ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ C10AX14 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

ALIROCUMAB

Αλιροκουμάμπη

### Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες **Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία**: τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων Κωδικός ATC: C10AX14 ### Μηχανισμός δράσης Η αλιροκουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει με …

Εμπορικά Ονόματα

PRALUENT

Ενδείξεις

Εγκεκριμένες ενδείξεις από το SPC, ομαδοποιημένες κατά ICD-10

clinical_notes

E78 Διαταραχές του μεταβολισμού των λιποπρωτεϊνών και άλλες δυσλιπιδαιμίες

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): HeFH · Ετερόζυγη οικογενής υπερχοληστερολαιμία · Μεικτή δυσλιπιδαιμία · Υπερχοληστερολαιμία
I25 Χρόνια ισχαιμική καρδιοπάθεια

Περιλαμβάνει (όροι από SPC): Αθηροσκληρωτική καρδιαγγειακή νόσος

search Αναζήτηση φαρμάκων ανά ένδειξη arrow_forward

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC

medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Οδός:
Χορήγηση:
Δόση έναρξης:
Τιτλοποίηση:

Ενήλικες

Μέγ. δόση150 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες

Η δόση μπορεί να εξατομικευτεί με βάση τα χαρακτηριστικά του ασθενούς, όπως η αρχική τιμή της LDL-C, ο στόχος της θεραπείας και η ανταπόκριση στη θεραπεία. Τα επίπεδα των λιπιδίων αξιολογούνται 4 έως 8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τιτλοποίηση της θεραπείας.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 8 ετών και άνω

Δόση150 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες

Για σωματικό βάρος κάτω από 50 kg. Εάν απαιτείται πρόσθετη μείωση της LDL-C, η συνιστώμενη δόση είναι 75 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Τα επίπεδα των λιπιδίων αξιολογούνται 8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τιτλοποίηση της θεραπείας.
Παιδιατρικοί ασθενείς ηλικίας 8 ετών και άνω

Δόση300 mg μία φορά κάθε 4 εβδομάδες

Για σωματικό βάρος 50 kg και άνω. Εάν απαιτείται πρόσθετη μείωση της LDL-C, η συνιστώμενη δόση είναι 150 mg μία φορά κάθε 2 εβδομάδες. Τα επίπεδα των λιπιδίων αξιολογούνται 8 εβδομάδες μετά την έναρξη ή την τιτλοποίηση της θεραπείας.
Ηλικιωμένοι

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια ηπατική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς με ήπια ή μέτρια νεφρική δυσλειτουργία

Δεν απαιτείται προσαρμογή της δόσης.
Ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία

Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα.
Ασθενείς κάτω των 8 ετών

Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
Ενήλικες

Μπορεί να χορηγηθεί από τους ίδιους τους ασθενείς ή από φροντιστή, μετά από οδηγίες επαγγελματία υγείας.
Έφηβοι ηλικίας 12 ετών και άνω

Συνιστάται να χορηγείται από ενήλικα ή υπό την επίβλεψη ενήλικα.
Παιδιά ηλικίας κάτω των 12 ετών

Πρέπει να χορηγείται από φροντιστή.

block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα

warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ιχνηλασιμότητα

Το όνομα και ο αριθμός παρτίδας του χορηγούμενου προϊόντος πρέπει να καταγράφεται με σαφήνεια.
Αλλεργικές αντιδράσεις
Σοβαρή

Εάν εμφανιστούν σημεία ή συμπτώματα σοβαρών αλλεργικών αντιδράσεων, θα πρέπει να διακόπτεται η θεραπεία με την αλιροκουμάμπη και πρέπει να ξεκινά κατάλληλη συμπτωματική θεραπεία (βλ. Αντενδείξεις).
Νεφρική δυσλειτουργία
Με προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία (ορίζεται ως eGFR < 30 mL/min/1,73 m2)

Η αλιροκουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
Ηπατική δυσλειτουργία
Με προσοχή

Πληθυσμόςασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (Child-Pugh C)

Η αλιροκουμάμπη θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.

swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Στατίνες
παρακολούθηση

Αύξηση της παραγωγής PCSK9, μείωση της συστηματικής έκθεσης στην αλιροκουμάμπη (περίπου 40% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων όταν η αλιροκουμάμπη χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες.
Εζετιμίμπη
παρακολούθηση

Αύξηση της παραγωγής PCSK9, μείωση της συστηματικής έκθεσης στην αλιροκουμάμπη (περίπου 15% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων όταν η αλιροκουμάμπη χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες.
Φαινοφιμπράτη
παρακολούθηση

Αύξηση της παραγωγής PCSK9, μείωση της συστηματικής έκθεσης στην αλιροκουμάμπη (περίπου 35% χαμηλότερη έκθεση).

ΣύστασηΗ μείωση της LDL-C διατηρείται κατά τη διάρκεια του διαστήματος μεταξύ των δόσεων όταν η αλιροκουμάμπη χορηγείται κάθε δύο εβδομάδες.

sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Ανοσοποιητικό

Υπερευαισθησία

Διαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος

αγγειίτιδα από υπερευασθησία

Αναπνευστικό

Στοματοφαρυγγικό άλγος
Ρινόρροια
Πταρμός

Δέρμα

Κνησμός
Κνίδωση
Αγγειοοίδημα

Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού

δισκοειδές έκζεμα

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθημα/ερυθρότητα, κνησμός, οίδημα, άλγος/ευαισθησία)

Γενικές

Σύνδρομο γριπώδους συνδρομής

Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more

Κνησμός

Δέρμα

Συχνές
Πταρμός

Αναπνευστικό

Συχνές
Ρινόρροια

Αναπνευστικό

Συχνές
Στοματοφαρυγγικό άλγος

Αναπνευστικό

Συχνές
Τοπικές αντιδράσεις της θέσης ένεσης (ερύθημα/ερυθρότητα, κνησμός, οίδημα, άλγος/ευαισθησία)

Γενικές διαταραχές και καταστάσεις στη θέση χορήγησης

Συχνές
Δισκοειδές έκζεμα

Δέρμα

Σπάνιες
Κνίδωση

Δέρμα

Σπάνιες
Σύνδρομο γριπώδους συνδρομής

Γενικές

Σπάνιες
Αγγειίτιδα υπερευαισθησίας

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστής συχνότητας
Αγγειοοίδημα

Δέρμα

Μη γνωστής συχνότητας
Υπερευαισθησία

Ανοσοποιητικό

Μη γνωστής συχνότητας

pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)

Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more

Κύηση
Η χρήση του Αλιροκουμάμπη δεν συνιστάται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης εκτός εάν η κλινική κατάσταση της γυναίκας απαιτεί θεραπεία με αλιροκουμάμπη.

Δεν διατίθενται δεδομένα από τη χρήση του Αλιροκουμάμπη σε έγκυες γυναίκες. Η αλιροκουμάμπη είναι ένα ανασυνδυασμένο αντίσωμα IgG1 και, ως εκ τούτου, είναι αναμενόμενο ότι διαπερνά το φραγμό του πλακούντα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Μελέτες σε ζώα δεν υποδεικνύουν άμεση ή έμμεση επιβλαβή επίδραση όσον αφορά τη διατήρηση της κύησης ή την ανάπτυξη του κυήματος-εμβρύου∙ μητρική τοξικότητα παρατηρήθηκε σε επίμυες, αλλά όχι σε πιθήκους, σε δόσεις που υπερέβαιναν την ανθρώπινη δόση, ενώ στους απογόνους των πιθήκων παρατηρήθηκε ασθενέστερη δευτερογενής ανοσολογική ανταπόκριση κατά την πρόκληση με αντιγόνα (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Γαλουχία
Η χρήση του Αλιροκουμάμπη δεν συνιστάται στις θηλάζουσες γυναίκες κατά τη περίοδο αυτή. Εφόσον οι επιδράσεις της αλιροκουμάμπης στα θηλάζοντα βρέφη δεν είναι γνωστές, πρέπει να αποφασιστεί αν θα διακοπεί ο θηλασμός ή αν θα διακοπεί το Αλιροκουμάμπη κατά τη διάρκεια αυτής της περιόδου.

Δεν είναι γνωστό εάν η αλιροκουμάμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα. Η ανθρώπινη ανοσοσφαιρίνη G (IgG) απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα, κυρίως στο πρωτόγαλα∙ για την υπόλοιπη διάρκεια του θηλασμού, η έκθεση αναμένεται χαμηλή.
Γονιμότητα

Σε μελέτες σε ζώα δεν παρατηρήθηκαν ανεπιθύμητες επιδράσεις σε έμμεσους δείκτες γονιμότητας (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Δεν υπάρχουν δεδομένα σχετικά με ανεπιθύμητες επιδράσεις στην γονιμότητα του ανθρώπου.

e911_emergency

Υπερδοσολογία

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Αντιμετώπιση

Σε περίπτωση υπερδοσολογίας, ο ασθενής θα πρέπει να αντιμετωπίζεται συμπτωματικά και να λαμβάνονται υποστηρικτικά μέτρα όπως απαιτείται.

directions_car

Επίδραση στην οδήγηση

ΠΧΠ (SPC)

expand_more

Επηρεάζει την οδήγησηΑμελητέα

Το Αλιροκουμάμπη δεν έχει καμία ή έχει ασήμαντη επίδραση στην ικανότητα οδήγησης και χειρισμού μηχανημάτων.

science

Έκδοχα

ΠΧΠ (SPC) §2 & §6.1

expand_more

Ιστιδίνη

Σακχαρόζη

Πολυσορβικό 20

Ύδωρ για ενέσιμα

biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων Κωδικός ATC: C10AX14

Μηχανισμός δράσης

Η αλιροκουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα IgG1 που δεσμεύει με υψηλή συγγένεια και εξειδίκευση στην PCSK9 (proprotein convertase subtilisin kexin type 9). Η PCSK9 συνδέεται με τους υποδοχείς της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας (LDLR) στην επιφάνεια των ηπατοκυττάρων, προωθώντας την αποδόμηση των LDLR εντός του ήπατος. Ο LDLR είναι ο κύριος υποδοχέας κάθαρσης της κυκλοφορούσας LDL και, ως εκ τούτου, η μείωση των επιπέδων του LDLR από την PCSK9 οδηγεί σε αύξηση των επιπέδων της LDL-C στο αίμα. Αναστέλλοντας τη σύνδεση της PCSK9 με τον LDLR, η αλιροκουμάμπη αυξάνει τον αριθμό των υποδοχέων LDLR που είναι διαθέσιμοι για κάθαρση της LDL, μειώνοντας, κατά συνέπεια, τα επίπεδα της LDL-C.

Ο LDLR δεσμεύει, επίσης, τα πλούσια σε τριγλυκερίδια υπολείμματα της λιποπρωτεΐνης πολύ χαμηλής πυκνότητας (VLDL) και τη λιποπρωτεΐνη ενδιάμεσης πυκνότητας (IDL). Κατά συνέπεια, η θεραπεία με αλιροκουμάμπη μπορεί να επάγει μείωση αυτών των υπολειμματικών λιποπρωτεϊνών όπως διαπιστώνεται από τις μειώσεις της απολιποπρωτεΐνης B (Apo B), της μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη (non-HDL-C) και των τριγλυκεριδίων (TG). Η αλιροκουμάμπη, επίσης, οδηγεί σε μειώσεις της λιποπρωτεΐνης (a) [Lp(a)], μία μορφή LDL που είναι συνδεδεμένη με την απολιποπρωτεΐνη (a). Ωστόσο, καθώς έχει αποδειχθεί ότι ο LDLR παρουσιάζει χαμηλή συγγένεια για την Lp(a), ο ακριβής μηχανισμός μέσω του οποίου η αλιροκουμάμπη μειώνει την Lp(a) δεν είναι πλήρως κατανοητός.

Σε μελέτες γενετικής στον άνθρωπο, έχουν εντοπιστεί παραλλαγές της PCSK9 με μεταλλάξεις είτε απώλειας, είτε αύξησης της λειτουργικότητας. Τα άτομα που φέρουν μετάλλαξη απώλειας της λειτουργικότητας της PCSK9 μόνο σε ένα αλληλόμορφο έχουν χαμηλότερα επίπεδα LDL-C, τα οποία σχετίζονται με σημαντικά χαμηλότερη επίπτωση στεφανιαίας νόσου. Έχουν αναφερθεί περιστατικά ορισμένων ατόμων που φέρουν μεταλλάξεις απώλειας της λειτουργικότητας της PCSK9 σε δύο αλληλόμορφα και έχουν εξαιρετικά χαμηλά επίπεδα LDL-C, με επίπεδα HDL-C και TG εντός του φυσιολογικού εύρους. Αντιστρόφως, έχουν εντοπιστεί μεταλλάξεις αύξησης της λειτουργικότητας στο γονίδιο της PCSK9 σε ασθενείς με αυξημένα επίπεδα LDL-C και κλινική διάγνωση οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας.

Σε μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 14 εβδομάδων μελέτη, 13 ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH) εξαιτίας μεταλλάξεων αύξησης της λειτουργικότητας στο γονίδιο PCSK9, τυχαιοποιήθηκαν για να λάβουν είτε αλιροκουμάμπη 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο. Η μέση LDL-C στην έναρξη της μελέτης ήταν 3,90 mmol/L (151,5 mg/dL). Την εβδομάδα 2, η μέση μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν 62,5% στους ασθενείς που έλαβαν αλιροκουμάμπη, σε σύγκριση με 8,8% στους ασθενείς που έλαβαν εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 8, η μέση μείωση της LDL-C από την έναρξη της μελέτης, με όλους τους ασθενείς υπό θεραπεία με αλιροκουμάμπη, ήταν 72,4%.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Σε in vitro δοκιμασίες, η αλιροκουμάμπη δεν ενεργοποίησε διαμεσολαβούμενες από την περιοχή Fc τελεστικές λειτουργίες (εξαρτώμενη από αντισώματα, κυτταρικά επαγόμενη κυτταροτοξικότητα και εξαρτώμενη από το συμπλήρωμα κυτταροτοξικότητα) είτε παρουσία, είτε απουσία της PCSK9, ενώ δεν παρατηρήθηκαν διαλυτά ανοσολογικά συμπλέγματα με ικανότητα σύνδεσης σε πρωτεΐνες του συμπληρώματος για την αλιροκουμάμπη όταν είναι συνδεδεμένο με την PCSK9.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία και τη μεικτή δυσλιπιδαιμία

Σύνοψη του προγράμματος κλινικών δοκιμών Φάσης 3- δοσολογικό σχήμα 75 mg ή/και 150 mg κάθε 2 εβδομάδες (Q2W)

Η αποτελεσματικότητα της αλιροκουμάμπης διερευνήθηκε σε δέκα δοκιμές Φάσης 3 (πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο και πέντε ελεγχόμενες με εζετιμίμπη), στις οποίες συμμετείχαν 5,296 τυχαιοποιημένοι ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία (ετερόζυγη οικογενή και μη οικογενή) ή μεικτή δυσλιπιδαιμία, από τους οποίους οι 3,188 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αλιροκουμάμπη. Στις μελέτες Φάσης 3, το 31% των ασθενών είχαν σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και το 64% των ασθενών είχαν ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Τρεις από τις δέκα μελέτες διεξήχθησαν αποκλειστικά σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH). Η πλειοψηφία των ασθενών στο πρόγραμμα Φάσης 3 ελάμβαναν βασική θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων, η οποία περιελάμβανε μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και διέτρεχαν υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό (ΚΑ) κίνδυνο. Δύο μελέτες πραγματοποιήθηκαν σε ασθενείς που δεν ελάμβαναν παράλληλα κάποια στατίνη, περιλαμβανομένης και μίας μελέτης σε ασθενείς με τεκμηριωμένη δυσανεξία στις στατίνες.

Δύο μελέτες (LONG TERM και HIGH FH), στις οποίες συμμετείχαν συνολικά 2,416 ασθενείς, πραγματοποιήθηκαν μόνο με τη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Οκτώ μελέτες πραγματοποιήθηκαν με τη δόση των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, με αύξηση της δόσης στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες βάσει κριτηρίων την εβδομάδα 12 σε ασθενείς που δεν πέτυχαν τον προκαθορισμένο στόχο της LDL-C με βάση το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου την εβδομάδα 8.

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο ως προς την αποτελεσματικότητα σε όλες τις μελέτες Φάσης 3 ήταν η μέση ποσοστιαία μείωση, από την έναρξη της μελέτης, της LDL-C την εβδομάδα 24 σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ή την εζετιμίμπη. Σε όλες τις μελέτες επετεύχθη το πρωτεύον καταληκτικό σημείο. Γενικά, η χορήγηση της αλιροκουμάμπης οδήγησε, επίσης, σε στατιστικά σημαντικά μεγαλύτερη ποσοστιαία μείωση της ολικής χοληστερόλης (Ολική-C), της μη υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλης (non-HDL-C), της απολιποπρωτεΐνης B (Apo B) και της λιποπρωτεΐνης (a) [Lp(a)] σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο/ την εζετιμίμπη, ανεξάρτητα από το αν οι ασθενείς ελάμβαναν παράλληλα κάποια στατίνη. Επίσης, η αλιροκουμάμπη μείωσε τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης χοληστερόλη (HDL-C) και την απολιποπρωτεΐνη A-1 (Apo A-1) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Για τα λεπτομερή αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Μείωση της LDL-C παρατηρήθηκε ανεξάρτητα από την ηλικία, το φύλο, το δείκτη μάζας σώματος (ΔΜΣ), τη φυλή, τα αρχικά επίπεδα της LDL-C, καθώς και σε ασθενείς με ή χωρίς he-FH, σε ασθενείς με μεικτή δυσλιπιδαιμία και ασθενείς με διαβήτη. Παρά το γεγονός ότι παρατηρήθηκε παρόμοια αποτελεσματικότητα σε ασθενείς άνω των 75 ετών, τα δεδομένα είναι περιορισμένα σε αυτή την ηλικιακή ομάδα. Η μείωση της LDL-C ήταν σταθερή ανεξάρτητα από τις συγχορηγούμενες στατίνες και τις δόσεις τους. Σημαντικά υψηλότερο ποσοστό ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) στην ομάδα της αλιροκουμάμπης σε σύγκριση με την ομάδα του εικονικού φαρμάκου ή της εζετιμίμπης, την εβδομάδα 12 και την εβδομάδα 24. Στις μελέτες στις οποίες χρησιμοποιήθηκε το σχήμα που περιελάμβανε αύξηση της δόσης βάσει κριτηρίων, η πλειοψηφία των ασθενών πέτυχαν τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C (με βάση το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου) με τη δόση των 75 mg χορηγούμενων κάθε 2 εβδομάδες και η πλειοψηφία των ασθενών παρέμεινε στη θεραπεία με τη δόση των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες. Η υπολιπιδαιμική δράση της αλιροκουμάμπης παρατηρήθηκε μέσα σε 15 ημέρες μετά από την πρώτη δόση, φθάνοντας στο μέγιστο κατά προσέγγιση στις 4 εβδομάδες. Κατά τη μακροχρόνια θεραπεία, η αποτελεσματικότητα διατηρήθηκε καθ’ όλη τη διάρκεια των μελετών (έως 2 χρόνια). Μετά τη διακοπή της αλιροκουμάμπης, δεν παρατηρήθηκε φαινόμενο υποτροπής (rebound) της LDL-C, ενώ οι τιμές της LDL-C επανήλθαν σταδιακά στα αρχικά επίπεδα. Σε προκαθορισμένες αναλύσεις πριν την πιθανή αύξηση της δόσης την εβδομάδα 12 στις 8 μελέτες στις οποίες οι ασθενείς ξεκίνησαν με δοσολογικό σχήμα 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, επιτεύχθηκαν μέσες μειώσεις της LDL-C οι οποίες κυμάνθηκαν από 44,5% μέχρι 49,2%. Σε 2 μελέτες στις οποίες οι ασθενείς ξεκίνησαν και διατηρήθηκαν στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, η μέση μείωση της LDL-C που επιτεύχθηκε την εβδομάδα 12 ήταν 62,6%. Σε αναλύσεις συγκεντρωτικών δεδομένων, μελετών Φάσης 3 στις οποίες επιτρεπόταν αύξηση της δόσης, στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους έγινε αύξηση της δόσης, μία αύξηση από τα 75 mg κάθε 2 εβδομάδες στα 150 mg αλιροκουμάμπης κάθε 2 εβδομάδες την εβδομάδα 12 επέφερε πρόσθετη μέση μείωση της LDL-C κατά 14% στους ασθενείς που ελάμβαναν βασική θεραπεία με στατίνη. Στους ασθενείς που δεν ελάμβαναν βασική θεραπεία με στατίνη, η αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης επέφερε πρόσθετη μέση μείωση της LDL-C κατά 3%, ενώ η μεγαλύτερη επίδραση παρατηρήθηκε κατά προσέγγιση στο 25% των ασθενών που πέτυχαν πρόσθετη μείωση της LDL-C τουλάχιστον κατά 10% μετά από την αύξηση της δόσης. Οι ασθενείς στους οποίους έγινε αύξηση της δόσης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες είχαν υψηλότερη μέση αρχική τιμή LDL-C.

Αξιολόγηση καρδιαγγειακών (ΚΑ) συμβαμάτων

Σε προκαθορισμένες αναλύσεις συγκεντρωτικών δεδομένων μελετών Φάσης 3, ΚΑ συμβάματα κατά τη θεραπεία (treatment-emergent events) που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση, συνίσταντο σε θάνατο από στεφανιαία νόσο (CHD), έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο, ασταθή στηθάγχη που χρήζει νοσηλείας, νοσηλεία λόγω συμφορητικής καρδιακής ανεπάρκειας και επαναγγείωση, αναφέρθηκαν σε 110 (3,5%) ασθενείς στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και 53 (3,0%) ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (εικονικό ή δραστικό φάρμακο ελέγχου) με HR=1,08 (95% CI, 0,78 έως 1,50). Μείζονα ανεπιθύμητα καρδιαγγειακά συμβάματα (“MACE plus”: δηλαδή στεφανιαία νόσος, έμφραγμα του μυοκαρδίου, ισχαιμικό εγκεφαλικό και ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία) που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση αναφέρθηκαν σε 52 από τους 3,182 (1,6%) ασθενείς στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και σε 33 από τους 1,792 (1,8%) ασθενείς στην ομάδα ελέγχου (εικονικό ή δραστικό φάρμακο ελέγχου), HR=0,81 (95% CI, 0,52 έως 1,25).

Σε προκαθορισμένες τελικές αναλύσεις της μελέτης LONG TERM, ΚΑ συμβάματα κατά τη θεραπεία που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση παρουσιάστηκαν σε 72 από τους 1,550 (4,6%) ασθενείς στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και σε 40 από τους 788 (5,1%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου∙ MACE-plus που επιβεβαιώθηκαν με αξιολόγηση αναφέρθηκαν σε 27 από τους 1,550 (1,7%) ασθενείς στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και σε 26 από τους 788 (3,3%) ασθενείς στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η αναλογία κινδύνου υπολογίστηκε post-hoc: για όλα τα ΚΑ συμβάματα, HR=0,91 (95% CI, 0,62 έως 1,34)∙ και για τα MACE-plus, HR=0,52 (95% CI, 0,31 έως 0,90).

Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας

Η θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας στις μελέτες Φάσης 3 ήταν 0,6% (20 από 3,182 ασθενείς) στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και 0,9% (17 από 1,792 ασθενείς) στην ομάδα ελέγχου. Η κύρια αιτία θανάτου στην πλειοψηφία αυτών των ασθενών ήταν τα ΚΑ συμβάματα.

Θεραπεία συνδυασμού με στατίνη

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης 3 μελέτες (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μεικτή δυσλιπιδαιμία

Μελέτη LONG TERM

Αυτή η πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 18 μηνών μελέτη περιελάμβανε 2,310 ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία που διέτρεχαν υψηλό ή πολύ υψηλό ΚΑ κίνδυνο και ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη στη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Στη μελέτη LONG TERM το 17,7% ήταν ασθενείς με heFH, το 34,6% ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη τύπου 2 και το 68,6% ασθενείς με ιστορικό στεφανιαίας νόσου. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -61,9% (95% CI: -64,3%, -59,4%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Την εβδομάδα 12, το 82,1% των ασθενών στην ομάδα της αλιροκουμάμπης πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με το 7,2% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια /τις λιποπρωτεΐνες.

Μελέτη COMBO I

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 52 εβδομάδων μελέτη συμπεριέλαβε 311 ασθενείς πολύ υψηλού ΚΑ κινδύνου, οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C λαμβάνοντας στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου, ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -45,9% (95% CI: -52,5%, -39,3%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 76,0% των ασθενών στην ομάδα της αλιροκουμάμπης πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με το 11,3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Η δόση αυξήθηκε στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, σε 32 (16,8%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πέρα από τις 12 εβδομάδες. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 22,8% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες, εκτός των TG και της Apo A-1.

Ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, Φάσης 3 μελέτες (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (heFH)

Μελέτες FH I και FH II

Δύο πολυκεντρικές, ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο, διπλά τυφλές, διάρκειας 18 μηνών μελέτες περιελάμβαναν 732 ασθενείς με heFH που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από το εικονικό φάρμακο στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -55,8% (95% CI: -60,0%, -51,6%, p: ˂ 0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 50,2% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με 0,6% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 15,7% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι του εικονικού φαρμάκου ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες.

Μελέτη HIGH FH

Μία τρίτη πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο, διάρκειας 18 μηνών μελέτη περιελάμβανε 106 ασθενείς με heFH που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση, με ή χωρίς άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και αρχική LDL-C ≥4,14 mmol/L (≥160 mg/dL). Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη στη δόση των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εικονικό φάρμακο επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας τροποποίησης των λιπιδίων. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από το εικονικό φάρμακο στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -39,1% (95% CI: -51,1%, -27,1%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Οι μέσες μεταβολές για όλα τα άλλα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες ήταν παρόμοιες με εκείνες των μελετών FH I και FH II, αν και δεν επιτεύχθηκε στατιστική σημαντικότητα για τα TG, την HDL-C και την Apo A-1.

Ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, Φάσης 3 μελέτη (επιπροσθέτως της βασικής θεραπείας με στατίνη) σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία ή μεικτή δυσλιπιδαιμία

Μελέτη COMBO II

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 2 ετών μελέτη περιελάμβανε 707 ασθενείς πολύ υψηλού ΚΑ κινδύνου, οι οποίοι δεν είχαν επιτύχει τον προκαθορισμένο στόχο για την LDL-C λαμβάνοντας μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα, επιπροσθέτως της ήδη υπάρχουσας θεραπείας με στατίνη. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -29,8% (95% CI: -34,4%, -25,3%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2 και στο Σχήμα 2. Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 77,2% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με το 46,2% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 10,5% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλα τα λιπίδια / τις λιποπρωτεΐνες, εκτός των TG και της Apo A-1.

Μονοθεραπεία ή ως πρόσθετος παράγοντας σε θεραπεία τροποποίησης των λιπιδίων χωρίς στατίνη

Ελεγχόμενες με εζετιμίμπη, Φάσης 3 μελέτες σε ασθενείς με πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία (χωρίς βασική θεραπεία με στατίνη)

Μελέτη ALTERNATIVE

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 24 εβδομάδων μελέτη περιελάμβανε 248 ασθενείς με τεκμηριωμένη δυσανεξία στις στατίνες που σχετίζονταν με συμπτώματα των σκελετικών μυών. Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα, είτε ατορβαστατίνη 20 mg μία φορά την ημέρα (ως σκέλος επαναπρόκλησης). Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL) ή ≥2,59 mmol/L (≥100 mg/dL), ανάλογα με το επίπεδο του ΚΑ κινδύνου. Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη ως προς την ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -30,4% (95% CI: -36,6%, -24,2%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 34,9% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με το 0% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 3,6% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για την LDL-C, την ολική χοληστερόλη, τη μη-HDL-C, την Apo B και την Lp(a). Η μελέτη αυτή αξιολόγησε ασθενείς με δυσανεξία σε τουλάχιστον δύο στατίνες (τουλάχιστον μία στη χαμηλότερη εγκεκριμένη δόση). Σε αυτούς τους ασθενείς, εμφανίστηκαν ανεπιθύμητα συμβάματα στο μυοσκελετικό σύστημα σε μικρότερο ποσοστό στην ομάδα της αλιροκουμάμπης (32,5%) σε σύγκριση με την ομάδα της ατορβαστατίνης (46,0%) (HR= 0,61 [95% CI, 0,38 έως 0,99]), ενώ χαμηλότερο ποσοστό ασθενών στην ομάδα της αλιροκουμάμπης (15,9%) διέκοψαν τη θεραπεία της μελέτης εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβαμάτων στο μυοσκελετικό σύστημα σε σύγκριση με την ομάδα της ατορβαστατίνης (22,2%). Στις πέντε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο δοκιμές σε ασθενείς που ελάμβαναν μία στατίνη στη μέγιστη ανεκτή δόση (n=3.752), το ποσοστό διακοπής εξαιτίας ανεπιθύμητων συμβαμάτων στο μυοσκελετικό σύστημα ήταν 0,4% στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και 0,5% στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου.

Μελέτη MONO

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εζετιμίμπη, διάρκειας 24 εβδομάδων μελέτη περιελάμβανε 103 ασθενείς με μέτριο ΚΑ κίνδυνο, οι οποίοι δεν ελάμβαναν στατίνες ή άλλες θεραπείες τροποποίησης των λιπιδίων και είχαν αρχική τιμή LDL-C μεταξύ 2,59 mmol/L (100 mg/dL) και 4,91 mmol/L (190 mg/dL). Οι ασθενείς ελάμβαναν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg κάθε 2 εβδομάδες, είτε εζετιμίμπη 10 mg μία φορά την ημέρα. Την εβδομάδα 12 πραγματοποιήθηκε αύξηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 150 mg κάθε 2 εβδομάδες στους ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL). Την εβδομάδα 24, η μέση θεραπευτική διαφορά από την εζετιμίμπη στην ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη της μελέτης ήταν -31,6% (95% CI: -40,2%, -23,0%, p: ˂0,0001). Για τα αναλυτικά αποτελέσματα ανατρέξτε στον Πίνακα 2. Την εβδομάδα 12 (πριν από την αύξηση της δόσης), το 57,7% των ασθενών πέτυχαν επίπεδα LDL-C <1,81 mmol/L (˂70 mg/dL) σε σύγκριση με το 0% των ασθενών στην ομάδα της εζετιμίμπης. Η δόση αυξήθηκε στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες σε 14 (30,4%) ασθενείς που έλαβαν θεραπεία πέρα από τις 12 εβδομάδες. Στην υποομάδα των ασθενών στους οποίους αυξήθηκε η δόση την εβδομάδα 12, επιτεύχθηκε επιπλέον μέση μείωση της LDL-C κατά 1,4% την εβδομάδα 24. Η διαφορά έναντι της εζετιμίμπης ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για την LDL-C, την ολική χοληστερόλη, τη μη-HDL-C και την Apo B.

Πίνακας 2: Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης στην LDL-C και άλλα λιπίδια/ άλλες λιποπρωτεΐνες σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες και ελεγχόμενες με εζετιμίμπη μελέτες- Δοσολογικό σχήμα 75 mg ή/και 150 mg Q2W

Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης σε ελεγχόμενες με εικονικό φάρμακο μελέτες με ασθενείς υπό βασική θεραπεία με στατίνη

Μελέτη	Αριθμός ασθενών	Μέσο αρχικό επίπεδο LDL-C σε mmol/L (mg/dL)	Εβδομάδα 12 LDL-C (ITT)	Εβδομάδα 12 LDL-C (υπό θεραπεία)	Εβδομάδα 24 LDL-C (ITT)	Εβδομάδα 24 LDL-C (υπό θεραπεία)	Μη HDL-C	Apo B	Ολική-C	Lp(α)	TG	HDL-C	Apo A-1
LONG TERM
Εικονικό Φάρμ.	780	3,16 (122,0)	5,4	5,3	1,1	1,7	4,0	1,9	4,3	7,4	-0,3	7,4	5,5
Αλιροκουμάμπη	1530		-63,3	-64,2	-61,0γ	-62,8	-51,6	-37,8	-29,3	-42,8	-8,5	4,0	4,2
FHI και FHII
Εικονικό Φάρμ.	244	3,18 (122,8)	-6,6	-6,6	-6,6	-6,6	-8,7	-4,8	-8,7	-1,9	-0,4	1,2	-0,9
Αλιροκουμάμπη	488		-43,6	-44,0	-48,8δ	-49,3	-39,0	-31,2	-23,5	-41,7	-4,3	7,8	-6,2
High FH (N=106)
Εικονικό Φάρμ.	35	5,21 (201,0)	0,8	0,7	-2,3	-0,8	-2,9	-2,5	-3,8	-5,9	-1,9	3,9	2,0
Αλιροκουμάμπη	71		-46,9	-46,9	-45,7ε	-45,5	-39,1	-33,2	-27,9	-36,7	-15,6	7,5	5,6
COMBO I (N=311)
Εικονικό Φάρμ.	106	2,71 (104,6)	0,7	1,2	-0,3	-3,7	1,8	-0,6	1,2	-8,5	4,3	0,2	-0,4
Αλιροκουμάμπη	205		-48,2στ	-50,7	-41,9	-39,0	-33,2	-20,5	-10,5	-26,9	-4,8	7,5	-1,6

Μέση ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη της μελέτης σε ελεγχόμενες με εζετιμίμπη μελέτες

Μελέτη	Αριθμός ασθενών	Μέσο αρχικό επίπεδο LDL-C σε mmol/L (mg/dL)	Εβδομάδα 12 LDL-C (ITT)	Εβδομάδα 12 LDL-C (υπό θεραπεία)	Εβδομάδα 24 LDL-C (ITT)	Εβδομάδα 24 LDL-C (υπό θεραπεία)	Non HDL-C	Apo B	Ολική-C	Lp(α)	TG	HDL-C	Apo A-1
Με βασική θεραπεία με στατίνη
COMBO II (N=707)
Εζετιμίμπη	240	2,71 (104,5)	-21,8	-22,7	-20,7	-21,8	-19,2	-18,3	-14,6	-6,1	-12,8	0,5	-1,3
Αλιροκουμάμπη	467	2,81 (108,3)	-51,2	-52,4	-50,6ζ	-52,4	-42,1	-40,7	-29,3	-27,8	-13,0	8,6	5,0
Χωρίς βασική θεραπεία με στατίνη
ALTERNATIVE (N=248)
Εζετιμίμπη	122	5,03 (194,2)	-15,6	-18,0	-14,6	-17,1	-14,6	-11,2	-10,9	-7,3	-3,6	6,8	2,9
Αλιροκουμάμπη	126	5,0 (191,1)	-47,0	-51,2	-45,0η	-52,2	-40,2	-36,3	-31,8	-25,9	-9,3	7,7	4,8
MONO (N=103)
Εζετιμίμπη	51	3,58 (138,3)	-19,6	-20,4	-15,6	-17,2	-15,1	-11,0	-10,9	-12,3	-10,8	1,6	-0,6
Αλιροκουμάμπη	52	3,65 (141,1)	-48,1	-53,2	-47,2θ	-54,1	-40,6	-36,7	-29,6	-16,7	-11,9	6,0	4,7

α Ανάλυση του πληθυσμού με πρόθεση για θεραπεία (ITT), περιλαμβάνει όλα τα δεδομένα για τα λιπίδια από ολόκληρη τη διάρκεια της μελέτης, ανεξάρτητα από τη συμμόρφωση με τη θεραπεία της μελέτης. β Ανάλυση υπό θεραπεία - ανάλυση που περιορίζεται στη χρονική περίοδο κατά την οποία οι ασθενείς πράγματι ελάμβαναν θεραπεία. γ -1,92 mmol/L (-74,2 mg/dL), δ -1,84 mmol/L (-71,1 mg/dL), ε -2,35 mmol/L (-90,8 mg/dL), στ -1,30 mmol/L (-50,3 mg/dL), ζ -1,44 mmol/L (-55,4 mg/dL), η -2,18 mmol/L (-84,2 mg/dL), θ -1,73 mmol/L (-66,9 mg/dL)

Δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες (Q4W)

Μελέτη CHOICE I

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 48 εβδομάδων περιλάμβανε 540 ασθενείς σε μία μέγιστη ανεκτή δόση στατίνης, με ή χωρίς άλλη θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων (308 στην ομάδα της αλιροκουμάμπης 300 mg Q4W, 76 στην ομάδα της αλιροκουμάμπης 75 mg Q2W και 156 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου) και 252 ασθενείς που δεν έλαβαν θεραπεία με μια στατίνη (144 στην ομάδα της αλιροκουμάμπης 300 mg Q4W, 37 στην ομάδα της αλιροκουμάμπης 75 mg Q2W και 71 στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου). Οι ασθενείς έλαβαν είτε αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W, αλιροκουμάμπη 75 mg Q2W ή εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα στην ήδη υπάρχουσα θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων (θεραπεία με στατίνη, χωρίς στατίνη ή μόνο με δίαιτα). Οι ασθενείς στην ομάδα θεραπείας με αλιροκουμάμπη 300 mg κάθε 4 εβδομάδες έλαβαν εναλλάξ ενέσεις εικονικού φαρμάκου ώστε να διατηρηθεί το τυφλό της μελέτης ως προς τη συχνότητα των ενέσεων. Συνολικά 71,6% των ασθενών κατηγοριοποιήθηκαν σε υψηλό έως πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο και εκτός στόχου τους ως προς την LDL-C. Η προσαρμογή της δόσης στις ομάδες της αλιροκουμάμπης στα 150 mg Q2W πραγματοποιήθηκε στην εβδομάδα 12 σε ασθενείς με LDL-C ≥1,81 mmol/L (≥70 mg/dL) ή ≥2,59 mmol/L (≥100 mg/dL), ανάλογα με το επίπεδο του καρδιαγγειακού τους κινδύνου, ή σε ασθενείς που δεν είχαν τουλάχιστον μια μείωση 30% στην LDL-C από την αρχική επίσκεψη.

Στην κοόρτη των ασθενών με ιστορικό θεραπείας με στατίνη, η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 2,91 mmol/L (112,7 mg/dL). Την εβδομάδα 12 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W ήταν -55,3% σε σύγκριση με +1,1% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 (πριν την προσαρμογή της δόσης), 77,3% των ασθενών που έλαβαν θεραπεία με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W εμφάνισε LDL-C <1,81 mmol/L (<70 mg/dL) σε σύγκριση με το 9,3% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 24 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W/ 150 mg Q2W ήταν -58,8% σε σύγκριση με -0,1% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24 η μέση διαφορά για την αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W / 150 mg Q2W από το εικονικό φάρμακο στην επί τοις εκατό αλλαγή της LDL-C από την αρχική επίσκεψη ήταν -58,7% (97.5% CI: -65.0%, -52.4%; p-value: ˂ 0.0001). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 12 εβδομάδες η δόση προσαρμόστηκε στα 150 mg Q2W σε 56 (19,3%) από τους 290 ασθενείς που ήταν στο σκέλος της αλιροκουμάμπης 300 mg Q4W. Μεταξύ της υποομάδας των ασθενών με προσαρμοσμένη δόση στα 150 mg Q2W την εβδομάδα 12, πραγματοποιήθηκε μία επιπλέον μείωση 25,4% στην LDL-C στην εβδομάδα 24. Σε ασθενείς που ξεκίνησαν θεραπεία με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W των οποίων η δόση δεν προσαρμόστηκε στα 150 mg Q2W (80,7% των pts.), η μέση ποσοστιαία μεταβολή στην υπολογισμένη LDL-C από την αρχική επίσκεψη ήταν -63,4% την εβδομάδα 12 και -62,0% την εβδομάδα 24.

Στην κοόρτη των ασθενών που δεν έλαβαν θεραπεία με κάποια συγχορηγούμενη στατίνη, η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 3,67 mmol/L (142,1 mg/dL). Την εβδομάδα 12, η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W ήταν -58,4% σε σύγκριση με +0,3% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 12 (πριν από την προσαρμογή της δόσης), 65,2% των ασθενών υπό θεραπεία με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W εμφάνισε LDL-C <1,81 mmol/L (<70 mg/dL) σε σύγκριση με 2,8% των ασθενών στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου. Την εβδομάδα 24 η μέση επί τοις εκατό αλλαγή στην LDL-C (ανάλυση ΙΤΤ) από την αρχική επίσκεψη με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W/ 150 mg Q2W ήταν -52,7% σε σύγκριση με -0,3% για το εικονικό φάρμακο. Την εβδομάδα 24 η μέση διαφορά θεραπείας για την αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W / 150 mg Q2W από το εικονικό φάρμακο στην επί τοις εκατό αλλαγή της LDL-C από την αρχική επίσκεψη ήταν -52,4% (97.5% CI: -59,8%, -45,0%; p-value: ˂0.0001). Σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για περισσότερο από 12 εβδομάδες η δόση προσαρμόστηκε στα 150 mg Q2W σε 19 (14,7%) από τους 129 ασθενείς που ήταν στο σκέλος της αλιροκουμάμπης 300 mg Q4W. Μεταξύ της υποομάδας των ασθενών με προσαρμοσμένη δόση στα 150 mg Q2W την εβδομάδα 12, πραγματοποιήθηκε μια επιπλέον μείωση 7,3% στην LDL-C στην εβδομάδα 24.

Και στις δύο κοορτές η διαφορά σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο ήταν στατιστικά σημαντική την εβδομάδα 24 για όλες τις λιπιδαιμικές παραμέτρους εκτός από την Apo A-1 στην υποομάδα των ασθενών με ιστορικό θεραπείας με στατίνη. Οι μέσες μειώσεις της LDL-C από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 21-24 ήταν ένα συν-πρωτεύον τελικό σημείο της μελέτης. Σημαντικά μεγαλύτερες μειώσεις της μέσης τιμής της LDL-C από την αρχική επίσκεψη έως την εβδομάδα 21-24 παρατηρήθηκαν με αλιροκουμάμπη 300 mg Q4W/150 mg Q2W έναντι εικονικού φαρμάκου σε ασθενείς που δεν λάμβαναν (-56,9% έναντι -1,6%) και λάμβαναν στατίνη (-65,8% έναντι -0,8%). Συνολικά, οι περισσότεροι ασθενείς (344/419, 82,1%) που ξεκίνησαν με το δοσολογικό σχήμα των 300 mg Q4W πέτυχαν τους καθορισμένους από τη μελέτη στόχους LDL-C την Εβδομάδα 8 και δεν χρειάστηκαν προσαρμογή της δόσης την Εβδομάδα 12. Η LDL-C μειώθηκε κατά 60,5%-71,9% στις Εβδομάδες 20-24 σε ασθενείς με το δοσολογικό σχήμα των 300 mg Q4W και 57,2%-63,0% σε ασθενείς με προσαρμογή της δόσης από 300 mg Q4W σε 150 mg Q2W.

Μελέτη SYDNEY

Μια πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, ανοιχτή, μελέτη 16 εβδομάδων για τη χρηστικότητα μιας προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας των 2 mL αλιροκουμάμπης. Αποτελούνταν από 2 παράλληλους βραχίονες (μια φορά το μήνα εφάπαξ προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 2 mL [1 x 300 mg] και 2 ξεχωριστές ενέσεις των 150 mg μέσω προγεμισμένης συσκευής τύπου πένας του 1 mL [2 x 150 mg]). Η μελέτη περιελάμβανε 69 ασθενείς με υψηλό ή πολύ υψηλό καρδιαγγειακό κίνδυνο με υπερχοληστερολαιμία που δεν ελέγχεται επαρκώς με τη θεραπεία τροποποίησης λιπιδίων τους (αρχική τιμή LDL-C ≥1,81 mmol/L [≥70 mg/dL]). Οι μειώσεις της μέσης τιμής της LDL-C από την αρχική τιμή την εβδομάδα 4 ήταν 66,2% με μία φορά το μήνα εφάπαξ προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας των 2 mL και 51,2% με την προγεμισμένη συσκευή τύπου πένας του 1 mL. Μετά την προσαρμογή για διαφορές στο φύλο μεταξύ των ομάδων, οι μειώσεις της μέσης τιμής της LDL-C ήταν 63,5% και 53,9%, αντίστοιχα. Η μείωση της LDL-C παρέμεινε για 16 εβδομάδες.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια στην πρόληψη των καρδιαγγειακών συμβαμάτων

Μελέτη ODYSSEY OUTCOMES

Μία πολυκεντρική, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη που περιλάμβανε 18,924 ενήλικες ασθενείς (9,462 σε αλιροκουμάμπη, 9,462 σε placebo) με παρακολούθηση έως 5 χρόνια. Οι ασθενείς είχαν υποστεί οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ACS) 4 με 52 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση και έλαβαν εντατικό θεραπευτικό σχήμα τροποποίησης των λιπιδίων (LMT) με υψηλής ισχύος στατίνες (ορίζεται ως ατορβαστατίνη 40 ή 80 mg ή ροσουβαστατίνη 20 ή 40 mg) ή με τη μέγιστη ανεκτή δόση αυτών των στατινών, με ή χωρίς άλλες LMT. Οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε αναλογία 1:1 για να λάβουν είτε αλιροκουμάμπη 75 mg μία φορά κάθε δύο εβδομάδες (Q2W) ή εικονικό φάρμακο (placebo) Q2W. Στο μήνα 2 εάν χρειαζόταν να γίνει επισπρόσθετη μείωση στην τιμή της LDL-C με βάση προκαθορισμένα κριτήρια για την LDL-C (LDL-C ≥1,29 mmol/L ή ≥50 mg/dL) η δόση της αλιροκουμάμπης ρυθμίστηκε στα 150 mg Q2W. Σε ασθενείς που είχαν προσαρμόσει τη δόση τους στα 150 mg Q2W και που είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C κάτω από 0,65 mmol/L (25 mg/dL), πραγματοποιήθηκε προς τα κάτω τιτλοποίηση από τα 150 mg Q2W στα 75 mg Q2W. Οι ασθενείς σε 75 mg Q2W που είχαν δύο συνεχόμενες τιμές LDL-C κάτω των 0,39 mmol/L (15 mg/dL) άλλαξαν σε placebo με τυφλό τρόπο. Κατά προσέγγιση σε 2,615 (27,7%) από τους 9,451 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αλιροκουμάμπη χρειάστηκε να γίνει προσαρμογή δόσης στα 150 mg Q2W. Από αυτούς τους 2,615 ασθενείς, οι 805 (30,8%) τιτλοποιήθηκαν προς τα κάτω στα 75 mg Q2W. Συνολικά 730 (7,7%) από τους 9,451 ασθενείς άλλαξαν σε placebo. Συνολικά 99,5% των ασθενών παρακολουθήθηκαν ως προς την επιβίωση μέχρι το τέλος της μελέτης. Η μέση διάρκεια παρακολούθησης ήταν 33 μήνες.

Το συμβάν ACS δείκτη (index ACS event) ήταν το έμφραγμα του μυοκαρδίου στο 83,2% των ασθενών (34,6% STEMI, 48,6% NSTEMI) και επεισόδιο ασταθούς στηθάγχης στο 16,8% των ασθενών. Οι περισσότεροι ασθενείς (88,8%) λάμβαναν κατά την τυχαιοποίηση θεραπεία με στατίνη υψηλής ισχύος με ή χωρίς άλλες τροποποιητικές θεραπείες λιπιδίων (LMT). Η μέση τιμή της LDL-C στην αρχική επίσκεψη ήταν 2,39 mmol/L (92,4 mg/dL).

Η αλιροκουμάμπη μείωσε σημαντικά τον κίνδυνο για το κύριο σύνθετο τελικό σημείο, του χρόνου της πρώτης εμφάνισης Μείζονων Ανεπιθύμητων Καρδειαγγειακών Συμβαμάτων (MACE-plus) που περιλαμβάνουν τον θάνατο λόγω στεφανιαίας νόσου (CHD), το μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI), το θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό ή την ασταθή στηθάγχη (UA) που απαιτεί νοσηλεία (HR 0.85, 95% CI: 0.78, 0.93; τιμή p=0.0003). Η Αλιροκουμάμπη επίσης μείωσε σημαντικά τα ακόλουθα σύνθετα τελικά σημεία: κίνδυνος για στεφανιαία νόσο (CHD), μείζον σύμβαμα στεφανιαίας νόσου, καρδιαγγειακό σύμβαμα και το σύνθετο θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό. Παρατηρήθηκε επίσης μείωση της θνητότητας οποιασδήποτε αιτιολογίας με ονομαστική στατιστική σημαντικότητα με βάση τον ιεραρχικό έλεγχο (HR 0.85, 95% CI: 0.73, 0.98). Τα αποτελέσματα παρουσιάζονται στον πίνακα 3.

Πίνακας 3: Αποτελεσματικότητα της αλιροκουμάμπης στην ODYSSEY OUTCOMES (συνολικός πληθυσμός)

Τελικό Σημείο	Αλιροκουμάμπη N=9,462 n (%)	Placebo N=9,462 n (%)	Αναλογία κινδύνου (95% CI)	Τιμή-p
Κύριο Καταληκτικό σημείο (MACE-plus)a	903 (9.5%)	1052 (11.1%)	0.85 (0.78, 0.93)	0.0003
Θάνατος από στεφανιαία νόσο (CHD)	205 (2.2%)	222 (2.3%)	0.92 (0.76, 1.11)	0.38
Μη θανατηφόρο ΜΙ	626 (6.6%)	722 (7.6%)	0.86 (0.77, 0.96)	0.006f
Ισχαιμικό εγκεφαλικό	111 (1.2%)	152 (1.6%)	0.73 (0.57, 0.93)	0.01f
Ασταθής στηθάγχηb	37 (0.4%)	60 (0.6%)	0.61 (0.41, 0.92)	0.02f
Δευτερεύνοντα τελικά σημεία
Συμβάν CHDc	1199 (12.7%)	1349 (14.3%)	0.88 (0.81, 0.95)	0.0013
Μείζον συμβάν CHDd	793 (8.4%)	899 (9.5%)	0.88 (0.80, 0.96)	0.0060
Καρδιαγγειακό συμβάνe	1301 (13.7%)	1474 (15.6%)	0.87 (0.81, 0.94)	0.0003
Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας, μη θανατηφόρο MI, μη θανατηφόρο ισχαιμικό ΑΕΕ	973 (10.3%)	1126 (11.9%)	0.86 (0.79, 0.93)	0.0003
Θάνατος από CHD	205 (2.2%)	222 (2.3%)	0.92 (0.76, 1.11)	0.3824
Καρδιαγγειακός θάνατος	240 (2.5%)	271 (2.9%)	0.88 (0.74, 1.05)	0.1528
Θνητότητα οποιασδήποτε αιτιολογίας	334 (3.5%)	392 (4.1%)	0.85 (0.73, 0.98)	0.0261f

Ευννοεί την Αλιροκουμάμπη Ευννοεί το Placebo

a MACE-plus που ορίζεται ως ένα σύνθετο από: θάνατο λόγω στεφανιαίας νόσου (CHD), μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI), θανατηφόρο και μη θανατηφόρο ισχαιμικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο (ΑΕΕ), ή ασταθή στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία. b Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία. c Συμβάν στεφανιαίας νόσου που ορίζεται ως μείζον συμβάν στεφανιαίας νόσουd, ασταθής στηθάγχη που απαιτεί νοσηλεία, διαδικασία στεφανιαίας επαναγγείωσης λόγω ισχαιμίας. d Μείζον CHD συμβάν που ορίζεται ως: θάνατος λόγω CHD, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου. e Καρδιαγγειακό σύμβαμα που ορίζεται ως: καρδιαγγειακός θάνατος, οποιοδήποτε μη θανατηφόρο CHD συμβάν, και μη θανατηφόρο ισχαιμικό εγκεφαλικό. f Ονομαστική σημαντικότητα.

Η Kaplan-Meier που μελετά την αθροιστική επίπτωση του κύριου καταληκτικού σημείου για τον συνολικό αριθμό ασθενών μέσα στο χρόνο παρουσιάζεται στην εικόνα 1. Εικόνα 1 Κύριο σύνθετο καταληκτικό σημείο σε 4 χρόνια στη μελέτη ODYSSEY OUTCOMES

Συνολικός πληθυσμός

Νευρογνωστική λειτουργία

Μια τυχαιοποιημένη, διπλά τυφλή, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη 96 εβδομάδων αξιολόγησε την επίδραση της αλιροκουμάμπης στη νευρογνωστική λειτουργία μετά από 96 εβδομάδες θεραπείας (~2 χρόνια) σε ασθενείς με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH) ή μη οικογενή υπερχοληστερολαιμία υψηλού ή πολύ υψηλού καρδιαγγειακού κινδύνου. Η νευρογνωστική λειτουργία αξιολογήθηκε χρησιμοποιώντας τη δοκιμασία Cambridge Neuropsychological Test Automated Battery (CANTAB). Συνολικά 2171 ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν, 1087 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με αλιροκουμάμπη 75 mg και/ή 150 mg κάθε 2 εβδομάδες και 1084 ασθενείς έλαβαν θεραπεία με εικονικό φάρμακο. Η πλειονότητα (>80%) των ασθενών σε κάθε ομάδα ολοκλήρωσε την διπλή-τυφλή περίοδο θεραπείας 96 εβδομάδων. Κατά τη διάρκεια των 96 εβδομάδων θεραπείας, η αλιροκουμάμπη δεν έδειξε να έχει καμία επίδραση στη νευρογνωστική λειτουργία. Το ποσοστό των ασθενών που παρουσίασαν νευρογνωστικές διαταραχές ήταν χαμηλό στις ομάδες θεραπείας με αλιροκουμάμπη (1,3%) και συγκρίσιμο με το εικονικό φάρμακο (1,7%). Δεν υπήρξαν ανησυχίες ως προς την ασφάλεια που να σχετίζονται με τη νευρογνωστική λειτουργία σε ασθενείς που έλαβαν θεραπεία με αλιροκουμάμπη και οι οποίοι εμφάνισαν είτε 2 διαδοχικές τιμές LDL-C <0,65 mmol/L (<25 mg/dL) είτε <0,39 mmol/L (<15 mg/dL) κατά την περίοδο της θεραπείας.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Θεραπεία της ομόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HoFH) σε παιδιατρικούς ασθενείς

Πραγματοποιήθηκε μία ανοιχτή μελέτη 48 εβδομάδων για την αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας της αλιροκουμάμπης 75mg Q2W (εάν το σωματικό βάρος (ΣΒ)<50kg) ή 150 mg Q2W (εάν ΣΒ≥ 50 kg) σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 8 έως 17 ετών) με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία επιπρόσθετα των υποκείμενων θεραπειών. Οι ασθενείς έλαβαν αλιροκουμάμπη 75 ή 150 mg Q2W χωρίς προσαρμογή στη δόση έως την εβδομάδα 12. Η μέση LDL-C έναρξης ήταν 9.6 mmol/L (373 mg/dL). Η μέση ποσοστιαία αλλαγή στην LDL-C από την έναρξη έως την εβδομάδα 12 ήταν -4.1% (95% CI: -23.1% to 14.9%) στον Πληθυσμό ITT (Ν=18) και σχετιζόταν με μία υψηλή ποικιλία στην ανταπόκριση αναφορικά με τη μείωση στην LDL-C. Αυτοί που ανταποκρίθηκαν επιτυγχάνοντας ≥15% μείωση από την έναρξη στις εβδομάδες 12,24 και 48 ήταν 50%, 50% και 39% αντίστοιχα.

Θεραπεία της ετερόζυγης οικογενούς υπερχοληστερολαιμίας (HeFH) σε παιδιατρικούς ασθενείς

Η αποτελεσματικότητα και η ασφάλεια της αλιροκουμάμπης αξιολογήθηκαν σε 153 ασθενείς ηλικίας 8 - ≤17 ετών με HeFH σε μία Φάσης 3 πολυκεντρική μελέτη. Αυτή η μελέτη περιελάμβανε μία περίοδο τυχαιοποιημένης, διπλά τυφλής (DB) θεραπείας διάρκειας 24 εβδομάδων κατά την οποία οι ασθενείς έλαβαν εικονικό φάρμακο ή αλιροκουμάμπη. Στη συνέχεια ακολούθησε περίοδος ανοικτής θεραπείας (OL) με αλιροκουμάμπη διάρκειας 80 εβδομάδων. Οι ασθενείς έπρεπε να ακολουθούν δίαιτα χαμηλή σε λιπαρά και να λαμβάνουν βασική υπολιπιδαιμική θεραπεία. Οι ενταγμένοι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν με αναλογία 2:1 για να λάβουν σχήμα αλιροκουμάμπης Q2W ή Q4W και εικονικό φάρμακο. Στο δοσολογικό σχήμα Q4W, 79 ασθενείς έλαβαν δόση 150 mg για σωματικό βάρος (BW) <50 kg ή 300 mg για BW ≥50 kg. Προς τα πάνω τιτλοποίηση της δόσης της αλιροκουμάμπης σε 75 mg Q2W για BW <50 kg ή 150 mg Q2W για BW ≥50 kg πραγματοποιήθηκε την εβδομάδα 12 στους ασθενείς με LDL-C ≥2,84 mmol/L (≥110 mg/dl).

Περίοδος διπλά τυφλής θεραπείας:

Το πρωτεύον καταληκτικό σημείο της αποτελεσματικότητας σε αυτή τη μελέτη ήταν η ποσοστιαία μεταβολή στην LDL-C από την έναρξη της μελέτης έως την εβδομάδα 24. Πιο αναλυτικά δεδομένα παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Οι μέσες απόλυτες τιμές της LDL-C την εβδομάδα 24 ήταν 2,847 mmol/L (110,09 mg/dL) στην ομάδα της αλιροκουμάμπης και 4,177 mmol/L (161,52 mg/dL) στην ομάδα του εικονικού φαρμάκου στην κοόρτη Q4W. Μειώσεις της LDL-C παρατηρήθηκαν κατά την πρώτη εκτίμηση μετά την έναρξη της μελέτης την εβδομάδα 8 και διατηρήθηκαν κατά τη διάρκεια των 24 εβδομάδων της περιόδου της διπλά τυφλής θεραπείας.

Πίνακας 4: Επιδράσεις της θεραπείας με αλιροκουμάμπη και εικονικό φάρμακο σε παιδιατρικούς ασθενείς με HeFH

	Δοσολογικό σχήμα Q4W
	Εικονικό φάρμακο Ν=27
LDL-C	-4,4
Μη HDL-C	-3,7
TC	-3,6
Apo B	-3,6

LDL-C = χοληστερόλη της λιποπρωτεΐνης χαμηλής πυκνότητας, HDL-C = χοληστερόλη της λιποπρωτεΐνης υψηλής πυκνότητας, TC = ολική χοληστερόλη, ApoB = απολιποπρωτεΐνη B. Όλες οι προσαρμοσμένες τιμές p <0,0001.

Περίοδος ανοικτής θεραπείας:

Συνολικά 74 ασθενείς από την κοόρτη Q4W συμμετείχαν σε μία ανοικτή μελέτη μονού σκέλους διάρκειας 80 εβδομάδων. Η αρχική δόση ήταν η δόση της αλιροκουμάμπης που είχε επιλεχθεί για τη διπλά τυφλή περίοδο, σύμφωνα με το σωματικό βάρος και το δοσολογικό σχήμα. Η δόση μπορούσε να τιτλοποιηθεί προς τα πάνω και προς τα κάτω από τους ερευνητές με βάση την ιατρική τους εκτίμηση. Η μέση (SE) ποσοστιαία μεταβολή της LDL-C από την έναρξη (τυχαιοποίηση στη διπλά τυφλή περίοδο) ήταν -23,4% (4,7) την εβδομάδα 104. Η μέση (SE) ποσοστιαία μεταβολή από την έναρξη έως την εβδομάδα 104 σε άλλα καταληκτικά σημεία λιπιδίων ήταν: -21,5% (26,2) μη HDL-C, -17,8% (21,7) ApoB, -17,4% (19,9) TC.

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες

Απορρόφηση

Ύστερα από υποδόρια χορήγηση 50 mg έως 300 mg αλιροκουμάμπης, οι διάμεσοι χρόνοι έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 3-7 ημέρες.

Η φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης ύστερα από εφάπαξ υποδόρια χορήγηση 75 mg στην κοιλιακή χώρα, το άνω μέρος του βραχίονα ή το μηρό ήταν παρόμοια.

Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της αλιροκουμάμπης ύστερα από υποδόρια χορήγηση ήταν περίπου 85% όπως προσδιορίστηκε με φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού. Η μηνιαία έκθεση σε θεραπεία με 300 mg κάθε 4 εβδομάδες ήταν παρόμοια με αυτήν των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Οι διακυμάνσεις ανάμεσα σε Cmax και Ctrough ήταν συχνότερες για το δοσολογικό σχήμα κάθε 4 εβδομάδες. Σταθεροποιημένη κατάσταση επιτεύχθηκε μετά από 2 έως 3 δόσεις, με λόγο συσσώρευσης μέχρι ένα μέγιστο περίπου το διπλάσιο.

Κατανομή

Ύστερα από ενδοφλέβια χορήγηση, ο όγκος κατανομής ήταν περίπου 0,04 έως 0,05 L/kg, υποδεικνύοντας ότι η αλιροκουμάμπη κατανέμεται κυρίως στο κυκλοφορικό σύστημα.

Βιομετασχηματισμός

Λόγω του ότι η αλιροκουμάμπη είναι μία πρωτεΐνη, δεν έχουν διεξαχθεί ειδικές μελέτες για το μεταβολισμό. Η αλιροκουμάμπη είναι αναμενόμενο ότι αποδομείται σε μικρά πεπτίδια και επιμέρους αμινοξέα.

Αποβολή

Οι φάσεις αποβολής της αλιροκουμάμπης που παρατηρήθηκαν είναι δύο. Σε χαμηλές συγκεντρώσεις, η αποβολή λαμβάνει κυρίως χώρα μέσω της κορεσμένης σύνδεσης με το στόχο (PCSK9), ενώ σε υψηλότερες συγκεντρώσεις η αποβολή της αλιροκουμάμπης συντελείται σε μεγάλο βαθμό μέσω μίας μη κορεσμένης πρωτεολυτικής οδού.

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η διάμεση φαινομενική ημίσεια ζωή της αλιροκουμάμπης σε σταθεροποιημένη κατάσταση ήταν 17 έως 20 ημέρες σε ασθενείς που έλαβαν την αλιροκουμάμπη ως μονοθεραπεία σε υποδορίως χορηγούμενες δόσεις των 75 mg κάθε 2 εβδομάδες ή των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες. Κατά τη συγχορήγηση με μία στατίνη, η διάμεση φαινομενική ημίσεια ζωή της αλιροκουμάμπης ήταν 12 ημέρες.

Γραμμικότητα/μη-γραμμικότητα

Μια ελαφρώς μεγαλύτερη αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεων της αλιροκουμάμπης σε σύγκριση με την ευθέως ανάλογη αύξηση της δόσης παρατηρήθηκε. Υπήρξε αύξηση των συνολικών συγκεντρώσεων της αλιροκουμάμπης κατά 2,1 έως 2,7 φορές για μία αύξηση της δόσης κατά δύο 2 φορές, από τα 75 mg στα 150 mg κάθε 2 εβδομάδες.

Ειδικοί πληθυσμοί

Ηλικιωμένοι

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η ηλικία σχετιζόταν με μία μικρή διαφορά στην έκθεση στην αλιροκουμάμπη σε σταθεροποιημένη κατάσταση, χωρίς να επηρεάζεται η αποτελεσματικότητα ή η ασφάλεια.

Φύλο

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, το φύλο δεν έχει καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης.

Φυλή

Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική ανάλυση του πληθυσμού, η φυλή δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης. Ύστερα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσεων αλιροκουμάμπης των 100 mg έως 300 mg, δεν παρατηρήθηκε ουσιαστική διαφορά ως προς την έκθεση ανάμεσα σε υγιή άτομα Ιαπωνικής και Καυκάσιας καταγωγής.

Σωματικό βάρος

Το σωματικό βάρος προσδιορίστηκε ότι είναι μία από τις σημαντικές συμμεταβλητές του τελικού μοντέλου φαρμακοκινητικής πληθυσμού, που επηρεάζουν τη φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης. Η έκθεση στην αλιροκουμάμπη (AUC0-14d) σε σταθεροποιημένη κατάσταση τόσο στο δοσολογικό σχήμα των 75 όσο και των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ήταν μειωμένη κατά 29% και 36% σε ασθενείς που ζύγιζαν πάνω από 100 kg σε σύγκριση με ασθενείς που ζύγιζαν μεταξύ 50 kg και 100 kg. Αυτό δεν μεταφράστηκε σε κλινικά σημαντική διαφορά ως προς τη μείωση της LDL-C.

Ηπατική δυσλειτουργία

Σε μία μελέτη Φάσης 1, ύστερα από υποδόρια χορήγηση εφάπαξ δόσης των 75 mg, τα προφίλ φαρμακοκινητικής της αλιροκουμάμπης σε άτομα με ήπια και μέτρια ηπατική δυσλειτουργία ήταν παρόμοια με εκείνα των ατόμων με φυσιολογική ηπατική λειτουργία. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς τα μονοκλωνικά αντισώματα είναι γνωστό ότι δεν αποβάλλονται μέσω της νεφρικής οδού, η νεφρική λειτουργία δεν αναμένεται να επηρεάζει τη φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης. Φαρμακοκινητικές αναλύσεις του πληθυσμού έδειξαν ότι η έκθεση στην αλιροκουμάμπη (AUC0-14d) σε σταθεροποιημένη κατάσταση στα δοσολογικά σχήματα τόσο των 75 όσο και των 150 mg κάθε 2 εβδομάδες ήταν αυξημένη κατά 22%-35% και 49%-50% σε ασθενείς με ήπια και μέτρια νεφρική δυσλειτουργία, αντίστοιχα, σε σύγκριση με τους ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Οι κατανομές του σωματικού βάρους και της ηλικίας, δύο συμμεταβλητών που επηρεάζουν την έκθεση στην αλιροκουμάμπη, ήταν διαφορετικές στις επιμέρους κατηγορίες της νεφρικής λειτουργίας, γεγονός που, κατά πάσα πιθανότητα, εξηγεί τις παρατηρούμενες διαφορές στη φαρμακοκινητική. Υπάρχουν περιορισμένα διαθέσιμα δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία∙ σε αυτούς τους ασθενείς, η έκθεση σε αλιροκουμάμπη ήταν περίπου 2 φορές υψηλότερη σε σύγκριση με άτομα με φυσιολογική νεφρική λειτουργία.

Παιδιατρικός πληθυσμός

Η φαρμακοκινητική του Αλιροκουμάμπη αξιολογήθηκε σε 140 παιδιατρικούς ασθενείς ηλικίας 8 έως 17 ετών με ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία (HeFH). Η μέση Ctrough σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθηκε την Εβδομάδα 8 ή πριν από αυτήν (πρώτη δειγματοληψία για ανάλυση PK κατά τη διάρκεια της επαναλαμβανόμενης χορήγησης δόσεων) με το συνιστώμενο δοσολογικό σχήμα (βλ. Δοσολογία).

Υπάρχουν περιορισμένα φαρμακοκινητικά δεδομένα διαθέσιμα σε 18 παιδιατρικούς ασθενείς (ηλικίας 8 έως 17 ετών) με ομόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία. Οι μέσες συγκετρώσεις Ctrough αλιροκουμάμπης σε σταθερή κατάσταση επιτεύχθησαν στην ή πριν από την Εβδομάδα 12 και στις δύο ομάδες με alirocumb 75mg Q2W και 150mg Q2W. Δεν έχουν πραγματοποιηθεί μελέτες με αλιροκουμάμπη σε παιδιατρικούς ασθενείς κάτω των 8 ετών (βλ. Φαρμακοδυναμικές).

Φαρμακοκινητική(ές)/φαρμακοδυναμική(ές) σχέση(εις)

Η φαρμακοδυναμική δράση της αλιροκουμάμπης όσον αφορά τη μείωση της LDL-C είναι έμμεση και διαμεσολαβείται από τη σύνδεση με την PCSK9. Παρατηρείται μία εξαρτώμενη από τη συγκέντρωση μείωση στην ελεύθερη PCSK9 και την LDL-C έως ότου επιτευχθεί κορεσμός του στόχου. Με τον κορεσμό της σύνδεσης στην PCSK9, η περαιτέρω αύξηση των συγκεντρώσεων της αλιροκουμάμπης δεν επιφέρει περαιτέρω μείωση της LDL-C, αν και παρατηρείται παρατεταμένη διάρκεια της υπολιπιδαιμικής δράσης στην LDL-C.

Μηχανισμός δράσης

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων Κωδικός ATC: C10AX14 ### Μηχανισμός δράσης Η αλιροκουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα…

Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοδυναμικές ιδιότητες Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων, άλλοι τροποποιητικοί παράγοντες των λιπιδίων Κωδικός ATC: C10AX14 ### Μηχανισμός δράσης Η αλιροκουμάμπη είναι ένα πλήρως ανθρώπινο μονοκλωνικό αντίσωμα…

Φαρμακοκινητική

Φαρμακοκινητικές ιδιότητες ### Απορρόφηση Ύστερα από υποδόρια χορήγηση 50 mg έως 300 mg αλιροκουμάμπης, οι διάμεσοι χρόνοι έως την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στον ορό (tmax) ήταν 3-7 ημέρες. Η φαρμακοκινητική της αλιροκουμάμπης ύστερα από εφάπαξ…

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)

Φόρτωση...

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Οδός χορήγησης

parenteral

Μορφή

injectable

Σκευάσματα σε κυκλοφορία

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 100 ημέρες

Εργαλείο washout arrow_forward

science

Εργαλεία & Οδηγίες Όλα →

Δυσλιπιδαιμία 2025 ESC/EAS 2024

Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης

📋 Δυσλιπιδαιμία Υπουργείο Υγείας — Επιστημονική Ομάδα Εργασίας Καρδιαγγειακών Νοσημάτων

Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:

ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab SC · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: Alirocumab / Evolocumab / Inclisiran · Απεριόριστη
ΒΗΜΑ PCSK9 C10AX14

Αναστολείς PCSK9 (μέσω ΣΗΠ)
- LDL μακράν στόχου παρά μέγιστη ανεκτή στατίνη υψηλής δραστικότητας + εζετιμίμπη (> 1,5 μήνα, συμμόρφωση > 80%)
Δοσολογία: — · Απεριόριστη