ZYLORIC — Περίληψη Χαρακτηριστικών Προϊόντος

1. ΟΝΟΜΑΣΙΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΟΥ ΠΡΟΪΟΝΤΟΣ

Ζyloric 100 mg Δισκία

2. ΠΟΙΟΤΙΚΗ ΚΑΙ ΠΟΣΟΤΙΚΗ ΣΥΝΘΕΣΗ

Κάθε δισκίο περιέχει 100 mg αλλοπουρινόλης.

Έκδοχο(-α) με γνωστή δράση: Κάθε δισκίο περιέχει 50 mg λακτόζης.

Για τον πλήρη κατάλογο των εκδόχων, βλ. παράγραφο 6.1.

3. ΦΑΡΜΑΚΟΤΕΧΝΙΚΗ ΜΟΡΦΗ

Δισκίο Κάθε λευκό έως υπόλευκο δισκίο έχει διαχωριστική αύλακα και περιέχει 100 mg αλλοπουρινόλης.

Η εγκοπή χρησιμεύει μόνο για να διευκολύνει τη θραύση του δισκίου και την κατάποσή του και όχι για τον διαχωρισμό σε ίσες δόσεις.

4. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

4.1 Θεραπευτικές ενδείξεις

Αντιμετώπιση της πρωτοπαθούς και δευτεροπαθούς υπερουριχαιμίας και πρόληψη των εξ αυτής επιπλοκών (ουρική αρθρίτιδα, νεφρολιθίαση, νεφρική ανεπάρκεια).

Η χρήση του Zyloric συνιστάται κυρίως στην προφύλαξη κατά της ποδάγρας και της ουρικής αρθρίτιδας (πρωτοπαθούς, δευτεροπαθούς), υπερουριχαιμίας συνεπεία μυελοϋπερπλαστικής νόσου ή κυτταροστατικής θεραπείας ή νεφρολιθιάσεως από ουρικό οξύ.

4.2 Δοσολογία και τρόπος χορήγησης

Δοσολογία Η δοσολογία πρέπει να υπολογίζεται για κάθε ασθενή με μετρήσεις των συγκεντρώσεων του ουρικού οξέος στον ορό και των επιπέδων των ουρικών αλάτων και του ουρικού οξέος στα ούρα σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Ενήλικες:

Η αλλοπουρινόλη αρχικά χορηγείται σε χαμηλή δόση, πχ 100 mg την ημέρα για να μειωθεί ο κίνδυνος ανεπιθύμητων αντιδράσεων και αυξάνεται μόνο εάν τα επίπεδα του ουρικού οξέος στο αίμα συνεχίζουν να μην είναι ικανοποιητικά. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται όταν η νεφρική λειτουργία είναι ανεπαρκής (βλέπε παραγράφους 4.2 «Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία» και 4.4).

Τα παρακάτω δοσολογικά σχήματα συστήνονται:

100 έως 200 mg την ημέρα σε ήπια νόσο, 300 έως 600 mg την ημέρα σε μετρίως σοβαρή νόσο, 700 έως 900 mg την ημέρα σε σοβαρή νόσο.

Εάν απαιτείται δόση βάσει mg/kg σωματικού βάρους, τότε θα πρέπει να χορηγούνται 2 έως 10 mg/kg σωματικού βάρους την ημέρα.

Η αλλοπουρινόλη αρχικά χορηγείται σε δόση 100 mg έως 300 mg την ημέρα με προοδευτική αύξηση μέχρι 600 mg και με βάση το προσδιορισμό του ουρικού οξέος στο αίμα.

Μπορεί να ληφθεί και σε μία δόση, μετά το γεύμα. Είναι καλά ανεκτό ειδικότερα μετά τη λήψη τροφής. Αν η ημερήσια δόση υπερβεί τα 300 mg και εκδηλωθεί δυσανεξία, ενδεχομένως να βοηθήσει η χορήγηση του φαρμάκου σε περισσότερες της μίας δόσεις.

Δόση συντήρησης: 200-600 mg.

Παιδιατρικός πληθυσμός (κάτω των 15 ετών)

10-20 mg/kg βάρους σώματος/ημέρα και μέχρι 400 mg ημερησίως. Χρήση σε παιδιά ενδείκνυται σπάνια και μόνο σε κακοήθειες (ειδικότερα λευχαιμία ή υπερουριχαιμία οφειλόμενη σε μυελοϋπερπλαστική νόσο ή μετά από κυτταροστατική θεραπεία) και σε ορισμένες ενζυμικές διαταραχές, όπως το σύνδρομο Lesch-Nyhan.

Να χορηγείται πριν από την έναρξη της κυτταροστατικής θεραπείας.

Ηλικιωμένοι Λόγω απουσίας επαρκών δεδομένων, πρέπει να χρησιμοποιείται η χαμηλότερη δόση που επιφέρει ικανοποιητική μείωση ουρικού οξέος. Ιδιαίτερη προσοχή πρέπει να δίνεται στην συμβουλή ασθενών με νεφρική δυσλειτουργία (βλέπε παραγράφους 4.2 «Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία» και παράγραφο 4.4).

Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία Καθώς η αλλοπουρινόλη και οι μεταβολίτες της απεκκρίνονται από τους νεφρούς, διαταραχή της νεφρικής λειτουργίας μπορεί να οδηγήσει στην κατακράτηση του φαρμάκου και την επακόλουθη παράταση του χρόνου ημιζωής στο πλάσμα. Σε ασθενείς με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια χορηγούνται μικρότερες δόσεις, που για τους ενήλικες καθορίζονται ως εξής:

Κάθαρση κρεατινίνης (ml/min) Δόση 60 200 mg/ημέρα 40 150 mg/ημέρα 20 100 mg/ημέρα 10 100 mg μέρα παρά μέρα <10 100 mg 3 φορές την εβδομάδα Εάν υπάρχουν διαθέσιμος εργαστηριακός εξοπλισμός για την παρακολούθηση των συγκεντρώσεων οξυπουρινόλης στο πλάσμα, η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται έτσι ώστε να διατηρούνται τα επίπεδα οξυπουρινόλης στο πλάσμα κάτω από 100 μmol/litre (15,2 mg/litre).

Δοσολογία σε αιμοκάθαρση Χορήγηση 300-400 mg Zyloric μετά το τέλος κάθε συνεδρίας (2-3 φορές την εβδομάδα), οπότε δεν απαιτείται χορήγησή της στα μεσοδιαστήματα. Να μην χορηγείται πριν την έναρξη της συνεδρίας διότι η αλλοπουρινόλη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται με την αιμοκάθαρση.

Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία Μειωμένες δόσεις θα πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία.

Συστήνεται η διενέργεια περιοδικών εξετάσεων ηπατικής λειτουργίας κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας.

Αγωγή σε καταστάσεις που οδηγούν σε υψηλές δόσεις ουρικού οξέος π.χ. νεοπλασία, σύνδρομο Lesch-Nyhan Σε χορήγηση Zyloric για την πρόληψη νεφροπάθειας από ουρικό οξύ κατά την αντινεοπλασματική θεραπεία, συνιστάται η έναρξη της θεραπείας με Zyloric πριν την εφαρμογή

κυτταροστατικής θεραπείας, με σκοπό την διόρθωση της τυχόν υπάρχουσας και την πρόληψη υπερουριχαιμίας ή αυξημένου ουρικού οξέος στα ούρα.

Επιβάλλεται επαρκής ενυδάτωση για την επίτευξη άριστης διούρησης. Η δόση της αλλοπουρινόλης θα πρέπει να είναι στο κατώτερο σημείο του συνιστώμενου δοσολογικού σχήματος.

Εάν νεφροπάθεια από ουρικό οξύ ή άλλη παθολογία θέτει σε κίνδυνο τη νεφρική λειτουργία, θα πρέπει να ακολουθείται η συμβουλή που δίνεται στην παράγραφο 4.2 «Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία». Αυτά τα στάδια μπορεί να μειώσουν τον κίνδυνο εναποθέσεων ξανθίνης και /ή οξυπουρινόλης, περιπλέκοντας έτσι την κλινική κατάσταση (βλέπε παραγράφους 4.5 και 4.8).

Συμβουλή παρακολούθησης Η δόση θα πρέπει να προσαρμόζεται με βάση την παρακολούθηση των συγκεντρώσεων ουρικού οξέος στον ορό και των επιπέδων του ουρικού οξέος στα ούρα σε κατάλληλα διαστήματα.

Τρόπος χορήγησης Η αλλοπουρινόλη μπορεί να λαμβάνεται από στόματος μία φορά την ημέρα ακολούθως του γεύματος. Είναι καλώς ανεκτή ιδιαίτερα μετά το φαγητό. Εάν η ημερήσια δόση υπερβεί τα 300 mg και εκδηλώνεται γαστρεντερική δυσανεξία, μπορεί να είναι κατάλληλο ένα σχήμα διηρημένων δόσεων.

4.3 Αντενδείξεις

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.

4.4 Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση

Η ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης με 6-μερκαπτοπουρίνη ή αζαθειοπρίνη πρέπει να αποφεύγεται καθώς έχουν υπάρξει αναφορές θανατηφόρων περιστατικών (βλ. παράγραφο 4.5).

Σύνδρομο υπερευαισθησίας SJS και TEN Αντιδράσεις υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη μπορεί να εκδηλωθούν με πολλούς διαφορετικούς τρόπους, συμπεριλαμβανομένου του αποφολιδωτικού εξανθήματος, συνδρόμου υπερευαισθησίας (επίσης γνωστό ως DRESS) και συνδρόμου Stevens-Johnson (SJS)/τοξικής επιδερμικής νεκρόλυσης (TEN). Οι αντιδράσεις αυτές είναι κλινικές διαγνώσεις, και η κλινική τους εμφάνιση παραμένει η βάση για τη λήψη απόφασης. Εάν εμφανιστούν τέτοιες αντιδράσεις σε οποιαδήποτε στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η αλλοπουρινόλη πρέπει να αποσύρεται άμεσα. Επαναχορήγηση του φαρμάκου δεν θα πρέπει να γίνεται σε ασθενείς με σύνδρομο υπερευαισθησίας και SJS/TEN. Τα κορτικοστεροειδή μπορεί να είναι ευεργετικά στην αντιμετώπιση δερματικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας.

Αλλήλιο HLA-B*58:01 Έχει καταδειχθεί ότι το αλληλόμορφο γονίδιο HLA-B*5801 συσχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο ανάπτυξης συνδρόμου υπερευαισθησίας που σχετίζεται με την αλλοπουρινόλη, καθώς και SJS/TEN. Η συχνότητα του αλληλόμορφου γονιδίου HLA-B*5801 ποικίλει σημαντικά μεταξύ εθνοτικών πληθυσμών: έως και 20% στον πληθυσμό των Κινέζων Χαν, 8-15% στον πληθυσμό των Ταϊλανδών, περίπου 12% στον πληθυσμό των Κορεατών και 1-2% σε άτομα Ιαπωνικής και Ευρωπαϊκής καταγωγής.

Θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο προληπτικού ελέγχου για το HLA-B*5801 πριν από την έναρξη της θεραπείας με αλλοπουρινόλη σε υποομάδες ασθενών στις οποίες ο επιπολασμός αυτού του αλληλόμορφου γονιδίου είναι γνωστό ότι είναι υψηλός. Η παρουσία χρόνιας νεφρικής νόσου ενδέχεται να αυξήσει επιπλέον τον κίνδυνο σε αυτούς τους ασθενείς. Σε περίπτωση που δεν είναι διαθέσιμη η γονοτυπική ανάλυση για το HLA-B*5801 σε ασθενείς Κινεζικής Χαν, Ταϊλανδικής

ή Κορεατικής καταγωγής, θα πρέπει, πριν από την έναρξη της θεραπείας, να αξιολογούνται διεξοδικά τα οφέλη και να κριθεί ότι υπερτερούν των πιθανών μεγαλύτερων κινδύνων. Η ευεργετική χρήση γονοτυπικής ανάλυσης δεν έχει τεκμηριωθεί σε άλλους πληθυσμούς ασθενών.

Εάν είναι γνωστό ότι ο ασθενής είναι φορέας του HLA-B*5801 (ιδιαίτερα σε ασθενείς Κινεζικής Χαν, Ταϊλανδικής ή Κορεατικής καταγωγής) δεν θα πρέπει να γίνεται έναρξη της θεραπείας με αλλοπουρινόλη εκτός εάν δεν υπάρχουν άλλες εύλογες θεραπευτικές επιλογές και εάν τα οφέλη θεωρείται ότι ξεπερνούν τον κίνδυνο. Απαιτείται επιπλέον επαγρύπνηση για σημεία συνδρόμου υπεραισθησίας ή SJS/TEN και θα πρέπει να ενημερώνεται ο ασθενής για την ανάγκη άμεσης διακοπής της θεραπείας με την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων.

Τα SJS/TEN μπορούν ωστόσο να εμφανιστούν και σε ασθενείς που είναι αρνητικοί για το HLA- B*5801, ανεξάρτητα από την εθνοτική τους καταγωγή.

Χρόνια νεφρική ανεπάρκεια Ασθενείς με χρόνια νεφρική ανεπάρκεια και ταυτόχρονη χρήση διουρητικών, ιδιαίτερα θειαζιδών, μπορεί να βρίσκονται σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης αντιδράσεων υπερευαισθησίας συμπεριλαμβανομένων των SJS/ΤΕΝ σχετιζόμενων με την αλλοπουρινόλη. Επιπρόσθετη επαγρύπνηση απαιτείται για σημεία συνδρόμου υπερευαισθησίας ή SJS/ΤΕΝ και ο ασθενής θα πρέπει να ενημερώνεται για την ανάγκη άμεσης και μόνιμης διακοπής της θεραπείας με την πρώτη εμφάνιση των συμπτωμάτων (βλέπε παράγραφο 4.8).

Νεφρική ή ηπατική δυλειτουργία Μειωμένες δόσεις πρέπει να χρησιμοποιούνται σε ασθενείς με ηπατική ή νεφρική δυσλειτουργία.

Ασθενείς υπό θεραπεία για υπέρταση ή καρδιακή ανεπάρκεια, για παράδειγμα με διουρητικά ή αναστολείς ΜΕΑ, μπορεί να παρουσιάσουν κάποια ταυτόχρονη δυσλειτουργία της νεφρικής λειτουργίας και η αλλοπουρινόλη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

Ασυμπτωματική υπερουριχαιμία Η ασυμπτωματική υπερουριχαιμία από μόνη της δεν θεωρείται γενικά ένδειξη για τη χρήση Zyloric.Τροποποίηση της πρόσληψης υγρών και της διατροφής, με διαχείριση της υποκείμενης αιτίας, μπορεί να διορθώσει την κατάσταση.

Οξείες κρίσεις ουρικής αρθρίτιδας Να χορηγείται μακράν των κρίσεων ουρικής αρθρίτιδας (3 εβδομάδες από το τέλος της κρίσης)

και πάντοτε με ικανή πρόσληψη υγρών (τουλάχιστον 2 λίτρα το 24ωρο).

Στα αρχικά στάδια θεραπείας με αλλοπουρινόλη όπως και με τους ουρικοζουρικούς παράγοντες, μια οξεία κρίση ουρικής αρθρίτιδας μπορεί να επισπευθεί. Για το λόγο αυτό κρίνεται σκόπιμο να δίνεται προφύλαξη με κατάλληλο αντιφλεγμονώδη παράγοντα ή κολχικίνη για μερικούς μήνες.

Η βιβλιογραφία θα πρέπει να χρησιμοποιείται συμβουλευτικά για λεπτομέρειες σχετικά με την κατάλληλη δοσολογία, προφυλάξεις και προειδοποιήσεις.

Εάν οξείες κρίσεις αναπτυχθούν σε ασθενείς που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη, η θεραπεία πρέπει να συνεχίζεται με την ίδια δοσολογία, ενώ η οξεία κρίση αντιμετωπίζεται με τον κατάλληλο αντιφλεγμονώδη παράγοντα.

Εναπόθεση ξανθίνης Σε καταστάσεις κατά τις οποίες ο ρυθμός παραγωγής των ουρικών αλάτων είναι πολύ αυξημένος (π.χ. κακοήθης νόσος και αγωγή γι αυτήν, σύνδρομο Lesch-Nyhan), η απόλυτη συγκέντρωση της ξανθίνης στα ούρα θα μπορούσε σε σπάνιες περιπτώσεις να αυξηθεί τόσο ώστε να οδηγήσει σε εναπόθεσή της στο ουροποιητικό σύστημα. Ο κίνδυνος ελαττώνεται με επαρκή ενυδάτωση με σκοπό την επίτευξη άριστης αραίωσης της πυκνότητας των ούρων.

Ενσφήνωση νεφρόλιθων ουρικού οξέος

Επαρκής θεραπεία με αλλοπουρινόλη θα οδηγήσει σε διάλυση των ευμεγεθών πυελικών νεφρόλιθων ουρικού οξέος, σε είσοδο στις ουροφόρες οδούς και σε μειωμένη πιθανότητα ενσφήνωσης στον ουρητήρα.

Διαταραχές θυρεοειδούς Σε μια μακροχρόνια ανοικτή μελέτη επέκτασης παρατηρήθηκαν αυξημένες τιμές TSH (>5,5 μIU/mL) σε ασθενείς υπό μακροχρόνια θεραπεία με αλλοπουρινόλη (συχνότητα: 5,8%).

Απαιτείται προσοχή όταν χρησιμοποιείται αλλοπουρινόλη σε ασθενείς με μεταβολές της θυρεοειδικής λειτουργίας.

Δυσανεξία στη λακτόζη Αυτό το φαρμακευτικό προϊόν περιέχει λακτόζη μονοϋδρική. Οι ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας στη γαλακτόζη, πλήρη ανεπάρκεια λακτάσης ή κακή απορρόφηση γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να πάρουν αυτό το φάρμακο.

4.5 Αλληλεπιδράσεις με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα και άλλες μορφές αλληλεπίδρασης

Μεθοτρεξάτη Σε ταυτόχρονη χορήγηση με την αλλοπουρινόλη αυξάνεται η τοξικότητα της μεθοτρεξάτης και παρατείνεται η δράση της, γεγονός που απαιτεί μείωση της χορηγούμενης δόσης της.

6-μερκαπτοπουρίνη και αζαθειοπρίνη H αζαθειοπρίνη μεταβολίζεται σε 6-μερκαπτοπουρίνη η οποία απενεργοποιείται από τη δράση της οξειδάσης της ξανθίνης. Όταν η 6-μερκαπτοπουρίνη ή η αζαθειοπρίνη χορηγούνται ταυτόχρονα με την αλλοπουρινόλη, έναν αναστολέα της οξειδάσης της ξανθίνης, η αναστολή της οξειδάσης της ξανθίνης θα παρατείνει την δράση τους. Οι συγκεντρώσεις 6-μερκαπτοπουρίνης ή αζαθειοπρίνης στον ορό μπορεί να φθάσουν σε τοξικά επίπεδα με επακόλουθη απειλητική για τη ζωή πανκυτταροπενία και μυελοκαταστολή, όταν αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα χορηγούνται ταυτόχρονα με αλλοπουρινόλη. Ως εκ τούτου, θα πρέπει να αποφεύγεται η ταυτόχρονη χρήση αλλοπουρινόλης με 6-μερκαπτοπουρίνη ή αζαθειοπρίνη. Εάν διαπιστωθεί ότι η ταυτόχρονη χορήγηση με 6-μερκαπτοπουρίνη ή αζαθειοπρίνη είναι κλινικά απαραίτητη, η δοσολογία πρέπει να μειωθεί στο ένα τέταρτο (25%) της συνήθους δόσης της 6-μερκαπτοπουρίνης ή της αζαθειοπρίνης και πρέπει να διασφαλίζεται συχνή αιματολογική παρακολούθηση (βλ. παράγραφο 4.4).

Οι ασθενείς πρέπει να συμβουλεύονται να αναφέρουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα καταστολής του μυελού των οστών (ανεξήγητος μωλωπισμός ή αιμορραγία, πονόλαιμος, πυρετός).

Βιδαραβίνη (Αδενίνη Αραβινοσίδη)

Τα στοιχεία δείχνουν ότι ο χρόνος ημιζωής της βιδαραβίνης στο πλάσμα είναι αυξημένος με την παρουσία αλλοπουρινόλης. ‘Όταν τα δύο προϊόντα χρησιμοποιούνται ταυτόχρονα, πρόσθετη επαγρύπνηση είναι απαραίτητη για την αναγνώριση ενισχυμένων τοξικών δράσεων.

Σαλικυλικά και ουρικοζουρικοί παράγοντες Η οξυπουρινόλη, ο βασικός μεταβολίτης της αλλοπουρινόλης και αφ' εαυτού θεραπευτικός ενεργός παράγων απεκκρίνεται από τους νεφρούς κατά τρόπο όμοιο με τα ουρικά άλατα. Έτσι φάρμακα με ουρικοαπεκκριτική δράση, όπως η προβενεσίδη ή μεγάλες δόσεις σαλικυλικών ενδεχομένως να επιτυγχάνουν την απέκκριση της οξυπουρινόλης. Αυτό έχει σαν αποτέλεσμα την πιθανή μείωση της θεραπευτικής δράσης του φαρμάκου αναλόγως της περιπτώσεως.

Χλωροπροπαμίδη Σε ταυτόχρονη χορήγηση αλλοπουρινόλης με χλωροπροπαμίδη και επί υπάρξεως μειωμένης νεφρικής λειτουργίας, πιθανόν να προκύψει κίνδυνος παρατεταμένης υπογλυκαιμικής δράσης,

διότι η αλλοπουρινόλη και η χλωροπροπαμίδη ανταγωνίζονται η μία την άλλη για απέκκριση στα νεφρικά σωληνάρια .

Κουμαρινικά αντιπηκτικά Υπάρχουν αναφορές αυξημένης δράσης της βαρφαρίνης και άλλων κουμαρινικών αντιπηκτικών όταν συγχορηγούνται με αλλοπουρινόλη, επομένως όλοι οι ασθενείς που λαμβάνουν αντιπηκτικά πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά.

Φαινυτοΐνη Η αλλοπουρινόλη μπορεί να αναστείλει την ηπατική οξείδωση της φαινυτοΐνης, αλλά η κλινική σημασία δεν έχει αποδειχθεί.

Θεοφυλλίνη Έχει αναφερθεί αναστολή του μεταβολισμού της θεοφυλλίνης. Ο μηχανισμός της αλληλεπίδρασης στον άνθρωπο, μπορεί να ερμηνευτεί μέσω του ρόλου της οξειδάσης της ξανθίνης στην βιομετατροπή της θεοφυλλίνης.

Αμπικιλίνη/Αμοξικιλλίνη Σε ταυτόχρονη χορήγηση με την αλλοπουρινόλη μπορεί να αυξηθεί η συχνότητα εμφάνισης εξανθημάτων. Η αιτία της αναφερόμενης συσχέτισης δεν έχει ταυτοποιηθεί. Ωστόσο συνιστάται σε ασθενείς που λαμβάνουν αλλοπουρινόλη να χρησιμοποιείται όπου είναι διαθέσιμο εναλλακτικό φάρμακο της αμπικιλίνης ή της αμοξικιλλίνης.

Κυτταροστατικά Με την σύγχρονη χορήγηση αλλοπουρινόλης και κυτταροστατικών (π.χ. κυκλοφωσφαμίδη, δοξορουβικίνη, μπλεομυκίνη, προκαρβαζίνη, αλκυλαλογονίδια) εμφανίζονται συχνότερα δυσκρασίες του αίματος από ό,τι όταν οι δραστικές ουσίες χορηγούνται μεμονωμένα.

Επομένως, η παρακολούθηση της γενικής εξέτασης αίματος θα πρέπει να πραγματοποιείται σε τακτά χρονικά διαστήματα.

Κυκλοσπορίνη Οι αναφορές υποδηλώνουν ότι η συγκέντρωση της κυκλοσπορίνης στον ορό μπορεί να αυξηθεί κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης θεραπείας με αλλοπουρινόλη. Η πιθανότητα ενίσχυσης της τοξικότητας της κυκλοσπορίνης, θα πρέπει να λαμβάνεται υπόψη αν τα φάρμακα συγχορηγούνται.

Διδανοσίνη Σε υγιείς εθελοντές και σε ασθενείς με HIV που έλαβαν διδανοσίνη, η μέγιστη συγκέντρωση C max της διδανοσίνης στο πλάσμα και η τιμή της AUC ήταν περίπου διπλάσια με την συγχορήγηση αλλοπουρινόλης (300mg ημερησίως) χωρίς να επηρεάζεται ο χρόνος ημίσειας ζωής. Επομένως μπορεί να χρειάζεται μείωση της δόσης της διδανοσίνης όταν συγχορηγείται με αλλοπουρινόλη.

Διουρητικά Έχει αναφερθεί αλληλεπίδραση μεταξύ αλλοπουρινόλης και φουροσεμίδης που έχει ως αποτέλεσμα την αύξηση των συγκεντρώσεων του ουρικού οξέος στον ορό και της οξυπουρινόλης στο πλάσμα.

Έχει αναφερθεί αυξημένος κίνδυνος υπερευαισθησίας όταν η αλλοπουρινόλη χορηγείται με διουρητικά και ιδιαίτερα θειαζίδες, ιδιαίτερα σε νεφρική δυσλειτουργία.

Αναστολείς του µετατρεπτικού ενζύµου αγγειοτασίνης (αναστολείς ΜΕΑ)

Αυξημένος κίνδυνος υπερευαισθησίας κατά τη συγχορήγηση με αναστολείς ΜΕΑ (όπως καπτοπρίλη), ιδιαίτερα αν υπάρχει νεφρική βλάβη.

Αλκοόλη

Μεγάλες δόσεις οινοπνεύματος μπορεί να ελαττώσουν την δραστικότητα του φαρμάκου.

Ασκορβικό οξύ ή άλλοι οξινοποιητικοί παράγοντες Σε ταυτόχρονη χορήγηση αλλοπουρινόλης με μεγάλες δόσεις ασκορβικού οξέος ή άλλων οξινοποιητικών παραγόντων είναι δυνατόν να αυξηθεί ο κίνδυνος δημιουργίας λίθων στους νεφρούς.

Άλατα σιδήρου Να μην χορηγούνται ταυτόχρονα.

Υδροξείδιο του αργιλίου Εάν χορηγηθεί ταυτόχρονα υδροξείδιο του αργιλίου, ενδέχεται να εξασθενήσει η δράση της αλλοπουρινόλης. Θα πρέπει να παρεμβάλλεται ένα χρονικό διάστημα διάρκειας τουλάχιστον 3 ωρών μεταξύ της λήψης των δύο φαρμάκων.

4.6 Γονιμότητα, κύηση και γαλουχία

Γονιμότητα Δεν υπάρχουν κλινικές δοκιμές.

Κύηση Το Zyloric πρέπει να χορηγείται με ιδιαίτερη προσοχή και μόνον όταν κατά την κρίση του γιατρού, το όφελος από τη χρήση του για την έγκυο γυναίκα υπερκαλύπτει σαφώς τους πιθανούς κινδύνους για τη μητέρα ή το αγέννητο τέκνο. Τούτο διότι δεν υπάρχει επαρκής κλινική εμπειρία από τη χορήγηση του φαρμάκου σε εγκύους (βλέπε παράγραφο 5.3).

Θηλασμός Η αλλοπουρινόλη και ο μεταβολίτης της οξυπουρινόλη απεκκρίνονται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Έχουν βρεθεί συγκεντρώσεις αλλοπουρινόλης 1,4 mg/litre και οξυπουρινόλης 53,7 mg/litre, στο μητρικό γάλα γυναίκας που λάμβανε αλλοπουρινόλη 300 mg ημερησίως.

Ωστόσο δεν υπάρχουν δεδομένα που να αφορούν τις επιδράσεις της αλλοπουρινόλης ή των μεταβολιτών της στο θηλάζον βρέφος. Δεν συνιστάται η χορήγηση αλλοπουρινόλης κατά τη διάρκεια του θηλασμού.

4.7 Επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων

Καθώς ανεπιθύμητες ενέργειες όπως υπνηλία, ίλιγγος και αταξία έχουν αναφερθεί σε ασθενείς που έπαιρναν αλλοπουρινόλη, οι ασθενείς θα πρέπει να είναι προσεκτικοί όταν οδηγούν, χειρίζονται μηχανήματα ή λαμβάνουν μέρος σε επικίνδυνες δραστηριότητες, μέχρις ότου είναι βέβαιοι ότι η αλλοπουρινόλη δεν επηρεάζει αρνητικά την ικανότητα συντονισμού και την εγρήγορσή τους.

4.8 Ανεπιθύμητες ενέργειες

Για το προϊόν αυτό δεν υπάρχουν σύγχρονα κλινικά στοιχεία που να μπορούν να χρησιμοποιηθούν για τον υπολογισμό των συχνοτήτων των ανεπιθύμητων ενεργειών. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες μπορεί να ποικίλλουν στην συχνότητα εμφάνισης ανάλογα με τη λαμβανόμενη δόση και όταν το Zyloric χορηγείται σε συνδυασμό με άλλους θεραπευτικούς παράγοντες.

Οι παρακάτω κατηγορίες συχνοτήτων που προσδιορίσθηκαν για τις ανεπιθύμητες ενέργειες είναι κατά προσέγγιση. Για της περισσότερες ανεπιθύμητες ενέργειες δεν είναι διαθέσιμα ικανοποιητικά στοιχεία για τον υπολογισμό τους. Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που αναγνωρίσθηκαν μετά την κυκλοφορία του φαρμάκου θεωρήθηκαν ότι είναι σπάνιες έως πολύ σπάνιες. Η ακόλουθη συνθήκη έχει χρησιμοποιηθεί για την κατάταξη των συχνοτήτων:

Πολύ συχνές 1/10 Συχνές 1/100 έως < 1/10 Όχι συχνές 1/1.000 έως <1/100 Σπάνιες 1/10.000 έως <1/1.000 Πολύ σπάνιες <1/10.000 Μη γνωστής συχνότητας (δεν μπορούν να εκτιμηθούν με βάση τα διαθέσιμα δεδομένα)

Οι ανεπιθύμητες ενέργειες που σχετίζονται με το φάρμακο είναι κυρίως σπάνιες στο σύνολο του υπό θεραπεία πληθυσμού και ως επί το πλείστον ήσσονος μορφής. Η συχνότητα εμφάνισής τους είναι υψηλότερη επί ηπατικής και/ή νεφρικής διαταραχής.

Πίνακας ανεπιθύμητων ενεργειών

1. Έχουν γίνει πολύ σπάνιες αναφορές που αφορούν τη θρομβοπενία, την ακοκκιοκυττάρωση και την απλαστική αναιμία, ιδιαίτερα σε άτομα με διαταραγμένη νεφρική και/ή ηπατική λειτουργία, γεγονός που ενισχύει την ανάγκη για ιδιαίτερη φροντίδα σε αυτές τις ομάδες ασθενών.

2. Μια καθυστερημένη πολυοργανική διαταραχή υπερευαισθησίας (γνωστή ως σύνδρομο

υπερευαισθησίας ή DRESS), με πυρετό, εξανθήματα, αγγειίτιδα, λεμφαδενοπάθεια, ψευδολέμφωμα, αρθραλγία, λευκοπενία, ηωσινοφιλία, ηπατο-σπληνομεγαλία, μη φυσιολογικές δοκιμασίες ηπατικής λειτουργίας και σύνδρομο μείωσης του αριθμού των ενδοηπατικών χοληδόχων πόρων - vanishing bile duct syndrome (καταστροφή και εξαφάνιση των ενδοηπατικών χοληδόχων πόρων) που συμβαίνουν σε διάφορους συνδυασμούς. Μπορεί επίσης να επηρεαστούν και άλλα όργανα (π.χ. ήπαρ, πνεύμονες, νεφροί, πάγκρεας, μυοκάρδιο και παχύ έντερο). Εάν εμφανισθούν τέτοιες αντιδράσεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας, η αλλοπουρινόλη πρέπει να διακόπτεται άμεσα και οριστικά.

Οι ασθενείς που εμφανίζουν σύνδρομο υπερευαισθησίας και SJS/TEN δεν θα πρέπει να υποβάλλονται στην ίδια θεραπεία. Τα κορτικοστεροειδή μπορεί ωφελήσουν στην επιτυχή αντιμετώπιση δερματικών αντιδράσεων υπερευαισθησίας. Στις περιπτώσεις που έχουν εμφανισθεί γενικευμένες αντιδράσεις υπερευαισθησίας, συνήθως υπήρχε παρουσία νεφρικής και/ή ηπατικής δυσλειτουργίας, ιδιαίτερα όταν η έκβαση ήταν θανατηφόρος.

3. Το αγγειοανοσοβλαστικό Τ-λέμφωμα έχει αναφερθεί πολύ σπάνια μετά από βιοψία γενικευμένης λεμφαδενοπάθειας. Φαίνεται ότι είναι αναστρέψιμη με την διακοπή της αλλοπουρινόλης.

4. Σε πρώιμες κλινικές μελέτες αναφέρθηκαν ναυτία και έμετος. Περαιτέρω αναφορές υποδεικνύουν ότι αυτή η αντίδραση δεν αποτελεί σημαντικό πρόβλημα και μπορεί να αποφευχθεί με τη λήψη της αλλοπουρινόλης μετά από γεύμα.

5. Έχει αναφερθεί ηπατική δυσλειτουργία χωρίς καθαρή ένδειξη περισσότερο γενικευμένης υπερευαισθησίας. Ηπατοτοξικότητα και σημεία μεταβολής της ηπατικής λειτουργίας μπορεί να εμφανιστούν και σε ασθενείς που δεν παρουσιάζουν υπερευαισθησία.

6. Οι δερματικές αντιδράσεις είναι οι πιο συχνές αντιδράσεις και μπορεί να εμφανισθούν σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Μπορεί να είναι κνησμώδεις, κηλοδοβλατιδώδεις, ορισμένες φορές λεπιδώδεις, ορισμένες φορές τύπου πορφύρας και σπάνια αποφολιδώδεις, όπως σύνδρομο Stevens-johnson και τοξική επιδερμική νεκρόλυση (SJS/TEN). Ο υψηλότερος κίνδυνος για SJS και TEN ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας, εμφανίζεται τις πρώτες εβδομάδες της θεραπείας. Τα καλύτερα αποτελέσματα στο χειρισμό τέτοιων αντιδράσεων, προέρχονται από την πρώιμη διάγνωση και την άμεση διακοπή οποιουδήποτε ύποπτου φαρμάκου. Εάν εμφανισθούν τέτοιες αντιδράσεις, η αλλοπουρινόλη πρέπει να διακοπεί ΑΜΕΣΑ. Μετά την ύφεση των ήπιων αντιδράσεων, η αλλοπουρινόλη μπορεί, εάν αυτό είναι επιθυμητό, να επαναχορηγηθεί σε μικρή δόση (π.χ. 50 mg/ημέρα) και να αυξηθεί σταδιακά. Εάν το εξάνθημα επανεμφανισθεί η αλλοπουρινόλη πρέπει να διακοπεί ΟΡΙΣΤΙΚΑ καθώς μπορεί να εμφανισθούν πιο σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε παράγραφο 4.8 «Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος»).

Ωστόσο η χρήση του γονοτύπου ως μέθοδος ανίχνευσης πληθυσμού για τη λήψη αποφάσεων σχετικά με την θεραπεία με αλλοπουρινόλη δεν έχει τεκμηριωθεί. Εάν τα αρχικά συμπτώματα υποτροπιάσουν η αλλοπουρινόλη θα πρέπει να διακόπτεται ΜΟΝΙΜΑ, καθώς μπορεί να εμφανιστούν πιο σοβαρές

αντιδράσεις υπερευαισθησίας (βλέπε Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος). Αν τα SJS/ TEN ή άλλες σοβαρές αντιδράσεις υπερευαισθησίας δεν μπορεί να αποκλεισθούν, ΜΗΝ επαναχορηγήσετε αλλοπουρινόλη, λόγω της πιθανότητας για μια σοβαρή ή ακόμη και θανατηφόρα αντίδραση. Η κλινική διάγνωση του SJS/TEN παραμένει η βάση για την λήψη της απόφασης. Εάν εμφανισθούν τέτοιες αντιδράσεις σε οποιαδήποτε χρονική στιγμή κατά τη διάρκεια θεραπείας η αλλοπουρινόλη πρέπει να διακοπεί ΑΜΕΣΑ ΚΑΙ ΟΡΙΣΤΙΚΑ.

7. Έχει αναφερθεί εμφάνιση αγγειοοιδήματος με ή χωρίς σημεία και συμπτώματα μιας πιο γενικευμένης αντίδρασης υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη.

8. Έχει αναφερθεί εμφάνιση πυρετού με ή χωρίς σημεία και συμπτώματα μιας πιο γενικευμένης αντίδρασης υπερευαισθησίας στην αλλοπουρινόλη (βλέπε παράγραφο 4.8 «Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος»).

9. Η εμφάνιση αυξημένης θυρεοειδοτρόπου ορμόνης (TSH) στις σχετικές μελέτες δεν συνοδεύεται από την αναφορά κάποιας επίδρασης στα επίπεδα της ελεύθερης Τ4 και ούτε παρατηρήθηκαν επίπεδα TSH ενδεικτικά υποκλινικού υποθυρεοειδισμού.

Αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών Η αναφορά πιθανολογούμενων ανεπιθύμητων ενεργειών μετά από τη χορήγηση άδειας κυκλοφορίας του φαρμακευτικού προϊόντος είναι σημαντική. Επιτρέπει τη συνεχή παρακολούθηση της σχέσης οφέλους-κινδύνου του φαρμακευτικού προϊόντος. Ζητείται από τους επαγγελματίες υγείας να αναφέρουν οποιεσδήποτε πιθανολογούμενες ανεπιθύμητες ενέργειες στον Εθνικό Οργανισμό Φαρμάκων, Μεσογείων 284, GR-15562 Χολαργός, Αθήνα, Τηλ: + 30 21 32040337, Ιστότοπος: http://www.eof.gr, http://www.kitrinikarta.gr.

4.9 Υπερδοσολογία

Συμπτώματα και σημεία Έχει αναφερθεί κατάποση έως και 22,5 g αλλοπουρινόλης χωρίς την εμφάνιση ανεπιθύμητης ενέργειας. Έχουν αναφερθεί συμπτώματα και σημεία, συμπεριλαμβανομένων ναυτίας, εμέτου, διάρροιας και ζάλης, σε ασθενή που έλαβε από του στόματος 20 g αλλοπουρινόλης. Κατά την ανάρρωση ακολουθήθηκαν γενικά υποστηρικτικά μέτρα.

Θεραπεία Αν υπάρξει υψηλή απορρόφηση του φαρμάκου είναι δυνατόν να οδηγήσει σε σημαντική αναστολή της δράσης της οξειδάσης της ξανθίνης, γεγονός που δεν έχει ιδιαίτερη σημασία εκτός αν ο ασθενής λαμβάνει συγχρόνως και 6-μερκαπτοπουρίνη ή αζαθειοπρίνη. Στην περίπτωση αυτή πρέπει να ληφθεί υπόψη ο πιθανός κίνδυνος από την παρατεταμένη δράση των φαρμάκων αυτών.

Επαρκής ενυδάτωση με σκοπό την εξασφάλιση ικανοποιητικής διούρησης, διευκολύνει την απέκκριση της αλλοπουρινόλης και των μεταβολιτών της. Αν υπάρξει ανάγκη μπορεί να εφαρμοσθεί αιμοκάθαρση, αν και η αξία της στην προκειμένη περίπτωση δεν είναι γνωστή.

5. ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΕΣ ΙΔΙΟΤΗΤΕΣ

5.1 Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Φάρμακα κατά της ουρικής αρθρίτιδας, κωδικός ATC:

Μ04ΑΑ01 Μηχανισμός δράσης Η αλλοπουρινόλη είναι ένας αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης.

Η αλλοπουρινόλη αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης, το ένζυμο που καταλύει την μετατροπή της υποξανθίνης σε ξανθίνη και τελικά σε ουρικό οξύ. Μεταβολίζεται σε οξυπουρινόλη (αλλοξανθίνη), η οποία επίσης αναστέλλει την οξειδάση της ξανθίνης.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Επιπρόσθετα της αναστολής του καταβολισμού της πουρίνης, σε μερικούς αλλά όχι όλους τους υπερουριχαιμικούς ασθενείς, η de novo βιοσύνθεση της πουρίνης μειώνεται, μέσω αναδραστικής αναστολής της υποξανθίνης-γουανίνης.

5.2 Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση Η αλλοπουρινόλη είναι ενεργή όταν χορηγείται από το στόμα και απορροφάται ταχύτατα από την άνω γαστρεντερική οδό. Σε μελέτες ,η αλλοπουρινόλη έχει ανιχνευθεί στο αίμα 30 έως 60 λεπτά ακολούθως της χορήγησης. Οι εκτιμήσεις σχετικά με τη βιοδιαθεσιμότητα ποικίλουν από 67% έως 90%.

Τα μέγιστα επίπεδα της αλλοπουρινόλης στο πλάσμα γενικά επιτυγχάνονται κατά προσέγγιση 1,5 ώρες μετά από στόματος χορήγηση, αλλά μειώνονται ταχύτατα και είναι μόλις ανιχνεύσιμα μετά από 6 ώρες. Τα μέγιστα επίπεδα της οξυπουρινόλης στο πλάσμα γενικά επιτυγχάνονται μετά από 3 έως 5 ώρες, μετά από στόματος χορήγησης της αλλοπουρινόλης και παραμένουν ανιχνεύσιμα για πολύ περισσότερο χρονικό διάστημα.

Κατανομή Η αλλοπουρινόλη δεσμεύεται ελάχιστα στις πρωτεΐνες του πλάσματος και κατά συνέπεια αλλαγές στην πρωτεϊνική δέσμευση δεν θεωρείται να μεταβάλλουν σημαντικά την κάθαρση. Ο φαινομενικός όγκος κατανομής της αλλοπουρινόλης είναι περίπου 1,6 λίτρα/kg, το οποίο υποδηλώνει σχετικά εκτεταμένη πρόσληψη από τους ιστούς. Δεν έχουν αναφερθεί στους ανθρώπους συγκεντρώσεις αλλοπουρινόλης στους ιστούς, αλλά είναι πιθανό ότι η αλλοπουρινόλη και η οξυπουρινόλη θα είναι παρούσες σε υψηλότερες συγκεντρώσεις στο ήπαρ και στον εντερικό βλεννογόνο όπου η δράση της οξειδάσης της ξανθίνης είναι υψηλή.

Βιομετασχηματισμός Το κύριο μεταβολικό παράγωγο της αλλοπουρινόλης είναι η οξυπουρινόλη (αλλοξανθίνη) που δρα ως αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης με χρόνο ημιζωής στο πλάσμα, σε ασθενείς με φυσιολογική εντερική λειτουργία, περίπου 15 ώρες ή και περισσότερο, που αυξάνει σε περιπτώσεις εντερικής δυσλειτουργίας. Τόσο η αλλοπουρινόλη όσο και η οξυπουρινόλη συμμετέχουν στον σχηματισμό των αντιστοίχων ριβονουκλεοτιδίων. Άλλοι μεταβολίτες της αλλοπουρινόλης περιλαμβάνουν το ριβοσίδιο της αλλοπουρινόλης και το ριβοσίδιο της 7- οξυπουρινόλης.

Αποβολή Περίπου το 20% της χορηγούμενης από στόματος αλλοπουρινόλης απεκκρίνεται στα κόπρανα. Η αποβολή της αλλοπουρινόλης είναι κυρίως από τη μεταβολική μετατροπή σε οξυπουρινόλη από την οξειδάση της ξανθίνης και αλδεϋδική οξειδάση, με λιγότερο από το 10% του αμετάβλητου φαρμάκου να απεκκρίνεται στα ούρα Ο χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα κυμαίνεται μεταξύ περίπου 0,5 και 1,5 ωρών.

Η οξυπουρινόλη είναι ένας λιγότερο ισχυρός αναστολέας της οξειδάσης της ξανθίνης από την αλλοπουρινόλη, αλλά ο χρόνος ημιζωής της στο πλάσμα είναι πολύ πιο παρατεταμένος. Στον άνθρωπο εκτιμάται ότι κυμαίνεται από 13 έως 30 ώρες. Ως εκ τούτου, αποτελεσματική αναστολή της οξειδάσης της ξανθίνης διατηρείται πάνω από μια περίοδο 24 ωρών με εφάπαξ ημερήσια δόση αλλοπουρινόλης. Ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία θα συσσωρεύουν σταδιακά οξυπουρινόλη, έως ότου επιτευχθεί σταθερό επίπεδο συγκέντρωσης οξυπουρινόλης στο πλάσμα.

Τέτοιοι ασθενείς, λαμβάνοντας 300 mg αλλοπουρινόλης ανά ημέρα γενικά θα εμφανίζουν συγκεντρώσεις οξυπουρινόλης στο πλάσμα από 5 έως 10 mg/λίτρο.

Η οξυπουρινόλη αποβάλλεται αμετάβλητη στα ούρα, αλλά έχει μεγάλο χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής, διότι υφίσταται σωληναριακή επαναπορρόφηση. Οι αναφερόμενες τιμές για τον χρόνο ημίσειας ζωής της αποβολής κυμαίνονται από 13,6 έως 29 ώρες. Οι μεγάλες διαφορές στις τιμές

αυτές σε ασθενείς, ενδέχεται να εξηγούνται από διαφορές στο σχεδιασμό της μελέτης και/ή στην κάθαρση κρεατινίνης των ασθενών.

5.3 Προκλινικά δεδομένα για την ασφάλεια

Μεταλλαξιγένεση Κυτταρογενετικές μελέτες έδειξαν ότι η αλλοπουρινόλη δεν επάγει χρωμοσωμικές ανωμαλίες στα ανθρώπινα αιμοσφαίρια in vitro σε συγκεντρώσεις έως 100 μg/ml και in vivo σε δόσεις έως 600 mg/ημερησίως για μια μέση περίοδο 40 μηνών. Η αλλοπουρινόλη δεν επάγει σχηματισμό νιτρωδών ενώσεων in vitro και δεν επηρεάζει τον μετασχηματισμό των λεμφοκυττάρων in vitro.

Στοιχεία από βιοχημικές και άλλες κυτταρολογικές μελέτες καταδεικνύουν ότι η αλλοπουρινόλη δεν προκαλεί βλάβες στο DNA σε οποιοδήποτε στάδιο του κυτταρικού κύκλου και δεν είναι μεταλλαξιογόνος.

Καρκινογένεση Δεν υπήρξαν θετικά στοιχεία καρκινογόνου δυναμικού σε ποντικούς και αρουραίους στους οποίους χορηγήθηκε αλλοπουρινόλη για διάστημα 2 ετών.

Τερατογένεση Μία μελέτη στην οποία χορηγήθηκαν ενδοπεριτοναϊκώς σε ποντικούς δόσεις των 50 ή 100 mg/kg στην 10η και 13η ημέρα της κύησης, κατέδειξε εμβρυϊκές ανωμαλίες. Ωστόσο, σε μία παρόμοια μελέτη σε αρουραίους οι οποίοι έλαβαν 120 mg/kg την 12η ημέρα της κύησης δεν παρατηρήθηκαν ανωμαλίες. Εκτεταμένες μελέτες με υψηλές από του στόματος χορηγούμενες δόσεις αλλοπουρινόλης έως και 100 mg/kg ημερησίως σε ποντικούς, 200 mg/kg ημερησίως σε αρουραίους και 150 mg/kg ημερησίως σε κόνικλους στο διάστημα μεταξύ της 8ης και 16ης ημέρας της κύησης δεν έδειξαν τερατογόνες επιδράσεις.

Μία in vitro μελέτη στη οποία χρησιμοποιήθηκαν καλλιέργειες σιελογόνων αδένων εμβρύων ποντικών προκειμένου να διερευνηθεί πιθανή εμβρυοτοξικότητα, έδειξε ότι η αλλοπουρινόλη δεν αναμένεται να προκαλέσει εμβρυοτοξικότητα όπως επίσης δεν αναμένεται να προκαλέσει τοξικότητα στην μητέρα.

6. ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΕΣ ΠΛΗΡΟΦΟΡΙΕΣ

6.1 Κατάλογος εκδόχων

Μονοϋδρική λακτόζη, άμυλο αραβοσίτου, πολυβιδόνη, στεατικό μαγνήσιο.

6.2 Ασυμβατότητες

Δεν εφαρμόζεται

6.3 Διάρκεια ζωής

5 χρόνια.

6.4 Ιδιαίτερες προφυλάξεις κατά την φύλαξη του προϊόντος

Φυλάσσετε σε θερμοκρασία μικρότερη των 25°C. Φυλάσσεται στην αρχική συσκευασία για να προστατεύεται από το φως και την υγρασία.

6.5 Φύση και συστατικά του περιέκτη

Το Zyloric διατίθεται σε συσκευασία κυψέλης των 25 και των 100 δισκίων.

Μπορεί να μη κυκλοφορούν όλες οι συσκευασίες.

6.6 Ιδιαίτερες προφυλάξεις απόρριψης και άλλος χειρισμός

Καμία ειδική υποχρέωση.

7. ΚΑΤΟΧΟΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

Aspen Pharma Trading Limited 3016 Lake Drive Citywest Business Campus Dublin 24 Ιρλανδία

8. ΑΡΙΘΜΟΣ(ΟΙ) ΑΔΕΙΑΣ ΚΥΚΛΟΦΟΡΙΑΣ

87465/13-1-2014

9. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΠΡΩΤΗΣ ΕΓΚΡΙΣΗΣ / ΑΝΑΝΕΩΣΗΣ ΤΗΣ ΑΔΕΙΑΣ

Ημερομηνία πρώτης έγκρισης: 04 Δεκεμβρίου 1967

10. ΗΜΕΡΟΜΗΝΙΑ ΑΝΑΘΕΩΡΗΣΗΣ ΤΟΥ ΚΕΙΜΕΝΟΥ