ZOPHRALEN — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΕΜΠΟΡΙΚΗ ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZOPHRALEN 4 mg/2 mL ενέσιμο διάλυμα ZOPHRALEN 8 mg/4 mL ενέσιμο διάλυμα

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ ΣΕ ΔΡΑΣΤΙΚΑ ΣΥΣΤΑΤΙΚΑ:

ZOPHRALEN 4 mg/2 mL ενέσιμο διάλυμα Φύσιγγες με διάλυμα για ένεση ή έγχυση που κάθε μία περιέχει 4 mg ονδανσετρόνης (στη μορφή υδροχλωρική διϋδρική) σε 2 mL υδατικού διαλύματος.

ZOPHRALEN 8 mg/4 mL ενέσιμο διάλυμα Φύσιγγες με διάλυμα για ένεση ή έγχυση που κάθε μία περιέχει 8 mg ονδανσετρόνης (στη μορφή υδροχλωρική διϋδρική) σε 4 mL υδατικού διαλύματος.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Ενέσιμο διάλυμα

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Ενήλικες To ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από την κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.

To ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα ενδείκνυται, επίσης, για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου.

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα ενδείκνυται για την αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από τη χημειοθεραπεία σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και για την πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου σε παιδιά ηλικίας ≥ 1 μηνός.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες με από του στόματος χορήγηση ονδανσετρόνης για την πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου. Η ενδοφλέβια χορήγηση συνιστάται σε αυτήν την περίπτωση.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Ενήλικοι Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (CINV) και ακτινοθεραπεία (RINV)

Το εμετογόνο δυναμικό της θεραπείας του καρκίνου ποικίλλει ανάλογα με τα δοσολογικά σχήματα και τους συνδυασμούς που χρησιμοποιούνται στη χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία.

Η επιλογή του δοσολογικού σχήματος πρέπει να προσδιορίζεται από τη βαρύτητα της εμετογόνου πρόκλησης.

Για ασθενείς που χρησιμοποιούν εμετογόνο χημειοθεραπεία ή ακτινοθεραπεία, η ονδανσετρόνη μπορεί να χρησιμοποιηθεί με ενδοφλέβια ένεση.

Η συνιστώμενη ενδοφλέβια χορηγούμενη δόση του ZOPHRALEN είναι 8 mg και χορηγείται αμέσως πριν από τη θεραπεία.

Για έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία, μπορεί να χρησιμοποιηθει μία μέγιστη αρχική δόση 16mg ενδοφλέβιας έγχυσης σε 15 λεπτά. Εφάπαξ ενδοφλέβια δόση μεγαλύτερη των 16 mg δεν πρέπει να χορηγείται λόγω της δοσοεξαρτώμενης αύξησης του κινδύνου επιμήκυνσης του διαστήματος QT.

Η αποτελεσματικότητα του ZOPHRALEN σε έντονα εμετογόνο χημειοθεραπεία μπορεί να ενισχυθεί με την προσθήκη μίας εφάπαξ IV δόσης δεξαμεθαζόνης νατριοφωσφορικής 20 mg, χορηγούμενης πριν τη χημειοθεραπεία.

Ενδοφλέβιες δόσεις μεγαλύτερες από 8 mg και έως 16 mg το μέγιστο, πρέπει να αραιώνονται σε 50 – 100 mL 0,9% χλωριούχο νάτριο ή 5% δεξτρόζη πριν τη χορήγηση και να εγχέονται σε όχι λιγότερο από 15 λεπτά (βλ. παράγραφο 6.6). Δόσεις ZOPHRALEN 8 mg ή λιγότερο δεν χρειάζεται να αραιώνονται και μπορεί να χορηγούνται ως αργή ενδοφλέβια ένεση σε όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα.

Η αρχική δόση του ZOPHRALEN μπορεί να ακολουθείται από 2 πρόσθετες ενδοφλέβιες δόσεις (σε όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) των 8 mg με 4 ώρες μεταξύ τους ή με σταθερή έγχυση 1 mg/h για έως 24 ώρες.

Για την προφύλαξη από καθυστερημένο ή παρατεταμένο έμετο μετά τις πρώτες 24 ώρες, η χορήγηση της ονδανσετρόνης πρέπει να συνεχίζεται από το στόμα ή από το ορθό για έως 5 ημέρες το μέγιστο μετά τη θεραπεία. Το ZOPHRALEN δεν διατίθεται για χορήγηση από το στόμα ή από το ορθό. Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης τα οποία διατίθενται στις αντίστοιχες φαρμακοτεχνικές μορφές.

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία σε παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και σε εφήβους Η δόση για ναυτία και έμετο που προκαλούνται από χημειοθεραπεία, μπορεί να υπολογιστεί με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (ΕΕΣ) ή το βάρος σώματος – βλέπε παρακάτω.

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμαπρέπει να αραιώνεται σε 5% δεξτρόζη ή 0,9% χλωριούχο νάτριο ή σε άλλο συμβατό ενδοφλέβια χορηγούμενο υγρό (βλ. παράγραφο 6.6) και ενίεται ενδοφλέβια σε διάστημα όχι μικρότερο των 15 λεπτών.

Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση της ονδανσετρόνης στην πρόληψη της καθυστερημένης ή παρατεταμένης ναυτίας και εμέτου που προκαλούνται από χημειοθεραπεία. Δεν υπάρχουν δεδομένα από ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές για τη χρήση της ονδανσετρόνης σε ναυτία και έμετο που προκαλούνται από ραδιοθεραπεία σε παιδιά.

Δοσολογία με βάση το ΕΕΣ:

Το ZOPHRALEN πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 5 mg/m2. Η εφάπαξ ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Η από του στόματος χορηγούμενη δόση, μπορεί να αρχίσει 12 ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες (Πίνακας 1).

Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

Πίνακας 1: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το ΕΕΣ - Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι

1 Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8mg.

2 Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

3 Το ZOPHRALEN δεν διατίθεται σε σιρόπι ή δισκίο. Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης τα οποία διατίθενται σε αυτές τις φαρμακοτεχνικές μορφές.

Δοσολογία με βάση το βάρος σώματος:

Η δοσολογία με βάση το βάρος σώματος έχει ως αποτέλεσμα υψηλότερες ημερήσιες δόσεις συγκριτικά με το ΕΕΣ (βλ. παραγράφους 4.4 και 5.1).

Το ZOPHRALEN πρέπει να χορηγείται αμέσως πριν τη χημειοθεραπεία ως εφάπαξ ενδοφλέβια δόση 0,15 mg/Kg. Η εφάπαξ ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg. Κατά την πρώτη ημέρα δύο επιπλέον ενδοφλέβιες δόσεις μπορούν να δοθούν σε 4ωρα διαστήματα. Η από του στόματος χορηγούμενη δόση μπορεί να αρχίσει 12 ώρες αργότερα και μπορεί να συνεχιστεί μέχρι 5 ημέρες (Πίνακας 2).

Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

Πίνακας 2: Δοσολογία για χημειοθεραπεία με βάση το βάρος σώματος – Παιδιά ηλικίας ≥ 6 μηνών και έφηβοι

1 Η ενδοφλέβια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8mg.

2 Η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τη δόση ενηλίκων 32 mg.

3 Το ZOPHRALEN δεν διατίθεται σε σιρόπι ή δισκίο. Ως εκ τούτου, απευθυνθείτε σε άλλα προϊόντα ονδανσετρόνης τα οποία διατίθενται σε αυτές τις φαρμακοτεχνικές μορφές.

Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία (CINV) και ακτινοθεραπεία (RINV)

Σε ασθενείς ηλικίας 65 ετών και άνω, όλες οι ενδοφλέβιες δόσεις πρέπει να αραιώνονται και να εγχέονται σε διάστημα 15 λεπτών και εάν επαναλαμβάνονται, να χορηγούνται σε διάστημα όχι μικρότερο των 4 ωρών.

Σε ασθενείς ηλικίας 65 έως 74 ετών, οι αρχικές ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης 8 mg ή 16 mg, εγχέονται σε διάστημα 15 λεπτών, μπορεί να ακολουθούνται από 2 δόσεις των 8 mg εγχεόμενες σε διάστημα 15 λεπτών και χορηγούμενες σε διάστημα όχι μικρότερο των 4 ωρών.

Σε ασθενείς ηλικίας 75 ετών και άνω, η αρχική ενδοφλέβια δόση ονδανσετρόνης δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg εγχεόμενη σε διάστημα 15 λεπτών. Η αρχική δόση των 8 mg μπορεί να ακολουθείται από 2 δόσεις των 8 mg, εγχεόμενες σε διάστημα 15 λεπτών και χορηγούμενες σε διάστημα όχι μικρότερο των 4 ωρών (βλ. παράγραφο 5.2).

Ενήλικοι Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV)

Για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου μετεγχειρητικά, το ZOPHRALEN μπορεί να χορηγηθεί με ενδοφλέβια ένεση.

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα χορηγείται σε μία δόση των 4 mg με βραδεία ενδοφλέβια ένεση κατά την εισαγωγή στην αναισθησία.

Για τη θεραπεία της εγκατασταθείσας μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου, συνιστάται η χορήγηση μίας δόσης των 4 mg με βραδεία ενδοφλέβια ένεση.

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV) σε παιδιά ηλικίας ≥ 1 μηνός και σε εφήβους Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη χρήση ονδανσετρόνης από το στόμα για την πρόληψη ή θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου. Για αυτό το σκοπό συνιστάται η χορήγηση ενδοφλέβιας ένεσης (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα).

Για την πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου μετεγχειρητικά σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν χειρουργηθεί μετά από γενική αναισθησία, μία εφάπαξ δόση ZOPHRALEN μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση 0,1 mg/kg, με μέγιστη δόση 4 mg είτε πριν είτε μετά την εισαγωγή στην αναισθησία ή μετά την εγχείρηση.

Για τη θεραπεία της ναυτίας και του εμέτου μετεγχειρητικά σε παιδιατρικούς ασθενείς που έχουν χειρουργηθεί μετά από γενική αναισθησία, μία εφάπαξ δόση ZOPHRALEN μπορεί να χορηγηθεί με βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 30 δευτερόλεπτα) σε δόση 0,1 mg/kg με μέγιστη δόση 4 mg.

Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες για τη χρήση από του στόματος χορηγούμενης ονδανσετρόνης στην πρόληψη ή θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου. Συνιστάται βραδεία ενδοφλέβια ένεση (όχι λιγότερο από 15 λεπτά).

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος (PONV)

Η εμπειρία είναι περιορισμένη στη χρήση της ονδανσετρόνης για την πρόληψη και τη θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και του εμέτου στους ηλικιωμένους, εντούτοις η ονδανσετρόνη είναι καλά ανεκτή σε ασθενείς άνω των 65 ετών που λαμβάνουν χημειοθεραπεία.

Ειδικοί Πληθυσμοί Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια Δεν χρειάζεται να μεταβληθεί η ημερήσια δοσολογία, η συχνότητα της δοσολογίας είτε η οδός χορήγησης.

Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια Σε άτομα με μέση ή σοβαρή ανεπάρκεια της ηπατικής λειτουργίας, η κάθαρση της ονδανσετρόνης μειώνεται σημαντικά και o χρόνος υποδιπλασιασμού στον ορό του αίματος παρατείνεται σημαντικά. Σ' αυτούς τους ασθενείς η συνολική ημερήσια δόση δεν πρέπει να υπερβαίνει τα 8 mg ενδοφλέβια ή από το στόμα.

Ασθενείς με μειωμένη ικανότητα μεταβολισμού σπαρτεΐνης/δεβρισοκίνης Σε άτομα που θεωρούνται ότι έχουν πτωχό μεταβολισμό σπαρτεΐνης και δεβρισοκίνης, o χρόνος υποδιπλασιασμού της ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλεται. Συνεπώς, σε αυτούς τους ασθενείς, επαναλαμβανόμενες δόσεις επιτυγχάνουν στον ορό του αίματος ίδιες στάθμες με τις αντίστοιχες του γενικού πληθυσμού. Δεν χρειάζεται αλλαγή της ημερήσιας δασολογίας και της συχνότητας της δοσολογίας.

Τρόπος χορήγησης Ενδοφλέβια χορήγηση.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1 .

Με βάση τις αναφορές έντονης υπότασης και απώλειας συνείδησης, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η συγχορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Αντιδράσεις υπερευαισθησίας έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έχουν παρουσιάσει υπερευαισθησία σε άλλους ανταγωνιστές των 5ΗΤ υποδοχέων.

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες από το αναπνευστικό πρέπει να αντιμετωπίζονται συμπτωματικά και οι γιατροί θα πρέπει να είναι ιδιαίτερα προσεκτικοί σε αυτές επειδή πρέπει να είναι προπομποί αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Η ονδανσετρόνη επιμηκύνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο (βλ. παράγραφο 5.1).

Επιπρόσθετα, μετεγκριτικά περιστατικά Torsade de Pointes έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που χρησιμοποιούν ονδανσετρόνη. Να αποφεύγεται η ονδανσετρόνη σε ασθενείς με συγγενές σύνδρομο παρατεταμένου QT. Η ονδανσετρόνη πρέπει να χορηγείται με προσοχή σε ασθενείς οι οποίοι έχουν ή μπορεί να αναπτύξουν επιμήκυνση του QTc, περιλαμβανομένων των ασθενών με ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες, συμφορητική καρδιακή ανεπάρκεια, βραδυαρρυθμία ή ασθενείς που λαμβάνουν άλλα φάρμακα που οδηγούν σε επιμήκυνση του QT ή σε ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες.

Η υποκαλιαιμία και η υπομαγνησαιμία πρέπει να διορθώνονται πριν τη χορήγηση της ονδανσετρόνης.

Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης μετά από τη συγχορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων (βλ. παράγραφο 4.5). Εάν η συγχορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων δικαιολογείται κλινικά, συνιστάται κατάλληλη παρακολούθηση του ασθενή.

Επειδή η ονδανσετρόνη αυξάνει το χρόνο διάβασης στο παχύ έντερο, οι ασθενείς με συμπτώματα υποξείας εντερικής απόφραξης θα πρέπει να παρακολουθούνται μετά τη χορήγησή της.

Σε ασθενείς που υπόκεινται σε επέμβαση των αμυγδαλών και των αδενοειδών εκβλαστήσεων, η πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου με ονδανσετρόνη μπορεί να αποκρύψει λανθάνουσα αιμορραγία.

Οι παιδιατρικοί ασθενείς που λαμβάνουν ονδανσετρόνη με ηπατοτοξικούς χημειοθεραπευτικούς παράγοντες, θα πρέπει να παρακολουθούνται στενά για διαταραχή της ηπατικής λειτουργίας.

Τα ZOPHRALEN ενέσιμα διαλύματα περιέχουν νάτριο.

Αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα περιέχουν λιγότερο από 1 mmol (23 mg) νατρίου ανά φύσιγγα, είναι αυτό που ονομάζουμε «ελεύθερα νατρίου». Ωστόσο, εάν ένα διάλυμα κοινού άλατος (0,9% w/v διάλυμα χλωριούχου νατρίου) χρησιμοποιείται για την αραίωση του ZOPHRALEN πριν τη χορήγηση, τότε η δόση του λαμβανόμενου νατρίου θα είναι υψηλότερη.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Δεν υπάρχουν στοιχεία που να αποδεικνύουν ότι η ονδανσετρόνη επάγει ή αναστέλλει το μεταβολισμό άλλων φαρμάκων που συνήθως χορηγούνται μαζί της. Ειδικές μελέτες έχουν δείξει

ότι δεν υπάρχουν αλληλεπιδράσεις, όταν η ονδανσετρόνη χορηγείται με αλκοόλη, τεμαζεπάμη, φουροσεμίδη, αλφεντανίλη, τραμαδόλη, μορφίνη, λιδοκαΐνη, θειοπεντάλη ή προποφόλη.

Η ονδανσετρόνη μεταβολίζεται από διάφορα ηπατικά ένζυμα του κυτοχρώματος P450: CYP3A4, CYP2D6 και CYP1A2. Λόγω της ποικιλότητας των μεταβολικών ενζύμων που είναι ικανά να μεταβολίσουν την ονδανσετρόνη, η αναστολή ενός ενζύμου ή η μειωμένη δραστηριότητα ενός ενζύμου (π.χ. γενετική έλλειψη CYP2D6) συνήθως αντισταθμίζεται από άλλα ένζυμα και πρέπει να οδηγεί σε μικρή ή ασήμαντη μεταβολή της συνολικής κάθαρσης της ονδανσετρόνης ή της απαιτούμενης δόσης.

Χρειάζεται προσοχή όταν η ονδανσετρόνη συγχορηγείται με φάρμακα που επιμηκύνουν το διάστημα QT ή/και προκαλούν ηλεκτρολυτικές ανωμαλίες (βλ. παράγραφο 4.4).

Απομορφίνη Με βάση τις αναφορές έντονης υπότασης και απώλειας συνείδησης, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε μαζί με υδροχλωρική απομορφίνη, η συγχορήγηση με απομορφίνη αντενδείκνυται.

Φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη Σε ασθενείς που χορηγούνται ισχυροί επαγωγείς του CYP3A4 (δηλ. φαινυτοΐνη, καρβαμαζεπίνη και ριφαμπικίνη), η από του στόματος κάθαρση της ονδανσετρόνης αυξήθηκε και οι συγκεντρώσεις της ονδανσετρόνης στο αίμα μειώθηκαν.

Σεροτονινεργικά φάρμακα (π.χ. SSRIs και SNRIs)

Έχει αναφερθεί σύνδρομο σεροτονίνης (περιλαμβανομένης της μεταβολής της νοητικής κατάστασης, αστάθεια του αυτόνομου νευρικού και νευρομυϊκές ανωμαλίες) μετά από συγχορήγηση ονδανσετρόνης και άλλων σεροτονινεργικών φαρμάκων, περιλαμβανομένων των εκλεκτικών αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRIs) και αναστολέων επαναπρόσληψης σεροτονίνης νοραδρεναλίνης (SNRIs) (βλ. παράγραφο 4.4).

Το ΖOPHRALEN θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή όταν χορηγείται μαζί με σεροτονινεργικά φαρμακευτικά προϊόντα, όπως αναστολείς MAO, εκλεκτικούς αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης (SSRI), αναστολείς επαναπρόσληψης σεροτονίνης νορεπινεφρίνης (SNRI) ή τρικυκλικά αντικαταθλιπτικά, καθώς ο κίνδυνος για σύνδρομο σεροτονίνης, μια δυνητικά θανατηφόρα κατάσταση, είναι αυξημένος (βλ. παράγραφο 4.4).

Τραμαδόλη Στοιχεία από μικρές μελέτες δείχνουν ότι η ονδανσετρόνη μπορεί να μειώσει την αναλγητική δράση της τραμαδόλης.

Η χρήση της ονδανσετρόνης με φάρμακα που επιμηκύνουν το QT μπορεί να οδηγήσει σε επιπλέον επιμήκυνση του QT. Η συγχορήγηση της ονδανσετρόνης με καρδιοτοξικά φάρμακα (π.χ. ανθρακυκλίνες) μπορεί να αυξήσει τον κίνδυνο αρρυθμίας (βλ. παράγραφο 4.4).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία Για τις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να εξετάζεται η χρήση μεθόδου αντισύλληψης.

Κύηση Με βάση την εμπειρία από επιδημιολογικές μελέτες σε ανθρώπους, υπάρχουν υποψίες ότι η ονδανσετρόνη, χορηγούμενη κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης, μπορεί να προκαλέσει στοματοπροσωπικές δυσπλασίες.

Σε μία μελέτη κοόρτης, στην οποία εξετάστηκαν 1,8 εκατομμύρια κυήσεις, η χρήση της ονδανσετρόνης κατά το πρώτο τρίμηνο συσχετίστηκε με αυξημένο κίνδυνο σχιστιών στόματος

(3 πρόσθετα περιστατικά ανά 10.000 γυναίκες που υποβλήθηκαν σε θεραπεία, προσαρμοσμένος σχετικός κίνδυνος 1,24 (ΔΕ 95%: 1,03-1,48).

Οι διαθέσιμες επιδημιολογικές μελέτες σχετικά με τις καρδιακές δυσπλασίες παρήγαγαν αντικρουόμενα συμπεράσματα.

Μελέτες σε ζώα δεν έδειξαν άμεσα ή έμμεσα επιβλαβείς επιδράσεις σε ό,τι αφορά στην τοξικότητα στην αναπαραγωγή.

Η ονδανσετρόνη δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά τη διάρκεια του πρώτου τριμήνου της κύησης.

Τα δεδομένα ασφάλειας χρήσης της ονδανσετρόνης κατά την εγκυμοσύνη είναι περιορισμένα και τα ευρήματα από τις διαθέσιμες φαρμακοεπιδημιολογικές μελέτες δεν συνάδουν μεταξύ τους.

Οι αναφορές μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου περιγράφουν περιπτώσεις συγγενών δυσμορφιών με τη χρήση της ονδανσετρόνης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Ωστόσο, οι αναφορές δεν επαρκούν για να αποδείξουν την αιτιώδη συνάφεια.

Δεδομένα σε ζώα Σε εμβρυϊκές μελέτες ανάπτυξης σε επίμυες και κονίκλους, τα έγκυα ζώα έλαβαν από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης μέχρι 15 mg/kg/ημέρα και 30 mg/kg/ημέρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια της περιόδου οργανογένεσης. Με την εξαίρεση της ελαφράς μείωσης του ρυθμού αύξησης βάρους σώματος της μητέρας στους κόνικλους, δεν υπήρξαν σημαντικές επιδράσεις της ονδανσετρόνης στα μητρικά ζώα ή στην ανάπτυξη των απογόνων. Με δόσεις 15 mg/kg/ημέρα σε επίμυες και 30 mg/kg/ημέρα σε κονίκλους, η δόση της μητέρας ήταν περίπου 6 και 24 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη στον άνθρωπο από του στόματος δόση των 24 mg/ημέρα, αντίστοιχα, με βάση την επιφάνεια του σώματος. Σε μελέτη προγεννητικής και μεταγεννητικής αναπτυξιακής τοξικότητας, οι έγκυες αρουραίοι έλαβαν από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης μέχρι 15 mg/kg/ημέρα από την 17η ημέρα της εγκυμοσύνης μέχρι την ημέρα 21. Με την εξαίρεση της ελαφράς μείωσης του ρυθμού αύξησης σωματικού βάρους της μητέρας, δεν παρατηρήθηκαν επιδράσεις στις έγκυες αρουραίους και την προ- και μεταγεννητική ανάπτυξη των απογόνων τους, συμπεριλαμβανομένων των αναπαραγωγικών επιδόσεων της γενετικής σύνθεσης F1. Σε δόση 15 mg/kg/ημέρα σε αρουραίους, η δόση που χορηγήθηκε στη μητέρα ήταν περίπου 6 φορές μεγαλύτερη από τη μέγιστη συνιστώμενη από του στόματος δόση των 24 mg ημερησίως με βάση το εμβαδόν επιφάνειας σώματος (ΕΕΣ).

Θηλασμός Δεν είναι γνωστό εάν η ονδανσετρόνη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με τις επιδράσεις της ονδανσετρόνης στο παιδί που θηλάζει ή τις επιδράσεις της ονδανσετρόνης στην παραγωγή γάλακτος. Εντούτοις, δοκιμασίες έχουν δείξει ότι η ονδανσετρόνη απεκκρίνεται στο γάλα των ζώων. Γι’ αυτό συνιστάται οι μητέρες που λαμβάνουν ονδανσετρόνη να μην θηλάζουν τα βρέφη τους.

Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα Η ύπαρξη ή μη εγκυμοσύνης σε γυναίκες με αναπαραγωγική ικανότητα πρέπει να επιβεβαιώνεται πριν την έναρξη θεραπείας με ονδανσετρόνη.

Γυναίκες με αναπαραγωγική δυνατότητα θα πρέπει να ενημερώνονται ότι η ονδανσετρόνη είναι πιθανό να προκαλέσει βλάβη στο αναπτυσσόμενο έμβρυο. Γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία πρέπει να χρησιμοποιούν αποτελεσματική αντισύλληψη (μεθόδους που οδηγούν σε πιθανότητα εγκυμοσύνης λιγότερο από 1%) κατά τη διάρκεια της θεραπείας και έως 2 ημέρες μετά την διακοπή της θεραπείας με ονδανσετρόνη.

Γονιμότητα Η ονδανσετρόνη δεν έχει επίδραση στην γονιμότητα.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Το ZOPHRALEN δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες περιγράφονται παρακάτω ανά κατηγορία οργανικού συστήματος και συχνότητα. Οι συχνότητες ορίζονται ως πολύ συχνές (≥1/10), συχνές (≥1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000) και πολύ σπάνιες (<1/10.000), περιλαμβανομένων των μεμονωμένων αναφορών. Οι πολύ συχνές, οι συχνές και οι όχι συχνές καταστάσεις γενικά υπολογίστηκαν από στοιχεία κλινικών μελετών. Η συχνότητα εμφάνισης στο εικονικό φάρμακο έχει ληφθεί υπόψη. Οι σπάνιες και οι πολύ σπάνιες καταστάσεις γενικά υπολογίστηκαν από στοιχεία αυθόρμητων αναφορών μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου.

Οι ακόλουθες συχνότητες υπολογίστηκαν στις κανονικές συνιστώμενες δόσεις της ονδανσετρόνης σύμφωνα με την ένδειξη και τη φαρμακοτεχνική μορφή (Πίνακας 3).

Πίνακας 3: Aνεπιθύμητες ενέργειες

Το προφίλ ανεπιθύμητων ενεργειών σε παιδιά και εφήβους ήταν παρόμοιο με αυτό που παρατηρήθηκε σε ενήλικες.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων (Μεσογείων 284, GR-15562, Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040380/337, Φαξ: + 30 21 06549585, Ιστότοπος: http://www.eof.gr).

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Υπάρχει περιορισμένη εμπειρία για την υπερβολική λήψη ονδανσετρόνης . Στις περισσότερες περιπτώσεις τα συμπτώματα ήταν παρόμοια με αυτά που έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που λαμβάνουν συνιστώμενες δόσεις (βλ. παράγραφο 4.8). Εκδηλώσεις που έχουν αναφερθεί περιλαμβάνουν οφθαλμικές διαταραχές, σοβαρή δυσκοιλιότητα, υπόταση και αγγειοπνευμονογαστρικό επεισόδιο με παροδικό κολποκοιλιακό αποκλεισμό δευτέρου βαθμού.

Η ονδανσετρόνη επιμηκύνει το διάστημα QT με δοσοεξαρτώμενο τρόπο. Σε περιπτώσεις υπερδοσολογίας, συνιστάται παρακολούθηση μέσω ηλεκτροκαρδιογραφημάτων.

Αντιμετώπιση Δεν υπάρχει ειδικό αντίδοτο για την ονδανσετρόνη, επομένως σε περιπτώσεις υποψίας υπερβολικής λήψης, πρέπει να γίνεται συμπτωματική και υποστηρικτική θεραπεία.

Η χρήση ιπεκακουάνας για τη θεραπεία υπερβολικής λήψης ονδανσετρόνης δεν ενδείκνυται, καθώς οι ασθενείς μάλλον δεν πρόκειται να ανταποκριθούν λόγω της αντιεμετικής δράσης της ίδιας της ονδανσετρόνης.

Παιδιατρικά περιστατικά που συνάδουν με σύνδρομο σεροτονίνης έχουν αναφερθεί μετά από ακούσιες από στόματος υπερδοσολογήσεις ονδανσετρόνης (υπέρβαση της αναμενόμενης κατάποσης των 4 mg/kg) σε νήπια και παιδιά ηλικίας 12 μηνών έως 2 ετών.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Ανταγωνιστές σεροτονίνης (5ΗΤ ), κωδικός ATC: A04AA01 Μηχανισμός δράσης Η ονδανσετρόνη είναι ένας ισχυρός και εξαιρετικά εκλεκτικός ανταγωνιστής των 5HT - υποδοχέων. Ο ακριβής τρόπος δράσης της στον έλεγχο της ναυτίας και του εμέτου δεν είναι γνωστός.

Οι χημειοθεραπευτικοί παράγοντες και η ακτινοθεραπεία μπορεί να προκαλέσουν απελευθέρωση της ουσίας 5-υδροξυτρυπταμίνης (5ΗΤ) στο λεπτό έντερο δι' ενεργοποιήσεως των απαγωγών

ινών του παρασυμπαθητικού δια μέσου των 5ΗΤ -υποδοχέων. Η ονδανσετρόνη δεσμεύει την έναρξη αυτού του αντανακλαστικού.

Η ενεργοποίηση των απαγωγών παρασυμπαθητικών ινών μπορεί, επίσης, να προκαλέσει απελευθέρωση της 5-υδροξυτρυπταμίνης στην οπίσθια περιοχή η οποία βρίσκεται στη βάση της τέταρτης κοιλίας του εγκεφάλου, με αποτέλεσμα να προάγει την έμεση μέσω ενός κεντρικού μηχανισμού. Έτσι, η δράση της ονδανσετρόνης στην αντιμετώπιση της ναυτίας και του εμέτου που προκαλούνται από κυτταροτοξική χημειοθεραπεία και ακτινοθεραπεία, οφείλεται στον ανταγωνισμό των 5ΗΤ υποδοχέων στους νευρώνες που βρίσκονται τόσο στο περιφερικό όσο και στο κεντρικό νευρικό σύστημα.

Οι μηχανισμοί δράσης στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο δεν είναι γνωστοί, αλλά είναι πιθανό ο τρόπος δράσης να είναι κοινός με την ναυτία και τον έμετο που προκαλούνται από την κυτταροτοξική θεραπεία.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις Η ονδανσετρόνη δεν μεταβάλλει τις συγκεντρώσεις της προλακτίνης στο πλάσμα.

Επιμήκυνση του QT Η επίδραση της ονδανσετρόνης στο διάστημα QTc αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και με δραστική ουσία (μοξιφλοξασίνη), διασταυρούμενη μελέτη σε 58 υγιείς ενήλικες, άνδρες και γυναίκες. Οι δόσεις της ονδανσετρόνης περιελάμβαναν 8 mg και 32 mg χορηγούμενες με έγχυση ενδοφλεβίως σε διάστημα 15 λεπτών. Στην υψηλότερη δόση των 32 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από την αρχική τιμή ήταν 19,6 (21,5) msec. Στη χαμηλότερη δόση των 8 mg που ελέγχθηκε, η μέγιστη μέση (άνω όριο 90% CI) διαφορά στο QTcF από το εικονικό φάρμακο μετά από διόρθωση από την αρχική τιμή ήταν 5,8 (7,8) msec. Σε αυτή τη μελέτη δεν υπήρχαν μετρήσεις QTcF μεγαλύτερες από 480 msec και δεν υπήρχε επιμήκυνση του QTcF μεγαλύτερη από 60 msec. Δεν παρατηρήθηκαν σημαντικές μεταβολές στα ηλεκτροκαρδιογραφικά μετρηθέντα διαστήματα PR ή QRS.

Παιδιατρικός πληθυσμός και έφηβοι Ναυτία και έμετος που προκαλούνται από χημειοθεραπεία Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης στον έλεγχο του εμέτου και της ναυτίας που προκαλούνται από αντικαρκινική χημειοθεραπεία, αξιολογήθηκε σε μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη σε 415 ασθενείς ηλικίας 1 έως 18 ετών (S3AB3006). Κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας, οι ασθενείς έλαβαν είτε ονδανσετρόνη 5 mg/m2 ενδοφλέβια + ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα μετά από 8-12 ώρες ή ονδανσετρόνη 0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα μετά από 8-12 ώρες. Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνη σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Πλήρης έλεγχος του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας ήταν 49% (5 mg/m2 ενδοφλέβια + ονδανσετρόνη 4 mg από το στόμα) και 41% (0,45 mg/kg ενδοφλέβια + εικονικό φάρμακο από το στόμα). Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνη σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 3 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στη συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Μία διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη (S3AB4003) σε 438 ασθενείς ηλικίας 1 έως 17 ετών έδειξε πλήρη έλεγχο του εμέτου κατά τη χειρότερη ημέρα της χημειοθεραπείας στο:

• 73% των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ενδοφλέβια σε δόση 5 mg/m2 μαζί με 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα.

• 71 % των ασθενών, όταν η ονδανσετρόνη χορηγήθηκε ως σιρόπι σε δόση 8 mg + 2-4 mg δεξαμεθαζόνης από το στόμα κατά τις ημέρες της χημειοθεραπείας.

Μετά τη χημειοθεραπεία και οι δύο ομάδες έλαβαν 4 mg ονδανσετρόνη σιρόπι δύο φορές την ημέρα για 2 ημέρες. Δεν υπήρξε διαφορά στη συνολική συχνότητα εμφάνισης ή στη φύση των ανεπιθύμητων ενεργειών μεταξύ των δύο θεραπευτικών ομάδων.

Η αποτελεσματικότητα της ονδανσετρόνης σε 75 παιδιά ηλικίας 6 έως 48 μηνών διερευνήθηκε σε μία ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A40320). Όλα τα παιδιά έλαβαν τρεις ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης 0,15 mg/kg, χορηγούμενες 30 λεπτά πριν την έναρξη της χημειοθεραπείας και στη συνέχεια σε τέσσερις και οκτώ ώρες μετά την πρώτη δόση. Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 56% των ασθενών.

Μία άλλη ανοιχτή, μη συγκριτική, ενός σκέλους μελέτη (S3A239) διερεύνησε την αποτελεσματικότητα της εφάπαξ ενδοφλέβιας δόσης ονδανσετρόνης 0,15 mg/kg, ακολουθούμενης από δύο από του στόματος δόσεις ονδανσετρόνης 4 mg σε παιδιά ηλικίας < 12 ετών και 8 mg σε παιδιά ηλικίας ≥ 12 ετών (συνολικός αριθμός παιδιών n= 28). Πλήρης έλεγχος του εμέτου επιτεύχθηκε στο 42% των ασθενών.

Μετεγχειρητική ναυτία και έμετος Η αποτελεσματικότητα της εφάπαξ δόσης ονδανσετρόνης στην πρόληψη της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου διερευνήθηκε σε μία τυχαιοποιημένη διπλή-τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη σε 670 παιδιά ηλικίας 1 έως 24 μηνών (μετά τη σύλληψη ηλικία ≥ 44 εβδομάδες, βάρος ≥ 3 kg). Τα άτομα που έλαβαν μέρος προγραμματίστηκαν να υποβληθούν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση κάτω από γενική αναισθησία και είχαν κατάσταση ASA ≤ III.

Εφάπαξ δόση ονδανσετρόνης 0,1 mg/kg χορηγήθηκε εντός πέντε λεπτών από την εισαγωγή αναισθησίας. Η αναλογία ατόμων που παρουσίασαν τουλάχιστον ένα εμετογόνο επεισόδιο κατά τη διάρκεια της 24ωρης περιόδου αξιολόγησης (ΙΤΤ) ήταν μεγαλύτερο για τους ασθενείς σε εικονικό φάρμακο από ότι σε αυτούς που έλαβαν ονδανσετρόνη (28% vs. 11%, p < 0,0001).

Τέσσερις διπλές τυφλές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες έχουν διεξαχθεί σε 1.469 άρρενες και θήλεις ασθενείς (2 έως 12 ετών) υπό γενική αναισθησία. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν είτε σε μονές ενδοφλέβιες δόσεις ονδανσετρόνης (0,1 mg/kg για παιδιά βάρους 40 kg ή λιγότερο, 4 mg για παιδιά βάρους μεγαλύτερου των 40 kg, αριθμός ασθενών = 735) ή εικονικό φάρμακο (αριθμός ασθενών = 734). Το φάρμακο της μελέτης χορηγήθηκε τουλάχιστον 30 δευτερόλεπτα αμέσως πριν ή μετά την εισαγωγή αναισθησίας. Η ονδανσετρόνη ήταν σημαντικά αποτελεσματικότερη από το εικονικό φάρμακο στην πρόληψη της ναυτίας και του εμέτου. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών συνοψίζονται στον Πίνακα 4.

Πίνακας 4. Πρόληψη και θεραπεία της μετεγχειρητικής ναυτίας και εμέτου σε παιδιατρικούς ασθενείς - Ανταπόκριση στη θεραπεία εντός 24 ωρών

CR = χωρίς εμετογόνα επεισόδια, χρήση θεραπείας ανάγκης ή απόσυρση.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Οι φαρμακοδυναμικές ιδιότητες της ονδανσετρόνης παραμένουν αμετάβλητες σε επαναλαμβανόμενη χορήγηση.

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση η ονδανσετρόνη απορροφάται παθητικά και ολοκληρωτικά από το γαστρεντερικό σωλήνα και υπόκειται σε μεταβολισμό πρώτης διόδου. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 1,5 ώρες μετά τη χορήγηση. Για δόσεις ανώτερες των 8 mg η αύξηση στη συστηματική έκθεση της ονδανσετρόνης ως προς τη δόση είναι αναλογικά μεγαλύτερη. Αυτό μπορεί να αντανακλά κάποια μείωση στο μεταβολισμό πρώτης διόδου σε υψηλότερες από του στόματος χορηγούμενες δόσεις.

Η μέση βιοδιαθεσιμότητα σε υγιείς άρρενες μετά από εφάπαξ χορήγηση δισκίου 8 mg είναι περίπου 55 έως 60%. Η βιοδιαθεσιμότητα ενισχύεται ελαφρώς από την παρουσία τροφής, αλλά δεν επηρεάζεται από αντιόξινα.

Ισοδύναμη συστηματική έκθεση επιτυγχάνεται μετά από ενδομυϊκή και ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης.

Κατανομή Η ονδανσετρόνη δεν συνδέεται ιδιαίτερα με τις πρωτεΐνες (70 έως 76%).

Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση σε ενήλικες είναι παρόμοια με ένα όγκο κατανομής σε σταθερή κατάσταση περίπου 140 L.

Βιομετασχηματισμός Η κάθαρση της ονδανσετρόνης από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω πολλαπλών ενζυμικών οδών του ηπατικού μεταβολισμού. Η έλλειψη του ενζύμου CYP2D6 (πολυμορφισμός της χημικής ουσίας δεβρισοκίνη) δεν έχει επίδραση στη φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης.

Αποβολή Η κάθαρση της ονδανσετρόνης από τη συστηματική κυκλοφορία γίνεται κυρίως μέσω ηπατικού μεταβολισμού. Λιγότερο από 5% της απορροφημένης δόσης απεκκρίνεται αναλλοίωτη στα ούρα.

Η διάθεση της ονδανσετρόνης μετά από του στόματοςή ενδοφλέβια χορήγηση είναι παρόμοια με καταληκτικό χρόνο ημιζωής περίπου 3 ώρες.

Ειδικοί πληθυσμοί ασθενών Παιδιά και έφηβοι (ηλικίας 1 μηνός έως 17 ετών)

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 1 έως 4 μηνών (n=19) που υποβάλλονται σε χειρουργική επέμβαση, η κάθαρση με βάση το σωματικό βάρος ήταν περίπου 30% χαμηλότερη από ότι σε ασθενείς ηλικίας 5 έως 24 μηνών (n=22), αλλά συγκρίσιμη με αυτή ασθενών ηλικίας 3 έως 12 ετών. Η ημιπερίοδος ζωής στον πληθυσμό ηλικίας 1 έως 4 μηνών αναφέρθηκε ότι είναι κατά μέσο όρο 6,7 ώρες συγκριτικά με 2,9 ώρες για ασθενείς ηλικιακού εύρους 5 έως 24 μηνών και 3 έως 12 ετών. Οι διαφορές στις φαρμακοκινητικές παραμέτρους στον πληθυσμό ασθενών 1 έως 4 μηνών μπορούν να εξηγηθούν μερικώς από το υψηλότερο ποσοστό του συνολικού σωματικού ύδατος στα νεογνά και τα βρέφη και τον μεγαλύτερο όγκο κατανομής για τα υδατοδιαλυτά φάρμακα, όπως η ονδανσετρόνη.

Σε παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 3 έως 12 ετών που υποβλήθηκαν σε επιλεκτική χειρουργική επέμβαση με γενική αναισθησία, οι απόλυτες τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής

της ονδανσετρόνης μειώθηκαν συγκριτικά με τις τιμές σε ενήλικες ασθενείς. Και οι δύο παράμετροι αυξήθηκαν σε μία ευθύγραμμη σχέση με το βάρος και κατά την ηλικία των 12 ετών, οι τιμές πλησίαζαν περίπου αυτές νεαρών ενηλίκων. Όταν οι τιμές κάθαρσης και όγκου κατανομής ομαλοποιήθηκαν ως προς το βάρος σώματος, οι τιμές για αυτές τις παραμέτρους ήταν παρόμοιες μεταξύ των διαφόρων ηλικιακών ομάδων πληθυσμού. Η χρήση δοσολογίας με βάση το βάρος αντισταθμίζει τις μεταβολές που σχετίζονται με την ηλικία και είναι αποτελεσματική στην εξομάλυνση της συστηματικής έκθεσης σε παιδιατρικούς ασθενείς.

Πληθυσμιακή φαρμακοκινητική ανάλυση διεξήχθη σε 428 άτομα (ογκολογικοί ασθενείς, χειρουργικοί ασθενείς και υγιείς εθελοντές) ηλικίας 1 μηνός έως 44 ετών μετά από ενδοφλέβια χορήγηση ονδανσετρόνης. Με βάση αυτή την ανάλυση, η συστηματική έκθεση (AUC) μετά από του στόματος ή ενδοφλέβια χορήγηση σε παιδιά και εφήβους ήταν συγκρίσιμη με αυτή των ενηλίκων, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών.

Ο όγκος κατανομής συσχετίστηκε με την ηλικία και ήταν χαμηλότερος στους ενήλικες από ότι στα βρέφη και τα παιδιά. Η κάθαρση συσχετίστηκε με το βάρος αλλά όχι με την ηλικία, με εξαίρεση τα βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών. Είναι δύσκολο να αποφασιστεί εάν υπήρχε επιπρόσθετη μείωση της κάθαρσης σχετιζόμενη με την ηλικία σε βρέφη ηλικίας 1 έως 4 μηνών ή απλά έμφυτη μεταβλητότητα λόγω του μικρού αριθμού ατόμων που μελετήθηκαν σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Επειδή οι ασθενείς ηλικίας μικρότερης των 6 μηνών θα λάβουν μόνο μία εφάπαξ δόση στην μετεγχειρητική ναυτία και έμετο, η μειωμένη κάθαρση δεν φαίνεται να σχετίζεται κλινικά.

Μελέτες πρώιμης Φάσης Ι σε υγιείς ηλικιωμένους εθελοντές έδειξαν ελαφρά μείωση σχετιζόμενη με την ηλικία, στην κάθαρση και αύξηση στην ημιπερίοδο ζωής της ονδανσετρόνης.

Ωστόσο, η μεγάλη μεταβλητότητα μεταξύ των ατόμων οδήγησε σε σημαντική επικάλυψη ως προς τις φαρμακοκινητικές παραμέτρους ανάμεσα σε νέα (< 65 ετών) και σε ηλικιωμένα άτομα (≥ 65 ετών) και δεν υπήρχαν συνολικές διαφορές στην ασφάλεια ή την αποτελεσματικότητα που παρατηρήθηκε μεταξύ των νέων και των ηλικιωμένων ασθενών με καρκίνο που συμμετείχαν στις CINV κλινικές μελέτες που να υποστηρίζουν μια διαφορετική σύσταση δοσολογίας για τους ηλικιωμένους.

Με βάση πιο πρόσφατες συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης στο πλάσμα και μοντέλα έκθεσης- απόκρισης, προβλέπεται μεγαλύτερη επίδραση στην QTcF σε ασθενείς ηλικίας ≥ 75 ετών συγκριτικά με τους νεότερους ενήλικες. Ειδικές πληροφορίες για τη δοσολογία παρέχονται σε ασθενείς άνω των 65 ετών και άνω των 75 ετών (βλ. παράγραφο 4.2).

Ειδικές μελέτες σε ηλικιωμένους ή ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιοριστεί σε ενδοφλέβια και από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής του ονδανσετρόνης σε ηλικιωμένους ασθενείς θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές, καθώς ο βαθμός αποβολής της ονδανσετρόνης μετά από χορήγηση υπόθετου δεν καθορίζεται από την συστηματική κάθαρση.

Νεφρική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με μετρίου βαθμού νεφρική δυσλειτουργία (κάθαρση κρεατινίνης 15 έως 60 mL/λεπτό), η συστηματική κάθαρση και ο όγκος κατανομής μειώνονται, με αποτέλεσμα μία μικρή, αλλά κλινικά άνευ σημασίας αύξηση του χρόνου υποδιπλασιασμού (5,4 ώρες).

Μία μελέτη σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, οι οποίοι είχαν υποβληθεί σε τακτική αιμοδιύλιση (οι μελέτες έγιναν μεταξύ των διυλίσεων), έδειξε ότι η φαρμακοκινητική της ονδανσετρόνης δεν μεταβάλλεται.

Ειδικές μελέτες σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία έχουν περιοριστεί σε ενδοφλέβια και

από του στόματος χορήγηση. Ωστόσο, αναμένεται ότι η ημιπερίοδος ζωής της ονδανσετρόνης σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία θα είναι παρόμοια με αυτή που έχει παρατηρηθεί σε υγιείς εθελοντές, καθώς ο βαθμός αποβολής της ονδανσετρόνης μετά από χορήγηση υπόθετου δεν καθορίζεται από την συστηματική κάθαρση.

Ηπατική ανεπάρκεια Σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, η συστηματική κάθαρση μειώνεται σημαντικά με παρατεταμένους χρόνους υποδιπλασιασμού (15-32 ώρες) και την από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα να αγγίζει το 100% λόγω μειωμένου προ-συστηματικού μεταβολισμού.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μία μελέτη σε κλωνοποιημένους διαύλους ιόντων της ανθρώπινης καρδιάς έδειξε ότι η ονδανσετρόνη έχει τη δυναμική να επηρεάζει την καρδιακή επαναπόλωση μέσω αποκλεισμού των διαύλων καλίου τύπου hERG σε κλινικά σχετιζόμενες συγκεντρώσεις. Έχει παρατηρηθεί δοσοεξαρτώμενη επιμήκυνση του QT σε μία πλήρη μελέτη του QT σε υγιείς εθελοντές (βλ.

παράγραφο 5.1 – Επιμήκυνση του QT).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Κιτρικό οξύ μονοϋδρικό, Κιτρικό νάτριο, Χλωριούχο νάτριο, Ύδωρ για ενέσιμα.

6.2 Ασυμβατότητες

To ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να αναμιγνύεται με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα εκτός αυτών που αναφέρονται στην παράγραφο 6.6.

6.3 Διάρκεια ζωής

36 μήνες.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25οC.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα συσκευάζεται σε γυάλινες ή πλαστικές φύσιγγες από πολυπροπυλένιο και σε κουτί από χαρτόνι.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Οι φύσιγγες του ZOPHRALEN ενέσιμου διαλύματος δεν πρέπει να μπαίνουν σε κλίβανο αποστείρωσης.

Συμβατότητα με ενδοφλέβια υγρά:

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα δεν πρέπει να χορηγείται στην ίδια σύριγγα ή σε κατά σταγόνα έγχυση μαζί με οποιοδήποτε άλλο φάρμακο.

Το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα πρέπει να αναμιγνύεται μόνο με τα συνιστώμενα διαλύματα για έγχυση.

Για την τήρηση ορθής φαρμακευτικής πρακτικής, τα ενδοφλέβια διαλύματα πρέπει να ετοιμάζονται την ώρα που θα γίνει η έγχυση. Εντούτοις, έχει διαπιστωθεί ότι το ενέσιμο διάλυμα ονδανσετρόνης παραμένει σταθερό για επτά ημέρες σε θερμοκρασία δωματίου (κάτω των 25°C)

με φωτισμό φθορίου είτε σε ψυγείο με τα παρακάτω ενδοφλέβια υγρά που χρησιμοποιούνται για έγχυση:

Χλωριούχο νάτριο 0,9% w/v για ενδοφλέβια έγχυση.

Γλυκόζη 5% w/v για ενδοφλέβια έγχυση.

Μαννιτόλη 10% w/v για ενδοφλέβια έγχυση.

Διάλυμα Ringer για ενδοφλέβια έγχυση.

Χλωριούχο κάλιο 0,3% w/v και χλωριούχο νάτριο 0,9% w/v για ενδοφλέβια έγχυση.

Χλωριούχο κάλιο 0,3 % w/v και γλυκόζη 5% w/v για ενδοφλέβια έγχυση.

Μελέτες συμβατότητας της ονδανσετρόνης έχουν γίνει με σάκους και συσκευές από χλωριούχο πολυβινύλιο που χρησιμοποιούνται για εγχύσεις. Ικανοποιητική σταθερότητα επίσης παρέχεται με τη χρήση σάκων από πολυαιθυλένιο ή γυάλινες φιάλες τύπου 1.

Διαλύματα ονδανσετρόνης σε χλωριούχο νάτριο 0,9% w/v ή σε γλυκόζη 5% w/v είναι σταθερά σε σύριγγες από πολυπροπυλένιο.

Θεωρείται ότι το ενέσιμο διάλυμα ονδανσετρόνης, όταν αναμιγνύεται με άλλα συμβατά υγρά για εγχύσεις, είναι σταθερό σε σύριγγες από πολυπροπυλένιο.

Σημείωση: Το παρασκεύασμα πρέπει να διατηρείται σε κατάλληλες άσηπτες συνθήκες, όταν απαιτείται παράταση του χρόνου διατήρησής του.

Συμβατότητα με άλλα φάρμακα: To ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα μπορεί να χορηγηθεί σε ενδοφλέβια έγχυση 1 mg/ώρα, με σάκο ή αντλία που χρησιμοποιούνται για εγχύσεις. Τα παρακάτω αναφερόμενα φάρμακα είναι δυνατόν να χορηγηθούν μαζί με το ZOPHRALEN ενέσιμο διάλυμα σε συσκευή τύπου Υ, για συγκεντρώσεις ονδανσετρόνης που κυμαίνονται από 16 έως 160 μικρογραμμάρια/mL (π.χ. 8 mg/500 mL & 8 mg/50 mL αντίστοιχα):

Σισπλατίνη Συγκεντρώσεις μέχρι 0,48 mg/mL (π.χ. 240 mg σε 500 mL) που χορηγούνται από μία έως οκτώ ώρες.

5-Φθοριοoυρακίλη Συγκεντρώσεις μέχρι 0,8 mg/mL (π.χ. 2,4 g σε 3 λίτρα ή 400 mg σε 500 mL) χορηγούνται σε ρυθμό τουλάχιστον 20 mL ανά ώρα (500 mL για 24 ώρες). Μεγαλύτερες συγκεντρώσεις της 5- φθοριοουρακίλης μπορεί να προκαλέσουν καθίζηση της ονδανσετρόνης. Η έγχυση 5- φθοριοουρακίλης μπορεί να περιέχει μέχρι 0,045% w/v χλωριούχου μαγνησίου μαζί με άλλα έκδοχα που είναι συμβατά.

Καρβοπλατίνη Συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,18 mg/mL έως 9,9 mg/mL (π.χ. 90 mg σε 500 mL έως 990 mg σε 100 mL) χορηγούνται για διάστημα από 10 λεπτά έως 1 ώρα.

Ετοποσίδη Συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 0,14 mg/mL έως 0,25 mg/mL (π.χ. 72 mg σε 500 mL έως 250 mg σε 1 λίτρο) χορηγούνται για διάστημα από 30 λεπτά έως 1 ώρα.

Κεφταζιδίμη Δόσεις που κυμαίνονται από 250 mg έως 2.000 mg διαλύονται σε δισαπεσταγμένο ενέσιμο νερό σύμφωνα με τις οδηγίες του παραγωγού (π.χ. 2.5 mL για 250 mg και 10 mL για 2 g κεφταζιδίμης) και χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση διάρκειας περίπου πέντε λεπτών.

Κυκλοφωσφαμίδη Δόσεις που κυμαίνονται από 100 mg έως 1 g διαλύονται σε δισαπεσταγμένο ενέσιμο νερό, με 100 mg/5 mL κυκλοφωσφαμίδης, όπως συνιστάται από τον παραγωγό και χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση διαρκείας περίπου πέντε λεπτών.

Δοξορουβικίνη Δόσεις που κυμαίνονται από 10 έως 100 mg διαλύονται σε δισαπεσταγμένο ενέσιμο νερό, με 10 mg/5 mL δοξορουβικίνης, όπως συνιστάται από τον παραγωγό και χορηγούνται με ενδοφλέβια ένεση διάρκειας περίπου πέντε λεπτών.

Δεξαμεθαζόνη 20 mg δεξαμεθαζόνης νατριοφωσφορικής χορηγούνται με βραδεία ενδοφλέβια ένεση για διάστημα 2 - 5 λεπτών με συσκευή τύπου Υ που χρησιμοποιείται για εγχύσεις, σε συνδυασμό με 8 ή 16 mg ονδανσετρόνης που διαλύεται σε 50 - 100 mL ενός συμβατού υγρού για έγχυση και εγχέεται για διάστημα περίπου 15 λεπτών.

Η συμβατότητα μεταξύ δεξαμεθαζόνης νατριοφωσφορικής και ονδανσετρόνης έχει αποδειχθεί με τη χορήγηση των δύο φαρμάκων μέσω της ίδιας συσκευής σε συγκεντρώσεις 32 mcg – 2,5 mg/mL δεξαμεθαζόνης νατριοφωσφορικής και 8 mcg - 1 mg/mL ονδανσετρόνης.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

DEMO ΑΒΕΕ, 21ο χλμ Εθνικής Οδού Αθηνών-Λαμίας, 145 68 Κρυονέρι, Τηλ. 210 8161802 , Fax: 210 8161587.

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Ενέσιμο διάλυμα 4 mg/2 mL: 40893/09/19-02-2010 Ενέσιμο διάλυμα 8 mg/4 mL: 40895/09/19-02-2010

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ενέσιμο διάλυμα 4mg/2ml: 8-12-2004 Ενέσιμο διάλυμα 8mg/4ml: 8-12-2004

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ