ZOPITEL — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

ZOPITEL 5 mg & 10 mg, επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

• Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 5 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 4,56 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης.

Επίσης περιέχει 91,05 mg λακτόζης ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο

• Κάθε επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο περιέχει 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης που ισοδυναμούν με 9,12 mg ελεύθερης βάσης δονεπεζίλης.

Επίσης περιέχει 182,10 mg λακτόζης ανά επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκίο Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων βλέπε παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Δισκία 5 mg: λευκά, στρογγυλά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

Δισκία 10 mg: κίτρινα, στρογγυλά επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Τα επικαλυμμένο με λεπτό υμένιο δισκία ZOPITEL ενδείκνυται για τη συμπτωματική θεραπεία ήπιας έως μέτριας βαρύτητας της άνοιας Alzheimer.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Ενήλικες / Ηλικιωμένα άτομα Η θεραπεία αρχίζει με 5 mg/ημέρα (δοσολογία 1 φορά την ημέρα).

Η δόση των 5 mg/ημέρα πρέπει να διατηρείται για τουλάχιστον 1 μήνα ώστε να επιτρέπεται η αξιολόγηση των πρώιμων κλινικών ανταποκρίσεων στη θεραπεία και η επίτευξη των συγκεντρώσεων σταθεροποιημένης κατάστασης της υδροχλωρικής δονεπεζίλης. Μετά από κλινική αξιολόγηση της θεραπείας για ένα μήνα με 5 mg/ημέρα, η δόση του ZOPITEL ZOPITEL μπορεί να αυξηθεί σε 10 mg/ημέρα (δοσολογία μία φορά την ημέρα). H μέγιστη συνιστώμενη ημερήσια δόση είναι 10 mg. Δεν έχουν γίνει κλινικές μελέτες με δόσεις μεγαλύτερες των 10 mg την ημέρα.

Η έναρξη και η επίβλεψη της θεραπείας πρέπει να γίνεται από ιατρό έμπειρο στην διάγνωση και την θεραπεία της άνοιας Alzheimer. Η διάγνωση πρέπει να πραγματοποιείται σύμφωνα με τις αποδεκτές κατευθυντήριες γρμμές (π.χ. DSM IV, ICD 10). Η θεραπεία με δονεπεζίλη πρέπει να αρχίζει μόνο εάν υπάρχει άτομο που θα φροντίζει τον ασθενή, το οποίο θα παρακολουθεί τακτικά τη λήψη του φαρμάκου για τον ασθενή. Η θεραπεία συντήρησης μπορεί να συνεχίζεται για όσο διάστημα υπάρχει θεραπευτικό όφελος για τον ασθενή. Κατά συνέπεια,

το κλινικό όφελος της δονεπεζίλης πρέπει να επανεκτιμάται σε τακτική βάση. Η διακοπή της θεραπείας πρέπει να εξετάζεται όταν δεν υπάρχει πλέον ένδειξη θεραπευτικής δράσης. Η ατομική ανταπόκριση στην δονεπεζίλη δεν μπορεί να προβλεφθεί.

Κατά τη διακοπή της θεραπείας παρατηρείται μία σταδιακή μείωση των ευεργετικών επιδράσεων του ZOPITEL.

Παιδιατρικός πληθυσμός Το ZOPITEL δεν συνιστάται για χρήση σε παιδιά και εφήβους ηλικίας κάτω των 18 ετών.

Ασθενείς με νεφρική και ηπατική δυσλειτουργία Παρόμοιο δοσολογικό σχήμα είναι δυνατόν να χρησιμοποιηθεί σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία καθώς η κάθαρση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηρεάζεται από αυτήν την κατάσταση.

Λόγω της πιθανής αυξημένης έκθεσης στο φάρμακο ασθενών με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία (βλέπε παράγραφο 5.2), η αύξηση της δόσης μπορεί να πραγματοποιηθεί ανάλογα με την ανεκτικότητα του κάθε ασθενούς.

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Τρόπος χορήγησης Το ZOPITEL θα πρέπει να λαμβάνεται από το στόμα, το βράδυ, αμέσως πριν από την κατάκλιση.

Σε περίπτωση διαταραχών του ύπνου, συμπεριλαμβανομένων μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών ή αϋπνίας (βλ. παράγραφο 4.8) μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο πρόσληψης του ZOPITEL το πρωί.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στην υδροχλωρική δονεπεζίλη, στα παράγωγα πιπεριδίνης ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η χρήση του ZOPITEL σε ασθενείς με σοβαρή άνοια Alzheimer, με άλλες μορφές άνοιας ή άλλες μορφές διαταραχής της μνήμης (π.χ. εξασθένηση της γνωστικής λειτουργίας λόγω ηλικίας), δεν έχει διερευνηθεί.

Αναισθησία Το ZOPITEL, ως αναστολέας της χολινεστεράσης, είναι πιθανό να επιτείνει την μυοχάλαση τύπου σουκινυλοχολίνης κατά τη διάρκεια της αναισθησίας.

Καρδιοαγγειακές Καταστάσεις Λόγω της φαρμακολογικής τους δράσης, οι αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχουν βατογονικές επιδράσεις στον καρδιακό ρυθμό (π.χ.

βραδυκαρδία). Η πιθανότητα εμφάνισης της δράσης αυτής μπορεί να είναι ιδιαίτερα σημαντική σε ασθενείς με «σύνδρομο νοσούντος φλεβόκομβου» ή άλλες υπερκοιλιακές διαταραχές της καρδιακής αγωγιμότητας, όπως φλεβοκομβοκολπικός ή κολποκοιλιακός αποκλεισμός.

Έχουν υπάρξει αναφορές συγκοπής και επιληπτικών κρίσεων. Κατά τη διερεύνηση τέτοιων ασθενών,πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

Έχουν υπάρξει αναφορές μετά την κυκλοφορία του προϊόντος στην αγορά σχετικά με την παράταση του διαστήματος QTc και την ταχυκαρδία δίκην ριπιδίου (βλ. παραγράφους 4.5 και 4.8). Συνιστάται προσοχή σε ασθενείς με προϋπάρχον ή οικογενειακό ιστορικό παράτασης του QTc, σε ασθενείς που λαμβάνουν φάρμακα που επηρεάζουν το διάστημα QTc, ή σε ασθενείς με συναφή προϋπάρχουσα καρδιακή νόσο (π.χ. μη αντιρροπούμενη καρδιακή ανεπάρκεια, πρόσφατο έμφραγμα του μυοκαρδίου, βραδυαρρυθμίες), ή ηλεκτρολυτικές διαταραχές (υποκαλιαιμία, υπομαγνησιαιμία). Ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ).

Γαστρεντερικές Καταστάσεις Ασθενείς με αυξημένο κίνδυνο για ανάπτυξη ελκών, π.χ., αυτοί με ιστορικό έλκους ή εκείνοι που λαμβάνουν ταυτόχρονα μη στεροειδή αντιφλεγμονώδη φάρμακα (ΜΣΑΦ), πρέπει να παρακολουθούνται για συμπτωμάτα. Ωστόσο, οι κλινικές μελέτες με υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν έδειξαν καμία αύξηση, σε σχέση με το εικονικό φάρμακο (placebo), στην συχνότητα εμφάνισης είτε πεπτικού έλκους είτε γαστρεντερικής αιμορραγίας.

Ουροποιογεννητικό Αν και δεν έχει παρατηρηθεί σε κλινικές μελέτες με υδροχλωρική δονεπεζίλη, τα χολινομιμητικά μπορεί να προκαλέσουν απόφραξη της εκροής της ουροδόχου κύστης.

Νευρολογικές Καταστάσεις Επιληπτικές κρίσεις: τα χολινομιμητικά πιστεύεται ότι έχουν τη δυνατότητα να προκαλούν γενικευμένους σπασμούς. Ωστόσο, η επιληπτική δραστηριότητα μπορεί επίσης να αποτελεί εκδήλωση της νόσου του Alzheimer.

Τα χολινομιμητικά μπορεί να έχουν τη δυνατότητα να επιδεινώνουν ή να επάγουν εξωπυραμιδικά συμπτώματα.

Νευροληπτικό Kακόηθες Σύνδρομο (NΚΣ)

Το NΚΣ, μια δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση που χαρακτηρίζεται από υπερθερμία, μυϊκή ακαμψία, αυτόνομη αστάθεια, μεταβληθείσα συνείδηση και αυξημένα επίπεδα της φωσφοκινάσης της κρεατίνης στον ορό, έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται πολύ σπάνια σε σχέση με τη δονεπεζίλη, ιδιαίτερα σε ασθενείς που λαμβάνουν επίσης ταυτόχρονα αντιψυχωσικά.

Επιπρόσθετα σημεία μπορεί να περιλαμβάνουν μυοσφαιρινουρία (ραβδομυόλυση) και οξεία νεφρική ανεπάρκεια. Εάν ένας ασθενής αναπτύξει σημεία και συμπτώματα ενδεικτικά του ΝΚΣ, ή παρουσιάσει ανεξήγητο υψηλό πυρετό χωρίς επιπρόσθετες κλινικές εκδηλώσεις του ΝΚΣ, πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία.

Πνευμονικές Καταστάσεις Λόγω της χολινονιμητικής δράσης τους, οι αναστολείς της χολινεστεράσης πρέπει να συνταγογραφούνται με προσοχή σε ασθενείς με ιστορικό άσθματος ή αποφρακτικής πνευμονοπάθειας.

Η χορήγηση του ZOPITEL ταυτόχρονα με άλλους αναστολείς της ακετυλοχολινεστεράσης, αγωνιστές ή ανταγωνιστές του χολινεργικού συστήματος πρέπει να αποφεύγεται.

Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία:

Δεν υπάρχουν δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Θνησιμότητα σε Κλινικές Δοκιμές Αγγειακής Άνοιας

Διεξήχθησαν τρεις κλινικές δοκιμές διάρκειας 6 μηνών, στις οποίες μελετήθηκαν άτομα που πληρούσαν τα κριτήρια NINDS-AIREN, για πιθανή ή ενδεχόμενη αγγειακή άνοια (VaD-Vascular dementia). Τα κριτήρια NINDS-AIREN είναι σχεδιασμένα να αναγνωρίζουν ασθενείς των οποίων η άνοια φαίνεται να οφείλεται αποκλειστικά σε αγγειακά αίτια και να αποκλείουν ασθενείς με νόσο Alzheimer. Στην πρώτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 2/198 (1,0%)

με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 5/206 (2,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 7/199 (3,5%) με εικονικό φάρμακο. Στη δεύτερη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 4/208 (1,9%)

με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg, 3/215 (1,4%) με υδροχλωρική δονεπεζίλη 10 mg και 1/193 (0,5%) με εικονικό φάρμακο. Στην τρίτη μελέτη, τα ποσοστά θνησιμότητας ήταν 11/648 (1,7%)

με υδροχλωρική δονεπεζίλη 5 mg και 0/326 (0%) με εικονικό φάρμακο. Το ποσοστό θνησιμότητας για τις τρεις μελέτες VaD συνδυασμένες στην ομάδα υδροχλωρικής δονεπεζίλης (1,7%) ήταν αριθμητικά υψηλότερο από αυτό της ομάδας του εικονικού φαρμάκου (1,1%), ωστόσο, η διαφορά αυτή δεν ήταν στατιστικά σημαντική. Η πλειοψηφία των θανάτων σε ασθενείς που λάμβαναν είτε υδροχλωρική δονεπεζίλη είτε εικονικό φάρμακο, φαίνεται να είναι αποτέλεσμα διαφόρων αιτίων που σχετίζονται με τα αγγεία, που θα μπορούσαν να είναι αναμενόμενες σε αυτόν τον ηλικιωμένο πληθυσμό με υποκείμενη αγγειακή νόσο. Μία ανάλυση όλων των σοβαρών, μη-θανατηφόρων και θανατηφόρων αγγειακών συμβαμάτων, δεν έδειξε καμία διαφορά στο ποσοστό εμφάνισης στην ομάδα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης σε σχέση με το εικονικό φάρμακο.

Σε συγκεντρωτικές μελέτες της νόσου Alzheimer (n=4146), και όταν αυτές οι μελέτες της νόσου Alzheimer αθροίστηκαν με άλλες μελέτες άνοιας, συμπεριλαμβανομένων των μελετών για την αγγειακή άνοια (σύνολο n=6888), το ποσοστό θνησιμότητας στις ομάδες με εικονικό φάρμακο υπερέβαινε αριθμητικά αυτό των ομάδων με υδροχλωρική δονεπεζίλη.

Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης, δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές

αλληλεπίδρασης Η υδροχλωρική δονεπεζίλη και / ή οποισδήποτε από τους μεταβολίτες της δεν αναστέλλουν τον μεταβολισμό της θεοφυλλίνης, βαρφαρίνης, σιμετιδίνης ή διγοξίνης στους ανθρώπους. Ο μεταβολισμός της υδροχλωρικής δονεπεζίλης δεν επηερεάζεται από την ταυτόχρονη χορήγηση σιμετιδίνης ή διγοξίνης. Μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι στο μεταβολισμό της δονεπεζίλης εμπλέκονται τα ισοένζυμα 3Α4 του κυτοχρώματος P450 και σε μικρότερο βαθμό τα ισοένζυμα 2D6. Μελέτες φαρμακευτικής αλληλεπίδρασης που πραγματοποιήθηκαν in vitro δείχνουν ότι η κετοκοναζόλη και η κινιδίνη, αναστολείς των CYP 3Α4 και 2D6 αντίστοιχα, αναστέλλουν τον μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Επομένως, αυτοί και άλλοι αναστολείς του CYP3Α4 όπως η ιτρακοναζόλη και η ερυθρομυκίνη και αναστολείς του CYP 2D6, όπως η φλουοξετίνη, θα μπορούσαν να αναστείλουν το μεταβολισμό της δονεπεζίλης. Σε μία μελέτη με υγιείς εθελοντές, η κετοκοναζόλη αύξησε τις μέσες συγκεντρώσεις της δοπενεζίλης περίπου κατά 30%.

Επαγωγείς ενζύμων, όπως η ριφαμπικίνη, η φαινυτοϊνη, η καρβαμαζεπίνη και το οινόπνευμα μπορεί να μειώσουν τα επίπεδα της δονεπεζίλης. Δεδομένου ότι το μέγεθος μιας ανασταλτικής ή επαγωγικής επίδρασης δεν είναι γνωστό, τέτοιοι συνδυασμοί φαρμάκων πρέπει να χρησιμοποιούνται με προσοχή. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη μπορεί να αλληλεπιδράσει με φαρμακευτικές αγωγές που έχουν αντιχολινεργική δράση. Υπάρχει επίσης η πιθανότητα συνεργιστικής δράσης σε ταυτόχρονη θεραπεία που περιλαμβάνει φαρμακευτικές αγωγές, όπως σουκινυλοχολίνη, άλλους παράγοντες της νευρομυϊκού αποκλεισμού ή

χολινεργικούς αγωνιστές ή παράγοντες βήτα αποκλεισμού που έχουν επιδράσεις στην καρδιακή αγωγιμότητα.

Έχουν αναφερθεί περιπτώσεις παράτασης του διαστήματος QTc και ταχυκαρδίας δίκην ριπιδίου για την δονεπεζίλη. Συνιστάται προσοχή όταν η δονεπεζίλη χρησιμοποιείται σε συνδυασμό με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα που είναι γνωστό ότι παρατείνουν το διάστημα QTc, ενώ ενδέχεται να απαιτείται κλινική παρακολούθηση (ΗΚΓ). Τα παραδείγματα περιλαμβάνουν:

Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΑ (π.χ. κινιδίνη).

Αντιαρρυθμικά της κατηγορίας ΙΙΙ (π.χ. αμιοδαρόνη, σοταλόλη).

Ορισμένα αντικαταθλιπτικά (π.χ. σιταλοπράμη, εσιταλοπράμη, αμιτριπτυλίνη).

Άλλα αντιψυχωσικά (π.χ. παράγωγα φαινοθειαζίνης, σερτινδόλη, πιμοζίδη, ζιπρασιδόνη).

Ορισμένα αντιβιοτικά (π.χ. κλαριθρομυκίνη, ερυθρομυκίνη, λεβοφλοξασίνη, μοξιφλοξασίνη).

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Κύηση Δεν υπάρχουν επαρκή δεδομένα από τη χρήση της δονεπεζίλης σε έγκυες γυναίκες. Μελέτες σε ζώα, δεν έχουν δείξει τερατογόνο δράση, αλλά έχουν δείξει προ- και μεταγεννητική τοξικότητα (βλ. παράγραφο 5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια). Ο ενδεχόμενος κίνδυνος για τους ανθρώπους είναι άγνωστος.

Το ZOPITEL δεν πρέπει να χρησιμοποιείται κατά την διάρκεια της κύησης, εκτός αν είναι απολύτως απαραίτητο.

Θηλασμός Η δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο γάλα των αρουραίων. Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα και δεν υπάρχουν μελέτες σε θηλάζουσες μητέρες. Κατά συνέπεια οι γυναίκες που λαμβάνουν δονεπεζίλη δεν πρέπει να θηλάζουν.

4.7 Επιδράσεις στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανών

Η δονεπεζίλη έχει μικρή ή μέτρια επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

Η άνοια μπορεί να προκαλέσει μείωση της απόδοσης στην οδήγηση ή να διακυβεύσει την ικανότητα χειρισμού μηχανών. Επιπλέον, η δονεπεζίλη μπορεί να προκαλέσει κόπωση, ζάλη και μυϊκές κράμπες, κυρίως όταν ξεκινά η θεραπεία ή αυξάνεται η δόση. Ο θεράποντας ιατρός θα πρέπει να αξιολογεί τακτικά την ικανότητα των ασθενών που λαμβάνουν δονεπεζίλη να συνεχίσουν να οδηγούν ή να χειρίζονται πολύπλοκα μηχανήματα.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Οι πιο συχνές ανεπιθύμητες ενέργειες είναι διάρροια, μυϊκές κράμπες, κόπωση, ναυτία, εμετός και αϋπνία.

Ανεπιθύμητες ενέργειες που αναφέρθηκαν ως περισσότερες από μία μεμονωμένη περίπτωση, κατατάσσονται παρακάτω, ανά οργανικό σύστημα και ανά συχνότητα: πολύ συχνές (≥ 1/10), συχνές (≥ 1/100 έως <1/10), όχι συχνές (≥1/1.000 έως <1/100), σπάνιες (≥1/10.000 έως <1/1.000), πολύ σπάνιες (< 1/10.000) και μη γνωστές (δεν μπορεί να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα).

* Όταν ελέγχεται η περίπτωση συγκοπτικού επεισοδίου ή σπασμών, πρέπει να εξετάζεται η πιθανότητα καρδιακού αποκλεισμού ή παρατεταμένων φλεβοκομβικών παύσεων.

** Περιστατικά ψευδευσθήσεων, μη φυσιολογικών ονείρων, εφιαλτών διέγερσης και επιθετικής συμπεριφοράς, που αναφέρθηκαν, εξαλείφθηκαν μετά από μείωση της δόσης ή διακοπή της θεραπείας.

*** Σε περιπτώσεις ανεξήγητης ηπατικής δυσλειτουργίας πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής του φαρμάκου.

**** Έχει αναφερθεί ότι εμφανίζεται ραβδομυόλυση, ανεξάρτητα από το κακοήθες νευροληπτικό σύνδρομο και σε στενή χρονική συσχέτιση με την έναρξη δονεπεζίλης ή την αύξηση της δόσης.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες του τομέα της υγειονομικής περίθαλψης να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες μέσω του εθνικού συστήματος αναφοράς Εθνικός Οργανισμός Φαρμάκων Μεσογείων 284 GR-15562 Χολαργός, Αθήνα Τηλ: + 30 213 2040380/337 Φαξ: + 30 210 6549585 Ιστότοπος: http://www.eof.gr

4.9 Υπερδοσολογία

Η εκτιμώμενη διάμεση θανατηφόρος δόση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ, από του στόματος δόσης σε ποντικούς και αρουραίους είναι 45 και 32 mg / kg, αντίστοιχα, ή περίπου 225 και 160 φορές η μέγιστη συνιστώμενη ανθρώπινη δόση των 10 mg ανά ημέρα. Δοσοεξαρτώμενα σημεία χολινεργικής διέγερσης, παρατηρήθηκαν σε ζώα και περιλάμβαναν μειωμένη αυθόρμητη κίμηση, πρηνή θέση, ασταθές βάδισμα, δακρύρροια, κλονικούς σπασμούς, αναπνευστική καταστολή, σιελόρροια, μύηση, ακούσιες μυϊκές συσπάσεις και χαμηλότερη θερμοκρασία επιφάνειας σώματος.

Υπερδοσολογία με αναστολείς της χολινεστεράσης μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα χολινεργική κρίση, που χαρακτηρίζεται από σοβαρή ναυτία, εμετό, σιελόρροια, εφίδρωση βραδυκαρδία, υπόταση, αναπνευστική καταστολή, κατέρρειψη και σπασμούς. Αυξανόμενη μυϊκή αδυναμία είναι πιθανή και μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα θάνατο εάν εμπλέκονται οι αναπνευστικοί μύες.

Όπως σε κάθε περίπτωση υπερδοσολογίας, πρέπει να εφαρμοστούν γενικά υποστηρικτικά μέτρα. Τριτοταγή αντιχολινεργικά, όπως η ατροπίνη μπορούν να χρησιμοποιηθούν ως αντίδοτο σε περίπτωση υπερδοσολογίας με ZOPITEL.

Συνιστάται ενδοφλέβια θειική ατροπίνη τιτλοποιημένη ανάλογα με το αποτέλεσμα: μία αρχική δόση των 1.0 με 2.0 mg IV με επακόλουθες δόσεις που βασίζονται στην κλινική ανταπόκριση. Άτυπες ανταποκρίσεις στην αρτηριακή πίεση και τον καρδιακό ρυθμό έχουν αναφερθεί με άλλα χολινομιμητικά όταν συγχορηγήθηκαν με τεταρτοταγή αντιχολινεργικά, όπως γλυκοπυρολάτη.

Δεν είναι γνωστό εάν η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να απομακρυνθούν με διύλιση (αιμοκάθαρση, περιτοναϊκή κάθαρση ή αιμοδιήθηση).

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: φάρμακα κατά της άνοιας, αντιχολινεστεράσες, κωδικός ATC: N06DA02.

Μηχανισμός δράσης Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι ένας ειδικός και αναστρέψιμος αναστολέας της ακετυλοχολινεστεράσης, της κύριας χολινεστεράσης στον εγκέφαλο. Η υδροχλωρική δονεπεζίλη είναι in vitro περισσότερο από 1000 φορές πιο ισχυρός αναστολέας αυτού του ενζύμου από ότι της βουτυρυλχολινεστεράσης, ενός ενζύμου που υπάρχει κυρίως εκτός του Κ.Ν.Σ.

Άνοια Alzheimer Σε ασθενείς με άνοια Alzheimer που έλαβαν μέρος σε κλινικές δοκιμές, χορήγηση εφ’ άπαξ ημερήσιων δόσεων των 5 ή 10 mg υδροχλωρικής δονεπεζίλης είχε σαν αποτέλεσμα την αναστολή της δραστικότητας της ακετυλοχολιστεράσης (όπως μετρήθηκε στις μεμβράνες των ερυθροκυττάρων) σε σταθεροποιημένη κατάσταση, 63,6% και 77,3% αντίστοιχα, όταν μετρήθηκε μετά τη χορήγηση της δόσης. Η αναστολή της ακετυλοχολινεστεράσης (AChE) στα ερυθροκύτταρα από την υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει αποδειχτεί ότι σχετίζεται με αλλαγές στην ADAS-cog, μία ευαίσθητη κλίμακα που εξετάζει επιλεγμένες πλευρές της γνωστικής λειτουργίας. Η δυνατότητα της υδροχλωρικής δονεπεζίλης να μεταβάλλει την πορεία της υποκείμενης νευροπαθολογίας δεν έχει μελετηθεί. Κατά συνέπεια, το ZOPITEL δεν μπορεί να θεωρηθεί ότι έχει κάποια επίδραση στην εξέλιξη της ασθένειας.

Η αποτελεσματικότητα της θεραπείας της Άνοιας Alzheimer με υδροχλωρική δονεπεζίλη έχει μελετηθεί σε τέσσερις ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές, δύο δοκιμές διάρκειας 6 μηνών και δύο δοκιμές διάρκειας ενός έτους.

Στην κλινική δοκιμή των 6 μηνών έγινε ανάλυση των αποτελεσμάτων κατά τη λήξη της θεραπείας με δονεπεζίλη χρησιμοποιώντας ένα συνδυασμό τριών κριτηρίων αποτελεσματικότητας: την ADAS-cog (μέτρο της γνωστικής λειτουργίας), την CIBIC- Clinician Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (μέτρο της συνολικής λειτουργικότητας), και την Υποκλίμακα ADL- Activities of Daily Living της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας (μέτρο της ικανότητας σε θέματα κοινωνικά, οικιακά, προσωπικού ενδιαφέροντος και προσωπικής φροντίδας).

Οι ασθενείς που εκπλήρωσαν τα κάτωθι κριτήρια θεωρήθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία:

Ανταπόκριση =

- Βελτίωση τουλάχιστον 4 βαθμών στη κλίμακα ADAS-cog

- Μη επιδείνωση στη CIPIC

- Μη επιδείνωση στην Υποκλίμακα Μέτρησης των Δραστηριοτήτων της Καθημερινής Ζωής της Κλίμακας Κλινικής Σταδιοποίησης της Άνοιας.

% Ανταπόκριση

Πληθυσμός με Πρόθεση Αξιολογήσιμος Θεραπείας πληθυσμός N = 365 N = 352 Ομάδα εικονικού 10% 10% φαρμάκου Ομάδα 18%* 18%* Υδροχλωρικής δονεπεζίλης 5- mg Ομάδα 21%* 22% Υδροχλωρικής δονεπεζίλης 10- mg * < 0.05 ** p < 0.01 Η υδροχλωρική δονεπεζίλη προκάλεσε μία δοσοεξαρτώμενη στατιστικά σημαντική αύξηση στο ποσοστό των ασθενών που κρίθηκαν ως ανταποκρινόμενοι στη θεραπεία.

5.2 Φαρμακοκινητικές Ιδιότητες

Απορρόφηση Οοι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται περίπου 3 έως4 ώρες μετά την από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο πλάσμα και η περιοχή κάτω από την καμπύλη (AUC) αυξάνονται ανάλογα με τη δόση. Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής της διάθεσης είναι περίπου 70 ώρες, κατά συνέπεια, η χορήγηση πολλαπλών εφάπαξ ημερησίων δόσεων έχει ως αποτέλεσμα σταδιακή προσέγγιση στη σταθεροποιημένη κατάσταση. Η κατά προσέγγιση σταθεροποιημένη κατάσταση επιτυγχάνεται εντός 3 εβδομάδων μετά την έναρξη της θεραπείας. Όταν επιτευχθεί η σταθεροποιημένη κατάσταση, οι συγκεντρώσεις της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα και η σχετική φαρμακοδυναμική δραστηριότητα επιδεικνύουν μικρή μεταβλητότητα κατά τη διάρκεια της ημέρας.

Η λήψη τροφής δεν επηρέασε την απορρόφηση της υδροχλωρικής δονεπεζίλης.

Κατανομή Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεσμεύεται σε ποσοστό περίπου 95% με τις πρωτεϊνες του πλάσματος. Δεν είναι γνωστή η δέσμευση του ενεργού μεταβολίτη 6-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη με τις πρωτεΐνες του πλάσματος. Η κατανομή της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στους διάφορους σωματικούς ιστούς δεν έχει μελετηθεί επακριβώς. Ωστόσο, σε μία μελέτη ισοζυγίου μάζας («mass balance») που διεξήχθη σε υγιείς αρρένες εθελοντές, 240 ώρες μετά τη χορήγηση εφάπαξ δόσης 5 mg 14C-ραδιοσημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, περίπου 28% της επισημασμένης ποσότητας παρέμενε στον οργανισμό. Αυτό υποδηλώνει ότι η υδροχλωρική δονεπεζίλη και/ή οι μεταβολίτες της μπορούν να παραμείνουν στον οργανισμό για περισσότερο από 10 ημέρες.

Βιομετασχηματισμός/Αποβολή

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη απεκκρίνεται αφενός μεν αναλλοίωτη στα ούρα, αφετέρου δε μεταβολίζεται από το σύστημα του κυτοχρώματος P450 σε διάφορους μεταβολίτες, εκ των οποίων ορισμένοι δεν έχουν ταυτοποιηθεί. Μετά από χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 5 mg 14C-σημασμένης υδροχλωρικής δονεπεζίλης, η ραδιενέργεια στο πλάσμα, εκφρασμένη ως ποσοστό της χορηγούμενης δόσης, παρουσιάστηκε κυρίως ως αναλλοίωτη υδροχλωρική δονεπεζίλη (30%), 6-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη (11%-ο μόνος μεταβολίτης που παρουσιάζει παρόμοια δράση με την υδροχλωρική δονεπεζίλη), στο donepezil- cis-N-oxide (9%), στην 5-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλη (7%) και ως συνεζευγμένο γλυκουρονίδιο της 5-Ο-δεσμέθυλ δονεπεζίλης (3%). Ποσοστό 57% περίπου της συνολικής χορηγούμενης ραδιενλεργειας ανακτήθηκε στα ούρα (17% ως αναλλοίωτη δονεπεζίλη) και 14.5% ανακτήθηκε στα κόπρανα, υποδηλώνοντας το βιομεταβολισμό και την απέκκριση από τα ούρα ως τις κύριες οδούς αποβολής. Δεν υπάρχουν ενδείξεις που να υποδηώνουν εντεροηπατική επανακυκλοφορία της υδροχλωρικής δονεπεζίλης και/ή οποιουδήποτε από τους μεταβολίτες της.

Οι συγκεντρώσεις της δονεπεζίλης στο πλάσμα μειώνονται με χρόνο ημιζωής περίπου 70 ώρες.

Το φύλο, η φυλή και το ιστορικό καπνίσματος δεν έχουν κλινικώς σημαντική επίδραση επί των συγκεντρώσεων της υδροχλωρικής δονεπεζίλης στο πλάσμα.

Η φαρμακοκινητική της δονεπεζίλης δεν έχει μελετηθεί επίσημα σε υγιή ηλικιωμένα άτομα ή ασθενείς με Alzheimer, ή σε ασθενείς με αγγειακή άνοια.

Ωστόσο, τα μέσα επίπεδα στο πλάσμα των ασθενών συμφωνούσαν σε μεγάλο βαθμό με αυτά των νεαρών υγιών εθελοντών.

Ασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία εμφάνισαν αυξημένες συγκεντρώσεις δονεπεζίλης στη σταθεροποιημένη κατάσταση, της μέσης AUC κατά 48% και της μέσης C κατά 39% (βλέπε παράγραφο 4.2).

max

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Εκτεταμένες δοκιμασίες σε πειραματόζωα έδειξαν ότι αυτή η ένωση προκαλεί ελάχιστες επιδράσεις εκτός των επιδιωκόμενων φαρμακολογικών επιδράσεων που συνάδουν με τη δράση της ως χολινεργικού διεγέρτη (βλέπε παράγραφο 4.9). Η δονεπεζίλη δεν είναι μεταλλαξιογόνος σε δοκιμασίες μετάλλαξης με βακτηριακά κύτταρα και κύτταρα θηλαστικών. Παρατηρήθηκαν ορισμένες κλαστογόνες επιδράσεις in vitro σε συγκεντρώσεις εμφανώς τοξικές για τα κύτταρα και περισσότερο από 3000 φορές τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα σε σταθεροποιημένη κατάσταση.

Δεν παρατηρήθηκαν κλαστογόνες ή άλλες γονιδιοτοξικές επιδράσεις στο μοντέλο μελέτης μικροπυρήνων κυττάρων ποντικών in vivo. Δεν υπήρχαν ενδείξεις ογκογόνου δυναμικού σε μακροχρόνιες μελέτες καρκινογένεσης σε αρουραίους ή ποντίκια.

Η υδροχλωρική δονεπεζίλη δεν είχε καμία επίδραση επί της γονιμότητας σε αρουραίους και δεν ήταν τερατογόνος σε αρουραίους ή κουνέλια, αλλά είχε μία μικρή επίδραση στον αριθμό των θνησιγενών εμβρύων και των νεογνών που επιβίωσαν όταν χορηγήθηκε σε εγκύους αρουραίους, σε δόσεις 50 φορές η ανθρώπινη δόση (βλέπε παράγραφο 4.6).

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Lactose monohydrate, maize starch, microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose και magnesium stearate. H επικάλυψη περιέχει talc, diethyl phthalate, hypromellose και titanium dioxide. Επιπρόσθετα, η επικάλυψη των επικαλυμμένων με λεπτό υμένιο δισκίων 10 mg περιέχει yellow iron oxide (E172).

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται.

6.3 Διάρκεια ζωής

3 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά τη φύλαξη του προϊόντος

Μη φυλάσσετε σε θερμοκρασία μεγαλύτερη των 30°C.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 5 mg: blisters PVC/PVdC/αλουμινίου.

Μεγέθη συσκευασίας: 28 δισκία.

Επικαλυμμένα με λεπτό υμένιο δισκία 10 mg: blisters PVC/PVdC/αλουμινίου.

Μεγέθη συσκευασίας: 28 δισκία.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

GAP A.Ε.

Αγησιλάου 46, 17341 Αγ. Δημήτριος Αθήνα Τηλ.: 2109310980 Φαξ: 2109338759

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

5 mg: 40856/23-10-2020 10 mg: 43770/23-10-2020

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

21-12-2011 / 23-3-2017

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ

1-11-2022