίας (κρεατινίνη ορού ≥ 2,1 mg/dl και πρωτεϊνουρία ≥ 500 mg/ημέρα) και εμφράγματος του μυοκαρδίου το ZOFEPRIL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση:

Ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μεμβράνες πολυακρυλονιτριλίου υψηλής ροής (π.χ. ΑΝ 69) και λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, ενδέχεται να εμφανίσουν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις, όπως διόγκωση του προσώπου, ερυθρίαση, υπόταση και δύσπνοια εντός λίγων λεπτών από την έναρξη της αιμοδιύλισης. Συνιστάται η χρήση εναλλακτικής μεμβράνης ή εναλλακτικού αντιυπερτασικού φαρμακευτικού προϊόντος. Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια του ZOFEPRIL σε ασθενείς με έμφραγμα του μυοκαρδίου που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση δεν έχει τεκμηριωθεί. Ως εκ τούτου, δεν πρέπει να χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς.

Ασθενείς που υποβάλλονται σε LDL αφαίρεση:

Ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ και υποβάλλονται σε LDL αφαίρεση με dextrane sulphate, ενδέχεται να εμφανίσουν αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις παρόμοιες με εκείνες που παρατηρούνται σε ασθενείς που υποβάλλονται σε αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής (βλέπε παραπάνω). Συνιστάται η χρήση άλλης κατηγορίας αντιυπερτασικών φαρμάκων σε αυτούς τους ασθενείς.

Αναφυλακτικές αντιδράσεις κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης ή μετά από νυγμό εντόμων:

Σπάνια, ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια απευαισθητοποίησης (π.χ. δηλητήριο από υμενόπτερα) ή μετά από νυγμό εντόμων έχουν εμφανίσει απειλητικές για τη ζωή αναφυλακτοειδείς αντιδράσεις. Σε μερικούς ασθενείς, αυτές οι αντιδράσεις έχουν αποφευχθεί με την προσωρινή διακοπή των αναστολέων ΜΕΑ, αλλά έχουν επανεμφανιστεί κατά την ακούσια εκ νέου χορήγηση του φαρμακευτικού προϊόντος. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να δίδεται προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ που υποβάλλονται σε τέτοιες διαδικασίες απευαισθητοποίησης.

Μεταμόσχευση νεφρού:

Δεν υπάρχει εμπειρία όσον αφορά τη χορήγηση ZOFEPRIL σε ασθενείς με πρόσφατη μεταμόσχευση νεφρού.

Πρωτοπαθής αλδοστερονισμός:

Ασθενείς με πρωτοπαθή αλδοστερονισμό γενικά δεν ανταποκρίνονται σε αντιυπερταστικά φάρμακα που δρουν μέσω της αναστολής του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης. Ως εκ τούτου, δεν συνιστάται η χρήση αυτού του προϊόντος.

Υπερευαισθησία/Αγγειοοίδημα:

Αγγειοοίδημα του προσώπου, των άκρων, των χειλιών, των βλεννογόνων, της γλώσσας, της γλωττίδας και/ή του λάρυγγα μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ, το οποίο εμφανίζεται συχνότερα κατά τη διάρκεια των πρώτων εβδομάδων της θεραπείας. Ωστόσο, σε σπάνιες περιπτώσεις μπορεί να αναπτυχθεί σοβαρό αγγειοοίδημα μετά από μακροχρόνια θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ. Η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να διακόπτεται αμέσως και να αντικαθίσταται από έναν παράγοντα που ανήκει σε άλλη φαρμακευτική κατηγορία.

Αγγειοοίδημα που περιλαμβάνει τη γλώσσα, τη γλωττίδα ή τον λάρυγγα μπορεί να αποβεί θανατηφόρο. Πρέπει να χορηγηθεί επείγουσα θεραπεία που να περιλαμβάνει, εκτός των άλλων, άμεση υποδόρια χορήγηση διαλύματος αδρεναλίνης 1:1000 (0,3 έως 0,5 ml) ή αργή ενδοφλέβια χορήγηση αδρεναλίνης 1 mg/ml (η οποία θα πρέπει να αραιώνεται σύμφωνα με τις οδηγίες) με στενή παρακολούθηση του ΗΚΓ και της αρτηριακής πίεσης. Ο ασθενής θα πρέπει να νοσηλεύεται, να παρακολουθείται για τουλάχιστον 12 έως 24 ώρες και να μην εξέρχεται μέχρι να γίνει πλήρης υποχώρηση των συμπτωμάτων.

Ακόμη και σε τέτοιες περιπτώσεις όπου περιλαμβάνεται πρήξιμο μόνο της γλώσσας, χωρίς αναπνευστική δυσχέρεια, οι ασθενείς μπορεί να χρειάζονται παρακολούθηση, καθώς η θεραπεία με αντιισταμινικά και κορτικοστεροειδή μπορεί να μην είναι επαρκής.

Οι αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης προκαλούν υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε ασθενείς της μαύρης φυλής από ό,τι σε ασθενείς άλλων φυλών.

Ασθενείς με ιστορικό αγγειοοιδήματος που δεν σχετίζεται με θεραπεία αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να διατρέχουν αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος όταν λαμβάνουν κάποιον αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε 4.3 Αντενδείξεις).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubitril/valsatran αντενδείκνυται λόγω του αυξημένου κινδύνου αγγειοοίδηματος. Η θεραπεία με sacubitril/valsatran δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση ZOFEPRIL. Η θεραπεία με ZOFEPRIL δεν πρέπει να ξεκινά νωρίτερα από 36 ώρες μετά την τελευταία δόση του sacubitril/valsatran (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.5).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο αγγειοοιδήματος (π.χ. διόγκωση των αεραγωγών ή της γλώσσας, με ή χωρίς αναπνευστική δυσλειτουργία) (βλέπε παράγραφο 4.5). Θα πρέπει να δίδεται προσοχή κατά την έναρξη θεραπείας με racecadotril , αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin σε ασθενή που ήδη λαμβάνει κάποιον αναστολέα του ΜΕΑ.

Βήχας:

Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ZOFEPRIL, μπορεί να εμφανιστεί ξηρός και μη-παραγωγικός βήχας, ο οποίος υποχωρεί μετά τη διακοπή του ZOFEPRIL. Ο βήχας που προκαλείται από αναστολέα του ΜΕΑ μπορεί να θεωρηθεί ως μέρος της διαφορικής διάγνωσης του βήχα.

Ηπατική ανεπάρκεια:

Σπάνια, οι αναστολείς ΜΕΑ συσχετίζονται με ένα σύνδρομο που αρχίζει με χολοστατικό ίκτερο και εξελίσσεται σε κεραυνοβόλο ηπατική νέκρωση και (μερικές φορές) σε θάνατο. Ο μηχανισμός αυτού του συνδρόμου δεν είναι κατανοητός. Οι ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ και αναπτύσσουν ίκτερο ή έντονες αυξήσεις των ηπατικών ενζύμων πρέπει να διακόψουν τη θεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ και να βρίσκονται υπό κατάλληλη ιατρική παρακολούθηση.

Κάλιο ορού:

Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να προκαλέσουν υπερκαλιαιμία επειδή αναστέλλουν την απελευθέρωση της αλδοστερόνης. Η επίδραση αυτή δεν είναι συνήθως σημαντική σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Εντούτοις, σε ασθενείς με διαταραγμένη νεφρική λειτουργία και/ή σε ασθενείς που λαμβάνουν συμπληρώματα καλίου (συμπεριλαμβανομένων των υποκατάστατων άλατος), καλιοσυντηρητικά διουρητικά, ηπαρίνη, τριμεθοπρίμη ή κο-τριμοξαζόλη επίσης γνωστή ως τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη και ιδιαίτερα ανταγωνιστές αλδοστερόνης ή αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης, μπορεί να παρουσιαστεί υπερκαλιαιμία. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ, και το κάλιο του ορού και η νεφρική λειτουργία πρέπει να παρακολουθούνται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS):

Υπάρχουν αποδείξεις ότι η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης αυξάνει τον κίνδυνο υπότασης, υπερκαλιαιμίας και μειωμένης νεφρικής λειτουργίας (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας). Ως εκ τούτου, διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAΑS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης δεν συνιστάται (βλέπε παραγράφους 4.5 και 5.1).

Εάν η θεραπεία διπλού αποκλεισμού θεωρείται απολύτως απαραίτητη, αυτό θα πρέπει να λάβει χώρα μόνο κάτω από την επίβλεψη ειδικού και με συχνή στενή παρακολούθηση της νεφρικής λειτουργίας, των ηλεκτρολυτών και της αρτηριακής πίεσης.

Οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Χειρουργική επέμβαση/Αναισθησία:

Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να προκαλέσουν υπόταση ή ακόμα και υποτασική καταπληξία σε ασθενείς που υποβάλλονται σε σοβαρή χειρουργική επέμβαση ή κατά τη διάρκεια γενικής αναισθησίας, δεδομένου ότι μπορεί να εμποδίσουν το σχηματισμό αγγειοτενσίνης ΙΙ δευτεροπαθώς ως προς την αντισταθμιστική απελευθέρωση ρενίνης.

Εάν δεν είναι δυνατή η διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ, θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ο ενδοαγγειακός όγκος και ο όγκος πλάσματος.

Στένωση της αορτικής και της μιτροειδούς βαλβίδας/Υπερτροφική μυοκαρδιοπάθεια:

Οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με στένωση μιτροειδούς βαλβίδας και απόφραξη του χώρου εξόδου της αριστερής κοιλίας.

Ουδετεροπενία/Ακοκκιοκυτταραιμία:

Ουδετεροπενία/ακοκκιοκυτταραιμία, θρομβοπενία και αναιμία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν αναστολείς ΜΕΑ. Ο κίνδυνος για ουδετεροπενία φαίνεται να σχετίζεται με τη δόση και τον τύπο και εξαρτάται από την κλινική κατάσταση του ασθενούς. Παρατηρείται σπάνια σε μη επιπλεγμένους ασθενείς, αλλά μπορεί να εμφανιστεί σε ασθενείς με κάποιο βαθμό νεφρικής δυσλειτουργίας, ιδιαίτερα όταν σχετίζεται με αγγειακή νόσο του κολλαγόνου π.χ. συστηματικό ερυθηματώδη λύκο, σκληροδερμία και θεραπεία με ανοσοκατασταλτικούς παράγοντες, θεραπεία με αλλοπουρινόλη ή προκαϊναμίδη, ή ένα συνδυασμό αυτών των επιπλεγμένων παραγόντων. Μερικοί από αυτούς τους ασθενείς αναπτύσσουν σοβαρές λοιμώξεις, οι οποίοι σε μερικές περιπτώσεις δεν ανταποκρίνονται σε εντατική αντιβιοτική θεραπεία.

Εάν η zofenopril χρησιμοποιείται σε αυτούς τους ασθενείς, συνιστάται η μέτρηση του αριθμού λευκών αιμοσφαιρίων και του λευκοκυτταρικού τύπου να πραγματοποιούνται πριν από τη θεραπεία, κάθε 2 εβδομάδες κατά τη διάρκεια των πρώτων 3 μηνών της θεραπείας με zofenopril, και στη συνέχεια περιοδικά. Κατά τη διάρκεια της θεραπείας, όλοι οι ασθενείς θα πρέπει να καθοδηγούνται να αναφέρουν οποιοδήποτε σημείο λοίμωξης (π.χ. πονόλαιμο, πυρετό), οπότε θα πρέπει να πραγματοποιείται μέτρηση του λευκοκυτταρικού τύπου. Η zofenopril και άλλη ταυτόχρονη φαρμακευτική αγωγή (βλέπε παράγραφο 4.5) πρέπει να διακόπτεται εάν ανιχνευθεί ή υπάρχει υπόνοια για ουδετεροπενία (ουδετερόφιλα λιγότερα από 1000/mm3).

Το φαινόμενο είναι αναστρέψιμο μετά τη διακοπή του αναστολέα του ΜΕΑ.

Ψωρίαση:

Οι αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή σε ασθενείς με ψωρίαση.

Πρωτεϊνουρία:

Πρωτεϊνουρία μπορεί να εμφανιστεί, ιδιαίτερα σε ασθενείς με υπάρχουσα διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας ή σε σχετικά υψηλές δόσεις αναστολέων ΜΕΑ. Ασθενείς με προγενέστερη νεφρική νόσο πρέπει να έχουν εκτίμηση της πρωτεϊνης στα ούρα (μέτρηση στα πρώτα πρωϊνά ούρα) πριν από τη θεραπεία, και στη συνέχεια περιοδικά.

Διαβητικοί ασθενείς:

Τα επίπεδα γλυκαιμίας πρέπει να παρακολουθούνται στενά στους διαβητικούς ασθενείς πριν από τη θεραπεία με από του στόματος αντιδιαβητικά προϊόντα ή ινσουλίνη, κατά τη διάρκεια του πρώτου μήνα θεραπείας με κάποιον αναστολέα του ΜΕΑ (βλέπε παράγραφο 4.5).

Λίθιο:

Ο συνδυασμός λιθίου και ZOFEPRIL γενικά δεν συνιστάται (βλέπε παράγραφο 4.5).

Εθνοτικές διαφορές:

Όπως και με άλλους αναστολείς του μετατρεπτικού ενζύμου της αγγειοτενσίνης (αναστολείς ΜΕΑ), η zofenopril μπορεί να είναι λιγότερο αποτελεσματική στη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ανθρώπους της μαύρης φυλής από ό,τι σε ανθρώπους άλλων φυλών.

Το μετατρεπτικό ένζυμο της αγγειοτενσίνης προκαλεί υψηλότερο ποσοστό αγγειοοιδήματος σε ασθενείς της μαύρης φυλής από ό,τι σε ασθενείς άλλων φυλών.

Κύηση:

Δεν πρέπει να ξεκινά θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια της κύησης. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν μία επερχόμενη κύηση πρέπει να αλλάξουν σε μία εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία θα έχει ένα καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστωθεί η κύηση, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει αμέσως να διακοπεί, και, εάν ενδείκνυται, θα πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία (βλέπε παράγράφους 4.3 και 4.6).

Άλλα:

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5. Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Φάρμακα που αυξάνουν τον κίνδυνο αγγειοοιδήματος Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με sacubtril/valsatran αντενδείκνυται, καθώς αυξάνει τον κίνδυνο εμφάνισης αγγειοοιδήματος (βλέπε παράγραφο 4.3 και 4.4).

Η ταυτόχρονη χρήση αναστολέων ΜΕΑ με racecadotril, αναστολείς του mTOR (π.χ. sirolimus, everolimus, temsirolimus) και vildagliptin μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο για αγγειοοίδημα (βλέπε παράγραφο 4.4).

Ταυτόχρονη χρήση που δεν συνιστάται Καλιοσυντηρητικά διουρητικά, συμπληρώματα καλίου, υποκατάστατα άλατος που περιέχουν κάλιο ή άλλοι παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο του ορού:

Αν και το κάλιο ορού συνήθως παραμένει εντός των φυσιολογικών ορίων, υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί σε μερικούς ασθενείς που υποβάλλονται σε θεραπεία με zofenopril. Τα καλιοσυντηρητικά διουρητικά (π.χ.

σπιρονολακτόνη, τριαμτερένη, ή αμιλορίδη), συμπληρώματα καλίου, ή υποκατάστατα αλάτων που περιέχουν κάλιο μπορεί να οδηγήσουν σε σημαντική αύξηση του καλίου ορού. Προσοχή πρέπει επίσης να δίδεται όταν η zofenopril συγχορηγείται με άλλους παράγοντες που αυξάνουν το κάλιο ορού, όπως η τριμεθοπρίμη και η κο-τριμοξαζόλη (τριμεθοπρίμη/σουλφαμεθοξαζόλη), καθώς η τριμεθοπρίμη είναι γνωστό ότι δρα ως καλιοσυντηρητικό διουρητικό, όπως η αμιλορίδη. Ως εκ τούτου, ο συνδυασμός της zofenopril με τα προαναφερθέντα φάρμακα δεν συνιστάται. Εάν ενδείκνυται η ταυτόχρονη χρήση, θα πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή και με συχνή παρακολούθηση του καλίου ορού.

Αναστολείς ΜΕΑ, αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένη Τα δεδομένα από κλινικές δοκιμές έχουν δείξει ότι ο διπλός αποκλεισμός του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης- αλδοστερόνης (RAAS) μέσω της συνδυασμένης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ, αποκλειστών των υποδοχέων αγγειοτενσίνης ΙΙ ή αλισκιρένης συσχετίζεται με υψηλότερη συχνότητα ανεπιθύμητων συμβάντων, όπως η υπόταση, η υπερκαλιαιμία και η μειωμένη νεφρική λειτουργία (συμπεριλαμβανομένης της οξείας νεφρικής ανεπάρκειας) σε σύγκριση με τη χρήση ενός μόνου παράγοντα που δρα στο σύστημα ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης (RAAS)

(βλέπε παραγράφους 4.3, 4.4 και 5.1).

Ταυτόχρονη χρήση που απαιτεί προσοχή Διουρητικά (θειαζίδες ή διουρητικά της αγκύλης)

Προγενέστερη θεραπεία με υψηλή δόση διουρητικών μπορεί να προκαλέσει μείωση όγκου αίματος και κίνδυνο υπότασης κατά την έναρξη θεραπείας με zofenopril (βλέπε παράγραφο 4.4). Η υποτασική δράση μπορεί να μειωθεί από τη διακοπή των διουρητικών, αυξάνοντας τον όγκο ή την πρόσληψη άλατος ή ξεκινώντας θεραπεία με χαμηλή δόση zofenorpil.

Λίθιο Αναστρέψιμες αυξήσεις των συγκεντρώσεων λιθίου στον ορό και τοξικότητα έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ. Ταυτόχρονη χρήση θειαζιδικών διουρητικών μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο τοξικότητας του λιθίου και να ενισχύσει τον ήδη αυξημένο κίνδυνο τοξικότητας του λιθίου με αναστολείς ΜΕΑ.

Ως εκ τούτου, το ZOFERPIL δεν συνιστάται σε συνδυασμό με λίθιο και πρέπει να πραγματοποιείται προσεκτική παρακολούθηση των επιπέδων λιθίου στον ορό εάν η ταυτόχρονη χρήση αποδειχθεί απαραίτητη.

Χρυσός Νιτριτοειδείς αντιδράσεις (συμπτώματα αγγειοδιαστολής, συμπεριλαμβανομένων ερυθρίασης, ναυτίας, ζάλης και υπότασης, τα οποία μπορεί να είναι πολύ σοβαρά) μετά από ενέσιμο χρυσό (για παράδειγμα, sodium aurothiomalate)

έχουν αναφερθεί συχνότερα από ασθενείς που λαμβάνουν θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ.

Αναισθητικά φαρμακευτικά προϊόντα Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορεί να ενισχύσουν την υποτασική δράση ορισμένων αναισθητικών φαρμάκων.

Ναρκωτικά φάρμακα/Τρικυκλικά αντικαταθλιπιτκά/Αντιψυχωσικά/Βαρβιτουρικά Μπορεί να εμφανιστεί υπόταση θέσης.

Άλλοι αντιυπερτασικοί παράγοντες (π.χ. Βήτα-αποκλειστές, άλφα-αποκλειστές, ανταγωνιστές ασβεστίου)

Mπορεί να υπάρχει προσθετική υποτασική δράση ή ενίσχυση. Θεραπεία με νιτρογλυκερίνη και άλλα νιτρικά, ή άλλα αγγειοδιασταλτικά, θα πρέπει να γίνεται με προσοχή.

Σιμετιδίνη Μπορεί να ενισχύσει τον κίνδυνο υποτασικής δράσης.

Κυκλοσπορίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με κυκλοσπορίνη.

Συνιστάται η παρακολούθηση καλίου του ορού.

Ηπαρίνη Υπερκαλιαιμία μπορεί να εμφανιστεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χρήσης αναστολέων ΜΕΑ με ηπαρίνη.

Συνιστάται η παρακολούθηση καλίου του ορού.

Αλλοπουρινόλη, κυτταροστατικά ή ανοσοκατασταλτικοί παράγοντες, συστηματικά κορτικοστεροειδή ή προκαϊναμίδη Αυξημένος κίνδυνος αντιδράσεων υπερευεσθησίας όταν αναστολείς ΜΕΑ χορηγούνται ταυτόχρονα. Ταυτόχρονη χορήγηση με αναστολείς MEA μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένο κίνδυνο λευκοπενίας.

Αντιδιαβητικά Σπάνια, οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να ενισχύσουν τις επιδράσεις στη μείωση της γλυκόζης στο αίμα της ινσουλίνης και των από του στόματος αντιδιαβητικών, όπως η σουλφονυλουρία, στους διαβητικούς. Σε τέτοιες περιπτώσεις, μπορεί να είναι απαραίτητο να μειωθεί η δόση του αντιδιαβητικού κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αναστολείς ΜΕΑ.

Αιμοκάθαρση με μεμβράνες υψηλής ροής Αυξημένος κίνδυνος αναφυλακτοειδών αντιδράσεων όταν χορηγούνται ταυτόχρονα αναστολείς ΜΕΑ.

Να λαμβάνονται υπ’όψιν με ταυτόχρονη χρήση Μη-στεροειδή αντιφλεγμονώδη φαρμακευτικά προϊόντα (συμπεριλαμβανομένου ASA ≥ 3g/ημέρα)

Η χορήγηση μη-στεροειδών αντιφλεγμονωδών φαρμάκων μπορεί να μειώσει την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ. Επιπλέον, έχει περιγραφεί ότι τα ΜΣΑΦ και οι αναστολείς ΜΕΑ ασκούν αθροιστική δράση στην αύξηση καλίου του ορού, ενώ η νεφρική λειτουργία μπορεί να μειωθεί. Οι επιδράσεις αυτές είναι κυρίως αναστρέψιμες, και εμφανίζονται ιδιαίτερα σε ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία. Σπάνια, μπορεί να εμφανιστεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια, ιδιαίτερα στους ασθενείς με επιβαρυμένη νεφρική λειτουργία, όπως στους ηλικιωμένους ή αφυδατωμένους.

Αντιόξινα Μειώνουν τη βιοδιαθεσιμότητα των αναστολέων ΜΕΑ.

Συμπαθομιμητικά φάρμακα Μπορεί να μειώσουν την αντιυπερτασική δράση των αναστολέων ΜΕΑ: οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά ώστε να επιβεβαιώνεται ότι επιτυγχάνεται το επιθυμητό αποτέλεσμα.

Τροφή Μπορεί να μειώσει τον ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης της zofenopril calcium.

Επιπλέον πληροφορίες

Δεν υπάρχουν άμεσα κλινικά δεδομένα σχετικά με την αλληλεπίδραση της zofenopril με άλλα φάρμακα που μεταβολίζονται από τα CYP ένζυμα. Ωστόσο, in vitro μελέτες μεταβολισμού με zofenopril δεν κατέδειξαν πιθανή αλληλεπίδραση με φάρμακα που μεταβολίζονται από CYP ένζυμα.

4.6. Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Η χρήση των αναστολέων ΜΕΑ δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παράγραφο 4.4). Η χρήση των α-ΜΕΑ αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου της κύησης (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Επιδημιολογικά στοιχεία όσον αφορά τον κίνδυνο τερατογένεσης μετά από έκθεση σε αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης δεν είναι καθοριστικά, εντούτοις, δεν μπορεί να αποκλειστεί μια μικρή αύξηση του κινδύνου. Εκτός εάν η συνεχιζόμενη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ θεωρείται απαραίτητη, οι ασθενείς που σχεδιάζουν μία επερχόμενη κύηση πρέπει να αλλάξουν σε μία εναλλακτική αντιυπερτασική θεραπεία, η οποία θα έχει ένα καθιερωμένο προφίλ ασφάλειας για χρήση κατά την κύηση. Όταν διαπιστωθεί η κύηση, η θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ πρέπει αμέσως να διακοπεί, και, εάν ενδείκνυται, θα πρέπει να ξεκινήσει εναλλακτική θεραπεία.

Η έκθεση σε θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ κατά τη διάρκεια του δεύτερου και τρίτου τριμήνου είναι γνωστό ότι προκαλεί ανθρώπινη εμβυοτοξικότητα (μειωμένη νεφρική λειτουργία, ολιγοϋδράμνιο, καθυστέρηση κρανιακής οστεοποίησης) και νεογνική τοξικότητα (νεφρική ανεπάρκεια, υπόταση, υπερκαλιαιμία). (Βλέπε παράγραφο 5.5). Σε περίπτωση που έχει πραγματοποιηθεί έκθεση σε αναστολέα του ΜΕΑ από το δεύτερο τρίμηνο της κύησης, συνιστάται υπερηχογραφικός έλεγχος της νεφρικής λειτουργίας και του κρανίου. Τα βρέφη των οποίων οι μητέρες λάμβαναν αναστολείς ΜΕΑ πρέπει να παρακολουθούνται στενά για υπόταση (βλέπε παραγράφους 4.3 και 4.4).

Θηλασμός Επειδή δεν υπάρχουν διαθέσιμες πληροφορίες όσον αφορά τη χρήση του ZOFEPRIL κατά τη διάρκεια του θηλασμού, το ZOFEPRIL δεν συνιστάται και είναι προτιμότερες εναλλακτικές θεραπείες με καλύτερα τεκμηριωμένο προφίλ ασφάλειας κατά τη διάρκεια του θηλασμού, ιδιαίτερα όταν θηλάζετε ένα νεογέννητο ή πρόωρο βρέφος.

4.7. Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Δεν υπάρχουν μελέτες για την επίδραση του ZOFEPRIL στην ικανότητα οδήγησης. Κατά την οδήγηση οχημάτων ή τον χειρισμό μηχανημάτων, θα πρέπει να θυμάστε ότι περιστασιακά μπορεί να εμφανιστούν υπνηλία, ζάλη ή κόπωση.

4.8. Ανεπιθύμητες ενέργειες

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών Στον κάτωθι πίνακα αναγράφονται όλες οι ανεπιθύμητες ενέργειες που έχουν αναφερθεί κατά τη διάρκεια κλινικής πρακτικής σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με ZOFEPRIL.

Παρατίθενται ανά οργανικό σύστημα και κατατάσσονται σε κατηγορίες συχνότητας σύμφωνα με την ακόλουθη σύμβαση: πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100, <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000, <1/100), σπάνιες (≥1/10.000, ≤1/1.000), πολύ σπάνιες (≤1/10.000).

Έχουν παρατηρηθεί οι ακόλουθες ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με τη θεραπεία με αναστολείς ΜΕΑ:

Διαταραχές του αίματος και του λεμφικού συστήματος Σε μερικούς ασθενείς, μπορεί να εμφανιστούν ακοκκιοκυταραιμία και πανκυτταροπενία.

Υπάρχουν αναφορές για αιμολυτική αναιμία σε ασθενείς με ανεπάρκεια της αφυδρογονάσης της 6-φωσφορικής γλυκόζης.

Μεταβολικές και διατροφικές διαταραχές Πολύ σπάνια, υπογλυκαιμία.

Ενδοκρινικές διαταραχές Μη γνωστές, απρόσφορη έκκριση αντιδιουρητικής ορμόνης.

Ψυχιατρικές διαταραχές Σπάνια, κατάθλιψη, αλλαγές διάθεσης, διαταραχές στον ύπνο, συγχυτική κατάσταση.

Διαταραχές του νευρικού συστήματος Περιστασιακά παραισθησία, δυσγευσία, διαταραχή ισορροπίας.

Διαταραχές του οφθαλμού Σπάνια, θάμβος όρασης.

Διαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου Σπάνια, εμβοές.

Καρδιακές διαταραχές Έχουν αναφερθεί μεμονωμένες περιπτώσεις ταχυκαρδίας, αίσθημα παλμών, αρρυθμίες, στηθάγχη, έμφραγμα του μυοκαρδίου που συσχετίζονται με τη λήψη αναστολέων ΜΕΑ σε σχέση με την υπόταση.

Αγγειακές διαταραχές Έχει εμφανιστεί σοβαρή υπόταση μετά την έναρξη ή την αύξηση της θεραπείας. Αυτό συμβαίνει ιδιαίτερα σε ορισμένες ομάδες κινδύνου (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση). Σε συνδυασμό με την υπόταση, μπορεί να εμφανιστούν συμπτώματα, όπως ζάλη, αίσθημα αδυναμίας, διαταραχή της όρασης, σπανίως με διαταραχή της συνείδησης (συγκοπή).

Σπάνια, εμφανίζεται ερυθρίαση.

Αναπνευστικές, θωρακικές διαταραχές και διαταραχές μεσοθωρακίου Σπάνια, έχουν αναφερθεί δύσπνοια, παραρρινοκολπίτιδα, ρινίτιδα, γλωσσίτιδα, βρογχίτιδα και βρογχόσπασμος. Οι αναστολείς ΜΕΑ έχουν συσχετιστεί με την εμφάνιση αγγειονευρωτικού οιδήματος σε μερικούς ασθενείς που περιλαμβάνει το πρόσωπο και τον στοματοφάρυγγα. Σε μεμονωμένες περιπτώσεις, το αγγειονευρωτικό οίδημα που περιλαμβάνει τους ανώτερους αεραγωγούς έχει προκαλέσει θανατηφόρο απόφραξη των αεραγωγών.

Γαστρεντερικές διαταραχές Περιστασιακά, μπορεί να εμφανιστούν κοιλιακό άλγος, διάρροια, δυσκοιλιότητα και ξηροστομία.

Μεμονωμένες περιπτώσεις παγκρεατίτιδας και ειλεού έχουν περιγραφεί σε σχέση με τους αναστολείς ΜΕΑ.

Πολύ σπάνιο αγγειοοίδημα λεπτού εντέρου.

Ηπατοχολικές διαταραχές Έχουν περιγραφεί μεμονωμένες περιπτώσεις χολοστατικού ίκτερου και ηπατίτιδα σε σχέση με τους αναστολείς ΜΕΑ.

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού Περιστασιακά, μπορεί να εμφανιστούν αλλεργικές αντιδράσεις και αντιδράσεις υπερευαισθησίας, όπως κνησμός, κνίδωση, πολύμορφο ερύθημα, σύνδρομο του Stevens-Johnson, τοξική επιδερμική νεκρόλυση, εξανθήματα που μοιάζουν με ψωρίαση, αλωπεκία.

Αυτά μπορεί να συνοδεύονται από πυρετό, μυαλγία, αρθραλγία, ηωσινοφιλία και/ή αυξημένους τίτλους αντιπυρηνικών αντισωμάτων (ΑΝΑ).

Σπάνια, εμφανίζεται υπεριδρωσία.

Διαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού Περιστασιακά, μπορεί να εμφανιστεί μυαλγία.

Διαταραχές νεφρών και ουροποιητικού συστήματος Μπορεί να εμφανιστεί ή να επιδεινωθεί νεφρική ανεπάρκεια. Έχει αναφερθεί οξεία νεφρική ανεπάρκεια (βλέπε Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση).

Σπάνια, εμφανίζονται διαταραχές ούρησης.

Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού Σπάνια, στυτική δυσλειτουργία.

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης Πολύ σπάνια, περιφερικό οίδημα και θωρακικό άλγος.

Διερευνήσεις Μπορεί να εμφανιστούν αυξήσεις της ουρίας και της κρεατινίνης αίματος, αναστρέψιμες με τη διακοπή, ιδίως παρουσία νεφρικής ανεπάρκειας, σοβαρής καρδιακής ανεπάρκειας και νεφραγγειακής υπέρτασης.

Σε μερικούς ασθενείς, έχουν αναφερθεί μειώσεις της αιμοσφαιρίνης, του αιματοκρίτη, του αριθμού των αιμοπεταλίων και των λευκών αιμοσφαιρίων.

Έχουν επίσης αναφερθεί αυξήσεις στα επίπεδα των ηπατικών ενζύμων και της χολερυθρίνης του ορού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς που αναγράφεται παρακάτω Ελλάδα Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: +30 21 32040337 Ιστότοπος: http://www.eof.gr http://www.kitrinikarta.gr

4.9. Υπερδοσολογία

Τα συμπτώματα υπερδοσολογίας είναι σοβαρή υπόταση, καταπληξία, λήθαργος, βραδυκαρδία, διαταραχές των ηλεκτρολυτών και νεφρική ανεπάρκεια.

Μετά τη λήψη υπερβολικής δόσης, οι ασθενείς πρέπει να βρίσκονται υπό στενή επίβλεψη, κατά προτίμηση σε μονάδα εντατικής θεραπείας. Οι ηλεκτρολύτες και η κρεατινίνη ορού πρέπει να παρακολουθούνται συχνά. Τα μέτρα αντιμετώπισης εξαρτώνται από τη φύση και τη σοβαρότητα των συμπτωμάτων. Εάν η λήψη είναι πρόσφατη, μπορούν να εφαρμοστούν μέτρα για την πρόληψη της απορρόφησης, όπως πλύση του στομάχου και χορήγηση προσροφητικών ουσιών και θειικού νατρίου. Εάν εμφανιστεί υπόταση, ο ασθενής πρέπει να τοποθετηθεί σε θέση καταπληξίας και να εξεταστεί η κατάλληλη χρήση ουσιών για την αύξηση του όγκου και/ή θεραπεία με αγγειοτενσίνη ΙΙ. Η βραδυκαρδία ή οι εκτεταμένες αντιδράσεις πνευμογαστρικού νεύρου πρέπει να αντιμετωπίζονται με τη χορήγηση ατροπίνης.

Μπορεί να εξεταστεί η χρήση βηματοδότη. Οι αναστολείς ΜΕΑ μπορούν να απομακρυνθούν από την κυκλοφορία του αίματος με αιμοδιύλιση. Η χρήση μεμβρανών πολυακρυλονιτριλίου υψηλής ροής πρέπει να αποφεύγεται.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1. Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: αναστολέας του ΜΕΑ, κωδικός ATC: C09AA15 Οι ευεργετικές επιδράσεις του ZOFEPRIL στην υπέρταση και στο οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου φαίνεται να απορρέουν κυρίως από την καταστολή του συστήματος ρενίνης-αγγειοτενσίνης-αλδοστερόνης στο πλάσμα. Η αναστολή του ΜΕΑ (Ki 0,4 nM σε πνεύμονα κουνελιού για το άλας αργινίνης της zofenoprilat) έχει σαν αποτέλεσμα μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα, η οποία οδηγεί σε μειωμένη αγγειοσυσπαστική δραστηριότητα και μειωμένη έκκριση αλδοστερόνης. Αν και η μείωση της αλδοστερόνης είναι μικρή, μπορεί να εμφανιστούν μικρές αυξήσεις στις συγκεντρώσεις καλίου στον ορό, μαζί με απώλεια νατρίου και υγρών. Η παύση της αρνητικής ανατροφοδότησης της αγγειοτενσίνης ΙΙ στην έκκριση ρενίνης έχει σαν αποτέλεσμα την αύξηση της δραστικότητας της ρενίνης του πλάσματος. Η δραστικότητα του ΜΕΑ πλάσματος καταστέλλεται κατά 53,4% 24 ώρες μετά τη χορήγηση μιας εφάπαξ από του στόματος δόσης των 30 mg zofenopril calcium.

Η αναστολή του ΜΕΑ έχει σαν αποτέλεσμα την αυξημένη δραστηριότητα του κυκλοφορούντος και του τοπικού συστήματος καλλικρεΐνης-κινίνης, το οποίο συμβάλλει στην περιφερική αγγειοδιαστολή, ενεργοποιώντας το σύστημα των προσταγλανδινών. Πιθανόν αυτός ο μηχανισμός να εμπλέκεται στην υποτασική δράση της zofenopril calcium και να ευθύνεται για ορισμένες ανεπιθύμητες ενέργειες.

Σε ασθενείς με υπέρταση, η χορήγηση του ZOFEPRIL έχει σαν αποτέλεσμα τη μείωση της αρτηριακής πίεσης σε ύπτια και όρθια θέση στον ίδιο περίπου βαθμό, χωρίς αντισταθμιστική αύξηση του καρδιακού ρυθμού. Η μέση συστηματική αγγειακή αντίσταση τείνει να μειωθεί μετά τη χορήγηση του ZOFEPRIL.

Για την επίτευξη της βέλτιστης μείωσης της αρτηριακής πίεσης μπορεί για μερικούς ασθενείς να απαιτηθούν αρκετές εβδομάδες θεραπείας. Τα αντιυπερτασικά αποτελέσματα διατηρούνται κατά τη διάρκεια της μακροχρόνιας θεραπείας.

Απότομη διακοπή της θεραπείας δεν έχει συσχετιστεί με ταχεία αύξηση της αρτηριακής πίεσης. Επί του παρόντος, δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις του ZOFEPRIL στη νοσηρότητα και θνησιμότητα των υπερτασικών ασθενών.

Αν και έχουν παρατηρηθεί αντιυπερτασικά αποτελέσματα σε όλες τις φυλές που μελετήθηκαν, οι υπερτασικοί ασθενείς της μαύρης φυλής (συνήθως χαμηλής ρενίνης υπερτασικός πληθυσμός) έχουν μικρότερη κατά μέσο όρο ανταπόκριση στη μονοθεραπεία με αναστολέα του ΜΕΑ από ό,τι σε ασθενείς άλλων φυλών. Αυτή η διαφορά εξαλείφεται όταν προστίθεται ένα διουρητικό.

Το κλινικό αποτέλεσμα που προκύπτει από την πρώιμη χρήση του ZOFEPRIL μετά από έμφραγμα του μυοκαρδίου μπορεί να συνδέεται με πολλούς παράγοντες, όπως η μείωση των επιπέδων της αγγειοτενσίνης ΙΙ στο πλάσμα (με αυτόν τον τρόπο περιορίζεται η διαδικασία της κοιλιακής αναδιαμόρφωσης, η οποία μπορεί να επηρεάσει αρνητικά την ποιότητα ζωής ενός ασθενούς που υπέστη έμφραγμα), και η αύξηση των συγκεντρώσεων αγγειοδιασταλτικών ουσιών (σύστημα προσταγλανδινών-κινίνης) στο πλάσμα/στους ιστούς.

Μία τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο κλινική δοκιμή με zonefopril διεξήχθη σε 1.556 ασθενείς με πρόσθιο έμφραγμα του μυοκαρδίου, οι οποίοι δεν έλαβαν θρομβολυτική θεραπεία. Η θεραπεία άρχισε εντός 24 ωρών και συνεχίστηκε για 6 εβδομάδες. Η συχνότητα εμφάνισης του πρωτεύοντος συνδυασμένου καταληκτικού σημείου (σοβαρή καρδιακή ανεπάρκεια και/ή θάνατος σε 6 εβδομάδες) μειώθηκε στους ασθενείς που υποβλήθηκαν σε θεραπεία με zonefopril (zofenopril 7,1%, εικονικό φάρμακο 10,6%). Σε ένα έτος, το ποσοστό επιβίωσης βελτιώθηκε στην ομάδα του ZOFEPRIL.

Άλλες πληροφορίες:

Δύο μεγάλες τυχαιοποιημένες, ελεγχόμενες δοκιμές (η ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) και η VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes))

εξέτασαν τη χρήση του συνδυασμού ενός αναστολέα του ΜΕΑ με έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης II.

Η ONTARGET ήταν μία μελέτη που διεξήχθη σε ασθενείς με ιστορικό καρδιαγγειακής ή αγγειακής εγκεφαλικής νόσου, ή σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 συνοδευόμενο από ένδειξη βλάβης τελικού οργάνου. Η VA NEPHRON-D ήταν μία μελέτη σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και διαβητική νεφροπάθεια.

Αυτές οι μελέτες δεν έχουν δείξει σημαντική ωφέλιμη επίδραση στις νεφρικές και/ή στις καρδιαγγειακές εκβάσεις και τη θνησιμότητα, ενώ παρατηρήθηκε αυξημένος κίνδυνος υπερκαλιαιμίας, οξείας νεφρικής βλάβης και/ή υπότασης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία.

Δεδομένων των παρόμοιων φαρμακοδυναμικών ιδιοτήτων, αυτά τα αποτελέσματα είναι επίσης σχετικά για άλλους αναστολείς ΜΕΑ και αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ.

Ως εκ τούτου, οι αναστολείς ΜΕΑ και οι αποκλειστές των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ δεν θα πρέπει να χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα σε ασθενείς με διαβητική νεφροπάθεια.

Η ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) ήταν μία μελέτη σχεδιασμένη να ελέγξει το όφελος της προσθήκης αλισκιρένης σε μία καθιερωμένη θεραπεία με έναν αναστολέα του ΜΕΑ ή έναν αποκλειστή των υποδοχέων της αγγειοτενσίνης ΙΙ σε ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και χρόνια νεφρική νόσο, καρδιαγγειακή νόσο, ή και τα δύο. Η μελέτη τερματίστηκε πρόωρα λόγω αυξημένου κινδύνου ανεπιθύμητων εκβάσεων. Ο καρδιαγγειακός θάνατος και το αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ήταν και τα δύο αριθμητικά συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου και τα ανεπιθύμητα συμβάντα και τα σοβαρά ανεπιθύμητα συμβάντα ενδιαφέροντος (υπερκαλιαιμία, υπόταση και νεφρική δυσλειτουργία) αναφέρθηκαν συχνότερα στην ομάδα της αλισκιρένης από ό,τι στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

5.2. Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

H zofenopril calcium είναι ένα προφάρμακο, καθώς ο δραστικός αναστολέας είναι η ελεύθερη σουλφυδρυλική ένωση, zofenoprilat, η οποία παράγεται από τη θειοεστερική υδρόλυση.

Απορρόφηση:

Η zofenopril calcium απορροφάται ταχέως και πλήρως δια της στοματικής οδού και υφίσταται σχεδόν πλήρη μετατροπή σε zofenoprilat, η οποία φτάνει σε μέγιστα επίπεδα στο αίμα μετά από 1,5 ώρα μετά από μια από του στόματος δόση ZOFEPRIL. Η κινητική της εφάπαξ δόσης είναι γραμμική σε ένα εύρος δόσεων 10-80 mg zofenopril calcium και δεν εμφανίζεται συσσώρευση του φαρμάκου μετά τη χορήγηση 15-60 mg zofenopril calcium για 3 εβδομάδες. Η παρουσία τροφής στον γαστρεντερικό σωλήνα μειώνει τον ρυθμό, αλλά όχι την έκταση της απορρόφησης και οι τιμές της AUC (επιφάνειας υπό την καμπύλη) της zofenoprilat είναι σχεδόν ίδιες στην κατάσταση νηστείας και σίτισης.

Κατανομή:

Περίπου το 88% της κυκλοφορούσας ραδιενέργειας που έχει μετρηθεί ex-vivo μετά την χορήγηση μιας ραδιοεπισημασμένης δόσης zofenopril calcium συνδέεται με τις πρωτεΐνες του πλάσματος και ο όγκος κατανομής στην σταθερή κατάσταση είναι 96 λίτρα.

Βιομετασχηματισμός:

Οκτώ μεταβολίτες, που αντιπροσωπεύουν το 76% της ραδιενέργειας στα ούρα, προσδιορίστηκαν στα ανθρώπινα ούρα μετά από μια ραδιοεπισημασμένης δόση zofenopril calcium. Ο κύριος μεταβολίτης είναι η zofenoprilat (22%), η οποία στη συνέχεια μεταβολίζεται μέσω διαφόρων οδών, συμπεριλαμβανομένων της σύνδεσης με γλυκουρονίδιο γλυκουρονικό (17%), της μετατροπής σε κυκλική ένωση και της σύνδεσης με γλυκουρονίδιο (13%), σύνδεσης με κυστεϊνη (9%) και S-μεθυλίωσης της θειολικής ομάδας (8%). Ο χρόνος ημίσειας ζωής της zofenoprilat είναι 5,5 ώρες

και η ολική κάθαρση από τον οργανισμό είναι 1.300 ml/λεπτό μετά την από του στόματος χορήγηση zofenopril calcium.

Αποβολή:

Ραδιοεπισημασμένη zofenoprilat χορηγούμενη ενδοφλεβίως αποβάλλεται στα ούρα (76%) και στα κόπρανα (16%), ενώ μετά την από του στόματος δόση ραδιοσεσημασμένης zofenopril calcium, το 69% και το 26% της ραδιενέργειας ανακτάται από τα ούρα και τα κόπρανα, αντίστοιχα, υποδεικνύοντας μια διπλή οδό αποβολής (νεφροί και ήπαρ).

Φαρμακοκινητική σε ειδικούς πληθυσμούς Φαρμακοκινητική σε ηλικιωμένους:

Στους ηλικιωμένους, δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική.

Φαρμακοκινητική σε νεφρική δυσλειτουργία:

Με βάση την σύγκριση των κύριων φαρμακοκινητικών παραμέτρων της zofenoprilat που μετρήθηκαν μετά την από του στόματος χορήγηση της ραδιοεπισημασμένης zofenopril calcium, ασθενείς με ήπια νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης > 45 και < 90 ml/λεπτό) αποβάλλουν τη zofenopril από τον οργανισμό με τον ίδιο ρυθμό όπως τα υγιή άτομα (κάθαρση κρεατινίνης > 90 ml/λεπτό).

Σε ασθενείς με μέτρια έως σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (7 – 44 ml/λεπτό), ο ρυθμός αποβολής μειώνεται περίπου στο 50% της φυσιολογικής. Αυτό υποδεικνύει ότι σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται η μισή της συνήθους δόσης έναρξης του ZOFEPRIL.

Σε ασθενείς με νεφρική νόσο τελικού σταδίου που υποβάλλονται σε αιμοδιύλιση και περιτοναϊκή κάθαρση, ο ρυθμός αποβολής μειώνεται στο 25% της φυσιολογικής. Αυτό υποδεικνύει ότι σε αυτούς τους ασθενείς θα πρέπει να χορηγείται το ¼ της συνήθους δόσης έναρξης του ZOFEPRIL.

Φαρμακοκινητική σε ηπατική δυσλειτουργία:

Σε ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία στους οποίους χορηγήθηκαν εφάπαξ δόσεις ραδιοεπισημασμένης zofenopril calcium, η μέγιστη συγκέντρωση (Cmax) και ο χρόνος επίτευξης της μέγιστης συγκέντρωσης (Tmax) της zofenoprilat ήταν παρόμοιες με εκείνες των υγιών ατόμων. Ωστόσο, οι τιμές της AUC σε ασθενείς με κίρρωση ήταν περίπου διπλάσιες από εκείνες που ελήφθησαν σε υγιή άτομα, υποδεικνύοντας ότι η αρχική δόση του ZOFEPRIL για ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία πρέπει να είναι η μισή από εκείνη για ασθενείς με φυσιολογική ηπατική λειτουργία.

Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα της zofenopril και της zofenoprilat σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία, ως εκ τούτου, η zofenopril αντενδείκνυται σε αυτούς τους ασθενείς.

5.3. Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Σε μελέτες τοξικότητας επαναλαμβανόμενων από του στόματος δόσεων που διεξήχθησαν σε τρία είδη θηλαστικών, οι περισσότερες σχετιζόμενες με τη θεραπεία ανεπιθύμητες ενέργειες ήταν εκείνες που συνήθως αναφέρονται για τους αναστολείς ΜΕΑ. Οι αλλαγές αυτές περιλάμβαναν μείωση στις παραμέτρους των ερυθροκυττάρων, αύξηση του αζώτου της ουρίας ορού, μείωση του βάρους της καρδιάς και υπερπλασία των παρασπειραματικών κυττάρων, τα οποία εμφανίστηκαν σε επίπεδα δόσεων πολύ υψηλότερα από τη μέγιστη συνιστώμενη δόση για τον άνθρωπο. Σε μια μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων από του στόματος δόσεων σε σκύλο, παρουσιάστηκαν ειδικές για το είδος ανοσολογικά διαμεσολαβούμενες αιματολογικές δυσκρασίες σε υψηλά επίπεδα δόσεων.

Σε μια μελέτη τοξικότητας επαναλαμβανόμενων από του στόματος δόσεων σε πίθηκο διάρκειας 1 έτους, δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές αλλαγές στις δραστηριότητες των ενζύμων του κυτοχρώματος P450.

Σε μελέτες αναπαραγωγικής τοξικότητας, η zofenopril προκάλεσε μια σχετιζόμενη με τη δόση μείωση στον ρυθμό ανάπτυξης του απογόνου και επίσης νεφροτοξικότητα και μειωμένη μεταγεννητική βιωσιμότητα σε επίπεδα δόσεων των 90 και 270 mg/kg σωματικού βάρους στη γενιά F1. Θεραπεία με zofenopril κατά τη διάρκεια της κύησης προκάλεσε εμβρυϊκή και αναπτυξιακή τοξικότητα σε απογόνους αρουραίων και επίσης εμβρυοτοξικότητα σε κουνέλια, αλλά μόνο σε επίπεδα δόσεων τοξικά για την μητέρα.

Μελέτες γονοτοξικότητας απέδειξαν ότι η zofenopril δεν ήταν μεταλλαξιογόνος ή κλαστογόνος.

Μελέτες καρκινογένεσης που διεξήχθησαν σε ποντίκια και αρουραίους δεν αποκάλυψαν στοιχεία καρκινογένεσης.

Αυξημένη συχνότητα εμφάνισης ατροφίας των όρχεων παρουσιάστηκε μόνο στην μελέτη των ποντικών, της οποίας η κλινική σημασία είναι άγνωστη.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1. Κατάλογος εκδόχων

Πυρήνας: μικροκρυσταλλική κυτταρίνη, μονοϋδρική λακτόζη, νατριούχος διασταυρούμενη καρμελλόζη, στεατικό μαγνήσιο, κολλοειδές άνυδρο διοξείδιο του πυριτίου Επικάλυψη: υπρομελλόζη, διοξείδιο του τιτανίου (Ε171), πολυαιθυλενογλυκόλη 400, πολυαιθυλενογλυκόλη 6000

6.2. Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3. Διάρκεια ζωής

3 χρόνια

6.4. Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Δεν υπάρχουν ειδικές προφυλάξεις για τη φύλαξη.

6.5. Φύση και συστατικά του περιέκτη

Βlister PVDC/ PVC /αλουμίνιο ή Aclar/Αλουμίνιο ή PVC/PE/PVDC/Αλουμίνιο, συσκευασίες των:

ZOFEPRIL 15 mg - 12, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unit doses, 56, 56 unit doses, 90 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία ZOFEPRIL 30 mg - 7, 14, 15, 28, 30, 50, 50 unit doses, 56, 56 unit doses, 90 ή 100 επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία Μπορεί να μην κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες

6.6. Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ΜΕΝΑRΙΝΙ ΙΝΤΕRNATIONAL OPERATIONS LUXEMBOURG SA 1, Avenue de la Gare L-1611 Luxembourg ΛΟΥΞΕΜΒΟΥΡΓΟ

Τοπικός αντιπρόσωπος:

Menarini Hellas Α.Ε., Πάτμου 16-18, 15123 Μαρούσι, Αττική Τηλ.210-8316111 Email: info@menarini.gr

8. ΑΡΙΘΜΟΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

ZOFEPRIL 15 mg: 33666 ZOFEPRIL 30 mg: 33667

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ/ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 29.04.1999 Ημερομηνία τελευταίας ανανέωσης: 29.04.2013

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ