BREXANOLONE
**Φαρμακοδυναμική** Η βρεξανολόνη ενίσχυσε τα GABA-μεσολαβούμενα ρεύματα από ανασυνδυασμένους ανθρώπινους GABA<sub>A</sub> υποδοχείς σε κυτταρικές σειρές θηλαστικών που εξέφραζαν υπομονάδες υποδοχέων α1β2γ2, α4β3δ και α6β3δ. Επιπλέον, σε μια μελέτη φάσης 1, τυχαιοποιημένη, …
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η βρεξανολόνη ενίσχυσε τα GABA-μεσολαβούμενα ρεύματα από ανασυνδυασμένους ανθρώπινους GABAA υποδοχείς σε κυτταρικές σειρές θηλαστικών που εξέφραζαν υπομονάδες υποδοχέων α1β2γ2, α4β3δ και α6β3δ. Επιπλέον, σε μια μελέτη φάσης 1, τυχαιοποιημένη, ελεγχόμενη με εικονικό φάρμακο και θετικό μάρτυρα, διπλής-τυφλής, τριών περιόδων διασταυρούμενης χορήγησης για την εκτεταμένη αξιολόγηση του QT, σε 30 υγιείς ενήλικες εθελοντές, διαπιστώθηκε ότι η χρήση βρεξανολόνης δεν παρέτεινε το διάστημα QT σε κλινικά σημαντικό βαθμό όταν χορηγήθηκε σε 1,9 φορές την έκθεση που παρατηρήθηκε στον υψηλότερο συνιστώμενο ρυθμό έγχυσης (90 mcg/kg/ώρα).
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η βρεξανολόνη είναι ένα νευροστεροειδές που υπάρχει φυσικά (αναφέρεται ως φυσική αλλοπρεγνανολόνη) στο σώμα κατά τον μεταβολισμό της γυναικείας ορμόνης του φύλου, προγεστερόνης. Αυτή η στεροειδής ένωση πιστεύεται επίσης ότι εμφανίζει δράση ως θετικός αλλοστερικός ρυθμιστής, παρόμοιος με τα βαρβιτουρικά, τόσο σε συναπτικούς όσο και σε εξωσυναπτικούς GABAA υποδοχείς. Με αυτόν τον τρόπο, η βρεξανολόνη μπορεί να ενισχύσει τη δραστηριότητα του GABA σε αυτούς τους υποδοχείς, προκαλώντας το άνοιγμα των διαύλων ιόντων ασβεστίου των GABAA υποδοχέων για μεγαλύτερο χρονικό διάστημα. Επιπλέον, πιστεύεται ότι η βρεξανολόνη ασκεί αυτή τη δράση στους GABAA υποδοχείς σε μια θέση σύνδεσης που είναι διακριτή από αυτές που σχετίζονται με τις βενζοδιαζεπίνες. Παράλληλα, το GABA θεωρείται ο κύριος ανασταλτικός νευροδιαβιβαστής στον ανθρώπινο οργανισμό. Όταν το GABA συνδέεται με τους GABAA υποδοχείς που βρίσκονται στις συναψεις των νευρώνων, ιόντα χλωρίου διέρχονται μέσω ενός ιοντικού καναλιού στους υποδοχείς, διαπερνώντας τις κυτταρικές μεμβράνες των νευρώνων. Με επαρκή διέλευση ιόντων χλωρίου, οι τοπικές, σχετιζόμενες μεμβρανικές δυναμικές των νευρώνων υπερπολώνονται, καθιστώντας δυσκολότερο ή λιγότερο πιθανό να ενεργοποιηθούν δυναμικά ενέργειας, καταλήγοντας σε λιγότερη διέγερση των νευρώνων, όπως αυτοί που εμπλέκονται σε νευρωνικές οδούς που μπορεί να είναι εν μέρει υπεύθυνες για την πρόκληση ορισμένων χαρακτηριστικών της επιλόχειας κατάθλιψης (PPD) όπως το στρες, το άγχος κ.λπ. Η επιλόχεια κατάθλιψη (PPD) είναι μια διαταραχή της διάθεσης που μπορεί να επηρεάσει τις γυναίκες μετά τον τοκετό. Οι γυναίκες με PPD βιώνουν αισθήματα ακραίας θλίψης, άγχους και εξάντλησης που μπορεί να δυσχεράνουν ή ακόμη και να καταστήσουν επικίνδυνο για αυτές να εκτελέσουν διάφορες καθημερινές δραστηριότητες ή να φροντίσουν τον εαυτό τους ή άλλους, συμπεριλαμβανομένου του νεογέννητου. Αν και η ακριβής παθοφυσιολογία της PPD παραμένει άγνωστη, πιστεύεται ότι παραλλαγές στα προφίλ και ταχείες, απρόβλεπτες διακυμάνσεις στις συγκεντρώσεις των νευροστεροειδών στο αίμα, όπως η ενδογενής βρεξανολόνη (μεταξύ άλλων), το GABA και οι GABA υποδοχείς, συμβαίνουν σε γυναίκες που διατρέχουν κίνδυνο PPD μετά τον τοκετό. Συγκεκριμένα, στο πλαίσιο της PPD, προτείνεται ότι τα επίπεδα της ενδογενούς βρεξανολόνης μπορεί να μειωθούν γρήγορα ή να διακυμανθούν ποικιλοτρόπως μετά τον τοκετό και ότι τα επίπεδα και η έκφραση των GABAA υποδοχέων μειώνονται και υπορρυθμίζονται καθ’ όλη τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Τέτοιες διακυμάνσεις και μειώσεις μπορεί κατά συνέπεια να αφήσουν τις γυναίκες ευάλωτες στην πιθανότητα PPD. Ως φάρμακο, η συνθετική βρεξανολόνη μπορεί στη συνέχεια να διευκολύνει την επιστροφή της θετικής αλλοστερικής διαμόρφωσης των GABAA υποδοχέων, ενώ τα επίπεδα και η έκφραση των GABAA υποδοχέων σταδιακά επιστρέφουν στο φυσιολογικό στον χρόνο μετά τον τοκετό. Ως εκ τούτου, μελέτες υποδεικνύουν τη δυνατότητα ανάπτυξης της βρεξανολόνης ως νέου μηχανισμού για τη θεραπεία της PPD που σχετίζεται άμεσα με την υποκείμενη παθοφυσιολογία, σε αντίθεση με πολλά άλλα αντικαταθλιπτικά φάρμακα των οποίων οι φαρμακολογικές δράσεις είναι συνήθως εντελώς άσχετες.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Διαπιστώθηκε ότι η βρεξανολόνη έχει χαμηλή από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα περίπου <5% σε ενήλικες, γεγονός που υποδηλώνει ότι η έκθεση των βρεφών αναμένεται επίσης να είναι χαμηλή.
Μετά τη χορήγηση σημασμένης με ραδιενέργεια βρεξανολόνης, παρατηρήθηκε ότι το 47% της χορηγούμενης δόσης ανακτήθηκε κυρίως ως μεταβολίτες στα κόπρανα και 42% στα ούρα, όπου λιγότερο από 1% ανακτήθηκε ως αμετάβλητη βρεξανολόνη.
Ο όγκος κατανομής που καταγράφηκε για τη βρεξανολόνη είναι περίπου 3 L/kg, μια τιμή που υποδηλώνει σχετικά εκτεταμένη κατανομή στους ιστούς.
Η συνολική κάθαρση πλάσματος που προσδιορίστηκε για τη βρεξανολόνη είναι περίπου 1 L/h/kg.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση της βρεξανολόνης με πρωτεΐνες πλάσματος είναι μεγαλύτερη από 99% και προσδιορίστηκε ότι είναι ανεξάρτητη από τις συγκεντρώσεις στο πλάσμα.
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η βρεξανολόνη μεταβολίζεται εκτενώς με μη-κυτοχρωμικές (CYP) οδούς μέσω τριών κύριων οδών - κετο-αναγωγή (μέσω αλδο-κετο αναγωγασών), γλυκουρονιδίωση (μέσω UDP-γλυκουρονοζυλ τρανσφερασών) και θείωση (μέσω σουλφοτρανσφερασών). Τρεις επικρατούντες μεταβολίτες που κυκλοφορούν προκύπτουν από αυτές τις μεταβολικές οδούς και όλοι είναι φαρμακολογικά ανενεργοί και τελικά δεν συμβάλλουν στη συνολική αποτελεσματικότητα του φαρμάκου.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Ο τελικός χρόνος ημίσειας ζωής που παρατηρήθηκε για τη βρεξανολόνη είναι περίπου 9 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογικής Ταξινόμησης
- Παράγοντες ικανοί να προκαλέσουν ολική ή μερική απώλεια αίσθησης, ειδικά αίσθησης αφής και πόνου. Μπορεί να δρουν προκαλώντας γενική ΑΝΑΣΘΗΣΙΑ, όπου επιτυγχάνεται κατάσταση απώλειας συνείδησης, ή να δρουν τοπικά προκαλώντας μούδιασμα ή έλλειψη αίσθησης σε στοχευμένη περιοχή.
- Ουσίες που δεν δρουν ως αγωνιστές ή ανταγωνιστές αλλά επηρεάζουν το σύμπλεγμα υποδοχέα-ιοντικού καναλιού ΓΑΜΜΑ-ΑΜΙΝΟΒΟΥΤΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ. Οι GABAA υποδοχείς (RECEPTORS, GABA-A) φαίνεται να έχουν τουλάχιστον τρεις αλλοστερικές θέσεις στις οποίες δρουν οι ρυθμιστές: μια θέση στην οποία οι ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ δρουν αυξάνοντας τη συχνότητα ανοίγματος των χλωριδικών καναλιών που ενεργοποιούνται από το ΓΑΜΜΑ-ΑΜΙΝΟΒΟΥΤΥΡΙΚΟ ΟΞΥ· μια θέση στην οποία τα ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ δρουν παρατείνοντας τη διάρκεια του ανοίγματος του καναλιού· και μια θέση στην οποία μπορεί να δρουν ορισμένα στεροειδή. Τα ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ πιθανώς δρουν τουλάχιστον εν μέρει με ενίσχυση των GABAεργικών αποκρίσεων, αλλά δεν περιλαμβάνονται εδώ.
- Ενδογενείς ενώσεις ή φάρμακα που επηρεάζουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα μέσω διαμόρφωσης ειδικών ιοντοτροπικών υποδοχέων (π.χ., GABA-A RECEPTORS). Τα ενδογενή νευροστεροειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που συντίθενται de novo από νευρώνες και γλοιακά κύτταρα από πρόδρομους μεταβολίτες στεροειδών (π.χ., PREGNENOLONE).
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Κατάταξη FDA Φαρμακολογικής Ταξινόμησης
S39XZ5QV8Y
BREXANOLONE
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Θετικός Ρυθμιστής Υποδοχέων Γάμμα-Αμινοβουτυρικού Οξέος Νευροστεροειδούς
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Θετικοί Ρυθμιστές Υποδοχέων GABA A
Η βρεξανολόνη είναι ένας Θετικός Ρυθμιστής Υποδοχέων Γάμμα-Αμινοβουτυρικού Οξέος Νευροστεροειδούς. Ο μηχανισμός δράσης της βρεξανολόνης είναι ως Θετικός Ρυθμιστής Υποδοχέων GABA A.
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Κατάταξη MeSH Φαρμακολογικής Ταξινόμησης
- Παράγοντες ικανοί να προκαλέσουν ολική ή μερική απώλεια αίσθησης, ειδικά αίσθησης αφής και πόνου. Μπορεί να δρουν προκαλώντας γενική ΑΝΑΣΘΗΣΙΑ, όπου επιτυγχάνεται κατάσταση απώλειας συνείδησης, ή να δρουν τοπικά προκαλώντας μούδιασμα ή έλλειψη αίσθησης σε στοχευμένη περιοχή.
- Ουσίες που δεν δρουν ως αγωνιστές ή ανταγωνιστές αλλά επηρεάζουν το σύμπλεγμα υποδοχέα-ιοντικού καναλιού ΓΑΜΜΑ-ΑΜΙΝΟΒΟΥΤΥΡΙΚΟΥ ΟΞΕΟΣ. Οι GABAA υποδοχείς (RECEPTORS, GABA-A) φαίνεται να έχουν τουλάχιστον τρεις αλλοστερικές θέσεις στις οποίες δρουν οι ρυθμιστές: μια θέση στην οποία οι ΒΕΝΖΟΔΙΑΖΕΠΙΝΕΣ δρουν αυξάνοντας τη συχνότητα ανοίγματος των χλωριδικών καναλιών που ενεργοποιούνται από το ΓΑΜΜΑ-ΑΜΙΝΟΒΟΥΤΥΡΙΚΟ ΟΞΥ· μια θέση στην οποία τα ΒΑΡΒΙΤΟΥΡΙΚΑ δρουν παρατείνοντας τη διάρκεια του ανοίγματος του καναλιού· και μια θέση στην οποία μπορεί να δρουν ορισμένα στεροειδή. Τα ΓΕΝΙΚΑ ΑΝΑΙΣΘΗΤΙΚΑ πιθανώς δρουν τουλάχιστον εν μέρει με ενίσχυση των GABAεργικών αποκρίσεων, αλλά δεν περιλαμβάνονται εδώ.
- Ενδογενείς ενώσεις ή φάρμακα που επηρεάζουν τη νευρωνική διεγερσιμότητα μέσω διαμόρφωσης ειδικών ιοντοτροπικών υποδοχέων (π.χ., GABA-A RECEPTORS). Τα ενδογενή νευροστεροειδή είναι στεροειδείς ορμόνες που συντίθενται de novo από νευρώνες και γλοιακά κύτταρα από πρόδρομους μεταβολίτες στεροειδών (π.χ., PREGNENOLONE).