EZETIMIBE
Εζετιμίμπη
Από τις προσταγλανδίνες, στις καρδιακές παθήσεις χρησιμοποιείται η αλπροσταδίλη.
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
ΕΟΦ
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-LIPTRUZET
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
- Οδός: από το στόμα
- Χορήγηση: οποιαδήποτε ώρα της ημέρας, με ή χωρίς τροφή
- Δόση έναρξης: 10/10 mg μία φορά την ημέρα
- Τιτλοποίηση: Η αναπροσαρμογή της δόσης θα πρέπει να γίνεται σε διαστήματα 4 εβδομάδων ή παραπάνω.
-
Υπερχοληστερολαιμία και/ή Στεφανιαία Νόσος (με Ιστορικό Οξέος Στεφανιαίου Συνδρόμου (ΟΣΣ))Ο ασθενής θα πρέπει να υποβάλλεται σε κατάλληλη διαιτητική αγωγή για τη μείωση λιπιδίων πριν και θα πρέπει να τη συνεχίζει κατά τη διάρκεια της θεραπείας με LIPTRUZET.
-
Ομόζυγος Οικογενής ΥπερχοληστερολαιμίαΔόση10/10 έως 10/80 mg ημερησίωςΤο LIPTRUZET μπορεί να χορηγηθεί ως συμπληρωματικό άλλων θεραπειών που μειώνουν τα λιπίδια (π.χ. αφαίρεση LDL) σε αυτούς τους ασθενείς ή εάν τέτοιες θεραπείες δεν είναι διαθέσιμες.
-
Μεγαλύτερης ηλικίας άνθρωποιΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
-
Παιδιατρικός πληθυσμόςΗ ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν αποδειχθεί. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα δεδομένα.
-
Ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργίαΤο LIPTRUZET θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή.
-
Ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργίαΔεν απαιτείται ρύθμιση της δόσης
block
SPC-LIPTRUZET
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
-
Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
-
Η θεραπεία με LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψηςΠληθυσμόςγυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία
-
Το LIPTRUZET αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).
warning
SPC-LIPTRUZET
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΑπαιτείται κλινική παρακολούθηση.Το LIPTRUZET θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΕάν τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 φορές x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.
-
Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσηςΕάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΘα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμείνουν μετά τη διακοπή του LIPTRUZET.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΕάν αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει τη θεραπευτική αγωγή του LIPTRUZET, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΕάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΕάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με LIPTRUZET ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη μικρότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
-
Μυοπάθεια/ΡαβδομυόλυσηΤο LIPTRUZET θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (>10 xULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.
-
ΑλληλεπιδράσειςΟ κίνδυνος για ραβδομυόλυση αυξάνεται όταν το LIPTRUZET χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς. Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, της ερυθρομυκίνης, της νιασίνης, των αντιιικών παραγόντων για την ηπατίτιδα C ή του συνδυασμού tipranavir/ριτοναβίρης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες, θα πρέπει να εξετάζονται αντί για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα.
-
ΑλληλεπιδράσειςΣε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το LIPTRUZET είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του LIPTRUZET. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μια μικρότερη δόση έναρξης του LIPTRUZET και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών.
-
ΑλληλεπιδράσειςΗ ατορβαστατίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.
-
Ηπατικά ΈνζυμαΟ έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του LIPTRUZET.
-
Ηπατικά ΈνζυμαTo LIPTRUZET θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
-
Ηπατική ΑνεπάρκειαΤο LIPTRUZET δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια.
-
ΦιβράτεςΔεν συνιστάται η συγχορήγηση του LIPTRUZET με τις φιβράτες.
-
ΚυκλοσπορίνηΘα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET και κυκλοσπορίνη.
-
ΑντιπηκτικάΕάν το LIPTRUZET προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα.
-
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας.
-
Διάμεση πνευμονοπάθειαΕάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.
-
Σακχαρώδης διαβήτηςΑσθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
-
ΈκδοχαΑσθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
SPC-LIPTRUZET
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
-
elbasvir ή grazoprevirπροσοχήΑύξηση συγκεντρώσεων ατορβαστατίνης στο πλάσμα και αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας. Η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως.
-
Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη, αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.)προσοχήΣημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης. Η συγχορήγηση θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση του LIPTRUZET και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση.
-
προσοχήΜπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Συνιστάται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του LIPTRUZET και κλινική παρακολούθηση.
-
Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη)προσοχήΜπορεί να αυξήσουν την συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη. Συνιστάται μείωση της δόσης του LIPTRUZET και κλινική παρακολούθηση.
-
Φιβράτες (Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος)προσοχήΟ κίνδυνος εμφάνισης μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί.ΣύστασηΗ συγχορήγηση δεν συνιστάται.
-
ΕζετιμίμπηπροσοχήΟ κίνδυνος για την εμφάνιση μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί.ΣύστασηΣυνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση.
-
προσοχήΟ κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί.ΣύστασηΘα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ.
-
προσοχήΈχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας.ΣύστασηΘα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την συνταγογράφηση.
-
προσοχήΑύξηση της έκθεσης στην ατορβαστατίνη. Η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg.
-
Βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή φλουϊνδιόνηπροσοχήΑύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR).ΣύστασηΤο INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα.
-
προσοχήΟι συγκεντρώσεις της διγοξίνης αυξήθηκαν ελαφρώς.ΣύστασηΑσθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα.
-
Από του στόματος αντισυλληπτικάπαρακολούθησηΑύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα.
-
Χυμός ΓκρέιπφρουτπροσοχήΜπορεί να αυξήσει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα.ΣύστασηΔεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων.
-
ΚολεστιπόληπαρακολούθησηΟι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%), αλλά η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη.
sick
SPC-LIPTRUZET
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
- γρίπη
- κατάθλιψη
- αϋπνία
- διαταραχή ύπνου
- ζάλη
- δυσγευσία
- κεφαλαλγία
- παραισθησία
- φλεβοκομβική βραδυκαρδία
- έξαψη
- δύσπνοια
- διάρροια
- κοιλιακή δυσφορία
- διάταση της κοιλίας
- κοιλιακό άλγος
- άλγος κάτω κοιλιακής χώρας
- άλγος άνω κοιλιακής χώρας
- δυσκοιλιότητα
- δυσπεψία
- μετεωρισμός
- συχνές κενώσεις
- γαστρίτιδα
- ναυτία
- δυσφορία του στομάχου
- ακμή
- κνίδωση
- μυαλγία
- αρθραλγία
- οσφυαλγία
- μυϊκή κόπωση
- μυϊκοί σπασμοί
- μυϊκή αδυναμία
- άλγος άκρου
- εξασθένιση
- κόπωση
- αίσθημα κακουχίας
- οίδημα
- αυξημένη ALT και/ή AST
- αυξημένη αλκαλική φωσφατάση
- αυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) του αίματος
- αυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράση
- αυξημένα ηπατικά ένζυμα
- δοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογική
- αυξημένο σωματικό βάρος
- ρινοφαρυγγίτιδα
- θρομβοπενία
- υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίας
- αγγειοοίδημα
- εξάνθημα
- κνίδωση
- μειωμένη όρεξη
- ανορεξία
- υπεργλυκαιμία
- υπογλυκαιμία
- εφιάλτες
- υπαισθησία
- αμνησία
- περιφερική νευροπάθεια
- όραση θαμπή
- οπτική διαταραχή
- εμβοές
- απώλεια ακοής
- υπέρταση
- βήχας
- φαρυγγολαρυγγικό άλγος
- επίσταξη
- παγκρεατίτιδα
- γαστροοισοφαγική παλινδρόμηση
- ερυγή
- έμετος
- ξηροστομία
- ηπατίτιδα
- χολολιθίαση
- χολοκυστίτιδα
- χολόσταση
- θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκεια
- αλωπεκία
- δερματικό εξάνθημα
- κνησμός
- πολύμορφο ερύθημα
- αγγειονευρωτικό οίδημα
- δερματίτιδα πομφολυγώδης συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματος
- σύνδρομο Stevens-Johnson
- τοξική επιδερμική νεκρόλυση
- μυοπάθεια/ραβδομυόλυση
- αυχεναλγία
- διόγκωση άρθρωσης
- μυοσίτιδα
- ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια
- γυναικομαστία
- θωρακικό άλγος
- άλγος
- περιφερικό οίδημα
- πυρεξία
- λευκοκύτταρα ούρων θετικά
- τενοντίτιδα μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξη
- σεξουαλική δυσλειτουργία
- διάμεση πνευμονοπάθεια
- σακχαρώδης διαβήτης
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
-
Όχι συχνέςγρίπηΛοιμώξεις και Παρασιτώσεις
-
Όχι συχνέςκατάθλιψηΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςαϋπνίαΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςδιαταραχή ύπνουΨυχιατρικές διαταραχές
-
Όχι συχνέςζάληΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςδυσγευσίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςκεφαλαλγίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςπαραισθησίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
Όχι συχνέςφλεβοκομβική βραδυκαρδίαΚαρδιακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςέξαψηΑγγειακές διαταραχές
-
Όχι συχνέςδύσπνοιαΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
ΣυχνέςδιάρροιαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςκοιλιακή δυσφορίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςδιάταση της κοιλίαςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςκοιλιακό άλγοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςάλγος κάτω κοιλιακής χώραςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςάλγος άνω κοιλιακής χώραςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςδυσκοιλιότηταΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςδυσπεψίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςμετεωρισμόςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςσυχνές κενώσειςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςγαστρίτιδαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςναυτίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςδυσφορία του στομάχουΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
Όχι συχνέςακμήΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
Όχι συχνέςκνίδωσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
ΣυχνέςμυαλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςαρθραλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςοσφυαλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςμυϊκή κόπωσηΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςμυϊκοί σπασμοίΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςμυϊκή αδυναμίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςάλγος άκρουΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Όχι συχνέςεξασθένισηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςκόπωσηΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςαίσθημα κακουχίαςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςοίδημαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
Όχι συχνέςαυξημένη ALT και/ή ASTΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςαυξημένη αλκαλική φωσφατάσηΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςαυξημένη κρεατινοφωσφοκινάση (CPK) του αίματοςΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςαυξημένη γάμμα-γλουταμυλοτρανσφεράσηΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςαυξημένα ηπατικά ένζυμαΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςδοκιμασία ηπατικής λειτουργίας μη φυσιολογικήΠαρακλινικές εξετάσεις
-
Όχι συχνέςαυξημένο σωματικό βάροςΠαρακλινικές εξετάσεις
-
ρινοφαρυγγίτιδαΛοιμώξεις και παρασιτώσεις
-
θρομβοπενίαΔιαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
-
υπερευαισθησία συμπεριλαμβανομένης της αναφυλαξίαςΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
αγγειοοίδημαΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
εξάνθημαΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
κνίδωσηΔιαταραχές του ανοσοποιητικού συστήματος
-
μειωμένη όρεξηΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
ανορεξίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
υπεργλυκαιμίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
υπογλυκαιμίαΔιαταραχές του μεταβολισμού και της θρέψης
-
εφιάλτεςΨυχιατρικές διαταραχές
-
υπαισθησίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
αμνησίαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
περιφερική νευροπάθειαΔιαταραχές του νευρικού συστήματος
-
όραση θαμπήΟφθαλμικές διαταραχές
-
οπτική διαταραχήΟφθαλμικές διαταραχές
-
εμβοέςΔιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
-
απώλεια ακοήςΔιαταραχές του ωτός και του λαβυρίνθου
-
υπέρτασηΑγγειακές διαταραχές
-
βήχαςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
φαρυγγολαρυγγικό άλγοςΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
επίσταξηΔιαταραχές του αναπνευστικού συστήματος, του θώρακα και του μεσοθωράκιου
-
παγκρεατίτιδαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
γαστροοισοφαγική παλινδρόμησηΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ερυγήΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
έμετοςΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ξηροστομίαΔιαταραχές του γαστρεντερικού
-
ηπατίτιδαΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
χολολιθίασηΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
χολοκυστίτιδαΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
χολόστασηΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα ηπατική ανεπάρκειαΔιαταραχές του ήπατος και των χοληφόρων
-
αλωπεκίαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
δερματικό εξάνθημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
κνησμόςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
πολύμορφο ερύθημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
αγγειονευρωτικό οίδημαΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
δερματίτιδα πομφολυγώδης συμπεριλαμβανομένου του πολύμορφου ερυθήματοςΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
σύνδρομο Stevens-JohnsonΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
τοξική επιδερμική νεκρόλυσηΔιαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
-
μυοπάθεια/ραβδομυόλυσηΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
αυχεναλγίαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
διόγκωση άρθρωσηςΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
μυοσίτιδαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
Μη γνωστέςανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθειαΔιαταραχές του μυοσκελετικού συστήματος και του συνδετικού ιστού
-
γυναικομαστίαΔιαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
-
θωρακικό άλγοςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
άλγοςΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
περιφερικό οίδημαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
πυρεξίαΓενικές διαταραχές και καταστάσεις της οδού χορήγησης
-
λευκοκύτταρα ούρων θετικάΠαρακλινικές εξετάσεις
-
τενοντίτιδα μερικές φορές επιπλεκόμενη με ρήξηΚακώσεις, δηλητηριάσεις και επιπλοκές θεραπευτικών χειρισμών
-
σεξουαλική δυσλειτουργίαΣτατίνες
-
διάμεση πνευμονοπάθειαΣτατίνες
-
σακχαρώδης διαβήτηςΣτατίνες
pregnant_woman
SPC-LIPTRUZET
Κύηση / γαλουχία
Επίπεδο κινδύνου: Αντενδείκνυται
expand_more
Κύηση / γαλουχία
-
ΚύησηΑντενδείκνυταιΟι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του LIPTRUZET κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων). Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή. Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
-
ΓαλουχίαΑντενδείκνυταιΛόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν LIPTRUZET δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους. Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του LIPTRUZET εκκρίνονται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους.
-
ΓονιμότηταΆγνωστοΔεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το LIPTRUZET. Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων. Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων.
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-LIPTRUZET
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
biotech
SPC-LIPTRUZET
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Δοσολογία
block
Αντενδείξεις
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Αντενδείξεις
Αντενδείξεις
- Υπερευαισθησία στις δραστικές ουσίες ή σε κάποιο από τα έκδοχα που αναφέρονται στην παράγραφο 6.1.
- Η θεραπεία με LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης και του θηλασμού καθώς και σε γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που δεν λαμβάνουν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης (βλ. Κύηση και γαλουχία).
- Το LIPTRUZET αντενδείκνυται σε ασθενείς με ενεργό ηπατική νόσο ή ανεξήγητα επιμένουσες αυξήσεις των τρανσαμινασών του ορού που υπερβαίνουν 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο (ULN).
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Προειδοποιήσεις
Ειδικές προειδοποιήσεις και προφυλάξεις κατά τη χρήση
Μυοπάθεια/Ραβδομυόλυση
Κατά την εμπειρία μετά την κυκλοφορία της εζετιμίμπης, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης. Οι περισσότεροι ασθενείς, οι οποίοι παρουσίασαν ραβδομυόλυση λάμβαναν θεραπεία με μία στατίνη ταυτόχρονα με εζετιμίμπη. Ωστόσο, ραβδομυόλυση έχει αναφερθεί πολύ σπάνια με εζετιμίμπη ως μονοθεραπεία και πολύ σπάνια με την προσθήκη της εζετιμίμπης σε άλλους παράγοντες που είναι γνωστό ότι σχετίζονται με αυξημένο κίνδυνο για ραβδομυόλυση.
Το LIPTRUZET περιέχει ατορβαστατίνη. Η ατορβαστατίνη, όπως άλλοι αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης, μπορεί σε σπάνιες περιπτώσεις να επηρεάσει τους σκελετικούς μύες και να προκαλέσει μυαλγία, μυοσίτιδα και μυοπάθεια που μπορεί να εξελιχθούν σε ραβδομυόλυση, μία δυνητικά απειλητική για τη ζωή κατάσταση, η οποία χαρακτηρίζεται από σημαντικά αυξημένα επίπεδα κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) (> 10 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN), μυοσφαιριναιμία και μυοσφαιρινουρία που μπορεί να οδηγήσουν σε νεφρική ανεπάρκεια.
Πριν τη θεραπεία
Το LIPTRUZET θα πρέπει να συνταγογραφείται με προσοχή σε ασθενείς με παράγοντες προδιάθεσης για ραβδομυόλυση. Θα πρέπει να γίνεται μέτρηση του επιπέδου της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) πριν την έναρξη της θεραπείας στις ακόλουθες καταστάσεις:
- νεφρική δυσλειτουργία,
- υποθυρεοειδισμό,
- ατομικό ή οικογενειακό ιστορικό κληρονομικών μυϊκών διαταραχών,
- προηγούμενο ιστορικό μυϊκής τοξικότητας με μια στατίνη ή φιβράτη,
- προηγούμενο ιστορικό ηπατικής νόσου και/ή όταν καταναλώνονται σημαντικές ποσότητες αλκοόλ,
- σε ηλικιωμένους (ηλικία>70 ετών), η αναγκαιότητα μιας τέτοιας μέτρησης θα πρέπει να εξετάζεται σύμφωνα με την παρουσία άλλων παραγόντων προδιάθεσης για ραβδομυόλυση,
- καταστάσεις στις οποίες μπορεί να συμβεί μια αύξηση των επιπέδων στο πλάσμα, όπως οι αλληλεπιδράσεις (βλ. Αλληλεπιδράσεις) και οι ειδικοί πληθυσμοί συμπεριλαμβανομένων των γενετικών υποπληθυσμών (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Σε αυτές τις καταστάσεις, ο κίνδυνος της θεραπείας θα πρέπει να ληφθεί υπόψη σε σχέση με το πιθανό όφελος και συνιστάται κλινική παρακολούθηση.
Εάν τα επίπεδα της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 φορές x ULN), η θεραπεία δεν θα πρέπει να αρχίσει.
Μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης
Η μέτρηση της κρεατινοφωσφοκινάσης (CPK) δεν θα πρέπει να γίνεται μετά από εντατική άσκηση ή με την παρουσία οποιασδήποτε άλλης εύλογης αιτίας αύξησης της CPK καθώς αυτό καθιστά δύσκολη την ερμηνεία της τιμής της. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα πριν την έναρξη (>5 x ULN), θα πρέπει να γίνεται ξανά μέτρηση των επιπέδων μετά από 5 έως 7 ημέρες ώστε να επιβεβαιωθούν τα αποτελέσματα.
Κατά τη διάρκεια της θεραπείας
- Θα πρέπει να ζητείται από τους ασθενείς να αναφέρουν άμεσα μυϊκό πόνο, κράμπες ή αδυναμία ιδιαίτερα εάν συνοδεύονται από αίσθημα κακουχίας ή πυρετό ή εάν τα μυϊκά σημεία και συμπτώματα επιμείνουν μετά τη διακοπή του LIPTRUZET.
- Εάν αυτά τα συμπτώματα εμφανίζονται κατά το διάστημα που ο ασθενής λαμβάνει τη θεραπευτική αγωγή του LIPTRUZET, θα πρέπει να γίνεται μέτρηση των επιπέδων της CPK. Εάν τα επίπεδα της CPK είναι σημαντικά αυξημένα (>5 x ULN), η θεραπεία θα πρέπει να διακοπεί.
- Εάν τα μυϊκά συμπτώματα είναι σοβαρά και προκαλούν καθημερινή δυσφορία, ακόμη και αν τα επίπεδα της CPK είναι αυξημένα έως ≤5 x ULN, θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο διακοπής της θεραπείας.
- Εάν τα συμπτώματα υποχωρήσουν και τα επίπεδα της CPK επιστρέψουν στα φυσιολογικά επίπεδα, τότε μπορεί να εξεταστεί το ενδεχόμενο επανέναρξης της θεραπείας με LIPTRUZET ή η έναρξη της αγωγής με ένα σκεύασμα που περιέχει άλλη στατίνη στη μικρότερη δόση και υπό στενή παρακολούθηση.
- Το LIPTRUZET θα πρέπει να διακόπτεται εάν εμφανιστεί κλινικά σημαντική αύξηση των επιπέδων της CPK (>10 xULN), ή εάν υπάρχει διάγνωση ή υποψία ραβδομυόλυσης.
- Κατά τη διάρκεια της θεραπείας με ορισμένες στατίνες ή μετά την ολοκλήρωση της, υπήρξαν πολύ σπάνιες αναφορές περί ανοσολογικά διαμεσολαβούμενης νεκρωτικής μυοπάθειας (ΙΜΝΜ). Η ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη νεκρωτική μυοπάθεια (ΙΜΝΜ) χαρακτηρίζεται από επίμονη αδυναμία των εγγύς μυών και από αυξημένα επίπεδα κινάσης της κρεατινίνης στον ορό, τα οποία διατηρούνται ακόμα και μετά τη διακοπή της αγωγής με στατίνες.
Λόγω του συστατικού ατορβαστατίνη του LIPTRUZET, ο κίνδυνος για ραβδομυόλυση αυξάνεται όταν το LIPTRUZET χορηγείται ταυτόχρονα με ορισμένα φαρμακευτικά προϊόντα που μπορεί να αυξάνουν τη συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα όπως οι ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 ή οι πρωτεΐνες μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς πρωτεασών HIV συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, της λοπιναβίρης, της αταζαναβίρης, της ινδιναβίρης, της δαρουναβίρης κλπ). Ο κίνδυνος μυοπάθειας μπορεί επίσης να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση της γεμφιβροζίλης και άλλων παραγώγων ινικού οξέος, της ερυθρομυκίνης, της νιασίνης, των αντιιικών παραγόντων για την ηπατίτιδα C της μποσεπρεβίρης, της τελαπρεβίρης, του elbasvir, του grazoprevir ή του συνδυασμού tipranavir/ριτοναβίρης. Εάν είναι δυνατόν, εναλλακτικές (χωρίς αλληλεπίδραση) θεραπείες, θα πρέπει να εξετάζονται αντί για αυτά τα φαρμακευτικά προϊόντα. (Βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες.)
Σε περιπτώσεις στις οποίες η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το LIPTRUZET είναι απαραίτητη, το όφελος και ο κίνδυνος από την ταυτόχρονη θεραπεία θα πρέπει να εξετάζεται με προσοχή. Όταν οι ασθενείς λαμβάνουν φαρμακευτικά προϊόντα τα οποία αυξάνουν την συγκέντρωση της ατορβαστατίνης στο πλάσμα, συνιστάται χαμηλότερη μέγιστη δόση του LIPTRUZET. Επιπρόσθετα, στην περίπτωση των ισχυρών αναστολέων του CYP3A4, θα πρέπει να εξετάζεται μια μικρότερη δόση έναρξης του LIPTRUZET και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Η ατορβαστατίνη δεν πρέπει να χορηγείται ταυτόχρονα με μορφές φουσιδικού οξέος συστηματικής χρήσης ή μέσα σε 7 ημέρες από τη διακοπή της θεραπείας του φουσιδικού οξέος. Σε ασθενείς στους οποίους η συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος θεωρείται ουσιώδης, η θεραπεία με στατίνη θα πρέπει να διακοπεί σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λαμβάνουν φουσιδικό οξύ σε συνδυασμό με στατίνες (βλ. Αλληλεπιδράσεις). Οι ασθενείς θα πρέπει να συμβουλεύονται να αναζητούν ιατρική συμβουλή αμέσως εάν εμφανίσουν οποιαδήποτε συμπτώματα μυϊκής αδυναμίας, άλγους ή ευαισθησίας.
Η θεραπεία με στατίνη μπορεί να επανεισαχθεί επτά ημέρες μετά την τελευταία δόση του φουσιδικού οξέος.
Σε εξαιρετικές περιστάσεις, στις οποίες απαιτείται παρατεταμένη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος, π.χ. για τη θεραπεία σοβαρών λοιμώξεων, η ανάγκη για ταυτόχρονη χορήγηση του LIPTRUZET και του φουσιδικού οξέος θα πρέπει να εξετάζεται μόνο για κάθε περίπτωση χωριστά και υπό στενή ιατρική επίβλεψη.
Ηπατικά Ένζυμα
Σε ελεγχόμενες δοκιμές συγχορήγησης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, παρατηρήθηκαν διαδοχικές αυξήσεις (≥ 3 φορές το ανώτερο φυσιολογικό όριο ULN) των τρανσαμινασών (βλέπε Ανεπιθύμητες ενέργειες).
Ο έλεγχος της ηπατικής λειτουργίας θα πρέπει να γίνεται πριν την έναρξη της θεραπείας και στη συνέχεια περιοδικά. Οι ασθενείς που αναπτύσσουν οποιαδήποτε σημεία ή συμπτώματα που υποδηλώνουν ηπατική βλάβη θα πρέπει να κάνουν έλεγχο της ηπατικής λειτουργίας. Ασθενείς που εμφανίζουν αυξημένα επίπεδα τρανσαμινασών θα πρέπει να ελέγχονται μέχρι να υποχωρήσουν οι μη φυσιολογικές τιμές. Εάν μια αύξηση των τρανσαμινασών μεγαλύτερη των 3 x ULN επιμένει, τότε συνιστάται μείωση της δόσης ή διακοπή του LIPTRUZET.
To LIPTRUZET θα πρέπει να χρησιμοποιείται με προσοχή σε ασθενείς που καταναλώνουν σημαντικές ποσότητες αλκοόλ και/ή έχουν ιστορικό ηπατικής νόσου.
Ηπατική Ανεπάρκεια
Το LIPTRUZET δεν συνιστάται σε ασθενείς με μέτρια ή σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια, γιατί δεν είναι γνωστή η επίδραση της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη σε αυτούς τους ασθενείς (βλ. Φαρμακοκινητικές).
Φιβράτες
Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα της εζετιμίμπης όταν χορηγείται με φιβράτες δεν έχει τεκμηριωθεί. Επομένως δεν συνιστάται η συγχορήγηση του LIPTRUZET με τις φιβράτες (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Κυκλοσπορίνη
Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET και κυκλοσπορίνη (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Αντιπηκτικά
Εάν το LIPTRUZET προστεθεί στη θεραπεία με βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, η Διεθνής Ομαλοποιημένη Σχέση (INR) πρέπει να ελέγχεται κατάλληλα (βλ. Αλληλεπιδράσεις).
Πρόληψη Αγγειακού Εγκεφαλικού Επεισοδίου με Eπιθετική Μείωση των Επιπέδων Χοληστερόλης (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels - SPARCL)
Σε μια post-hoc ανάλυση υποκατηγοριών αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου, σε ασθενείς χωρίς στεφανιαία νόσο (CHD) που είχαν υποστεί πρόσφατα αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο ή παροδικό ισχαιμικό επεισόδιο (TIA), υπήρξε μεγαλύτερη συχνότητα εμφάνισης αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου σε ασθενείς οι οποίοι ξεκίνησαν θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg συγκριτικά με εικονικό φάρμακο. Ο αυξημένος κίνδυνος ήταν ιδιαίτερα εμφανής σε ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου κατά την εισαγωγή στην μελέτη. Στους ασθενείς με προηγούμενο ιστορικό αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου ή βοθριωτού εμφράκτου, η αναλογία μεταξύ κινδύνου και οφέλους της ατορβαστατίνης 80 mg είναι αβέβαιη και ο δυνητικός κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου πρέπει να ληφθεί προσεκτικά υπόψη πριν την έναρξη της θεραπείας (βλ. Φαρμακοδυναμικές).
Διάμεση πνευμονοπάθεια
Εξαιρετικές περιπτώσεις διάμεσης πνευμονοπάθειας έχουν αναφερθεί με ορισμένες στατίνες, ιδιαίτερα με μακροχρόνια θεραπεία (βλ. Ανεπιθύμητες ενέργειες). Τα συμπτώματα που εμφανίζονται μπορεί να συμπεριλαμβάνουν δύσπνοια, μη παραγωγικό βήχα και επιδείνωση της γενικής κατάστασης υγείας (κόπωση, απώλεια βάρους και πυρετό). Εάν υπάρχει υποψία για κάποιο ασθενή ότι παρουσίασε διάμεση πνευμονοπάθεια, η θεραπεία με τη στατίνη θα πρέπει να διακοπεί.
Σακχαρώδης διαβήτης
Ορισμένα στοιχεία υποδεικνύουν ότι οι στατίνες, ως κατηγορία αυξάνουν την γλυκόζη στο αίμα και σε ορισμένους ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για εμφάνιση διαβήτη στο μέλλον, μπορεί να παράγουν ένα επίπεδο υπεργλυκαιμίας όπου η κανονική αγωγή για διαβήτη είναι κατάλληλη. Αυτός ο κίνδυνος αντισταθμίζεται ωστόσο από την μείωση των αγγειακών κινδύνων με στατίνες και επομένως δεν θα πρέπει να αποτελεί την αιτία για την διακοπή θεραπείας με στατίνες. Ασθενείς σε κίνδυνο (γλυκόζη σε κατάσταση νηστείας 5,6 έως 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m , αυξημένα τριγλυκερίδια, υπέρταση) θα πρέπει να εξετάζονται τόσο κλινικά όσο και βιοχημικά σύμφωνα με τις εθνικές κατευθυντήριες οδηγίες.
Έκδοχα
Το LIPTRUZET περιέχει λακτόζη. Ασθενείς με σπάνια κληρονομικά προβλήματα δυσανεξίας της γαλακτόζης, ανεπάρκειας της Lapp λακτάσης ή δυσαπορρόφησης της γλυκόζης-γαλακτόζης δεν πρέπει να λάβουν αυτό το φάρμακο.
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
Πολλαπλοί μηχανισμοί μπορεί να συμβάλλουν σε ενδεχόμενες αλληλεπιδράσεις με τους αναστολείς της HMG Co-A αναγωγάσης. Φαρμακευτικά ή φυτικά προϊόντα που αναστέλλουν ορισμένα ένζυμα (π.χ.CYP3A4) ή/και τα μονοπάτια του μεταφορέα (π.χ. OATP1B) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και μπορεί να οδηγήσουν σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας/ραβδομυόλυσης. Συμβουλευτείτε τις πληροφορίες συνταγογράφησης όλων των συγχορηγούμενων φαρμάκων ώστε να λάβετε περαιτέρω πληροφορίες σχετικά με τις πιθανές αλληλεπιδράσεις τους με την ατορβαστατίνη ή/και το ενδεχόμενο μεταβολών του ενζύμου ή του μεταφορέα καθώς και για πιθανές προσαρμογές στη δόση και τα δοσολογικά σχήματα. Φαρμακοδυναμικές αλληλεπιδράσεις Η ατορβαστατίνη, ένα συστατικό του LIPTRUZET, μεταβολίζεται μέσω του κυτοχρώματος P450 3A4 (CYP3A4) και είναι υπόστρωμα πρωτεϊνών μεταφοράς π.χ. του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1. Η ταυτόχρονη χορήγηση φαρμακευτικών προϊόντων που είναι αναστολείς του CYP3A4 ή των πρωτεϊνών μεταφοράς μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο μυοπάθειας. Ο κίνδυνος μπορεί επίσης να αυξηθεί κατά την ταυτόχρονη χορήγηση του LIPTRUZET με άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, τα οποία δυνητικά μπορεί να προκαλέσουν μυοπάθεια, όπως τα παράγωγα ινικού οξέος και η εζετιμίμπη (βλ. παράγραφο 4.4). Φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις LIPTRUZET Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις όταν η εζετιμίμπη συγχορηγήθηκε με την ατορβαστατίνη. Επιδράσεις άλλων φαρμακευτικών προϊόντων στο LIPTRUZET Εζετιμίμπη Αντιόξινα: Ταυτόχρονη χορήγηση με αντιόξινα μείωσε τον ρυθμό απορρόφησης της εζετιμίμπης, αλλά δεν είχε επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης. Ο μειωμένος αυτός ρυθμός απορρόφησης δεν θεωρείται κλινικά σημαντικός. Χολεστυραμίνη: Ταυτόχρονη χορήγηση με χολεστυραμίνη μείωσε τη μέση AUC της συνολικής εζετιμίμπης (εζετιμίμπη + γλυκουρονίδιο της εζετιμίμπης) περίπου κατά 55%. Η επιπρόσθετη μείωση της χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνης (LDL-C) λόγω της προσθήκης του LIPTRUZET στη χολεστυραμίνη μπορεί να περιορισθεί από αυτή την αλληλεπίδραση (βλ. παράγραφο 4.2). Κυκλοσπορίνη: Σε μία μελέτη οκτώ ασθενών μετά από μεταμόσχευση νεφρού, με κάθαρση κρεατινίνης > 50 ml/min σε σταθερή δόση κυκλοσπορίνης, μία εφάπαξ δόση εζετιμίμπης 10 mg οδήγησε σε αύξηση κατά 3,4 φορές (εύρος από 2,3 έως 7,9 φορές) της μέσης τιμής AUC για τη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με ένα υγιή πληθυσμό ελέγχου, που έλαβε μόνο εζετιμίμπη από μία άλλη μελέτη (n=17). Σε μία διαφορετική μελέτη, ένας ασθενής με μεταμόσχευση νεφρού με σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια που λάμβανε κυκλοσπορίνη και πολλαπλά άλλα φαρμακευτικά προϊόντα, παρουσίασε μεγαλύτερη έκθεση κατά 12-φορές στη συνολική εζετιμίμπη σε σύγκριση με τους μάρτυρες που ταυτόχρονα λάμβαναν μόνο εζετιμίμπη. Σε μία διασταυρούμενη μελέτη δύο περιόδων σε δώδεκα υγιή άτομα, η καθημερινή χορήγηση 20 mg εζετιμίμπης για 8 ημέρες με μία εφάπαξ δόση κυκλοσπορίνης 100 mg κατά την ημέρα 7, οδήγησε σε μέση αύξηση 15% στην AUC της κυκλοσπορίνης (εύρος 10% μείωση έως 51% αύξηση) σε σύγκριση με μια εφάπαξ δόση 100 mg κυκλοσπορίνης μόνον. Δεν έχει διεξαχθεί ελεγχόμενη μελέτη σχετικά με την επίδραση της συγχορήγησης της εζετιμίμπης στην έκθεση στην κυκλοσπορίνη σε ασθενείς με μεταμόσχευση νεφρού. Θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την έναρξη του LIPTRUZET σε ασθενείς που λαμβάνουν κυκλοσπορίνη. Οι συγκεντρώσεις της κυκλοσπορίνης θα πρέπει να ελέγχονται σε ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET και κυκλοσπορίνη (βλ. παράγραφο 4.4). Φιβράτες: Ταυτόχρονη χορήγηση φαινοφιβράτης ή γεμφιβροζίλης αύξησε τις συγκεντρώσεις της συνολικής εζετιμίμπης περίπου κατά 1,5 και 1,7 φορές, αντίστοιχα. Παρόλο που οι αυξήσεις αυτές δεν θεωρούνται κλινικά σημαντικές, η συγχορήγηση του LIPTRUZET με φιβράτες δεν συνιστάται (βλ. παράγραφο 4.4). Ατορβαστατίνη Αναστολείς του CYP 3 A 4: Ισχυροί αναστολείς του CYP3A4 έχει αποδειχθεί ότι οδηγούν σε σημαντικά αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης (βλ. Πίνακα 1 και ειδικές πληροφορίες παρακάτω). Συγχορήγηση ισχυρών αναστολέων του CYP3A4 (π.χ. κυκλοσπορίνη, τελιθρομυκίνη, κλαριθρομυκίνη, δελαβιρδίνη, στιριπεντόλη, κετοκοναζόλη, βορικοναζόλη, ιτρακοναζόλη, ποσακοναζόλη και αναστολείς της HIV πρωτεάσης συμπεριλαμβανομένης της ριτοναβίρης, λοπιναβίρης, αταζαναβίρης, ινδιναβίρης, δαρουναβίρης, κλπ.) θα πρέπει να αποφεύγεται εάν είναι δυνατόν. Σε περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση αυτών των φαρμακευτικών προϊόντων με το LIPTRUZET δεν μπορεί να αποφευχθεί, θα πρέπει να εξετάζεται χαμηλότερη αρχική και μέγιστη δόση του LIPTRUZET και συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή (βλ. Πίνακα 1). Μέτριοι αναστολείς του CYP3A4 (π.χ. ερυθρομυκίνη, διλτιαζέμη, βεραπαμίλη και φλουκοναζόλη) μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα (βλ. Πίνακα 1). Αυξημένος κίνδυνος μυοπάθειας έχει παρατηρηθεί με την χρήση ερυθρομυκίνης σε συνδυασμό με στατίνες. Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης που να αξιολογούν τις επιδράσεις της αμιωδαρόνης ή της βεραπαμίλης στην ατορβαστατίνη. Είναι γνωστό ότι η αμιωδαρόνη και η βεραπαμίλη αναστέλλουν τη δραστηριμότητα του CYP3A4 και η συγχορήγηση με το LIPTRUZET μπορεί να έχει ως αποτέλεσμα αυξημένη έκθεση στην ατορβαστατίνη. Επομένως θα πρέπει να εξετάζεται το ενδεχόμενο χαμηλότερης μέγιστης δόσης του LIPTRUZET και συνιστάται η κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή όταν συγχορηγείται με μέτριους αναστολείς του CYP3A4. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση του ασθενή μετά την έναρξη ή κατόπιν αναπροσαρμογών στη δοσολογία του αναστολέα. Αναστολείς της Πρωτεΐνης Αντοχής στον Καρκίνο του Μαστού (BCRP): Η ταυτόχρονη χορήγηση προϊόντων που είναι αναστολείς της BCRP (π.χ. elbasvir και grazoprevir) μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένες συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα και σε αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης μυοπάθειας. Επομένως θα πρέπει να εξεταστεί το ενδεχόμενο προσαρμογής της δόσης της ατορβαστατίνης με βάση τη συνταγογραφούμενη δόση. Η ταυτόχρονη χορήγηση του elbasvir και του grazoprevir με ατορβαστίνη αυξάνει τις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στο πλάσμα κατά 1,9-φορές (βλ. Πίνακα 1). Συνεπώς η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως, σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα φαρμακευτικές αγωγές με προϊόντα που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir (βλ. παραγράφους 4.2 και 4.4). Επαγωγείς του κυτοχρώματος P 450 3 A 4: Ταυτόχρονη χορήγηση της ατορβαστατίνης με επαγωγείς του κυτοχρώματος P450 3A4 (π.χ. εφαβιρένζη, ριφαμπικίνη, υπερικό (St. John’s Wort)) μπορεί να οδηγήσει σε διάφορες μειώσεις των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Λόγω του διπλού μηχανισμού αλληλεπίδρασης της ριφαμπικίνης (επαγωγή του κυτοχρώματος P450 3A4 και αναστολή του μεταφορέα ηπατικής πρόσληψης ΟΑΤΡ1Β1), συνιστάται η συγχορήγηση του LIPTRUZET με ριφαμπικίνη ταυτόχρονα, καθώς η καθυστέρηση της χορήγησης ατορβαστατίνης, μετά από χορήγηση ριφαμπικίνης, έχει συσχετισθεί με σημαντική μείωση των συγκεντρώσεων της ατορβαστατίνης στο πλάσμα. Η επίδραση της ριφαμπικίνης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή και εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, οι ασθενείς θα πρέπει να παρακολουθούνται προσεκτικά για την αποτελεσματικότητα. Αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς: Οι αναστολείς πρωτεϊνών μεταφοράς (π.χ. κυκλοσπορίνη) μπορεί να αυξήσουν την συστηματική έκθεση στην ατορβαστατίνη (βλ. Πίνακα 1). Η επίδραση της αναστολής των μεταφορέων ηπατικής πρόσληψης στις συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης στα ηπατικά κύτταρα δεν είναι γνωστή. Εάν δεν μπορεί να αποφευχθεί ταυτόχρονη χορήγηση, συνιστάται μείωση της δόσης του LIPTRUZET και κλινική παρακολούθηση για την αποτελεσματικότητα (βλ. Πίνακα 1). Γεμφιβροζίλη/παράγωγα ινικού οξέος: Η χρήση φιβρατών ως μονοθεραπεία σχετίζεται περιστασιακά με περιστατικά σχετιζόμενα με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος εμφάνισης αυτών των περιστατικών μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση παραγώγων ινικού οξέος και ατορβαστατίνης. Εζετιμίμπη: Η χρήση της εζετιμίμπης ως μονοθεραπεία έχει συνδεθεί με περιστατικά που σχετίζονται με τους μύες, συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης. Ο κίνδυνος για την εμφάνιση αυτών των περιστατικών μπορεί επομένως να αυξηθεί με την ταυτόχρονη χρήση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κολεστιπόλη: Οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα ήταν χαμηλότερες (περίπου κατά 25%), όταν η κολεστιπόλη συγχορηγήθηκε με ατορβαστατίνη. Ωστόσο, όταν η ατορβαστατίνη και η κολεστιπόλη συγχορηγούνταν, η επίδραση τους στα λιπίδια ήταν μεγαλύτερη από ότι όταν κάθε φαρμακευτικό προϊόν χορηγούνταν ξεχωριστά. Φουσιδικό οξύ: Ο κίνδυνος μυοπάθειας συμπεριλαμβανομένης της ραβδομυόλυσης μπορεί να αυξηθεί με την ταυτόχρονη συστηματική χορήγηση φουσιδικού οξέος με στατίνες. Ο μηχανισμός αυτής της αλληλεπίδρασης (είτε είναι φαρμακοδυναμικός είτε φαρμακοκινητικός ή και τα δύο) είναι ακόμη άγνωστος. Υπήρξαν αναφορές ραβδομυόλυσης (συμπεριλαμβανομένων ορισμένων μοιραίων συμβαμάτων) σε ασθενείς που λάμβαναν αυτό το συνδυασμό. Εάν η θεραπεία με συστηματική χρήση φουσιδικού οξέος είναι απαραίτητη, θα πρέπει να διακοπεί η αγωγή με ατορβαστατίνη σε όλη τη διάρκεια της θεραπείας με φουσιδικό οξύ. Βλ. επίσης παράγραφο 4.4. Κολχικίνη: Αν και δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες αλληλεπίδρασης με ατορβαστατίνη και κολχικίνη, έχουν αναφερθεί περιπτώσεις μυοπάθειας κατά την συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη και θα πρέπει να δίνεται προσοχή κατά την συνταγογράφηση της ατορβαστατίνης με κολχικίνη. Μποσεπρεβίρη: Η έκθεση στην ατορβαστατίνη αυξήθηκε όταν χορηγήθηκε μαζί με μποσεπρεβίρη. Όταν απαιτείται συγχορήγηση με το LIPTRUZET, θα πρέπει να εξετάζεται η χαμηλότερη δυνατή δόση του LIPTRUZET για έναρξη, με τιτλοδότηση μέχρι την επιθυμητή κλινική επίδραση κατά τον έλεγχο της ασφάλειας και χωρίς να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg. Για τους ασθενείς που λαμβάνουν LIPTRUZET, η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει την ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια της συγχορήγησης με την μποσεπρεβίρη. Επιδράσεις του LIPTRUZET στη φαρμακοκινητική άλλων φαρμακευτικών προϊόντων Εζετιμίμπη Σε προκλινικές μελέτες, αποδείχθηκε ότι η εζετιμίμπη δεν επάγει τα ένζυμα του κυτοχρώματος P450 που μεταβολίζουν τα φάρμακα. Δεν παρατηρήθηκαν κλινικά σημαντικές φαρμακοκινητικές αλληλεπιδράσεις μεταξύ της εζετιμίμπης και των φαρμάκων που είναι γνωστό ότι μεταβολίζονται από τα κυτοχρώματα P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 και 3A4 ή την Ν-ακετυλοτρανσφεράση. Αντιπηκτικά: Η ταυτόχρονη χορήγηση της εζετιμίμπης (10 mg μία φορά ημερησίως) δεν είχε σημαντική επίδραση στη βιοδιαθεσιμότητα της βαρφαρίνης και στο χρόνο προθρομβίνης σε μία μελέτη δώδεκα υγιών ενηλίκων ανδρών. Ωστόσο, έχουν γίνει αναφορές μετά την κυκλοφορία για αύξηση της Διεθνούς Ομαλοποιημένης Σχέσης (INR), σε ασθενείς στους οποίους η εζετιμίμπη προστέθηκε σε βαρφαρίνη ή σε φλουϊνδιόνη. Εάν το LIPTRUZET προστεθεί σε βαρφαρίνη, άλλο κουμαρινικό αντιπηκτικό ή στη φλουϊνδιόνη, το INR θα πρέπει να παρακολουθείται κατάλληλα (βλ. παράγραφο 4.4). Ατορβαστατίνη Διγοξίνη: Όταν συγχορηγήθηκαν πολλαπλές δόσεις διγοξίνης με 10 mg ατορβαστατίνης, οι συγκεντρώσεις της διγοξίνης στη σταθεροποιημένη κατάσταση αυξήθηκαν ελαφρώς. Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. Από του στόματος αντισυλληπτικά: Η συγχορήγηση της ατορβαστατίνης με ένα από του στόματος χορηγούμενο αντισυλληπτικό προκαλεί αύξηση των συγκεντρώσεων της νορεθιστερόνης και της αιθινυλοιστραδιόλης στο πλάσμα. Βαρφαρίνη: Σε μια κλινική μελέτη σε ασθενείς που λάμβαναν χρόνια θεραπεία με βαρφαρίνη, η συγχορήγηση 80 mg ατορβαστατίνης ημερησίως με βαρφαρίνη προκάλεσε μια μικρή μείωση κατά 1,7 δευτερόλεπτα στον χρόνο προθρομβίνης κατά τη διάρκεια των πρώτων 4 ημερών θεραπείας, η οποία επέστρεψε σε φυσιολογικά επίπεδα μέσα στις πρώτες 15 ημέρες θεραπείας με ατορβαστατίνη. Αν και έχουν αναφερθεί σε πολύ σπάνιες περιπτώσεις κλινικά σημαντικές αλληλεπιδράσεις με αντιπηκτικά, ο χρόνος προθρομβίνης θα πρέπει να προσδιορίζεται πριν την έναρξη της θεραπείας με LIPTRUZET σε ασθενείς, οι οποίοι λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά και αρκετά συχνά κατά τα αρχικά στάδια της θεραπείας για να διασφαλιστεί ότι δεν λαμβάνουν χώρα σημαντικές μεταβολές του χρόνου προθρομβίνης. Όταν τεκμηριωθεί σταθεροποίηση του χρόνου προθρομβίνης, ο χρόνος προθρομβίνης μπορεί να παρακολουθείται στα συνήθη χρονικά διαστήματα, τα οποία προτείνονται σε ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά αντιπηκτικά. Εάν η δόση του LIPTRUZET μεταβληθεί ή διακοπεί, θα πρέπει να επαναληφθεί η ίδια διαδικασία. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη δεν έχει συσχετισθεί με αιμορραγία ή μεταβολές στο χρόνο προθρομβίνης σε ασθενείς οι οποίοι δεν λαμβάνουν αντιπηκτικά. Πίνακας 1 Επιδράσεις Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων στη Φαρμακοκινητική της Ατορβαστατίνης Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν και Δοσολογικό Σχήμα Ατορβαστατίνη LIPTRUZET Δόση (mg) Μεταβολή στην AUC & Κλινική Σύσταση
Tipranavir 500 mg BID/ Ριτοναβίρη 200 mg BID, 8 ημέρες (Ημέρες 14 έως 21) 40 mg την Ημέρα 1, 10 mg την Ημέρα 20 9↑,4 φορές Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με το LIPTRUZET είναι απαραίτητη, η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/10 mg ημερησίως. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κυκλοσπορίνη 5,2 mg/kg/ημερησίως, σταθερή δόση 10 mg OD για 28 ημέρες 8↑,7 φορές Λοπιναβίρη 400 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες 20 mg OD για 4 ημέρες 5↑,9 φορές Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με το LIPTRUZET είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης του LIPTRUZET. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών των οποίων η δόση του LIPTRUZET υπερβαίνει τα 10/20 mg. Κλαριθρομυκίνη 500 mg BID, 9 ημέρες 80 mg OD για 8 ημέρες 4↑,4 φορές Σακουϊναβίρη 400 mg BID/ Ριτοναβίρη 300 mg BID από τις Ημέρες 5 - 7, αύξηση στα 400 mg BID την Ημέρα 8, Ημέρες 5-18, 30 λεπτά μετά τη λήψη της δόσης της ατορβαστατίνης 40 mg OD για 4 ημέρες 3↑,9 φορές Στις περιπτώσεις όπου η συγχορήγηση με το LIPTRUZET είναι απαραίτητη, συνιστάται χαμηλότερη δόση συντήρησης του LIPTRUZET. Συνιστάται κλινική παρακολούθηση των ασθενών των οποίων η δόση του LIPTRUZET υπερβαίνει τα 10/40 mg. Δαρουναβίρη 300 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 9 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 3↑,3 φορές Ιτρακοναζόλη 200 mg OD, 4 ημέρες 40 mg SD 3↑,3 φορές Φοσαμπρεναβίρη 700 mg BID / Ριτοναβίρη 100 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 2↑,5 φορές Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 4 ημέρες 2↑,3 φορές Νελφιναβίρη 1250 mg BID, 14 ημέρες 10 mg OD για 28 ημέρες 1↑,7 φορές^ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. Χυμός Γκρέιπφρουτ, 240 ml OD * 40 mg SD 37% ↑ Δεν συνιστάται η ταυτόχρονη λήψη μεγάλων ποσοτήτων χυμού γκρέιπφρουτ και LIPTRUZET. Διλτιαζέμη 240 mg OD, 28 ημέρες 40 mg SD 51% ↑ Συνιστάται κατάλληλη κλινική παρακολούθηση των ασθενών κατόπιν έναρξης ή αναπροσαρμογής της δόσης της διλτιαζέμης. Ερυθρομυκίνη 500 mg QID, 7 ημέρες 10 mg SD 33%^ ↑ Συνιστάται η χαμηλότερη μέγιστη δόση και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Αμλοδιπίνη 10 mg, εφάπαξ δόση 80 mg SD 18% ↑ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. Σιμετιδίνη 300 mg QID, 2 εβδομάδες 10 mg OD για 4 εβδομάδες ↓ λιγότερο από 1%^ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. Αντιόξινο εναιώρημα υδροξειδίων μαγνησίου και αργιλίου, 30 mL QID, 2 εβδομάδες 10 mg OD για 4 εβδομάδες 35%^ ↓ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. Εφαβιρένζη 600 mg OD, 14 ημέρες 10 mg για 3 ημέρες 41% ↓ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 7 ημέρες (συγχορηγούμενη) 40 mg SD 30% ↑ Εάν η συγχορήγηση δεν μπορεί να αποφευχθεί, συνιστάται ταυτόχρονη συγχορήγηση του LIPTRUZET με ριφαμπικίνη, με κλινική παρακολούθηση. Ριφαμπικίνη 600 mg OD, 5 ημέρες (χωριστές δόσεις) 40 mg SD 80% ↓ Γεμφιβροζίλη 600 mg BID, 7 ημέρες 40 mg SD 35% ↑ Δεν συνιστάται. Φαινοφιβράτη 160 mg OD, 7 ημέρες 40 mg SD 3% ↑ Δεν συνιστάται. Μποσεπρεβίρη 800 mg TID, 7 ημέρες 40 mg SD 2↑,3 φορές Συνιστάται χαμηλότερη δόση έναρξης και κλινική παρακολούθηση αυτών των ασθενών. Κατά τη διάρκεια συγχορήγησης με μποσεπρεβίρη, η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει τα 10/20 mg ημερησίως. Elbasvir 50 mg + Grazoprevir 200 mg OD, 13 ημέρες 20 mg SD 1↑,9 φορές Η δόση του LIPTRUZET δεν θα πρέπει να υπερβαίνει μια ημερήσια δόση των 10/20 mg κατά τη διάρκεια ταυτόχρονης χορήγησης με προϊόντα που περιέχουν elbasvir ή grazoprevir. & Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές χ-φορές απεικονίζουν απλή αναλογία μεταξύ συγχορήγησης και ατορβαστατίνης μόνο (δηλ., 1-φορά = καμία μεταβολή). Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις% απεικονίζουν την επί τοις% διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).
Βλέπε παραγράφους 4.4 και 4.5 για κλινική σημαντικότητα.
- Περιέχει ένα ή περισσότερα συστατικά, τα οποία αναστέλλουν το CYP3A4 και μπορεί να αυξήσουν τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα των φαρμακευτικών προϊόντων που μεταβολίζονται από το CYP3A4. Λήψη ενός ποτηριού των 240 ml χυμού γκρέιπφρουτ είχε επίσης ως αποτέλεσμα μείωση της AUC του δραστικού ορθοϋδρόξυ-μεταβολίτη κατά 20,4%. Μεγάλες ποσότητες χυμού γκρέιπφρουτ (περισσότερο από 1,2 l ημερησίως για 5 ημέρες) είχε ως αποτέλεσμα την αύξηση της AUC της ατορβαστατίνης κατά 2,5 φορές και την AUC της δραστικής (ατορβαστατίνη και μεταβολίτες). ^ Ολική ισοδύναμη δραστικότητα ατορβαστατίνης Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓" OD = Μία Φορά Ημερησίως, SD = Εφάπαξ Δόση, BID = Δύο Φορές Ημερησίως, TID = Τρεις Φορές Ημερησίως, QID = Τέσσερις Φορές Ημερησίως Πίνακας 2 Επίδραση της Ατορβαστατίνης στη Φαρμακοκινητική Συγχορηγούμενων Φαρμακευτικών Προϊόντων Ατορβαστατίνη και Δοσολογικό Σχήμα Συγχορηγούμενο Φαρμακευτικό Προϊόν LIPTRUZET Φαρμακευτικό Προϊόν/Δόση (mg) Μεταβολή στην AUC & Κλινική Σύσταση 80 mg OD για 10 ημέρες Διγοξίνη 0,25 mg OD, 20 ημέρες 15% ↑ Ασθενείς που λαμβάνουν διγοξίνη θα πρέπει να παρακολουθούνται κατάλληλα. 40 mg OD για 22 ημέρες Από του στόματος αντισυλληπτικό OD, 2 μήνες -νορεθιστερόνη 1 mg -αιθινυλ- οιστραδιόλη 35 μg 28% ↑ 19% ↑ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 80 mg OD για 15 ημέρες
- Φαιναζόνη, 600 mg SD 3% ↑ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. 10 mg, OD για 4 ημέρες Φοσαμπρεναβίρη 1400 mg BID, 14 ημέρες 27%↓ Δεν υπάρχει συγκεκριμένη σύσταση. & Τα δεδομένα που αναγράφονται ως μεταβολές επί τοις% απεικονίζουν την επί τοις% διαφορά σε σχέση με την ατορβαστατίνη μόνο (δηλ., 0% = καμία μεταβολή).
- Συγχορήγηση πολλαπλών δόσεων ατορβαστατίνης και φαιναζόνης έδειξαν λίγη ή μη ανιχνεύσιμη επίδραση στην κάθαρση της φαιναζόνης. Αύξηση υποδεικνύεται ως “↑”, μείωση ως “↓" OD = Μία Φορά Ημερησίως, SD = Εφάπαξ δόση, BID = Δύο φορές Ημερησίως
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Κύηση / γαλουχία
Κύηση
Οι γυναίκες που βρίσκονται σε αναπαραγωγική ηλικία θα πρέπει να χρησιμοποιούν κατάλληλα μέτρα αντισύλληψης κατά τη διάρκεια της θεραπείας (βλ. Αντενδείξεις).
Η αρτηριοσκλήρυνση είναι μια χρόνια διαδικασία και για το λόγο αυτό η διακοπή της θεραπείας με φάρμακα που μειώνουν τα λιπίδια κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης θα πρέπει να έχει μικρή επίδραση στο μακροχρόνιο κίνδυνο που σχετίζεται με την πρωτοπαθή υπερχοληστερολαιμία.
LIPTRUZET
Το LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης (βλ. Αντενδείξεις). Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα σχετικά με τη χρήση του LIPTRUZET κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης σε αρουραίους κατά τη διάρκεια κύησης υπέδειξε ότι σε έλεγχο σχετικό με τις αρθρώσεις υπήρξε μια αύξηση στις σκελετικές μεταβολές «μειωμένη οστεοποίηση στερνιδίων» στην ομάδα της υψηλής δόσης εζετιμίμπης/ατορβαστατίνης. Αυτό μπορεί να σχετίζεται με την μείωση που παρατηρήθηκε στο σωματικό βάρος των εμβρύων. Σε κουνέλια σε κατάσταση κύησης παρατηρήθηκε χαμηλή συχνότητα εμφάνισης σκελετικών δυσμορφιών (συνενωμένων στερνιδίων, συνενωμένων ουραίων σπονδύλων και ασύμμετρων μεταβολών στερνιδίων).
Ατορβαστατίνη
Η ασφάλεια στις έγκυες γυναίκες δεν έχει τεκμηριωθεί. Δεν έχουν διεξαχθεί ελεγχόμενες κλινικές δοκιμές με ατορβαστατίνη σε έγκυες γυναίκες. Έχουν υπάρξει σπάνιες αναφορές για συγγενείς ανωμαλίες κατόπιν ενδομητρικής έκθεσης σε αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης. Μελέτες σε ζώα έχουν δείξει τοξικότητα κατά την αναπαραγωγή (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
Εζετιμίμπη
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα κλινικά δεδομένα για τη χρήση της εζετιμίμπης κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης.
Θηλασμός
Το LIPTRUZET αντενδείκνυται κατά τη διάρκεια του θηλασμού. Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών, οι γυναίκες που λαμβάνουν LIPTRUZET δεν θα πρέπει να θηλάζουν τα βρέφη τους.
Μελέτες σε αρουραίους έχουν δείξει ότι η εζετιμίμπη εκκρίνεται στο μητρικό γάλα. Στους αρουραίους, οι συγκεντρώσεις της ατορβαστατίνης και των δραστικών μεταβολιτών της στο πλάσμα είναι παρόμοιες με αυτές στο γάλα. Δεν είναι γνωστό εάν τα δραστικά συστατικά του LIPTRUZET εκκρίνονται στο μητρικό γάλα στους ανθρώπους. (Βλ. Αντενδείξεις.)
Γονιμότητα
Δεν έχουν διεξαχθεί μελέτες γονιμότητας με το LIPTRUZET.
Ατορβαστατίνη
Σε μελέτες που διεξήχθησαν σε ζώα, η ατορβαστατίνη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή των θηλέων.
Εζετιμίμπη
Η εζετιμίμπη δεν είχε καμία επίδραση στη γονιμότητα των αρρένων ή θηλέων αρουραίων.
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, αναστολείς της HMG-CoA αναγωγάσης σε συνδυασμό με άλλους παράγοντες που τροποποιούν τα λιπίδια, κωδικός ATC: C10BA05 Το LIPTRUZET (εζετιμίμπη/ατορβαστατίνη) είναι ένα προϊόν που ελαττώνει τα λιπίδια, αναστέλλοντας επιλεκτικά την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και συναφών φυτικών στερολών και την ενδογενή σύνθεση της χοληστερόλης. Μηχανισμός δράσης LIPTRUZET Η χοληστερόλη του πλάσματος προέρχεται από την εντερική απορρόφηση και την ενδογενή σύνθεση. Το LIPTRUZET περιέχει εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη, δύο παράγοντες που ελαττώνουν τα λιπίδια με αλληλοσυμπληρούμενο μηχανισμό δράσης. Το LIPTRUZET μειώνει την αυξημένη ολική χοληστερόλη (ολική-C), την LDL-C, την απολιποπρωτεΐνη Β (Apo B), τα τριγλυκερίδια (TG) και την χοληστερόλη με μη-υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (non HDL-C) και αυξάνει την χοληστερόλη με υψηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (HDL-C) μέσω διπλής αναστολής της απορρόφησης και σύνθεσης της χοληστερόλης. Εζετιμίμπη Η εζετιμίμπη αναστέλλει την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη χορηγούμενη από το στόμα είναι δραστική και έχει μηχανισμό δράσης που διαφέρει από άλλες κατηγορίες σκευασμάτων που μειώνουν τη χοληστερόλη (π.χ. στατίνες, ενώσεις που δεσμεύουν τα χολικά οξέα [ρητίνες], παράγωγα ινικού οξέος και φυτικές στανόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης είναι ο μεταφορέας στερόλης, Niemann-Pick Cl-Like 1 (NPC1L1), που είναι υπεύθυνος για την εντερική απορρόφηση της χοληστερόλης και των φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη εντοπίζεται στις ψηκτροειδείς παρυφές του λεπτού εντέρου και εμποδίζει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μια μείωση της προσαγόμενης εντερικής χοληστερόλης στο ήπαρ. Οι στατίνες μειώνουν τη σύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και από κοινού, οι δύο αυτοί διαφορετικοί μηχανισμοί παρέχουν συμπληρωματικά μείωση της χοληστερόλης. Σε μία κλινική μελέτη 2 - εβδομάδων σε 18 υπερχοληστερολαιμικούς ασθενείς, η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της εντερικής χοληστερόλης κατά 54% σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο. Διεξήχθη μία σειρά προκλινικών μελετών για να προσδιορισθεί η εκλεκτικότητα της εζετιμίμπης στην αναστολή της απορρόφησης της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη ανέστειλε την απορρόφηση της [ C] χοληστερόλης χωρίς καθόλου επίδραση στην απορρόφηση των τριγλυκεριδίων, λιπαρών οξέων, χολικών οξέων, προγεστερόνης, αιθινυλ-οιστραδιόλης ή των λιποδιαλυτών βιταμινών A και D. Ατορβαστατίνη Η ατορβαστατίνη είναι ένας εκλεκτικός, ανταγωνιστικός αναστολέας της HMG-CoA αναγωγάσης, ενός ενζύμου που είναι υπεύθυνο για τη μετατροπή του 3-υδροξυ-3-μεθυλ-γλουταρυλ-συνενζύμου Α σε μεβαλονικό, πρόδρομη ουσία των στερολών, συμπεριλαμβανομένης και της χοληστερόλης. Τα τριγλυκερίδια και η χοληστερόλη στο ήπαρ ενσωματώνονται στις πολύ χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνες (VLDL) και απελευθερώνονται στο πλάσμα, ώστε να μεταφερθούν στους περιφερικούς ιστούς. Η χαμηλής πυκνότητας λιποπρωτεΐνη (LDL) σχηματίζεται από τη VLDL και καταβολίζεται κυρίως μέσω υποδοχέων υψηλής χημικής συγγένειας προς τις LDL (LDL υποδοχέας). Η ατορβαστατίνη μειώνει τη χοληστερόλη στο πλάσμα και τις συγκεντρώσεις των λιποπρωτεΐνών στον ορό, αναστέλλοντας την HMG- CoA αναγωγάση και ακολούθως τη βιοσύνθεση της χοληστερόλης στο ήπαρ και αυξάνει τον αριθμό των LDL υποδοχέων στην επιφάνεια των ηπατικών κυττάρων, τα οποία προσλαμβάνουν και καταβολίζουν περισσότερο την LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει την παραγωγή LDL και τον αριθμό των σωματιδίων LDL. Η ατορβαστατίνη προκαλεί έκδηλη και παρατεταμένη αύξηση της δραστικότητας των LDL υποδοχέων, σε συνδυασμό με μια ωφέλιμη μεταβολή της ποιότητας των κυκλοφορούντων σωματιδίων της LDL. Η ατορβαστατίνη ελαττώνει αποτελεσματικά τη LDL-C σε ασθενείς με ομόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, έναν πληθυσμό ασθενών που συνήθως δεν ανταποκρίνεται στα φαρμακευτικά προϊόντα που μειώνουν τα λιπίδια. Η ατορβαστατίνη σε μια μελέτη δόσης-αποτελέσματος, αποδείχτηκε ότι ελαττώνει τη συγκέντρωση της ολικής-C (30% - 46%), της LDL-C (41% - 61%), της απολιποπρωτεΐνης Β (34% - 50%) και των τριγλυκεριδίων (14% - 33%), ενώ παράλληλα προκαλεί ποικίλες αυξήσεις των HDL-C και της απολιποπρωτεΐνης Α1. Τα αποτελέσματα αυτά είναι το ίδιο σταθερά σε ασθενείς με ετερόζυγο οικογενή υπερχοληστερολαιμία, σε μη οικογενείς μορφές υπερχοληστερολαιμίας και σε μικτή υπερλιπιδαιμία, συμπεριλαμβανομένων και των ασθενών με μη ινσουλινοεξαρτώμενο σακχαρώδη διαβήτη. Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια Σε ελεγχόμενες κλινικές μελέτες, το LIPTRUZET μείωσε σημαντικά την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και αύξησε την HDL- C σε ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία. Πρωτοπαθής Υπερχοληστερολαιμία Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, 628 ασθενείς με υπερλιπιδαιμία τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν εικονικό φάρμακο, εζετιμίμπη (10 mg), ατορβαστατίνη (10 mg, 20 mg, 40 mg ή 80 mg) ή συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/10, 10/20, 10/40 και 10/80) για έως 12 εβδομάδες. Οι ασθενείς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες του LIPTRUZET συγκρίθηκαν με αυτούς που λάμβαναν όλες τις δοσoλογίες της ατορβαστατίνης. Το LIPTRUZET μείωσε την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG) και την non HDL-C και αύξησε σημαντικά την HDL-C περισσότερο από ότι η ατορβαστατίνη μόνη της. (Βλέπε Πίνακα 3.) Πίνακας 3 Ανταπόκριση στο LIPTRUZET σε Ασθενείς με Πρωτοπαθή Υπερλιπιδαιμία (Μέση α % Μεταβολή από την Αρχική Τιμή Χωρίς Θεραπεία β στις 12 εβδομάδες) Θεραπεία (Ημερήσια Δόση) N Ολική- C LDL-C Apo B TG α HDL-C Non-HDL-C Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες οι δόσεις του LIPTRUZET) γ 255 -41 -56 -45 -33 +7 -52 Συγκεντρωτικά στοιχεία (Όλες οι δόσεις της ατορβαστατίνης) γ 248 -32 -44 -36 -24 +4 -41 Εζετιμίμπη 10 mg 65 -14 -20 -15 -5 +4 -18 Εικονικό φάρμακο 60 +4 +4 +3 -6 +4 +4 LIPTRUZET ανά δόση 10/10 65 -38 -53 -43 -31 +9 -49 10/20 62 -39 -54 -44 -30 +9 -50 10/40 65 -42 -56 -45 -34 +5 -52 10/80 63 -46 -61 -50 -40 +7 -58 Ατορβαστατίνη ανά δόση 10 mg 60 -26 -37 -28 -21 +6 -34 20 mg 60 -30 -42 -34 -23 +4 -39 40 mg 66 -32 -45 -37 -24 +4 -41 80 mg 62 -40 -54 -46 -31 +3 -51 α Για τα τριγλυκερίδια, διάμεση% μεταβολή από την αρχική τιμή β Αρχική τιμή - χωρίς κανένα φαρμακευτικό προϊόν που μειώνει τα λιπίδια γ Οι συγκεντρωτικές δόσεις του LIPTRUZET (10/10-10/80 mg), μείωσαν σημαντικά την ολική C, την LDL-C, την Apo B, τα τριγλυκερίδια (TG), την non- HDL-C και αύξησαν σημαντικά την HDL-C σε σύγκριση με όλες τις συγκεντρωτικές δόσεις της ατορβαστατίνης (10-80 mg). Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη Τιτλοδότησης της Ατορβαστατίνης Έναντι της Εζετιμίμπης που προστίθεται στην Ατορβαστατίνη σε Ασθενείς με Υπερχοληστερολαιμία, την μελέτη TEMPO (Titration of Atorvastatin Versus Ezetimibe Add-On to Atorvastatin in Patients with Hypercholesterolaemia), 184 ασθενείς με ένα επίπεδο της LDL-C ≥2,6 mmol/L και ≤4,1 mmol/L και σε μέτρια αυξημένο κίνδυνο για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD), έλαβαν ατορβαστατίνη 20 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο <2,6 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/20) είτε ατορβαστατίνη 40 mg για 6 εβδομάδες. Το LIPTRUZET 10/20 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 40 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής C (-20% έναντι -7%), της LDL-C (-31% έναντι -11%), της Apo B (-21% έναντι -8%) και της non-HDL-C (-27% έναντι -10%). Τα αποτελέσματα της HDL-C και των τριγλυκεριδίων (TG) μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν LIPTRUZET 10/20 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C<2,6 mmol/L συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg, δηλαδή το 84% έναντι του 49%. Σε μία ελεγχόμενη μελέτη, την μελέτη της Εζετιμίμπης Μαζί με Ατορβαστατίνη Έναντι της Τιτλοδότησης της Ατορβαστατίνης στην Επίτευξη του Στόχου για Χαμηλότερη LDL-C σε Υπερχοληστερολαιμικούς Ασθενείς, την μελέτη EZ-PATH (The Ezetimibe Plus Atorvastatin Versus Atorvastatin Titration in Achieving Lower LDL-C Targets in Hypercholesterolaemic Patients), 556 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά και με επίπεδο της LDL-C ≥1,8 mmol/L και ≤4,1 mmol/L έλαβαν ατορβαστατίνη 40 mg για τουλάχιστον 4 εβδομάδες πριν την τυχαιοποίηση. Ασθενείς που δεν είχαν την LDL-C σε επίπεδο <1,8 mmol/L τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη (ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/40) είτε ατορβαστατίνη 80 mg για 6 εβδομάδες. Το LIPTRUZET 10/40 ήταν σημαντικά πιο αποτελεσματικό σε σχέση με τον διπλασιασμό της δόσης της ατορβαστατίνης σε 80 mg όσον αφορά την περαιτέρω μείωση της ολικής C (-17% έναντι -7%), της LDL-C (-27% έναντι -11%), της Apo B (-18% έναντι -8%), των τριγλυκεριδίων TG (- 12% έναντι -6%) και της non-HDL-C (-23% έναντι -9%). Τα αποτελέσματα της HDL-C μεταξύ των δύο ομάδων θεραπείας δεν ήταν σημαντικά διαφορετικά. Επίσης, σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που έλαβαν LIPTRUZET 10/40 πέτυχαν τον στόχο της LDL-C<1,8 mmol/L συγκριτικά με αυτούς που έλαβαν ατορβαστατίνη 80 mg, δηλαδή το 74% έναντι του 32%. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη διάρκειας 8 εβδομάδων, 308 ασθενείς με υπερχοληστερολαιμία που λάμβαναν ατορβαστατίνη και δεν είχαν επιτύχει τον στόχο στην μείωση της LDL-C σύμφωνα με το πρόγραμμα National Cholesterol Education Program (NCEP) (ο στόχος της LDL-C βασίζεται στην αρχική τιμή της LDL-C και στην κατάσταση κινδύνου για στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD)) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν είτε εζετιμίμπη 10 mg είτε εικονικό φάρμακο επιπρόσθετα της συνεχιζόμενης θεραπείας τους με ατορβαστατίνη. Μεταξύ των ασθενών που δεν βρίσκονταν στον στόχο LDL-C στην έναρξη της μελέτης (~83%), σημαντικά περισσότεροι ασθενείς που λάμβαναν εζετιμίμπη συγχορηγούμενη με ατορβαστατίνη πέτυχαν τον στόχο LDL-C συγκριτικά με τους ασθενείς που λάμβαναν εικονικό φάρμακο συγχορηγούμενο με ατορβαστατίνη, δηλαδή 67% έναντι 19%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης μείωσε σημαντικά περισσότερο την LDL-C από ότι το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης, δηλαδή 25% έναντι 4%. Η εζετιμίμπη προστιθέμενη στη θεραπεία της ατορβαστατίνης επίσης μείωσε σημαντικά περισσότερο την ολική C, την Apo B και τα τριγλυκερίδια (TG) συγκριτικά με το εικονικό φάρμακο προστιθέμενο στη θεραπεία της ατορβαστατίνης. Σε μία ελεγχόμενη 2-φάσεων μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων, 1.539 ασθενείς σε υψηλό κίνδυνο για καρδιαγγειακά επεισόδια, με ένα επίπεδο της LDL-C μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/L οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 10 mg ημερησίως, τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν: ατορβαστατίνη 20 mg, ροσουβαστατίνη 10 mg ή LIPTRUZET 10/10. Μετά από 6 εβδομάδες θεραπείας (Φάση Ι), οι ασθενείς που λάμβαναν ατορβαστατίνη 20 mg και δεν κατάφεραν να επιτύχουν ένα επίπεδο της LDL-C <2,6 mmol/L, άλλαξαν είτε σε ατορβαστατίνη 40 mg είτε σε LIPTRUZET 10/20 για 6 εβδομάδες (Φάση ΙΙ) και παρομοίως οι ασθενείς που λάμβαναν ροσουβαστατίνη 10 mg κατά τη διάρκεια της Φάσης Ι άλλαξαν είτε σε ροσουβαστατίνη 20 mg είτε σε LIPTRUZET 10/20. Οι μειώσεις στην LDL-C και οι συγκρίσεις μεταξύ της ομάδας θεραπείας του LIPTRUZET και των άλλων ομάδων θεραπείας που μελετήθηκαν παρουσιάζονται στον Πίνακα 4. Πίνακας 4 Ανταπόκριση του LIPTRUZET* σε Ασθενείς σε Υψηλό Κίνδυνο με επίπεδο LDL-C Μεταξύ 2,6 και 4,1 mmol/L που λαμβάνουν 10 mg Ατορβαστατίνης Ημερησίως κατά την έναρξη Θεραπεία N Επί τοις εκατό Μεταβολή από την Αρχική τιμή † Ολική- C LDL-C Apo B TG ‡ HDL-C Non-HDL-C Φάση I Αλλαγή από ατορβαστατίνη 10 mg LIPTRUZET 10/10 120 -13,5 -22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -18,3 Ατορβαστατίνη 20 mg 480 -6,4 § -9,5 § -6,0 ¶ -3,9 -1,1 -8,1 § Ροσουβαστατίνη 10 mg 939 -7,7 § -13,0 § -6,9
-1,1 +1,1 -10,6 § Φάση II Αλλαγή από ατορβαστατίνη 20 mg LIPTRUZET 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Ατορβαστατίνη 40 mg 124 -3,8 Þ -6,9 Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8 Þ Αλλαγή από ροσουβαστατίνη 10 mg LIPTRUZET 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Ροσουβαστατίνη 20 mg 205 -4,5 Þ -7,5 Þ -4,1 Þ -3,2 ß +0,8 -6,4 Þ
- Συγχορηγούμενη εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/10 ή το LIPTRUZET 10/20 † M-Εκτιμητές (με βάση την μέθοδο Huber. Το 95% διάστημα εμπιστοσύνης (CI) και η τιμή-p ελήφθησαν με την εφαρμογή ενός ανθεκτικού μοντέλου παλινδρόμησης (robust Regression model) με παραμέτρους τη θεραπεία και την αρχική τιμή) ‡ Οι επί τοις εκατό μεταβολές του γεωμετρικού μέσου από την αρχική τιμή για τα τριγλυκερίδια (TG) υπολογίστηκαν με βάση τον αντίστροφο μετασχηματισμό μέσω ύψωσης σε δύναμη μέσων βασισμένων σε μοντέλο ελαχίστων τετραγώνων (LS) και εκφρασμένο ως (γεωμετρικός μέσος - 1) πολλαπλασιασμένο με 100. § p<0,001 έναντι του LIPTRUZET 10/10 ¶ p<0,01 έναντι του LIPTRUZET 10/10
p<0,05 έναντι του LIPTRUZET 10/10 Þ p<0,001 έναντι του LIPTRUZET 10/20 ß p<0,05 έναντι του LIPTRUZET 10/20 Ο πίνακας 4 δεν περιέχει δεδομένα σύγκρισης των επιδράσεων του LIPTRUZET 10/10 ή 10/20 με δόσεις υψηλότερες της ατορβαστατίνης 40 mg ή της ροσουβαστατίνης 20 mg. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την μελέτη Μείωσης της Ισχαιμίας του Μυοκαρδίου με Επιθετική Ελάττωση της Χοληστερόλης, την μελέτη MIRACL (Myocardial Ischaemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering), ασθενείς με οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (έμφραγμα του μυοκαρδίου χωρίς κύμα Q ή ασταθής στηθάγχη) τυχαιοποιήθηκαν να λάβουν ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως (n=1538) ή εικονικό φάρμακο (n=1548). Η θεραπεία άρχισε κατά τη διάρκεια της οξείας φάσης μετά την εισαγωγή σε νοσοκομείο και διήρκησε για μια περίοδο 16 εβδομάδων. Η θεραπεία με ατορβαστατίνη 80 mg/ημερησίως παρείχε μία μείωση 16% (p=0,048) στον κίνδυνο του συνδυασμένου πρωτεύοντος τελικού σημείου: θάνατος από οποιαδήποτε αιτία, μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, καρδιακή ανακοπή με ανάνηψη ή στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο. Αυτό οφειλόταν κυρίως στη μείωση κατά 26% της επαναεισαγωγής στο νοσοκομείο για στηθάγχη με αντικειμενικά στοιχεία ισχαιμίας του μυοκαρδίου (p=0,018). Το LIPTRUZET περιέχει ατορβαστατίνη. Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στη θανατηφόρα και μη-θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) σε 10.305 υπερτασικούς ασθενείς ηλικίας 40-80 ετών και με επίπεδα ολικής χοληστερόλης (TC) ≤6,5 mmol/L και με τουλάχιστον τρεις παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,3 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,001) τον σχετικό κίνδυνο για: θανατηφόρα στεφανιαία καρδιακή νόσο (CHD) μαζί με τα μη-θανατηφόρα εμφράγματα του μυοκαρδίου κατά 36% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,1%), τα συνολικά καρδιαγγειακά συμβάντα και τις διαδικασίες επαναγγείωσης κατά 20% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%) και τα συνολικά στεφανιαία συμβάντα κατά 29% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,4%). Σε μία ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο μελέτη, την μελέτη Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS), αξιολογήθηκε η επίδραση της ατορβαστατίνης 10 mg στα τελικά σημεία καρδιαγγειακής νόσου (CVD) σε 2.838 ασθενείς, ηλικίας 40-75 ετών, οι οποίοι είχαν διαβήτη τύπου 2 και έναν ή περισσότερους παράγοντες καρδιαγγειακού κινδύνου, LDL≤4,1 mmol/L και τριγλυκερίδια (TG) ≤6,8 mmol/L. Οι ασθενείς παρακολουθήθηκαν για μια διάμεση περίοδο διάρκειας 3,9 ετών. Η ατορβαστατίνη 10 mg μείωσε σημαντικά (p<0,05): την συχνότητα των μείζονων καρδιαγγειακών συμβαμάτων κατά 37% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 3,2%), τον κίνδυνο εγκεφαλικού επεισοδίου κατά 48% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,3%) και τον κίνδυνο εμφράγματος του μυοκαρδίου (MI) κατά 42% (απόλυτη μείωση κινδύνου = 1,9%). Πρόληψη των Καρδιαγγειακών Επεισοδίων Σε μία πολυκεντρική, τυχαιοποιημένη, διπλά-τυφλή, ελεγχόμενη με ενεργό παράγοντα μελέτη εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης 18.144 ασθενείς εντάχθηκαν εντός 10 ημερών από την εισαγωγή τους σε νοσοκομείο για οξύ στεφανιαίο σύνδρομο (ΟΣΣ, είτε οξύ έμφραγμα του μυοκαρδίου [ΟΕΜ], είτε ασταθής στηθάγχη [ΑΣ]). Όλοι οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε μια αναλογία 1:1 να λάβουν είτε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/40 mg (n=9.067) είτε σιμβαστατίνη 40 mg (n=9.077) και με διάμεση περίοδο παρακολούθησης 6,0 χρόνων. Οι ασθενείς είχαν μέση ηλικία 63,6 έτη, το 76% ήταν άνδρες, το 84% ήταν Καυκάσιοι και το 27% ήταν διαβητικοί. Η μέση τιμή της LDL-C κατά τη χρονική στιγμή του συμβάντος ένταξης στη μελέτη ήταν 80 mg/dl (2,1 mmol/l) για εκείνους που λάμβαναν υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=6.390) και 101 mg/dl (2,6 mmol/l) για εκείνους που δεν είχαν λάβει προηγούμενη υπολιπιδαιμική θεραπεία (n=11.594). Πριν την εισαγωγή στο νοσοκομείο λόγω επεισοδίου οξέος στεφανιαίου συνδρόμου (ΟΣΣ), το 34% των ασθενών λάμβαναν θεραπεία με στατίνη. Στον ένα χρόνο, η μέση LDL-C σε ασθενείς που συνέχισαν τη θεραπεία ήταν 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) για την ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) για την ομάδα που έλαβε μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Το κύριο καταληκτικό σημείο ήταν η σύνθεση θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ, που ορίζονται ως μη θανατηφόρο έμφραγμα του μυοκαρδίου, τεκμηριωμένη ασταθής στηθάγχη που χρειάστηκε εισαγωγή σε νοσοκομείο ή οποιαδήποτε επέμβαση στεφανιαίας επαναγγείωσης που πραγματοποιήθηκε τουλάχιστον 30 ημέρες μετά την τυχαιοποιημένη απόφαση θεραπείας) και μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου. Η μελέτη έδειξε ότι η θεραπεία με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη παρείχε επιπρόσθετο όφελος στη μείωση του κύριου σύνθετου καταληκτικού σημείου του θανάτου καρδιαγγειακής αιτιολογίας, των μειζόνων στεφανιαίων συμβαμάτων (ΜΣΣ) και του μη θανατηφόρου εγκεφαλικού επεισοδίου σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη (μείωση σχετικού κινδύνου κατά 6,4%, p=0,016). To κύριο καταληκτικό σημείο συνέβη στους 2.572 από τους 9.067 ασθενείς (ποσοστό Kaplan-Meier [KM] 7-χρόνων 32,72%) στην ομάδα της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης και στους 2.742 από τους 9.077 ασθενείς (ποσοστό ΚΜ 7-χρόνων 34,67%) στην ομάδα της μονοθεραπείας με σιμβαστατίνη. (Βλ. Σχήμα 1 και Πίνακα 5.) Αυτό το επιπρόσθετο όφελος αναμένεται να είναι παρόμοιο με τη συγχορήγηση εζετιμίμπης και ατορβαστατίνης. Η συνολική θνησιμότητα ήταν αμετάβλητη σε αυτή την ομάδα υψηλού κινδύνου. Υπήρξε ένα συνολικό όφελος σε όλα τα εγκεφαλικά επεισόδια. Ωστόσο, υπήρξε μια μικρή μη σημαντική αύξηση στο αιμορραγικό αγγειακό εγκεφαλικό επεισόδιο στην ομάδα της εζετιμίμπης-σιμβαστατίνης σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία με σιμβαστατίνη. Ο κίνδυνος αιμορραγικού αγγειακού εγκεφαλικού επεισοδίου από τη συγχορήγηση εζετιμίμπης με ισχυρότερες στατίνες σε μακροχρόνιες μελέτες έκβασης δεν έχει αξιολογηθεί. Τα αποτελέσματα της αγωγής με εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη σε πολλές υποομάδες ασθενών συμπεριλαμβανομένου φύλου, ηλικίας, φυλής, ιατρικού ιστορικού σακχαρώδους διαβήτη, επιπέδων λιπιδίων κατά την ένταξη στη μελέτη, προηγούμενης θεραπείας με στατίνη, προηγούμενου εγκεφαλικού επεισοδίου και υπέρτασης, ήταν γενικά σε συμφωνία με τα συνολικά αποτελέσματα της μελέτης. Σχήμα 1: Επίδραση της εζετιμίμπης/σιμβαστατίνης στο Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο του Θανάτου Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, του Μείζονος Στεφανιαίου Συμβάματος ή του Μη θανατηφόρου Εγκεφαλικού Επεισοδίου Πίνακας 5 Μείζονα Καρδιαγγειακά Συμβάματα ανά Ομάδα Θεραπείας σε Όλους τους Ασθενείς που Τυχαιοποιήθηκαν στην IMPROVE-IT Έκβαση Εζετιμίμπη/Σιμβασ τατίνη 10/40 mg* (N=9.067) Σιμβαστατίνη 40 mg † (N=9.077) Σχετικός Κίνδυνος (95% CI) τιμή- p n K-M% ‡ n K-M% ‡ Κύριο Σύνθετο Καταληκτικό Σημείο Αποτελεσματικότητας (Θάνατος Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας, Μείζονα Στεφανιαία Συμβάματα και μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο) 2572 32,72% 2742 34,67% 0,936 (0,887, 0,988) 0,016 Στοιχεία Κύριου Σύνθετου Καταληκτικού Σημείου και Επιλεγμένα Καταληκτικά Σημεία Αποτελεσματικότητας (πρώτη εμφάνιση συγκεκριμένου συμβάματος οποιαδήποτε χρονική στιγμή) Θάνατος Καρδιαγγειακής Αιτιολογίας 537 6,89% 538 6,84% 1,000 (0,887, 1,127) 0,997 Μείζον Στεφανιαίο Συμβάν: Μη θανατηφόρο Έμφραγμα Μυοκαρδίου 945 12,77% 1083 14,41% 0,871 (0,798, 0,950) 0,002 Ασταθής στηθάγχη που απαιτεί εισαγωγή σε νοσοκομείο 156 2,06% 148 1,92% 1,059 (0,846, 1,326) 0,618 Στεφανιαία επαναγγείωση μετά από 30 ημέρες 1690 21,84% 1793 23,36% 0,947 (0,886, 1,012) 0,107 Μη θανατηφόρο εγκεφαλικό επεισόδιο 245 3,49% 305 4,24% 0,802 (0,678, 0,949) 0,010
- Στο 6% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε εζετιμίμπη/σιμβαστατίνη 10/80 mg. † Στo 27% έγινε τιτλοποίηση προς τα πάνω σε σιμβαστατίνη 80 mg. ‡ Εκτίμηση Kaplan-Meier στα 7 χρόνια. Ομόζυγος Οικογενής Υπερχοληστερολαιμία (HoFH) Μια διπλά τυφλή, τυχαιοποιημένη μελέτη, διάρκειας 12 εβδομάδων διεξήχθη σε ασθενείς με κλινική και/ή γονοτυπική διάγνωση Ομόζυγης Οικογενούς Υπερχοληστερολαιμίας (HoFH). Αναλύθηκαν τα δεδομένα μιας υποομάδας ασθενών (n=36) που λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη. Αύξηση της δόσης της ατορβαστατίνης από 40 σε 80 mg (n=12) προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 2% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Η συγχορήγηση της εζετιμίμπης και της ατορβαστατίνης, ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά, n=24), προκάλεσε μείωση της LDL-C κατά 19% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Σε αυτούς τους ασθενείς που συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET (10/80, n=12) παρουσιάστηκε μείωση της LDL-C κατά 25% σε σχέση με την αρχική τιμή με ατορβαστατίνη 40 mg. Μετά την ολοκλήρωση της μελέτης διάρκειας 12 εβδομάδων, στους ασθενείς που επιλέχθηκαν (n=35) και οι οποίοι λάμβαναν ατορβαστατίνη 40 mg κατά την έναρξη, συγχορηγήθηκε εζετιμίμπη και ατορβαστατίνη ισοδύναμη με το LIPTRUZET 10/40 για ένα πρόσθετο διάστημα έως 24 μήνες. Μέτα από μία περίοδο θεραπείας τουλάχιστον 4 εβδομάδων, η δόση της ατορβαστατίνης θα μπορούσε να διπλασιαστεί σε μια μέγιστη δόση των 80 mg. Στο τέλος των 24 μηνών, το LIPTRUZET (10/40 και 10/80 συγκεντρωτικά) προκάλεσε μείωση της LDL-C σε συμφωνία με αυτή που παρατηρήθηκε στη μελέτη διάρκειας 12 εβδομάδων. Ο Ευρωπαϊκός Οργανισμός Φαρμάκων έχει δώσει απαλλαγή από την υποχρέωση υποβολής των αποτελεσμάτων των μελετών με το LIPTRUZET σε όλες τις υποκατηγορίες του παιδιατρικού πληθυσμού για τη θεραπεία της υπερχοληστερολαιμίας και της μικτής υπερλιπιδαιμίας (βλ. παράγραφο 4.2 για πληροφορίες σχετικά με την παιδιατρική χρήση).
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-LIPTRUZET
expand_more
Φαρμακοκινητική
ΕΟΦ · 2.13.5
Εζετιμίδη
expand_more
Εζετιμίδη
DrugBank
Description
expand_more
Description
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η εζετιμίμπη μείωσε τα επίπεδα ολικής χοληστερόλης (ολική-C), χοληστερόλης λιποπρωτεϊνών χαμηλής πυκνότητας (LDL-C), απωλιποπρωτεΐνης Β (Apo B), χοληστερόλης μη-λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (non-HDL-C) και τριγλυκεριδίων (TG), ενώ αύξησε τη χοληστερόλη λιποπρωτεϊνών υψηλής πυκνότητας (HDL-C) σε ασθενείς με υπερλιπιδαιμία. Αυτό το θεραπευτικό αποτέλεσμα ήταν πιο έντονο όταν η εζετιμίμπη χορηγήθηκε σε συνδυασμό με στατίνη ή φαινοφιβράτη σε σύγκριση με τη μονοθεραπεία. Σε κλινικές δοκιμές που περιλάμβαναν ασθενείς με ομόζυγη και ετερόζυγη οικογενή υπερχοληστερολαιμία και σε ασθενείς με σιτοστερολαιμία, η συνιστώμενη θεραπευτική δόση εζετιμίμπης μείωσε τα επίπεδα LDL κατά 15-20% αυξάνοντας την HDL-C κατά 2,5-5%. Οι επιδράσεις της αυξημένης έκθεσης στην εζετιμίμπη λόγω μέτριας έως σοβαρής ηπατικής δυσλειτουργίας δεν έχουν αξιολογηθεί - οι ασθενείς που εμπίπτουν σε αυτά τα κριτήρια πρέπει να αποφεύγουν τη χρήση εζετιμίμπης. Αναφορές μετά την κυκλοφορία υποδεικνύουν την πιθανότητα μυοπάθειας και ραβδομυόλυσης σε ασθενείς που λαμβάνουν εζετιμίμπη, και αυτός ο κίνδυνος φαίνεται να επιδεινώνεται σε ασθενείς που λαμβάνουν ταυτόχρονα ή έλαβαν πρόσφατα θεραπεία με στατίνη.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η εζετιμίμπη επιδρά στη μείωση της χοληστερόλης στο αίμα αναστέλλοντας εκλεκτικά την απορρόφηση χοληστερόλης και φυτοστερολών από το λεπτό έντερο, χωρίς να μεταβάλλει την απορρόφηση λιποδιαλυτών βιταμινών και θρεπτικών συστατικών. Ο κύριος στόχος της εζετιμίμπης είναι η πρωτεΐνη μεταφοράς χοληστερόλης Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1). Η NPC1L1 εκφράζεται στα εντεροκύτταρα/αυλό του εντέρου (κορυφαίο) καθώς και στη διεπιφάνεια ηπατοχολυφόρων (καναλική) και παίζει ρόλο στη διευκόλυνση της ενδοκυττάρωσης ελεύθερης χοληστερόλης στο εντεροκύτταρο σε συνδυασμό με την πρωτεΐνη προσαρμογέα 2 (AP2) και την κλαθρίνη. Μόλις η χοληστερόλη στον αυλό του εντέρου ή στη χολή ενσωματωθεί στη μεμβράνη των εντεροκυττάρων, συνδέεται με τον τομέα ανίχνευσης στερολών της NPC1L1 και σχηματίζει σύμπλοκο NPC1L1/χοληστερόλης. Το σύμπλοκο στη συνέχεια ενδοκυτταρώνεται ή εμποδοκυτταρώνεται ενώνοντας με την AP2 κλαθρίνη, σχηματίζοντας ένα σύμπλοκο κυστιδίου που μεταφέρεται για αποθήκευση στο διαμέρισμα ανακύκλωσης ενδοκυττάρωσης. Η εζετιμίμπη δεν απαιτεί εξωκρινή παγκρεατική λειτουργία για τη φαρμακολογική της δράση. Αντιθέτως, εντοπίζεται και φαίνεται να δρα στο βλαστικό χείλος του λεπτού εντέρου. Η εζετιμίμπη μπλοκάρει εκλεκτικά την πρωτεΐνη NPC1L1 στο βλαστικό χείλος του λεπτού εντέρου, μειώνοντας την πρόσληψη των μικκυλίων του εντερικού αυλού στα εντεροκύτταρα. Συνολικά, η εζετιμίμπη προκαλεί μείωση της παροχής χοληστερόλης του εντέρου στο ήπαρ και μείωση των αποθεμάτων χοληστερόλης στο ήπαρ, και αύξηση της κάθαρσης της χοληστερόλης από το αίμα. Ενώ ο πλήρης μηχανισμός δράσης της εζετιμίμπης στη μείωση της εισόδου χοληστερόλης τόσο στα εντεροκύτταρα όσο και στα ηπατοκύτταρα δεν είναι πλήρως κατανοητός, μία μελέτη πρότεινε ότι η εζετιμίμπη εμποδίζει την αλληλεπίδραση του συμπλόκου NPC1L1/στερολίου με την AP2 σε κυστίδια επικαλυμμένα με κλαθρίνη και προκαλεί μια διαμορφωτική αλλαγή στην NPC1L1, καθιστώντας την ανίκανη να συνδεθεί με στερόλες. Μια άλλη μελέτη πρότεινε ότι η εζετιμίμπη διαταράσσει τη λειτουργία άλλων συμπλόκων πρωτεϊνών που εμπλέκονται στη ρύθμιση της πρόσληψης χοληστερόλης, συμπεριλαμβανομένου του συμπλόκου CAV1-αναεξίνης 2.
Η πρωτεΐνη Niemann-Pick C1-like 1 (NPC1L1) είναι μια πολυτοπική διαμεμβρανική πρωτεΐνη που παίζει κρίσιμο ρόλο στην απορρόφηση της χοληστερόλης. Η εζετιμίμπη, ένα φάρμακο υποχοληστερολαιμίας, έχει αναφερθεί ότι δεσμεύει την NPC1L1 και μπλοκάρει την απορρόφηση χοληστερόλης. Ωστόσο, ο μοριακός μηχανισμός της πρόσληψης χοληστερόλης μέσω της NPC1L1 και ο τρόπος αναστολής αυτής της διαδικασίας από την εζετιμίμπη είναι ασαφώς καθορισμένοι. Εδώ διαπιστώνουμε ότι η χοληστερόλη προάγει εκλεκτικά την ενδοκυττάρωση της NPC1L1 και ότι αυτή η διαδικασία απαιτεί μικροϊνίδια και το σύμπλοκο κλαθρίνης/AP2. Ο αποκλεισμός της ενδοκυττάρωσης της NPC1L1 μειώνει δραματικά την ενδοκυττάρωση της χοληστερόλης, υποδεικνύοντας ότι η NPC1L1 μεσολαβεί την πρόσληψη χοληστερόλης μέσω της ενδοκυτταρικής της ενδοκυττάρωσης. Η εζετιμίμπη εμποδίζει την ενσωμάτωση της NPC1L1 σε κυστίδια επικαλυμμένα με κλαθρίνη και έτσι αναστέλλει την πρόσληψη χοληστερόλης.
Η πρωτεΐνη Niemann-Pick C1-like (NPC1L1) μεσολαβεί την απορρόφηση της διατροφικής χοληστερόλης στην εγγύς περιοχή του εντέρου, μια διαδικασία που αναστέλλεται από αναστολείς απορρόφησης χοληστερόλης (CAIs), συμπεριλαμβανομένης της εζετιμίμπης. Χρησιμοποιώντας μια πρωτεομική προσέγγιση, αποδείχθηκε ότι η NPC1L1 είναι η πρωτεΐνη στην οποία δεσμεύονται η εζετιμίμπη και τα ανάλογά της. Στη συνέχεια, η θέση αλληλεπίδρασης των αναλόγων εζετιμίμπης με την NPC1L1 προσδιορίστηκε εκμεταλλευόμενοι τις διαφορετικές συγγένειες δέσμευσης της NPC1L1 ποντικού και σκύλου για το ραδιοσυνδέτη ανάλογο της εζετιμίμπης, [(3)H]AS. Χιμαιρικές και μεταλλακτικές μελέτες υποδεικνύουν ότι η δέσμευση υψηλής συγγένειας του [(3)H]AS στην NPC1L1 σκύλου εξαρτάται από μοριακούς προσδιοριστές που υπάρχουν σε μια περιοχή 61 αμινοξέων ενός μεγάλου εξωκυττάριου τομέα (βρόχος C), όπου η Φαινυλαλανίνη-532 (Phe-532) και η Μεθειονίνη-543 (Met-543) φαίνονται να είναι βασικοί παράγοντες. Αυτά τα δεδομένα υποδηλώνουν ότι η θέση δέσμευσης [(3)H]AS βρίσκεται στον εντερικό αυλό και είναι συμβατά με προκλινικά δεδομένα που καταδεικνύουν in vivo αποτελεσματικότητα ενός ελάχιστα βιοδιαθέσιμου CAI. Επιπλέον, αυτοί οι προσδιοριστές δέσμευσης [(3)H]AS βρίσκονται ακριβώς δίπλα σε ένα σημείο συγκέντρωσης πολυμορφισμών της ανθρώπινης NPC1L1 που συσχετίζονται με υποαπορρόφηση χοληστερόλης. Αυτές οι παρατηρήσεις, σε συνδυασμό με την πρόσφατα περιγραφόμενη δέσμευση χοληστερόλης στον Ν-τελικό άκρο (βρόχος Α) του στενού ομολόγου NPC1L1, NPC1, μπορεί να παρέχουν μια μοριακή βάση για την κατανόηση της αναστολής της πρόσληψης χοληστερόλης μέσω της NPC1L1 από την εζετιμίμπη. Συγκεκριμένα, η δέσμευση της εζετιμίμπης σε μια εξωκυττάρια θέση, διακριτή από αυτήν όπου δεσμεύεται η χοληστερόλη, εμποδίζει διαμορφωτικές αλλαγές στην NPC1L1 που είναι απαραίτητες για τη μεταφορά της χοληστερόλης μέσω της μεμβράνης.
Η εζετιμίμπη έχει έναν μηχανισμό δράσης που διαφέρει από εκείνους άλλων κατηγοριών ενώσεων που μειώνουν τη χοληστερόλη (στατίνες, δεσμευτές χολικών οξέων (ρητίνες), παράγωγα φιβρικού οξέος και φυτοστερόλες). Ο μοριακός στόχος της εζετιμίμπης έχει αποδειχθεί ότι είναι ο μεταφορέας στερολών, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ο οποίος εμπλέκεται στην εντερική πρόσληψη χοληστερόλης και φυτοστερολών. Η εζετιμίμπη δεν αναστέλλει τη σύνθεση χοληστερόλης στο ήπαρ, ούτε αυξάνει την απέκκριση χολικών οξέων. Αντ’ αυτού, η εζετιμίμπη εντοπίζεται στο βλαστικό χείλος του λεπτού εντέρου και αναστέλλει την απορρόφηση της χοληστερόλης, οδηγώντας σε μείωση της παροχής χοληστερόλης του εντέρου στο ήπαρ. Αυτό προκαλεί μείωση των ηπατικών αποθεμάτων χοληστερόλης και αύξηση της κάθαρσης της χοληστερόλης από το αίμα. Αυτός ο διακριτός μηχανισμός είναι συμπληρωματικός σε αυτόν των στατινών και της φαινοφιβράτης.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η χορήγηση μίας εφάπαξ δόσης 10 mg εζετιμίμπης σε ενήλικες νήστευσης οδήγησε σε μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις (Cmax) 3,4-5,5 ng/mL εντός 4-12 ωρών (Tmax). Η Cmax του κύριου φαρμακολογικά ενεργού μεταβολίτη, εζετιμίμπης-γλυκουρονιδίου, ήταν 45-71 ng/mL και η Tmax του ήταν 1-2 ώρες. Η κατανάλωση τροφής έχει ελάχιστη επίδραση στην απορρόφηση της εζετιμίμπης, αλλά η Cmax αυξάνεται κατά 38% όταν χορηγείται μαζί με γεύμα υψηλής περιεκτικότητας σε λιπαρά. Η πραγματική βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί, καθώς είναι αδιάλυτη σε υδατώδη μέσα κατάλληλα για ενδοφλέβια έγχυση.
Περίπου το 78% και το 11% της από του στόματος χορηγούμενης ραδιοσημασμένης εζετιμίμπης ανακτάται στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα. Το αμετάβλητο μητρικό φάρμακο είναι το κύριο συστατικό στα κόπρανα και αντιστοιχεί περίπου στο 69% μιας χορηγούμενης δόσης, ενώ η εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο είναι το κύριο συστατικό στα ούρα και αντιστοιχεί περίπου στο 9% μιας χορηγούμενης δόσης. Η υψηλή ανάκτηση αμετάβλητου μητρικού φαρμάκου στα κόπρανα υποδηλώνει χαμηλή απορρόφηση ή/και υδρόλυση του εζετιμίμπης-γλυκουρονιδίου που εκκρίνεται στη χολή.
Ο σχετικός όγκος κατανομής της εζετιμίμπης είναι 107,5 L.
Δεν υπάρχουν διαθέσιμα φαρμακοκινητικά δεδομένα για την κάθαρση της εζετιμίμπης.
Η εζετιμίμπη είναι το πρώτο μέλος μιας νέας κατηγορίας εκλεκτικών αναστολέων απορρόφησης χοληστερόλης. Το φάρμακο και ο ενεργός μεταβολίτης του γλυκουρονιδίου παρεμποδίζουν την εντερική επαναρρόφηση τόσο της διατροφικής όσο και της ηπατικά εκκρινόμενης χοληστερόλης της χολής μέσω της αναστολής ενός μεταφορέα μεμβράνης που δεν έχει ακόμη προσδιοριστεί. Η απορρόφηση της εζετιμίμπης είναι ταχεία και δεν επηρεάζεται από το περιεχόμενο των τροφών μετά από από του στόματος χορήγηση. Το φάρμακο δεν μεταβολίζεται από το σύστημα κυτοχρώματος P450, αλλά πραγματοποιείται εκτεταμένη γλυκουρονιδίωση στο έντερο. Συνεπώς, οι πλασματικές συγκεντρώσεις της εζετιμίμπης αντιπροσωπεύουν περίπου το 10% της συνολικής εζετιμίμπης στο πλάσμα. Η εντεροηπατική ανακύκλωση που παρατηρείται για την εζετιμίμπη και το γλυκουρονιδικό της παράγωγο αυξάνει σημαντικά τον χρόνο παραμονής αυτών των ενώσεων στο έντερο, στον τόπο δράσης τους. Η απέκκριση του εζετιμίμπης-γλυκουρονιδίου φαίνεται να είναι διαταραγμένη σε ηλικιωμένους ασθενείς και ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια, με τις πλασματικές συγκεντρώσεις να αυξάνονται 1,5- έως 2-πλάσια. Μέχρι στιγμής, καμία μελέτη αλληλεπίδρασης φαρμάκων δεν έχει συσχετιστεί με σημαντικές αλλαγές είτε στη φαρμακοκινητική της εζετιμίμπης είτε των συγχορηγούμενων φαρμάκων.
Η εζετιμίμπη μειώνει τα επίπεδα χοληστερόλης στο πλάσμα αναστέλλοντας την πρόσληψη χοληστερόλης στο έντερο. Λόγω της εκτεταμένης εντεροηπατικής ανακύκλωσης της εζετιμίμπης, απαιτούνται σχετικά χαμηλές δόσεις για να είναι αποτελεσματική. Στο αίμα και τη χολή, η πλειοψηφία της εζετιμίμπης υπάρχει ως σύζευγμα γλυκουρονιδίου, το οποίο σχηματίζεται στο εντεροκύτταρο. Επί του παρόντος, δεν είναι σαφές ποιοι μηχανισμοί είναι υπεύθυνοι για αυτήν την αποτελεσματική εντεροηπατική ανακύκλωση. Οι Abcc2, Abcc3 και Abcg2 είναι μεταφορείς ABC, οι οποίοι εκφράζονται τόσο στο ήπαρ όσο και στο έντερο και είναι ικανοί να μεταφέρουν συζευγμένες γλυκουρονιδικές ενώσεις. Στόχος αυτής της μελέτης ήταν να διερευνηθεί η συμβολή αυτών των μεταφορέων στην εντεροηπατική κυκλοφορία του εζετιμίμπης-γλυκουρονιδίου (Ez-gluc). Μελετήθηκαν μεταφορές σε κυστίδια πλασματικής μεμβράνης από κύτταρα εντόμων που εξέφραζαν ABCC2, ABCC3 και ABCG2. Επιπλέον, χρησιμοποιήθηκαν εντερικά εκτομίσματα από άγριου τύπου και Abcc3-/- ποντίκια για τη μελέτη διανυσματικών μεταφορών σε διάταξη Ussing chamber. Τέλος, μετρήθηκε η χολική απέκκριση του Ez-gluc in vivo μετά από δωδεκαδακτυλική χορήγηση εζετιμίμπης σε άγριου τύπου, Abcc3-/-, Abcc2-/-, Abcg2-/- και Abcg2-/-/Abcc2-/- ποντίκια. Η μεταφορά που μεσολαβείται από ABCC3, ABCC2 και ABCG2 αναστελλόταν δοσοεξαρτώμενα από το Ez-gluc. Στην Ussing chamber, το Ez-gluc που ανακτάτο από τη βασοπλάγια πλευρά ήταν σημαντικά μειωμένο σε δωδεκαδακτυλικό (2,2%), νηστιδικό (23%) και ειλεώδες (23%) ιστό των Abcc3-/- σε σύγκριση με τα άγριου τύπου ποντίκια. Η χολική απέκκριση του Ez-gluc ήταν σημαντικά μειωμένη σε Abcc3-/- (34%), Abcc2-/- (56%) και Abcg2-/-/Abcc2-/- (2,5%) σε σύγκριση με τα άγριου τύπου ποντίκια. Αυτά τα δεδομένα καταδεικνύουν ότι η εντεροηπατική ανακύκλωση του Ez-gluc εξαρτάται σε μεγάλο βαθμό από τη συνδυασμένη λειτουργία των Abcc3, Abcc2 και Abcg2.
Δεν είναι γνωστό εάν η εζετιμίμπη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο μητρικό γάλα. Σε μελέτες σε αρουραίους, η έκθεση στη συνολική εζετιμίμπη σε θηλάζοντα νεογνά ήταν έως και η μισή από αυτή που παρατηρήθηκε στο πλάσμα της μητέρας.
Μετά από από του στόματος χορήγηση, η εζετιμίμπη απορροφάται και συζεύγνυται εκτενώς σε ένα φαρμακολογικά ενεργό φαινολικό γλυκουρονίδιο (εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο). Μετά από μία εφάπαξ δόση 10 mg Zetia σε νήστευτες ενήλικες, μέγιστες πλασματικές συγκεντρώσεις εζετιμίμπης (Cmax) 3,4 έως 5,5 ng/mL επιτεύχθηκαν εντός 4 έως 12 ωρών (Tmax). Οι μέσες τιμές Cmax εζετιμίμπης-γλυκουρονιδίου 45 έως 71 ng/mL επιτεύχθηκαν μεταξύ 1 και 2 ωρών (Tmax). Δεν υπήρξε σημαντική απόκλιση από την αναλογικότητα της δόσης μεταξύ 5 και 20 mg. Η απόλυτη βιοδιαθεσιμότητα της εζετιμίμπης δεν μπορεί να προσδιοριστεί, καθώς η ένωση είναι σχεδόν αδιάλυτη σε υδατώδη μέσα κατάλληλα για έγχυση.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η εζετιμίμπη και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο συνδέονται σε >90% με ανθρώπινες πρωτεΐνες πλάσματος. Η μέση in vitro σύνδεση με πρωτεΐνες κυμάνθηκε από 99,5% έως 99,8% για την εζετιμίμπη και 87,8% έως 92,0% για το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Στους ανθρώπους, η εζετιμίμπη μεταβολίζεται ταχέως και εκτενώς μέσω μιας αντίδρασης σύζευξης γλυκουρονιδίου φάσης II στο λεπτό έντερο και στο ήπαρ, σχηματίζοντας τον κύριο φαινολικό μεταβολίτη της, το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο. Τα κύρια ανθρώπινα ηπατικά ή/και εντερικά ένζυμα ουριδίνης 5′-διφωσφορικής (UDP)-γλυκουρονοζυλοτρανσφεράσης (UGT) που είναι υπεύθυνα για τη γλυκουρονιδίωση της εζετιμίμπης αποδείχθηκε ότι είναι οι UGT1A1, 1A3 και 2B15 in vitro. Επίσης, εμφανίζεται ελάχιστη αντίδραση φάσης Ι που περιλαμβάνει οξείδωση της εζετιμίμπης για τον σχηματισμό του SCH 57871, και μικροσκοπικά επίπεδα βενζυλικού γλυκουρονιδίου (SCH 488128) παρήχθησαν επίσης από μικροσώματα ανθρώπινης νήστιδας. Το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο αντιπροσωπεύει το 80-90% της συνολικής κυκλοφορούσας ένωσης στο πλάσμα και διατηρεί κάποια φαρμακολογική δραστηριότητα στην αναστολή της εντερικής πρόσληψης χοληστερόλης. Στους ανθρώπους, η εζετιμίμπη και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο αποτελούν περίπου το 93% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα. Τα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα εμφανίζουν πολλαπλές κορυφές, υποδηλώνοντας εντεροηπατική ανακύκλωση, και περίπου το 20% του κατανεμημένου φαρμάκου επαναρροφάται λόγω εντεροηπατικής ανακύκλωσης.
Η εζετιμίμπη μεταβολίζεται κυρίως στο λεπτό έντερο και το ήπαρ μέσω γλυκουρονιδικής σύζευξης (αντίδραση φάσης ΙΙ) με επακόλουθη χολική και νεφρική απέκκριση. Παρατηρήθηκε ελάχιστος οξειδωτικός μεταβολισμός (αντίδραση φάσης Ι) σε όλα τα αξιολογούμενα είδη. Στους ανθρώπους, η εζετιμίμπη μεταβολίζεται ταχέως σε εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο. Η εζετιμίμπη και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο είναι οι κύριες ανιχνεύσιμες ουσίες που προέρχονται από το φάρμακο στο πλάσμα, αποτελώντας περίπου το 10-20% και το 80-90% του συνολικού φαρμάκου στο πλάσμα, αντίστοιχα. Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο απομακρύνονται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 22 ώρες για την εζετιμίμπη και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο. Τα προφίλ συγκέντρωσης-χρόνου στο πλάσμα εμφανίζουν πολλαπλές κορυφές, υποδηλώνοντας εντεροηπατική ανακύκλωση. Μετά από από του στόματος χορήγηση (14)C-εζετιμίμπης (20 mg) σε ανθρώπους, η συνολική εζετιμίμπη (εζετιμίμπη + εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο) αντιστοιχούσε περίπου στο 93% της συνολικής ραδιενέργειας στο πλάσμα. Μετά από 48 ώρες, δεν ανιχνεύθηκαν επίπεδα ραδιενέργειας στο πλάσμα. Περίπου το 78% και το 11% της χορηγούμενης ραδιενέργειας ανακτήθηκαν στα κόπρανα και τα ούρα, αντίστοιχα, κατά τη διάρκεια μιας περιόδου συλλογής 10 ημερών. Η εζετιμίμπη ήταν το κύριο συστατικό στα κόπρανα και αντιστοιχούσε στο 69% της χορηγούμενης δόσης, ενώ το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο ήταν το κύριο συστατικό στα ούρα και αντιστοιχούσε στο 9% της χορηγούμενης δόσης.
Η εζετιμίμπη έχει γνωστούς ανθρώπινους μεταβολίτες που περιλαμβάνουν το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο εμφανίζουν κατά προσέγγιση χρόνο ημίσειας ζωής 22 ώρες.
Τόσο η εζετιμίμπη όσο και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο απομακρύνονται από το πλάσμα με χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 22 ώρες για την εζετιμίμπη και το εζετιμίμπη-γλυκουρονίδιο.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
EOR26LQQ24
EZETIMIBE
Φυσιολογικές Επιδράσεις [PE] - Μειωμένη Απορρόφηση Χοληστερόλης
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Απορρόφησης Διατροφικής Χοληστερόλης
Η εζετιμίμπη είναι Αναστολέας Απορρόφησης Διατροφικής Χοληστερόλης. Η φυσιολογική επίδραση της εζετιμίμπης οφείλεται στη Μειωμένη Απορρόφηση Χοληστερόλης.
EZETIMIBE
Αναστολέας Απορρόφησης Διατροφικής Χοληστερόλης [EPC]; Μειωμένη Απορρόφηση Χοληστερόλης [PE]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Ταξινόμηση MeSH
Ουσίες που χρησιμοποιούνται για τη μείωση των επιπέδων χοληστερόλης στο πλάσμα.
Σχετικά Εργαλεία
Πρωτόκολλα Συνταγογράφησης
Συνταγογραφείται εφόσον ο ασθενής εντάσσεται σε κάποιο από τα παρακάτω βήματα:
-
ΒΗΜΑ 3 C10AX09ΒΗΜΑ 3 — Στατίνη + Εζετιμίμπη
- LDL > στόχου παρά τη μέγιστη ανεκτή δόση αποτελεσματικής στατίνης
- Ή εξαρχής σε στεφανιαία νόσο/ΑΕΕ με LDL > 130 mg/dL
Δοσολογία: Κατά προτίμηση ως έτοιμος συνδυασμός για βελτίωση της συμμόρφωσης · Απεριόριστη -
ΒΗΜΑ 5 C10AX09ΒΗΜΑ 5 — Δυσανεξία στις στατίνες
- Μη ανεκτά μυϊκά συμπτώματα ή CK > 5× ΑΦΤ σε ≥ 3 στατίνες, μετά αποκλεισμό άλλων αιτίων & αλληλεπιδράσεων
Δοσολογία: Αναμενόμενη μείωση LDL ~30% · Απεριόριστη