XELODA

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτης, Κωδικός ATC: L01B C06

Μηχανισμός δράσης

Η καπεσιταβίνη είναι μία μη-κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η οποία λειτουργεί ως ένας από στόματος χορηγούμενος πρόδρομος της κυτταροτοξικής 5-φθοριοουρακίλης (5-FU). Η καπεσιταβίνη ενεργοποιείται μέσω διαφόρων ενζυμικών σταδίων (βλ. Φαρμακοκινητικές). Το ένζυμο που εμπλέκεται στην τελική μετατροπή στο 5-FU, η θυμιδινική φωσφορυλάση (Thy Pase), ανευρίσκεται σε ιστούς όγκων, αλλά επίσης και σε φυσιολογικούς ιστούς, εάν και σε χαμηλότερες συγκεντρώσεις. Σε πειραματόζωα στα οποία μεταμοσχεύθηκαν ανθρώπινα καρκινικά κύτταρα η καπεσιταβίνη απέδειξε συνεργική επίδραση σε συνδυασμό με δοσεταξέλη, η οποία μπορεί να σχετίζεται με την ρύθμιση προς τα πάνω της δράσης της θυμιδινικής φωσφορυλάσης από την δοσεταξέλη.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Υπάρχουν αποδείξεις ότι ο μεταβολισμός του 5-FU στην αναβολική οδό παρεμποδίζει την αντίδραση μεθυλίωσης του δεοξυουριδιλικού οξέος σε θυμιδυλικό οξύ, επηρεάζοντας έτσι περαιτέρω τη σύνθεση του δεοξυριβονουκλεϊκού οξέος (DNA). Η ενσωμάτωση του 5-FU οδηγεί επίσης σε αναστολή του RNA και της πρωτεϊνικής σύνθεσης. Καθώς τα DNA και RNA είναι απαραίτητα για την κυτταρική διαίρεση και ανάπτυξη, η επίδραση του 5-FU μπορεί να είναι η πρόκληση ανεπάρκειας θυμιδίνης που συντελεί στην μη ισορροπημένη ανάπτυξη και το θάνατο του κυττάρου. Οι επιδράσεις της αναστολής της σύνθεσης του DNA και RNA είναι περισσότερο αξιοσημείωτες στα κύτταρα εκείνα που πολλαπλασιάζονται ταχύτερα και τα οποία μεταβολίζουν το 5-FU με ταχύτερο ρυθμό.

Κλινική ασφάλεια και αποτελεσματικότητα

…

Η φαρμακοκινητική της καπεσιταβίνης έχει αξιολογηθεί σε εύρος δόσεων από 5023514 mg/m2/ημέρα. Οι παράμετροι της καπεσιταβίνης, της 5-δεοξυ-5-φθοριοκυτιδίνης (5’-DFCR) και της 5’-deoxy-5-fluorocytidine 5-δεοξυ-5-φθοριοουριδίνης (5’-DFUR) που μετρήθηκαν τις ημέρες 1 και 14 ήταν παρόμοιες. Η AUC του 5-FU ήταν 30-35% υψηλότερη την ημέρα 14. Μείωση της δόσης της καπεσιταβίνης μειώνει τη συστηματική έκθεση στο 5-FU περισσότερο από αναλογικά της δόσης λόγω της μη γραμμικής φαρμακοκινητικής του δραστικού μεταβολίτη.

Απορρόφηση

Μετά την από στόματος χορήγηση, η καπεσιταβίνη απορροφάται ταχέως και εκτενώς, με επακόλουθη εκτεταμένη μετατροπή στους μεταβολίτες, 5’-DFCR και 5’-DFUR. Η χορήγηση με τροφή ελαττώνει το ρυθμό της απορρόφησης της καπεσιταβίνης αλλά έχει ως αποτέλεσμα μία ελάσσονα μόνο επίδραση στην AUC της 5’- DFUR και της AUC του παραγόμενου μεταβολίτη 5-FU. Μετά από χορήγηση της δόσης 1250 mg/m2 την ημέρα 14 με χορήγηση μετά τη λήψη τροφής, οι κορυφαίες συγκεντρώσεις στο πλάσμα (Cmax σε μg/ml) για την καπεσιταβίνη, το 5΄-DFCR, το 5-DFUR, το 5-FU και το FBAL ήταν 4.67, 3.05, 12.1, 0.95 και 5.46 αντίστοιχα. Ο χρόνος επίτευξης των μέγιστων συγκεντρώσεων στο πλάσμα (Tmax σε ώρες) ήταν 1.50, 2.00, 2.00, 2.00 και 3.34. Οι τιμές AUC0-∞ σε μg.h/ml ήταν 7.75, 7.24, 24.6, 2.03 και 36.3.

Κατανομή

In vitro μελέτες σε ανθρώπινο πλάσμα κατέδειξαν ότι η capecitabine, η 5’-DFCR, η 5’-DFUR και η 5-FU συνδέονται κατά 54%, 10%, 62% και 10% με πρωτεΐνες, κυρίως με την λευκωματίνη.

Βιομετασχηματισμός

Η καπεσιταβίνη μεταβολίζεται αρχικά από την ηπατική καρβοξυλεστεράση σε 5’ - DFCR, η οποία στη συνέχεια μετατρέπεται σε 5’ -DFUR από την cytidine deaminase, που βρίσκεται κυρίως στο ήπαρ και στους νεοπλασματικούς ιστούς. Περαιτέρω καταλυτική ενεργοποίηση της 5’-DFUR παρατηρείται στη συνέχεια, από τη thymidine phosphorylase (ThyPase). Τα ένζυμα που συμμετέχουν στην καταλυτική ενεργοποίηση ανευρίσκονται σε ιστούς όγκων αλλά επίσης και σε υγιείς ιστούς εάν και συνήθως σε χαμηλότερα επίπεδα. Η αλληλουχία της ενζυματικής βιολογικής μετατροπής της καπεσιταβίνης σε 5-FU οδηγεί σε υψηλότερες συγκεντρώσεις εντός των νεοπλασματικών ιστών. Στην περίπτωση όγκων του παχέος εντέρου, η παραγωγή 5-FU φαίνεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στηρικτικά κύτταρα των όγκων. Μετά την από στόματος χορήγηση της καπεσιταβίνης σε ασθενείς με όγκο του παχέος εντέρου, ο λόγος της συγκέντρωσης 5-FU σε όγκους παχέος εντέρου προς γειτονικούς ιστούς ήταν 3,2 (κυμάνθηκε από 0,9 σε 8,0). Ο λόγος της συγκέντρωσης του 5-FU στον όγκο προς το πλάσμα ήταν 21,4 (κυμάνθηκε από 3,9 σε 59,9 n=8), ενώ ο λόγος της συγκέντρωσής του σε υγιείς ιστούς προς το πλάσμα ήταν 8,9 (κυμάνθηκε από 3,0 σε 25,8, n=8). Η δραστηριότητα της thymidine phosphorylase μετρήθηκε και βρέθηκε να είναι 4 φορές μεγαλύτερη σε πρωτοπαθή όγκο παχέος εντέρου από ότι σε γειτονικό φυσιολογικό ιστό. Σύμφωνα με ανοσοϊστοχημικές μελέτες, η thymidine phosphorylase φαίνεται να εντοπίζεται κατά κύριο λόγο στα στρωματικά καρκινικά κύτταρα. Η 5-FU καταβολίζεται περαιτέρω από το ένζυμο dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) στην πολύ λιγότερο τοξική διυδρο-5-φθοριοουρακίλη (FUH2). H dihydropyrimidinase διασπά τον δακτύλιο pyrimidine σε 5-fluoro-ureidopropionic acid (FUPA). Τελικά, η -ureido-propionase διασπά το FUPA σε -fluoro--alanine (FBAL) η οποία αποβάλλεται με τα ούρα. Η δράση της dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) αποτελεί το στάδιο περιορισμού της ταχύτητας καταβολισμού. Ανεπάρκεια της DPD μπορεί να οδηγήσει σε αυξημένη τοξικότητα της καπεσιταβίνης (βλ. Αντενδείξεις και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Αποβολή

Ο χρόνος ημίσειας ζωής για την αποβολή (t1/2 σε ώρες) της καπεσιταβίνης, της 5’ -DFCR, της 5’ -DFUR, της 5-FU και του FBAL ήταν 0.85, 1.11, 0.66, 0.76 και 3.23 αντίστοιχα. Η καπεσιταβίνη και οι μεταβολίτες της απομακρύνονται κυρίως με αποβολή στα ούρα. Ποσοστό 95,5% της χορηγούμενης δόσης της καπεσιταβίνης ανακτάται στα ούρα. Η απέκκριση δια των κοπράνων είναι αμελητέα (2,6%). Ο κύριος μεταβολίτης που απεκκρίνεται στα ούρα είναι το FBAL, το οποίο αντιπροσωπεύει το 57% της χορηγούμενης δόσης. Περίπου 3% της χορηγούμενης δόσης απεκκρίνεται στα ούρα ως αμετάβλητο φάρμακο.

Θεραπεία συνδυασμού

Μελέτες φάσης Ι που αξιολογούν την επίδρασης της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική είτε της δοσεταξέλη είτε της πακλιταξέλης και αντίστροφα, δεν έδειξαν καμία επίδραση της καπεσιταβίνης στη φαρμακοκινητική της δοσεταξέλη ή πακλιταξέλη (Cmax και AUC) και καμία επίδραση της δοσεταξέλη ή της πακλιταξέλης στη φαρμακοκινητική της 5’ - DFUR.

Φαρμακοκινητική σε ιδιαίτερες ομάδες πληθυσμού

**Διενεργήθηκε φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού 505 ασθενών με κολοορθικό καρκίνο κατόπιν αγωγής με καπεσιταβίνη που έλαβαν δόση 1250 mg/m2 δύο φορές την ημέρα. Το γένος, η παρουσία ή απουσία ηπατικής μετάστασης πριν την έναρξη της αγωγής, το επίπεδο απόδοσης κατά Karnofsky (Karnofsky Performance Status), η ολική χολερυθρίνη, η λευκωματίνη ορού, οι ASAT και ALAT δεν είχαν καμία στατιστικά σημαντική επίδραση στη φαρμακοκινητική των 5’-DFUR, 5-FU και FBAL. Ασθενείς με ηπατική ανεπάρκεια λόγω ηπατικών μεταστάσεων: Σύμφωνα με μία φαρμακοκινητική μελέτη, σε καρκινοπαθείς με ήπια έως μέτρια ηπατική δυσλειτουργία, λόγω ηπατικών μεταστάσεων, η βιοδιαθεσιμότητα της καπεσιταβίνης και η έκθεση στην 5-FU μπορεί να αυξηθούν συγκριτικά με ασθενείς χωρίς ηπατική δυσλειτουργία. Δεν υπάρχουν φαρμακοκινητικά δεδομένα για ασθενείς με σοβαρή ηπατική ανεπάρκεια. Ασθενείς με νεφρική ανεπάρκεια: Με βάση μία φαρμακοκινητική μελέτη σε καρκινοπαθείς ασθενείς με ήπια έως σοβαρή νεφρική ανεπάρκεια, δεν υπάρχει καμία ένδειξη για επίδραση της κάθαρσης της κρεατινίνης στη φαρμακοκινητική του αρχικού φαρμάκου και της 5-FU. Βρέθηκε ότι η κάθαρση της κρεατινίνης επηρεάζει τη συστηματική έκθεση στην 5΄-DFUR (35% αύξηση της AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%) και στην FBAL (114% αύξηση στην AUC όταν η κάθαρση της κρεατινίνης μειώνεται κατά 50%). Ο FBAL είναι ένας μεταβολίτης χωρίς δράση στον πολλαπλασιασμό των κυττάρων. Ηλικιωμένοι: Με βάση τη φαρμακοκινητική ανάλυση πληθυσμού, ο οποίος περιελάμβανε ασθενείς με μεγάλο εύρος ηλικιών (27 μέχρι 86 ετών) και περιελάμβανε 234 (46%) ασθενείς ηλικίας μεγαλύτερης ή ίσης των 65 ετών, η ηλικία δεν είχε καμία επίδραση στη φαρμακοκινητική της 5’-DFUR και της 5-FU. Η AUC του FBAL αυξήθηκε με την ηλικία (20% αύξηση της ηλικίας έχει ως αποτέλεσμα 15% αύξηση στην AUC του FBAL). Αυτή η αύξηση οφείλεται πιθανότατα σε μεταβολή της νεφρικής λειτουργίας. Φυλετικοί παράγοντες: Κατόπιν από στόματος χορήγησης 825 mg/m2 καπεσιταβίνη δύο φορές ημερησίως για 14 ημέρες, οι Ιάπωνες ασθενείς (n=18) είχαν περίπου κατά 36% χαμηλότερη Cmax και κατά 24% χαμηλότερη AUC για την καπεσιταβίνη από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς (n=22). Οι Ιάπωνες ασθενείς επίσης, είχαν περίπου κατά 25% χαμηλότερη Cmax και κατά 34% χαμηλότερη AUC για την FBAL από ό,τι οι Καυκάσιοι ασθενείς. Η κλινική σημασία αυτών των διαφορών είναι άγνωστη. Δεν σημειώθηκαν σημαντικές διαφορές κατά την έκθεση σε άλλους μεταβολίτες (5´-DFCR, 5´-DFUR και 5-FU).

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία: Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, αντιμεταβολίτης, Κωδικός ATC: L01B C06 ### Μηχανισμός δράσης Η καπεσιταβίνη είναι μία μη-κυτταροτοξική καρβαμιδική φθοριοπυριμιδίνη, η οποία λειτουργεί ως ένας από στόματος χορηγούμενος…