CAPECITABINE
Καπεσιταβίνη
Οι αντιμεταβολίτες έχουν δομή που ομοιάζει με τους φυσιολογικούς μεταβολίτες που είναι απαραίτητοι για τη δομή και τη λειτουργία του κυττάρου. Ενσωματώνονται σε νεοσχηματιζόμενο υλικό του πυρήνα ή ανταγωνίζονται ουσιώδη ένζυμα και παραβλάπτουν έτσι την κυτταρική λειτουργία και …
Εμπορικά Ονόματα
Κλινική Σύνοψη
Προτεραιότητα πηγών: SPC, ΕΟΦ, DrugBank
clinical_notes
DrugBank
Ενδείξεις
expand_more
Ενδείξεις
medication
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Δοσολογία
expand_more
Δοσολογία
block
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Αντενδείξεις
expand_more
Αντενδείξεις
Αντενδείξεις - [αδύνατη ανάγνωση]
warning
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Προειδοποιήσεις
expand_more
Προειδοποιήσεις
swap_horiz
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Αλληλεπιδράσεις
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Ανεπιθύμητες ενέργειες
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
pregnant_woman
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Κύηση / γαλουχία
expand_more
Κύηση / γαλουχία
neurology
DrugBank
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
monitor_heart
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Μηχανισμός δράσης [αδύνατη ανάγνωση] ### Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις [αδύνατη ανάγνωση] ### Κλινική αποτελεσματικότητα [αδύνατη ανάγνωση]
biotech
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοκινητική
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
bloodtype
DrugBank
Απέκκριση
expand_more
Απέκκριση
Σκευάσματα & Τιμολόγηση
Μονογραφίες Πηγών
Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο
medication
Δοσολογία
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Δοσολογία
block
Αντενδείξεις
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Αντενδείξεις
Αντενδείξεις
- [αδύνατη ανάγνωση]
warning
Προειδοποιήσεις
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Προειδοποιήσεις
swap_horiz
Αλληλεπιδράσεις
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Αλληλεπιδράσεις
sick
Ανεπιθύμητες ενέργειες
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Ανεπιθύμητες ενέργειες
pregnant_woman
Κύηση / γαλουχία
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Κύηση / γαλουχία
monitor_heart
Φαρμακοδυναμική
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Μηχανισμός δράσης
[αδύνατη ανάγνωση]
Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις
[αδύνατη ανάγνωση]
Κλινική αποτελεσματικότητα
[αδύνατη ανάγνωση]
biotech
Φαρμακοκινητική
SPC-CAPECITABINE/MYLAN
expand_more
Φαρμακοκινητική
ΕΟΦ · 8.2
Aντιμεταβολίτες
expand_more
Aντιμεταβολίτες
DrugBank
Description
expand_more
Description
Περιγραφή
- Η καπεσιταβίνη είναι από του στόματος χημειοθεραπευτικό φάρμακο που χρησιμοποιείται στη θεραπεία μεταστατικών καρκίνων του μαστού και του παχέος εντέρου.
- Η καπεσιταβίνη είναι προφάρμακο, το οποίο μετατρέπεται ενζυματικά σε fluorouracil (αντιμεταβολίτης) στον όγκο, όπου αναστέλλει τη σύνθεση DNA και επιβραδύνει την ανάπτυξη του ιστού όγκου.
DrugBank
Indication
expand_more
Indication
Ενδείξεις
- Για τη θεραπεία ασθενών με μεταστατικό καρκίνο του μαστού που είναι ανθεκτικοί και στα δύο: paclitaxel και χημειοθεραπεία που περιέχει ανθρατυκλίνες.
- Μπορεί επίσης να χρησιμοποιηθεί σε συνδυασμό με docetaxel για τη θεραπεία μεταστατικού καρκίνου του μαστού σε ασθενείς που δεν ανταποκρίθηκαν ή υποτροπίασαν/εξέλιξαν κατά τη διάρκεια ή μετά από χημειοθεραπεία που περιέχει ανθρακυλίνες.
- Η καπεσιταβίνη χρησιμοποιείται μόνη της ως συμπληρωματική θεραπεία μετά την πλήρη εκτομή του πρωτεύοντος όγκου σε ασθενείς με καρκίνο του παχέος εντέρου σε στάδιο III όταν προτιμάται μονοθεραπεία με fluroprymidine.
- Η χρήση της καπεσιταβίνης σε συνδυαστικά σχήματα για προχωρημένο γαστρικό καρκίνο ερευνάται επί του παρόντος.
DrugBank
Pharmacology
expand_more
Pharmacology
Φαρμακολογία
- Η καπεσιταβίνη είναι φθοριοπυριμιδίνη καρβαμίδιο με αντικαρκινική δραστικότητα, ενδείκνυται για τη θεραπεία μεταστατικού καρκίνου μαστού και καρκίνου παχέος εντέρου.
- Είναι από του στόματος χορηγούμενο συστηματικό προφάρμακο που έχει ελάχιστη φαρμακολογική δραστηριότητα έως ότου μετατραπεί σε fluorouracil από ένζυμα που εκφράζονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε πολλούς όγκους.
- Ο fluorouracil μεταβολίζεται σε δύο ενεργούς μεταβολίτες, το 5-fluoro-2′-deoxyuridine 5′-monophosphate (FdUMP) και το 5-fluorouridine triphosphate (FUTP).
DrugBank
Mechanism of action
expand_more
Mechanism of action
Μηχανισμός δράσης
- Η καπεσιταβίνη είναι προφάρμακο που ενεργοποιείται επιλεκτικά στους όγκους σε κυτταροτοξική μορφή σε φθοριουραυριλ (fluorouracil) από τη θρυμιδίνη φωσφορυλάση, ένα ένζυμο που βρίσκεται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε πολλούς όγκους συγκριτικά με υγιείς ιστούς ή πλάσμα.
- Ο φθοριουρακίλη μεταβολίζεται περαιτέρω σε δύο ενεργούς μεταβολίτες, FdUMP και FUTP, εντός κανονικών και όγκων κυττάρων.
- Αυτοί οι μεταβολίτες προκαλούν βλάβη στα κύτταρα με δύο μηχανισμούς: πρώτον, ο FdUMP και ο συνφοδικός θρεπτικός συνένζυμος N5-10-methylenetetrahydrofolate δένονται στη θρυμιδυλαιθυλαιά συνθάση (TS) forming ένα covalently bound ternary complex, εμποδίζοντας τη σύνθεση θιμιδυλάτης από 2′-deoxyuridylate, και επομένως μειώνοντας την παραγωγή θυμιδίνης τριφωσφορικού και την DNA σύνθεση. Δεύτερον, ένζυμα πυρηνικής μεταγραφής μπορεί να ενσωματώσουν FUTP στη θέση του UTP κατά τη σύνθεση RNA, προκαλώντας λανθασμένη RNA μεταφορά και διαταραχές πρωτεϊνοσύνθεσης.
DrugBank
Absorption
expand_more
Absorption
Απορρόφηση
- Ευρέως απορροφάται μέσω του γαστρεντερικού σωλήνα (~70%).
DrugBank
Half life
expand_more
Half life
Ημιζωή
- 45–60 λεπτά για την καπεσιταβίνη και τους μεταβολίτες της.
DrugBank
Protein binding
expand_more
Protein binding
Δέσμευση πρωτεϊνών
- < 60% (κυρίως αλβουμίνη).
DrugBank
Route of elimination
expand_more
Route of elimination
Οδός απέκκρισης
- Η καπεσιταβίνη και οι μεταβολίτες απεκκρίνονται κυρίως στα ούρα (95,5% της χορηγημένης δόσης). Η απέκκριση κοπράνων είναι ελάχιστη (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το FBAL, που αντιπροσωπεύει το 57% της δόσης. Περίπου 3% της δόσης εξέρχεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.
science
PubChem
Φαρμακοδυναμική
expand_more
Φαρμακοδυναμική
Φαρμακοδυναμική
Η καπεσιταβίνη είναι ένα καρβαμικό φθοριοπυριμιδίνιο που ανήκει στην ομάδα αντινεοπλαστικών παραγόντων που ονομάζονται αντιμεταβολίτες, οι οποίοι σκοτώνουν τα καρκινικά κύτταρα παρεμβαίνοντας στη σύνθεση του DNA. Είναι ένα από του στόματος χορηγούμενο συστηματικό προφάρμακο που έχει μικρή φαρμακολογική δραστηριότητα έως ότου μετατραπεί σε 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) από ένζυμα που εκφράζονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε πολλούς όγκους. Η καπεσιταβίνη σχεδιάστηκε ειδικά για να υπερνικήσει τα μειονεκτήματα της 5-FU και να μιμηθεί την φαρμακοκινητική της 5-FU κατά την έγχυση χωρίς την σχετιζόμενη πολυπλοκότητα και τις επιπλοκές της κεντρικής φλεβικής πρόσβασης και των αντλιών έγχυσης. Συγκεκριμένα, αφού τα ένζυμα που μετατρέπουν την 5-FU σε δραστικούς μεταβολίτες υπάρχουν στον γαστρεντερικό σωλήνα, η έγχυση 5-FU μπορεί να προκαλέσει γαστρεντερική τοξικότητα, ενώ παράλληλα χάνεται η αποτελεσματικότητα. Δεδομένου ότι η καπεσιταβίνη μπορεί να μεταφερθεί ακέραια μέσω του εντερικού βλεννογόνου, μπορεί να παραδώσει επιλεκτικά 5-FU στους όγκους μέσω ενζυμικής μετατροπής κατά προτίμηση εντός των καρκινικών κυττάρων. Η 5-FU ασκεί τη φαρμακολογική της δράση μέσω της αναστολής και της παρεμβολής σε 3 κύριους στόχους: θυμιδυλική συνθάση, DNA και RNA, οδηγώντας σε διαταραχή της πρωτεϊνοσύνθεσης και απόπτωση. Οι αναλύσεις έκθεσης-αποτελέσματος που βασίζονται στον πληθυσμό έδειξαν θετική συσχέτιση μεταξύ της AUC της 5-FU και της υπερχολερυθριναιμίας βαθμού 3-4.
neurology
PubChem
Μηχανισμός δράσης
expand_more
Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης
Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται σε 5-φθοριοουρακίλη in vivo από καρβοξυεστεράσες, κυτιδίνη δεαμινάση και θυμιδυλική συνθάση/ουριδιλική συνθάση διαδοχικά. Η 5-φθοριοουρακίλη μεταβολίζεται περαιτέρω μέσω μιας σειράς ενζυμικών αντιδράσεων σε 3 κύριους δραστικούς μεταβολίτες: 5-φθοριοουριδινο τριφωσφορική (5-FUTP), 5-φθορο-2’-δεοξυουριδινο μονοφωσφορική (5-FdUMP) και 5-φθοροδεοξυουριδινο τριφωσφορική (5-FdUTP). Αυτοί οι μεταβολίτες προκαλούν κυτταρική βλάβη με δύο διαφορετικούς μηχανισμούς. Πρώτον, η FdUMP και ο συμπαράγοντας φολικού οξέος, N5-10-μεθυλενοτετραϋδροφολικό (CH2THF), συνδέονται με τη θυμιδυλική συνθάση (TS) για να σχηματίσουν ένα ομοιοπολικά συνδεδεμένο τριμερές σύμπλοκο. Η TS είναι ένα ένζυμο που καταλύει τη μεθυλίωση της δεοξυουριδινο μονοφωσφορικής (dUMP) σε δεοξυθυμιδινο μονοφωσφορική (dTMP). Υπό φυσιολογικές φυσιολογικές συνθήκες, η dUMP συνδέεται πρώτα με την TS πριν από τη CH2THF, ακολουθούμενη από μια προσθήκη 1,4 ή Michael από το άτομο C (6) του πυριμιδινίου στον πυρηνόφιλο Cys146. Εάν τοποθετηθεί σωστά, η dUMP, η CH2THF και η TS θα σχηματίσουν ένα τριμερές σύμπλοκο για να διευκολύνουν τη δωρεά της μεθυλομάδας από τη CH2THF στην dUMP. Ωστόσο, η υποκατάσταση της dUMP με FdUMP οδηγεί σε ένα νέο, χρονικά εξαρτώμενο σύμπλοκο TS–FdUMP–CH2THF. Δεδομένου ότι η ομάδα φθορίου εμποδίζει τη διάσταση της FdUMP από τον δακτύλιο του πυριμιδινίου, ολόκληρο το σύμπλοκο καθίσταται μη αναστρέψιμα αδρανές, ονομάζοντας αυτή την αντίδραση «αυτοκτονική αναστολή». Η αναστολή της TS εμποδίζει τη μετατροπή της dUMP σε dTMP, εξαντλώντας την δεξαμενή dTMP που θα μπορούσε να φωσφορυλιωθεί σε dTTP για να ενσωματωθεί ως νουκλεοτίδιο DNA. Αυτό διαταράσσει την ισορροπία των νουκλεοτιδίων, ιδιαίτερα την αναλογία ATP/dTTP, παρεμβαίνοντας έτσι στη σύνθεση και επιδιόρθωση του DNA και προκαλώντας απόπτωση. Η 5-FdUMP μπορεί επίσης να φωσφορυλιωθεί σε 5-FdUTP, αυξάνοντας περαιτέρω τη δεξαμενή βάσης dUTP για να υπερβεί πιθανώς τη δραστηριότητα της dUTPase. Σε συνδυασμό με τη μείωση της dTTP, η 5-FdUMP και η 5-FdUTP αυξάνουν την πιθανότητα εσφαλμένης ενσωμάτωσης μιας βάσης ουρακίλης στις αλυσίδες DNA αντί για θυμίνη. Αν και αυτό το λάθος μπορεί συχνά να επιλυθεί από το ένζυμο επιδιόρθωσης απομάκρυνσης βάσης ουρακίλης-DNA-γλυκοσιδάση (UDG), ο υψηλός λόγος (F)dUTP/dTTP θα οδηγήσει σε επανενσωμάτωση ουρακίλης στο DNA, οδηγώντας σε έναν μάταιο κύκλο εσφαλμένης ενσωμάτωσης, απομάκρυνσης και επιδιόρθωσης. Η επαναλαμβανόμενη επιδιόρθωση απομάκρυνσης βάσης μπορεί να οδηγήσει σε θέσεις χωρίς βάση, οι οποίες μπορούν να οδηγήσουν σε μεταλλαξιγένεση του DNA και έτσι σε λανθασμένη κωδικοποίηση πρωτεϊνών, κατάρρευση των διχαλωτών αντιγραφής και κατακερματισμό του DNA μέσω μονομερών ή διπλών θραύσεων αλυσίδας. Ωστόσο, αρκετές αναφορές έχουν διαπιστώσει ότι η ενσωμάτωση ουρακίλης στο γονιδιωματικό DNA δεν επηρεάζει σημαντικά την κυτταροτοξικότητα της 5-FU, υποδηλώνοντας ότι η κυτταροτοξική δράση της 5-FU κυριαρχείται από τη διαταραχή του RNA μέσω της 5-FUTP. Παρόμοια με τη 5-dFUTP, η 5-FUTP μπορεί να ενσωματωθεί εσφαλμένα στο RNA αντί της κανονικής UTP και να διαταράξει την κανονική βιολογία του RNA μέσω διαφόρων μηχανισμών. Η 5-FUTP μπορεί να ενσωματωθεί στα ψευδοουριδυλιωμένα σημεία του σπλαϊνικού U2 snRNA για να εμποδίσει περαιτέρω ψευδοουριδυλίωση και έτσι την προ-mRNA σύνδεση. Η 5-FUTP μπορεί επίσης να αλλάξει τη δομή του U4 και U6 snRNA και να μειώσει τον ρυθμό ανανέωσης του U1 snRNA μετά την ενσωμάτωση. Για το tRNA, η 5-FUTP μπορεί να επηρεάσει τη δραστηριότητα τροποποιήσεων RNA μετά τη μεταγραφή του tRNA, ιδιαίτερα με την αναστολή της ψευδοουριδιλοσυνθάσης μέσω σχηματισμού ομοιοπολικού συμπλόκου. Πρόσφατα, παρατηρήθηκε επίσης η επίδραση της 5-FUTP στα miRNA και lncRNA μέσω βαθιών αλλαγών στην έκφραση, αν και ο ακριβής μηχανισμός είναι ακόμα άγνωστος. Παρόλο που ο κύριος μηχανισμός της κυτταροτοξικότητας της 5-FU θεωρούνταν ότι οφείλεται σε βλάβες του DNA, πρόσφατες αναφορές έδειξαν ότι η πλειονότητα της φαρμακολογικής δράσης της 5-FU μεσολαβείται μέσω του RNA, καθώς η 5-FU συσσωρεύεται ~3000- έως 15.000- φορές περισσότερο στο RNA σε σύγκριση με το DNA.
Η καπεσιταβίνη είναι ένα προφάρμακο και έχει μικρή φαρμακολογική δραστηριότητα έως ότου μετατραπεί σε φθοριοουρακίλη, έναν αντιμεταβολίτη. Επειδή η καπεσιταβίνη μετατρέπεται σε φθοριοουρακίλη από ένζυμα που εκφράζονται σε υψηλότερες συγκεντρώσεις σε πολλούς όγκους παρά σε παρακείμενους φυσιολογικούς ιστούς ή πλάσμα, θεωρείται ότι μπορούν να επιτευχθούν υψηλές συγκεντρώσεις του δραστικού φαρμάκου στον όγκο με λιγότερη συστημική τοξικότητα. Η φθοριοουρακίλη μεταβολίζεται τόσο σε φυσιολογικά όσο και σε καρκινικά κύτταρα σε 5-φθορο-2’-δεοξυουριδινο 5’-μονοφωσφορική (FdUMP) και 5-φθοριοουριδινο τριφωσφορική (FUTP). Αν και οι ακριβείς μηχανισμοί δράσης της φθοριοουρακίλης δεν έχουν πλήρως διευκρινιστεί, ο κύριος μηχανισμός θεωρείται η σύνδεση του δεοξυριβονουκλεοτιδίου του φαρμάκου (FdUMP) και του συμπαράγοντα φολικού οξέος (N5-10-μεθυλενοτετραϋδροφολικό) με τη θυμιδυλική συνθάση (TS) για να σχηματιστεί ένα ομοιοπολικά συνδεδεμένο τριμερές σύμπλοκο, το οποίο αναστέλλει το σχηματισμό θυμιδυλίου από 2’-δεοξυουριδιλικό, παρεμβαίνοντας έτσι στη σύνθεση του DNA. Επιπλέον, η FUTP μπορεί να ενσωματωθεί στο RNA αντί της ουριδινο τριφωσφορικής (UTP), παράγοντας ένα ψευδές RNA και παρεμβαίνοντας στην επεξεργασία του RNA και τη σύνθεση πρωτεϊνών. Η καπεσιταβίνη έχει αποδειχθεί δραστική σε ξενεοπλασματικούς όγκους που είναι ανθεκτικοί στη φθοριοουρακίλη, υποδεικνύοντας ατελή διασταυρούμενη αντίσταση μεταξύ των φαρμάκων.
Σε αυτή την αναφορά, οι συγγραφείς διερεύνησαν εάν η απόπτωση που προκαλείται από την καπεσιταβίνη μεσολαβείται από το σύστημα Fas/FasL. Για να επιτευχθεί αυτός ο στόχος, χρησιμοποιήθηκε ένα ειδικό in vitro μοντέλο συν-καλλιέργειας που αναμειγνύει ηπατοκύτταρα και ανθρώπινη κυτταρική σειρά παχέος εντέρου. Παρατηρήθηκε φαινόμενο «παράπλευρης βλάβης» μεταξύ των κυττάρων HepG2 και LS174T που υποβλήθηκαν σε επεξεργασία με καπεσιταβίνη. Εκτός από αυτό, το Xeloda έδειξε 7 φορές υψηλότερη κυτταροτοξικότητα και σημαντικά ισχυρότερο απoπτωτικό δυναμικό στα κύτταρα LS174T-c2 που υπερεκφράζουν θυμιδυλική συνθάση (TP). Η εντυπωσιακή ενίσχυση της αναστολής της θυμιδυλικής συνθάσης που παρατηρήσαμε σε κύτταρα με υψηλή δραστηριότητα TP ήταν πιθανότατα η αιτία της ενίσχυσης της αντι-πολλαπλασιαστικής αποτελεσματικότητας της καπεσιταβίνης. Επιπλέον, αυτή η αύξηση της ευαισθησίας συνοδεύτηκε από ισχυρή υπερέκφραση του υποδοχέα CD95-Fas στην κυτταρική επιφάνεια. Τόσο η έκφραση mRNA των Fas όσο και FasL ενεργοποιήθηκαν μετά την έκθεση των TP+ κυττάρων στο φάρμακο. Αυτή η εμπλοκή του Fas στην απόπτωση που προκαλείται από το Xeloda επιβεβαιώθηκε περαιτέρω χρησιμοποιώντας ανταγωνιστικά αντισώματα anti-Fas και anti-FasL που απέτρεψαν την αντι-πολλαπλασιαστική δράση της καπεσιταβίνης, αναδεικνύοντας έτσι τον βασικό ρόλο που μπορεί να παίξει το Fas στη βελτιστοποίηση της αντικαρκινικής απόκρισης στα φθοριοπυριμιδινικά φάρμακα. Τα δεδομένα, επομένως, δείχνουν ότι η TP παίζει βασικό ρόλο στη δράση της καπεσιταβίνης και ότι το σύστημα Fas/FasL θα μπορούσε να θεωρηθεί ως νέος καθοριστικός παράγοντας για την αποτελεσματικότητα του Xeloda.
biotech
PubChem
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
expand_more
Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση
Η AUC της καπεσιταβίνης και του μεταβολίτη της 5’-DFCR αυξάνεται αναλογικά σε εύρος δόσης 500 mg/m²/ημέρα έως 3.500 mg/m²/ημέρα (0,2 έως 1,4 φορές τη συνιστώμενη εγκεκριμένη δόση). Η AUC των μεταβολιτών της καπεσιταβίνης 5’-DFUR και φθοριοουρακίλης αυξήθηκε μεγαλύτερη από την αναλογία προς τη δόση. Η δια-ασθενής μεταβλητότητα στην Cmax και την AUC της φθοριοουρακίλης ήταν μεγαλύτερη από 85%.
Μετά από από του στόματος χορήγηση καπεσιταβίνης 1.255 mg/m² από του στόματος δύο φορές ημερησίως (η συνιστώμενη δόση όταν χρησιμοποιείται ως μονοθεραπεία), η διάμεση Tmax της καπεσιταβίνης και του μεταβολίτη της φθοριοουρακίλης ήταν περίπου 1,5 ώρες και 2 ώρες, αντίστοιχα.
Μετά τη χορήγηση σημασμένης με ραδιενέργεια καπεσιταβίνης, ανακτήθηκε 96% της χορηγηθείσας δόσης καπεσιταβίνης στα ούρα (3% αμετάβλητο και 57% ως μεταβολίτης FBAL) και 2,6% στα κόπρανα.
Σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου με μέση ηλικία 58 ± 9,5 έτη και ECOG Performance Status 0–1, ο όγκος κατανομής υπολογίζεται σε 186 ± 28 L.
Σε ασθενείς με καρκίνο παχέος εντέρου με μέση ηλικία 58 ± 9,5 έτη και ECOG Performance Status 0–1, η κάθαρση της καπεσιταβίνης υπολογίζεται σε 775 ± 213 mL/min.
Η καπεσιταβίνη απορροφάται εύκολα από τον ΓΕΣ. Κατά μέσο όρο, τουλάχιστον το 70% μιας από του στόματος δόσης του φαρμάκου απορροφάται. Αν και μελέτες in vitro έχουν δείξει ότι η καπεσιταβίνη είναι ασταθής υπό πολύ όξινες συνθήκες, το φάρμακο φαίνεται να απορροφάται ακέραιο αμέσως μετά τη διάλυση χωρίς αποικοδόμηση λόγω του όξινου pH του στομάχου.
Σύμφωνα με τον κατασκευαστή, οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της καπεσιταβίνης εμφανίζονται σε περίπου 1,5 ώρες, και οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα της φθοριοουρακίλης, του δραστικού φαρμάκου της, εμφανίζονται ελαφρώς αργότερα στις 2 ώρες.
Σε ενήλικες με καρκίνο που έλαβαν δοσολογία καπεσιταβίνης 2510 mg/τ.μ. ημερησίως σε 2 διαιρεμένες δόσεις, χορηγούμενες περίπου 12 ώρες διαφορά εντός 30 λεπτών μετά το τέλος ενός γεύματος, δείγματα αίματος που λήφθηκαν την 1η ημέρα του κύκλου θεραπείας έδειξαν ότι οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα 3,93 και 0,66 ug/mL για την καπεσιταβίνη και τη φθοριοουρακίλη, αντίστοιχα, επιτεύχθηκαν σε περίπου 2 ώρες.
Σημαντικές δια-ατομικές διακυμάνσεις (δηλ., που υπερβαίνουν το 85%) στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και τις περιοχές κάτω από τις καμπύλες συγκέντρωσης-χρόνου (AUCs) έχουν αναφερθεί μετά από από του στόματος χορήγηση καπεσιταβίνης.
Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την CAPECITABINE (12 σύνολο), επισκεφθείτε τη σελίδα του αρχείου HSDB.
water_drop
PubChem
Δέσμευση πρωτεϊνών
expand_more
Δέσμευση πρωτεϊνών
Σύνδεση με Πρωτεΐνες
Η σύνδεση με τις πρωτεΐνες του πλάσματος της καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της είναι λιγότερο από 60% και δεν εξαρτάται από τη συγκέντρωση. Η καπεσιταβίνη συνδέθηκε κυρίως με ανθρώπινη αλβουμίνη (περίπου 35%).
hub
PubChem
Μεταβολισμός
expand_more
Μεταβολισμός
Μεταβολισμός
Η καπεσιταβίνη υφίσταται μεταβολισμό από καρβοξυεστεράση και υδρολύεται σε 5’-DFCR. Η 5’-DFCR μετατρέπεται στη συνέχεια σε 5’-DFUR από κυτιδίνη δεαμινάση. Η 5’-DFUR στη συνέχεια υδρολύεται από ένζυμα θυμιδυλικής συνθάσης (dThdPase) στον δραστικό μεταβολίτη φθοριοουρακίλη. Η φθοριοουρακίλη μεταβολίζεται στη συνέχεια από διυδροπυριμιδίνη δεϋδρογενάση σε 5-φθορο-5, 6-διυδρο-φθοριοουρακίλη (FUH2). Ο δακτύλιος πυριμιδίνης της FUH2 διασπάται από τη διυδροπυριμιδινάση για να δώσει 5-φθορο-ουρεϊδο-προπιονικό οξύ (FUPA). Τέλος, η FUPA διασπάται από τη β-ουρεϊδο-προπιονάση σε α-φθορο-β-αλανίνη (FBAL).
Η καπεσιταβίνη, ένα αντικαρκινικό προφάρμακο, πιστεύεται ότι βιομετασχηματίζεται σε δραστική 5-φθοριοουρακίλη (5-FU) από τρία ένζυμα. Μετά από από του στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται πρώτα σε 5’-δεοξυ-5-φθοροκυτιδίνη (5’-DFCR) από καρβοξυεστεράση (CES), στη συνέχεια η 5’-DFCR μετατρέπεται σε 5’-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνη (5’-DFUR) από κυτιδίνη δεαμινάση. Η 5’-DFUR ενεργοποιείται σε 5-FU από θυμιδυλική συνθάση. Αν και υψηλές δραστηριότητες ενζύμων μεταβολισμού φαρμάκων εκφράζονται στο ανθρώπινο ήπαρ, η εμπλοκή του ήπατος στο μεταβολισμό της καπεσιταβίνης δεν είναι πλήρως κατανοητή. Σε αυτή τη μελέτη, ο μεταβολισμός της καπεσιταβίνης στο ανθρώπινο ήπαρ διερευνήθηκε in vitro. Η παραγωγή 5’-DFCR, 5’-DFUR και 5-FU από την καπεσιταβίνη διερευνήθηκε σε ανθρώπινο ήπαρ S9, μικροσωμάτια και κυτταρόπλασμα παρουσία του αναστολέα της διυδροπυριμιδίνης δεϋδρογενάσης, 5-χλωρο-2,4-διυδροξυπυριμιδίνης. 5’-DFCR, 5’-DFUR και 5-FU σχηματίστηκαν από καπεσιταβίνη στο κυτταρόπλασμα και στον συνδυασμό μικροσωματίων και κυτταροπλάσματος. Μόνο η παραγωγή 5’-DFCR ανιχνεύθηκε σε μικροσωμάτια. Οι τιμές K(m) και V(max) για την παραγωγή 5-FU που καταλύεται μόνο από το κυτταρόπλασμα και σε συνδυασμό με μικροσωμάτια ήταν 8,1 mM και 106,5 pmol/min/mg πρωτεΐνης, και 4,0 mM και 64,0 pmol/min/mg πρωτεΐνης, αντίστοιχα. Η δια-ατομική μεταβλητότητα στην παραγωγή 5’-DFCR σε μικροσωμάτια και κυτταρόπλασμα μεταξύ 14 δειγμάτων ανθρώπινου ήπατος ήταν 8,3- και 12,3-πλάσια, αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη φαίνεται να μεταβολίζεται σε 5-FU στο ανθρώπινο ήπαρ. Η παραγωγή 5’-DFCR παρατηρήθηκε στο κυτταρόπλασμα με μεγάλη δια-ατομική μεταβλητότητα, αν και η CES βρίσκεται στα μικροσωμάτια στο ανθρώπινο ήπαρ. Στην παρούσα μελέτη, διευκρινίστηκε ότι το κυτταροπλασματικό ένζυμο θα είναι σημαντικό στην παραγωγή 5’-DFCR, όπως και η CES.
Η καπεσιταβίνη (Xeloda; CAP) είναι ένα πρόσφατα αναπτυγμένο από του στόματος αντινεοπλαστικό προφάρμακο της 5-φθοριοουρακίλης (5-FU) με αυξημένη επιλεκτικότητα όγκων. Προηγούμενες μελέτες έχουν δείξει ότι η ενεργοποίηση της CAP ακολουθεί μια οδό με τρία ενζυμικά βήματα και δύο ενδιάμεσους μεταβολίτες, 5’-δεοξυ-5-φθοροκυτιδίνη (5’-DFCR) και 5’-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνη (5’-DFUR), για να σχηματιστεί 5-FU κατά προτίμηση σε ιστούς όγκων. Στην παρούσα εργασία, διερευνήθηκαν όλες οι φθοριωμένες ενώσεις που υπάρχουν στο ήπαρ, τη χολή και το μέσο υπερδιήθησης του απομονωμένου ηπατικού πειραματόζωου αρουραίου (IPRL) και στο ήπαρ, το πλάσμα, τους νεφρούς, τη χολή και τα ούρα υγιών αρουραίων. Επιπλέον, τα δεδομένα που ελήφθησαν από ούρα αρουραίων συγκρίθηκαν με αυτά από ούρα ποντικών και ανθρώπων. Λόγω της χαμηλής δραστηριότητας κυτιδίνης δεαμινάσης σε αρουραίους, η 5’-DFCR ήταν μακράν το κύριο προϊόν στο μέσο υπερδιήθησης από IPRL και στο πλάσμα και τα ούρα από αρουραίους. Η 5’-DFCR στο ήπαρ και που κυκλοφορεί στο υπερδιήθημα και το πλάσμα εξισορροπήθηκε στην ίδια τιμή συγκέντρωσης στην περιοχή 25 έως 400 μM, υποστηρίζοντας την εμπλοκή του εσ-τύπου υποδοχέα νουκλεοσιδίων στο ήπαρ. Η 5’-DFUR και η α-φθορο-β-ουρεϊδο-προπιονική οξύ (FUPA) + α-φθορο-β-αλανίνη (FBAL) ήταν τα κύρια προϊόντα στα ούρα ποντικών, αποτελώντας 23 έως 30% της χορηγηθείσας δόσης έναντι 3 έως 4% σε αρουραίους. Στα ανθρώπινα ούρα, η FUPA + FBAL αντιπροσώπευε το 50% της χορηγηθείσας δόσης, η 5’-DFCR 10% και η 5’-DFUR 7%. Δεδομένου ότι η φασματοσκοπία πυρηνικού μαγνητικού συντονισμού φθορίου-19 δίνει μια επισκόπηση όλων των φθοριωμένων ενώσεων που υπάρχουν σε ένα δείγμα, παρατηρήσαμε τους ακόλουθους μη αναφερόμενους μεταβολίτες της CAP: 1) 5-φθοροκυτοσίνη και ο υδροξυλιωμένος μεταβολίτης της, 5-φθορο-6-υδροξυκυτοσίνη, 2) ιόν φθοριούχου, 3) 2-φθορο-3-υδροξυπροπιονικό οξύ και φθοριοοξικό οξύ, και 4) ένα γλυκουρο-συζεύγμα της 5’-DFCR.
Η φθοριοουρακίλη καταβολίζεται σε διυδροφθοριοουρακίλη (FUH2), έναν πολύ λιγότερο τοξικό μεταβολίτη, από τη διυδροπυριμιδίνη δεϋδρογενάση. Η διυδροπυριμιδινάση διασπά τον δακτύλιο πυριμιδίνης της διυδροφθοριοουρακίλης, δίνοντας 5-φθορο-ουρεϊδο-προπιονικό οξύ (FUPA), το οποίο στη συνέχεια διασπάται από τη β-ουρεϊδο-προπιονάση για να σχηματίσει α-φθορο-β-αλανίνη (FBAL).
Μεταβολίζεται από θυμιδυλική συνθάση σε φθοριοουρακίλη.
hourglass
PubChem
Ημίσεια ζωή
expand_more
Ημίσεια ζωή
Βιολογικός Χρόνος Ημίσειας Ζωής
Οι χρόνοι ημίσειας ζωής αποβολής της καπεσιταβίνης και της φθοριοουρακίλης ήταν περίπου 0,75 ώρες.
Ο χρόνος ημίσειας ζωής αποβολής στο πλάσμα της καπεσιταβίνης και των μεταβολιτών της, συμπεριλαμβανομένου του δραστικού φαρμάκου, της φθοριοουρακίλης, είναι περίπου 45-60 λεπτά, εκτός από την α-φθορο-β-αλανίνη (FBAL), ένα καταβολίτη της φθοριοουρακίλης, η οποία έχει έναν αρχικό χρόνο ημίσειας ζωής περίπου 3 ώρες.
category
PubChem
MeSH classification
expand_more
MeSH classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Αντιμεταβολίτες χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.
fact_check
PubChem
FDA classification
expand_more
FDA classification
Φαρμακολογική Ταξινόμηση FDA
6804DJ8Z9U
CAPECITABINE
Μηχανισμοί Δράσης [MoA] - Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων
Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κατηγορία [EPC] - Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων
Η καπεσιταβίνη είναι ένας Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων. Ο μηχανισμός δράσης της καπεσιταβίνης είναι ως Αναστολέας Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων.
CAPECITABINE
Αναστολέας Μεταβολισμού Νουκλεοσιδίων [EPC]; Αναστολείς Σύνθεσης Νουκλεϊκών Οξέων [MoA]
Ημίσεια ζωή
Δέσμευση πρωτεϊνών
Απέκκριση
Scientific Profile
Φαρμακολογική Ταξινόμηση MeSH
Αντιμεταβολίτες χρήσιμοι στην αντικαρκινική χημειοθεραπεία.