Clinio Logo
Clinio
ΔΡΑΣΤΙΚΗ ΟΥΣΙΑ L01XX05 SPC ΕΟΦ DrugBank PubChem Σκευάσματα

HYDROXYCARBAMIDE

Υδροξυκαρβαμίδη

### Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05.

Εμπορικά Ονόματα

SIKLOS

Πληροφορίες Συνταγογράφησης

Επιμελημένα δεδομένα από το SPC

SPC
medication

Δοσολογία

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Οδός:
από το στόμα
Χορήγηση:
μία φορά την ημέρα, κατά προτίμηση το πρωί πριν από το πρωινό
Δόση έναρξης:
15 mg/kg σωμ. βάρους
Τιτλοποίηση:
Σε περίπτωση έλλειψης απόκρισης, η ημερήσια δόση μπορεί να αυξηθεί σε βήματα των 2,5 έως 5 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα. Αν η εξέταση αίματος είναι εντός του τοξικού εύρους τιμών, το Υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται προσωρινά μέχρι οι τιμές να επανέλθουν σε φυσιολογικά επίπεδα, κατόπιν επαναφορά σε μειωμένη δόση και σταδιακή αύξηση υπό στενή παρακολούθηση. Μία δόση που προκαλεί αιματολογική τοξικότητα δεν πρέπει να δοκιμαστεί περισσότερο από δύο φορές.
  • Ενήλικες, εφήβους και παιδιά άνω των 2 ετών
    Δόση15 έως 30 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα
    Μέγ. δόση35 mg/kg σωμ. βάρους/ημέρα
    Η δοσολογία πρέπει να βασίζεται στο σωματικό βάρος του ασθενούς.
  • Παιδιά μικρότερα των 2 ετών
    Η ασφάλεια και η αποτελεσματικότητα δεν έχουν τεκμηριωθεί. Περιορισμένα δεδομένα υποδηλώνουν 20 mg/kg/την ημέρα, αλλά δεν μπορεί να γίνει σύσταση για δοσολογία.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης ≤ 60 mL/λεπτό, η αρχική δόση μειώνεται κατά 50%. Δεν πρέπει να χορηγείται σε ασθενείς με κάθαρση κρεατινίνης <30 mL/λεπτό.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    Δεν υπάρχουν δεδομένα για ειδικές δοσολογικές ρυθμίσεις. Αντενδείκνυται σε σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία.
block

Αντενδείξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Υπερευαισθησία στη δραστική ουσία ή σε κάποιο από τα έκδοχα
  • Σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία
    Πληθυσμός(ταξινόμηση C κατά Child-Pugh)
  • Σοβαρή νεφρική δυσλειτουργία
    Πληθυσμός(κάθαρση κρεατινίνης < 30 mL/λεπτό)
  • Τοξικά πεδία τιμών μυελοκαταστολής
  • Γαλουχία
warning

Προειδοποιήσεις & Προφυλάξεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • Καταστολή του μυελού των οστών
    Στενή κλινική παρακολούθηση. Η θεραπεία με Υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται αν η λειτουργία του μυελού των οστών είναι ιδιαίτερα κατεσταλμένη. Η θεραπεία με Υδροξυκαρβαμίδη μπορεί να ξαναρχίσει με ελαφρά χαμηλότερη δόση.
  • Νεφρική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςασθενείς με ήπια έως μέτρια νεφρική δυσλειτουργία
    Χρήση με προσοχή.
  • Ηπατική δυσλειτουργία
    Πληθυσμόςασθενείς με ήπια έως μέτρια ηπατική ανεπάρκεια
    Χρήση με προσοχή.
  • Έλκη κάτω άκρων
    Πληθυσμόςασθενείς με έλκη στα κάτω άκρα
    Χρήση με προσοχή.
  • Τοξικότητες υπό μορφή δερματικής αγγειίτιδας (εξελκώσεις λόγω αγγειίτιδας και γάγγραινας)
    Πληθυσμόςασθενείς με μυελοϋπερπλαστικές διαταραχές
    Η υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να διακόπτεται ή/και να μειώνεται η δόση της, αν αναπτυχθούν εξελκώσεις από δερματική αγγειίτιδα.
  • Μακροκυττάρωση
    Συνιστάται προφυλακτική χορήγηση φολικού οξέος.
  • Καρκινογένεση
  • Ασφαλής χορήγηση και παρακολούθηση
    ΠληθυσμόςΟι ασθενείς ή/και οι γονείς ή το νομικά υπεύθυνο άτομο
    Πρέπει να είναι σε θέση να ακολουθούν οδηγίες σχετικά με τη χορήγηση αυτού του φαρμακευτικού προϊόντος, την παρακολούθηση και τη φροντίδα των ασθενών.
swap_horiz

Αλληλεπιδράσεις

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
  • αντιρετροϊκά φαρμακευτικά προϊόντα (ιδιαίτερα διδανοσίνη, σταβουδίνη)
    προσοχή
    Ενδεχομένως θανατηφόρα παγκρεατίτιδα, ηπατοτοξικότητα και σοβαρή περιφερική νευροπάθεια. Πτώση των κυττάρων CD4.
  • μυελοκατασταλτικά φαρμακευτικά προϊόντα
    προσοχή
    Αύξηση της καταστολής του μυελού των οστών, γαστρεντερικές διαταραχές ή βλεννογονίτιδα.
  • ακτινοθεραπεία
    προσοχή
    Αύξηση της καταστολής του μυελού των οστών, γαστρεντρικές διαταραχές, βλεννογονίτιδα. Επιβάρυνση του ερυθήματος που προκαλείται από ακτινοθεραπεία.
  • εμβόλιο ζωντανού ιού
    προσοχή
    Ενίσχυση αναδιπλασιασμού του ιού του εμβολίου ή/και αύξηση ανεπιθύμητης ενέργειας. Μείωση της απόκρισης των αντισωμάτων. Σοβαρές λοιμώξεις.
    ΣύστασηΘεραπεία με Υδροξυκαρβαμίδη και ταυτόχρονη ανοσοποίηση με εμβόλια ζωντανού ιού θα πρέπει να γίνεται μόνον αν τα οφέλη είναι σαφώς μεγαλύτερα από ενδεχόμενους κινδύνους.
  • συσκευές συνεχούς καταγραφής γλυκόζης (CGM)
    προσοχή
    Ψευδής αύξηση των αποτελεσμάτων γλυκόζης, πιθανή υπογλυκαιμία αν η δόση ινσουλίνης βασίζεται σε αυτά τα αποτελέσματα.
sick

Ανεπιθύμητες ενέργειες

ΠΧΠ (SPC)
expand_more
Νεοπλάσματα
  • Λευχαιμία
  • Καρκίνος του δέρματος
Αίμα
  • Καταστολή μυελού των οστών
  • Ουδετεροπενία
  • Θρομβοπενία
  • Αναιμία
Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
  • Καταστολή του μυελού των οστών (δικτυοερυθροκυτταροπενία)
  • Καταστολή του μυελού των οστών (μακροκυττάρωση)
Νευρικό
  • Κεφαλαλγία
  • Ζάλη
Αγγειακές
  • Αιμορραγία
Γαστρεντερικό
  • Ναυτία
  • Γαστρεντερικές διαταραχές
  • Έμετος
  • Γαστρεντερικό έλκος
  • Στοματική βλεννογονίτιδα
Μεταβολισμός
  • Υπομαγνησιαιμία
  • Αύξηση σωματικού βάρους
Ήπαρ
  • Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
  • Δερματικές αντιδράσεις (στοματική, ονυχική και δερματική μελάγχρωση)
Δέρμα
  • Εξάνθημα
  • Μελανωνυχία
  • Αλωπεκία
  • Έλκος κάτω άκρων
  • Δερματικός ερυθηματώδης λύκος
  • Δερματική ξηρότητα
Ανοσοποιητικό
  • Συστημικός ερυθηματώδης λύκος
Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
  • Oλιγοσπερμία
Αναπαραγωγικό
  • Αζωοσπερμία
  • Αμηνόρροια
Γενικές
  • Πυρετός
Λεπτομέρειες κατά συχνότητα expand_more
  • Oλιγοσπερμία
    Διαταραχές του αναπαραγωγικού συστήματος και του μαστού
    Πολύ συχνές
  • Αζωοσπερμία
    Αναπαραγωγικό
    Πολύ συχνές
  • Καταστολή του μυελού των οστών (ουδετεροπενία, δικτυοερυθροκυτταροπενία, μακροκυττάρωση)
    Διαταραχές του αιμοποιητικού και του λεμφικού συστήματος
    Πολύ συχνές
  • Αναιμία
    Αίμα
    Συχνές
  • Δερματικές αντιδράσεις (στοματική, ονυχική και δερματική μελάγχρωση)
    Διαταραχές του δέρματος και του υποδόριου ιστού
    Συχνές
  • Θρομβοπενία
    Αίμα
    Συχνές
  • Κεφαλαλγία
    Νευρικό
    Συχνές
  • Στοματική βλεννογονίτιδα
    Γαστρεντερικό
    Συχνές
  • Αλωπεκία
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Εξάνθημα
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Ζάλη
    Νευρικό
    Όχι συχνές
  • Μελανωνυχία
    Δέρμα
    Όχι συχνές
  • Ναυτία
    Γαστρεντερικό
    Όχι συχνές
  • Έλκος κάτω άκρων
    Δέρμα
    Σπάνιες
  • Αυξημένα ηπατικά ένζυμα
    Ήπαρ
    Σπάνιες
  • Έμετος
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Αιμορραγία
    Αγγειακές
    Μη γνωστές
  • Αμηνόρροια
    Αναπαραγωγικό
    Μη γνωστές
  • Αύξηση σωματικού βάρους
    Μεταβολισμός
    Μη γνωστές
  • Γαστρεντερικές διαταραχές
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Γαστρεντερικό έλκος
    Γαστρεντερικό
    Μη γνωστές
  • Δερματική ξηρότητα
    Δέρμα
    Μη γνωστές
  • Δερματικός ερυθηματώδης λύκος
    Δέρμα
    Πολύ σπάνια
  • Καρκίνος του δέρματος
    Νεοπλάσματα
    Μη γνωστές
  • Λευχαιμία
    Νεοπλάσματα
    Μη γνωστές
  • Πυρετός
    Γενικές
    Μη γνωστές
  • Συστημικός ερυθηματώδης λύκος
    Ανοσοποιητικό
    Πολύ σπάνια
  • Υπομαγνησιαιμία
    Μεταβολισμός
    Μη γνωστές
pregnant_woman

Κύηση / Γαλουχία

ΠΧΠ (SPC)
Επίπεδο κινδύνου: Αποφεύγεται expand_more
  • Κύηση
    Το Υδροξυκαρβαμίδη δεν συνίσταται κατά τη διάρκεια της εγκυμοσύνης. Οι γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να ενημερώνονται ώστε να αποφεύγουν το ενδεχόμενο εγκυμοσύνης και να ενημερώνουν τον θεράποντα ιατρό άμεσα εάν συμβεί κάτι τέτοιο. Στις γυναίκες σε αναπαραγωγική ηλικία συνιστάται ιδιαίτερα η χρήση αποτελεσματικής αντισύλληψης. Όσοι άνδρες και γυναίκες ασθενείς λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη και επιθυμούν να συλλάβουν πρέπει να διακόπτουν τη θεραπεία 3 έως 6 μήνες πριν την κύηση, εφόσον αυτό είναι δυνατό. Η αξιολόγηση της σχέσης κινδύνου/οφέλους θα πρέπει να γίνεται σε εξατομικευμένη βάση λαμβάνοντας υπόψη τον αντίστοιχο κίνδυνο της θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη έναντι της μετάβασης σε ένα πρόγραμμα μετάγγισης αίματος. Μελέτες σε ζώα κατέδειξαν τοξικότητα στην αναπαραγωγική ικανότητα (βλ. Προκλινικά δεδομένα). Ασθενείς που λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη θα πρέπει να ενημερώνονται για τους κινδύνους για το έμβρυο. Σε περίπτωση υποψίας εγκυμοσύνης, πρέπει να δοθούν οδηγίες στην ασθενή να επικοινωνήσει άμεσα με ένα γιατρό.
  • Γαλουχία
    Λόγω της πιθανότητας σοβαρών ανεπιθύμητων ενεργειών στα βρέφη, η γαλουχία θα πρέπει να διακόπτεται όταν λαμβάνεται το Υδροξυκαρβαμίδη.
    Η υδροξυκαρβαμίδη απεκκρίνεται στο ανθρώπινο γάλα.
  • Γονιμότητα
    Η γονιμότητα στους άντρες μπορεί να επηρεαστεί από τη θεραπεία. Παρατηρήθηκαν πολύ συχνά περιπτώσεις αναστρέψιμης ολιγοσπερμίας ή αζωοσπερμίας στον άνθρωπο, παρόλο που οι διαταραχές αυτές συνδέονται επίσης με την υποκείμενη πάθηση. Μειωμένη γονιμότητα παρατηρήθηκε σε αρσενικούς αρουραίους. (βλ. Προκλινικά δεδομένα).
biotech

Φαρμακολογία

Φαρμακοδυναμική & Φαρμακοκινητική
expand_more
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία

Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05.

Μηχανισμός δράσης

Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF) σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο. Η HbF παρεμβαίνει στον πολυμερισμό της HbS και έτσι αναστέλλει τη δρεπάνωση του ερυθρού αιμοσφαιρίου και με τη σειρά της μειώνει τα αγγειοαποφρακτικά επεισόδια και την αιμόλυση. Σε όλες τις κλινικές μελέτες, υπήρξε σημαντική αύξηση της HbF σε σχέση με την τιμή αναφοράς μετά τη χρήση υδροξυκαρβαμίδης. Η αυξημένη HbF αυξάνει επίσης την επιβίωση των ερυθρών αιμοσφαιρίων και τα επίπεδα συνολικής αιμοσφαιρίνης και έτσι μειώνει την αναιμία σε αυτούς τους ασθενείς.

Αποδείχθηκε ότι η υδροξυκαρβαμίδη συνδέεται με τη δημιουργία νιτρικού οξειδίου, γεγονός που υποδηλώνει ότι το νιτρικό οξείδιο διεγείρει την παραγωγή της κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί μια πρωτεϊνοκινάση και αυξάνει την παραγωγή της HbF. Άλλες γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις της υδροξυκαρβαμίδης, οι οποίες ενδέχεται να συμβάλλουν στις ωφέλιμες επιδράσεις της στο δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περιλαμβάνουν μείωση των ουδετεροφίλων, αύξηση του υδατικού περιεχομένου των ερυθροκυττάρων, αυξημένη παραμόρφωση των δρεπανοκυττάρων και αλλοιωμένη συγκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθήλιο.

Επιπλέον, η υδροξυκαρβαμίδη προκαλεί άμεση αναστολή στη σύνθεση του DNA δρώντας ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής ρεδουκτάσης, χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών.

Φαρμακοδυναμικές επιδράσεις

Εκτός από τη μη συνεπή συσχέτιση ανάμεσα στη μείωση του ποσοστού κρίσεων και στην αύξηση της HbF, η κυτταρομειωτική επίδραση της υδροξυκαρβαμίδης, ιδιαίτερα η μείωση των ουδετεροφίλων, ήταν ο παράγοντας με την ισχυρότερη συσχέτιση με το μειωμένο ποσοστό κρίσεων.

Κλινική αποτελεσματικότητα και ασφάλεια

Σε όλες σχεδόν τις κλινικές μελέτες που διεξάγονται για το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η υδροξυκαρβαμίδη μείωσε τη συχνότητα αγγειοαποφρακτικών επεισοδίων κατά 40% έως 80% σε παιδιά και ενήλικες. Η ίδια μείωση παρατηρήθηκε και στον αριθμό των εισαγωγών σε νοσοκομείο και στον αριθμό των ημερών νοσηλείας στις ομάδες ασθενών που υποβλήθηκαν σε θεραπεία. Σε αρκετές μελέτες ήταν επίσης μειωμένη και η ετήσια συχνότητα του οξέος θωρακικού συνδρόμου κατά 25 έως 68% με υδροξυκαρβαμίδη. Το οξύ θωρακικό σύνδρομο είναι μια συχνή, απειλητική για τη ζωή επιπλοκή του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου και χαρακτηρίζεται από πόνο στο θώρακα ή πυρετό ή δύσπνοια με πρόσφατη διήθηση στην ακτινογραφία θώρακα.

Παρατηρήθηκε παρατεταμένη κλινική ωφέλεια σε όσους ασθενείς συνέχισαν τη θεραπεία με υδροξυκαρβαμίδη για περισσότερο από 8 έτη.

Στους 1 906 ασθενείς που συμπεριλαμβάνονται στη μελέτη κοόρτης ESCORT HU, μετά από δώδεκα και είκοσι τέσσερις μήνες θεραπείας με υδροξυκαρβαμίδη και σε σύγκριση με την έναρξη, παρατηρήθηκε σημαντική αύξηση του επιπέδου Hb (+1,4 g/dL και 1,5 g/dL) και του ποσοστού HbF (+14,65% και 15%). Παράλληλα, μετά από ένα έτος θεραπείας, υπήρχε σημαντική μείωση στον αριθμό επώδυνων κρίσεων με διάρκεια >48 ωρών (-40% σε παιδιά και -50% σε ενήλικες), επεισοδίων ACS (-68% σε παιδιά και -57% σε ενήλικες) και νοσηλειών (44% σε παιδιά και -45% σε ενήλικες), ενώ το ποσοστό των ασθενών στους οποίους απαιτήθηκε μετάγγιση αίματος μειώθηκε κατά 50%. Το προφίλ ασφαλείας της υδροξυκαρβαμίδης σε ενήλικες και παιδιά που παρατηρήθηκε στην ESCORT-HU συνάδει με προηγούμενα δημοσιευμένα δεδομένα χωρίς νέο κίνδυνο (Montalembert 2021).

Παιδιατρικός πληθυσμός

Στη δοκιμή NOHARM (Opoka 2017), παιδιά μέσης ηλικίας 2,2 ετών (από 1 έως 3,99 ετών) τυχαιοποιήθηκαν σε υδροξυκαρβαμίδη (n=104) ή εικονικό φάρμακο (n=104). Η θεραπεία χορηγούνταν μία φορά ημερησίως στα 20 ± 2,5 mg/kg για 12 μήνες. Μια σύνθετη κλινική έκβαση που σχετίζεται με τη ΔΑ (επώδυνη αγγειοαποφρακτική κρίση, δακτυλίτιδα, οξύ θωρακικό σύνδρομο, εγκλωβισμός σπλήνα ή μετάγγιση αίματος) ήταν λιγότερο συχνή με την υδροξυουρία (45%) από ό,τι με το εικονικό φάρμακο (69%, p=0,001). Όσον αφορά τον κίνδυνο αυξημένης λοίμωξης σε παιδιά με φαρμακευτικά προκαλούμενη ουδετεροπενία, ήταν σπάνια στην NOHARM και δεν διέφερε μεταξύ της θεραπείας με υδροξυουρία και της θεραπείας με το εικονικό φάρμακο.

Στο τέλος της δοκιμής NOHARM, τα παιδιά εγγράφηκαν στη δοκιμή επέκτασης NOHARM (John 2020) και αντιστοιχίστηκαν τυχαία σε αναλογία 1:1 να λαμβάνουν υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή τυπική δόση (μέση [±SD], 20±5 mg ανά κιλό ανά ημέρα) ή να αυξάνεται κλιμακωτά η υδροξυκαρβαμίδη στη μέγιστη ανεκτή δόση. Τυχαιοποιήθηκαν 187 παιδιά: 94 (ηλικίας 4,6 ± 1.0) στην ομάδα σταθερής δόσης (19,2±1,8 mg /kg/d) και 93 (ηλικίας 4,8 ± 0,9) στην ομάδα κλιμάκωσης της δόσης (29,5±3,6 mg/kg/d). Μετά από 18 μήνες, στην ομάδα κλιμάκωσης βρέθηκε αύξηση του επιπέδου Hb (+0,3 g/dL) και του ποσοστού HbF (+8%).

Τα κλινικά ανεπιθύμητα συμβάντα οποιουδήποτε βαθμού ήταν σημαντικά πιο συχνά στην ομάδα σταθερής δόσης, συμπεριλαμβανομένων όλων των συμβάντων που σχετίζονται με το δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (245 έναντι 105) και συγκεκριμένων συμβάντων: επώδυνες αγγειοαποφρακτικές κρίσεις (200 έναντι 86) και οξύ θωρακικό σύνδρομο ή πνευμονία (30 έναντι 8). Ο αριθμός των βασικών ιατρικών παρεμβάσεων ήταν επίσης μικρότερος στην ομάδα κλιμάκωσης της δόσης από ό,τι στην ομάδα σταθερής δόσης, τόσο για τις μεταγγίσεις (34 έναντι 116) όσο και για τις νοσηλείες (19 έναντι 90).

Στα βρέφη με SS/Sb0 ηλικίας 9-23 μηνών, αναφέρθηκε μείωση των επεισοδίων πόνου (-52%, 177 συμβάντα έναντι 375), της δακτυλίτιδας (-80%, 24 έναντι 123), του οξέος θωρακικού συνδρόμου (8 έναντι 27) και των νοσηλειών (- 28%, 232 έναντι 324) με την υδροξυκαρβαμίδη (n=96) σε σύγκριση με το εικονικό φάρμακο (n=97) αντίστοιχα στην τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη δοκιμή Baby Hug. Σε 25 ασθενείς που έλαβαν θεραπεία για 1 έτος στην μη ελεγχόμενη ESCORT HU για 1 έτος σε σύγκριση με 1 έτος πριν από τη συμμετοχή (n=25), μείωση των επώδυνων αγγειοαποφρακτικών κρίσεων: -42% και των νοσηλειών -55%.

Ο λόγος οφέλους-κινδύνου σε αυτόν τον πληθυσμό και η μακροπρόθεσμη ασφάλεια μένει να επιβεβαιωθούν.

Στην μη ελεγχόμενη κοόρτη ESCORT HU, ένα υποσύνολο 27 παιδιατρικών ασθενών με σοβαρή χρόνια αναιμία που έλαβαν Υδροξυκαρβαμίδη για 12 μήνες είχαν επίπεδα αιμοσφαιρίνης κάτω των 7 g/dL κατά την έναρξη. Από αυτούς, μόνο 6 (22%) ασθενείς είχαν επίπεδα κάτω των 7 g /dL τον 12ο Μήνα. Ενώ υπήρχε η πλειονότητα των ασθενών (56%) που είχαν αλλαγή από την αρχική τιμή ίση με ή περισσότερο από 1 g/dL, λόγω του μεγάλου ποσοστού ελλιπών δεδομένων, πιθανότητας παλινδρόμησης στο μέσο όρο και του γεγονότος ότι δεν μπορούσε να αποκλειστεί ένα αποτέλεσμα μεταγγίσεων, δεν μπορούν να εξαχθούν ισχυρά συμπεράσματα αποτελεσματικότητας από αυτήν την μη ελεγχόμενη μελέτη.

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση

Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/L να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mg.h/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mg.h/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυκαρβαμίδης είναι σχεδόν πλήρης όπως μετράται σε ενδείξεις άλλες πλην του δρεπανοκυτταρικού συνδρόμου.

Κατανομή

Η υδροξυκαρβαμίδη κατανέμεται ταχέως σε όλο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται στο περιτοναϊκό υγρό και τον ασκίτη και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και στα ερυθροκύτταρα. Ο υπολογιζόμενος όγκος κατανομής της υδροξυκαρβαμίδης προσεγγίζει περίπου το σύνολο του νερού του σώματος. Ο όγκος κατανομής σταθερής κατάστασης που ρυθμίζεται για τη βιοδιαθεσιμότητα είναι 0,57 L/kg σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (που αντιστοιχεί περίπου σε 72 και 90 L σε παιδιά και ενήλικες, αντίστοιχα). Ο βαθμός σύνδεσης της υδροξυκαρβαμίδης σε πρωτεΐνες δεν είναι γνωστός.

Βιομετασχηματισμός

Οι οδοί βιομετασχηματισμού καθώς και οι μεταβολίτες δεν έχουν χαρακτηριστεί απολύτως. Η ουρία είναι ένας μεταβολίτης της υδροξυκαρβαμίδης.

Η υδροξυκαρβαμίδη στα 30, 100 και 300 µM δεν μεταβολίζεται in vitro από τα κυτοχρώματα P450 των μικροσωμάτων του ανθρώπινου ήπατος. Σε συγκεντρώσεις που κυμαίνονται από 10 έως 300 µM, η υδροξυκαρβαμίδη δεν διεγείρει την in vitro δράση της ATPάσης της ανθρώπινης ανασυνδυασμένης γλυκοπρωτεΐνης P (PGP), υποδηλώνοντας ότι η υδροξυκαρβαμίδη δεν αποτελεί υπόστρωμα της PGP. Επομένως, δεν θα πρέπει να αναμένεται αλληλεπίδραση στην περίπτωση ταυτόχρονης χορήγησης με ουσίες που είναι υποστρώματα των κυτοχρωμάτων P450 ή της γλυκοπρωτεΐνης P.

Αποβολή

Σε μια μελέτη επαναλαμβανόμενων δόσεων σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, περίπου 60% της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης ανιχνεύτηκε στα ούρα σε σταθερή κατάσταση. Σε ενήλικες η συνολική κάθαρση που ρυθμίστηκε για βιοδιαθεσιμότητα ήταν 9,89 L/ώρα (0,16 L/ώρα/kg) εκ των οποίων 5,64 και 4,25 L/ώρα με νεφρική και μη νεφρική κάθαρση, αντίστοιχα. Η αντίστοιχη αξία για τη συνολική κάθαρση σε παιδιά ήταν 7,25 L/ώρα (0,20 L/ώρα/kg) με 2,91 και 4,34 L/ώρα μέσω των νεφρικών και μη νεφρικών οδών.

Σε ενήλικες με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η μέση αθροιστική απέκκριση της υδροξυκαρβαμίδης από τα ούρα ήταν 62% της χορηγούμενης δόσης στις 8 ώρες και επομένως υψηλότερη από ότι σε καρκινοπαθείς (35-40%).

Σε ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο η αποβολή της υδροξυκαρβαμίδης έγινε με ημίσεια ζωή περίπου έξι έως επτά ωρών, δηλαδή μεγαλύτερη από ότι αναφέρεται σε άλλες ενδείξεις.

Γηριατρικοί ασθενείς, φύλο, φυλή

Δεν διατίθενται πληροφορίες σχετικά με τις φαρμακοκινητικές διαφορές λόγω της ηλικίας (εκτός των παιδιατρικών ασθενών), του φύλου ή της φυλής.

Παιδιατρικοί ασθενείς

Σε παιδιατρικούς και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο, η συστηματική έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη σε σταθερή κατάσταση ήταν παρόμοια όπως με την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Τα μέγιστα επίπεδα στο πλάσμα και ο φανερός όγκος κατανομής που σχετιζόταν με το σωματικό βάρος ήταν καλά ανεκτά ανάμεσα στις ηλικιακές ομάδες. Ο χρόνος για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης στο πλάσμα και η ποσοστιαία αναλογία της δόσης που απεκκρίνεται στα ούρα ήταν αυξημένα στα παιδιά σε σύγκριση με τους ενήλικες. Σε παιδιατρικούς ασθενείς, η ημίσεια ζωή ήταν ελαφρώς μεγαλύτερη και η συνολική κάθαρση που σχετιζόταν με το βάρος του σώματος ελαφρώς υψηλότερη από ότι στους ενήλικες ασθενείς (βλ. Δοσολογία).

Νεφρική δυσλειτουργία

Καθώς η απέκκριση από τους νεφρούς είναι οδός αποβολής, θα πρέπει να μελετάται η μείωση της δοσολογίας του Υδροξυκαρβαμίδη σε ασθενείς με νεφρική δυσλειτουργία. Σε μια ανοιχτή μελέτη μίας μόνο δόσης σε ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρικό σύνδρομο (YanJHatal, 2005), αποτιμήθηκε η επίδραση της νεφρικής λειτουργίας στις φαρμακοκινητικές ιδιότητες της υδροξυκαρβαμίδης. Ασθενείς με φυσιολογική (κάθαρση κρεατινίνης CrCl > 80 mL/λεπτό), ήπια (CrCl 60 - 80 mL/λεπτό), μέτρια (CrCl 30 - 60 mL/λεπτό), ή σοβαρή (<30 mL/λεπτό) νεφρική δυσλειτουργία έλαβαν υδροξυκαρβαμίδη ως μία μονή δόση των 15 mg/kg σωμ. βάρους χρησιμοποιώντας καψάκια των 200 mg, των 300 mg ή των 400 mg. Σε ασθενείς των οποίων η CrCl ήταν κάτω από 60 mL/λεπτό ή ασθενείς με νεφροπάθεια τελικού σταδίου, η μέση έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη ήταν περίπου κατά 64% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με φυσιολογική νεφρική λειτουργία. Όπως αξιολογήθηκε σε μια περαιτέρω μελέτη, σε ασθενείς με CrCl <60 mL/λεπτό η περιοχή κάτω από την καμπύλη ήταν περίπου κατά 51% υψηλότερη από ότι σε ασθενείς με CrCl ≥60 mL/λεπτό, κάτι που υποδηλώνει ότι μείωση της δόσης της υδροξυκαρβαμίδης κατά 50% ενδέχεται να είναι κατάλληλη σε ασθενείς με CrCl < 60 mL/λεπτό. Η αιμοδιύλιση μείωσε την έκθεση στην υδροξυκαρβαμίδη κατά 33% (βλ. Δοσολογία και Ειδικές προειδοποιήσεις).

Στους ασθενείς αυτούς συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

Ηπατική δυσλειτουργία

Δεν υπάρχουν δεδομένα που να υποδηλώνουν ειδική καθοδήγηση για ρύθμιση της δοσολογίας σε ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία, αλλά, λόγω θεμάτων σχετικών με την ασφάλεια, το Υδροξυκαρβαμίδη αντενδείκνυται σε ασθενείς με σοβαρή ηπατική δυσλειτουργία (βλ. Αντενδείξεις). Στους ασθενείς με ηπατική δυσλειτουργία συνιστάται στενή παρακολούθηση των αιματολογικών παραμέτρων.

Μηχανισμός δράσης
Μηχανισμός Δράσης Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η υδροξυουρία παράγει τις αντινεοπλασματικές της επιδράσεις δεν μπορεί, προς το παρόν, να περιγραφεί. Ωστόσο, οι αναφορές διαφόρων μελετών σε κυτταρικές καλλιέργειες ιστών αρουραίου και ανθρώπου…
Φαρμακοδυναμική

Φαρμακοθεραπευτική κατηγορία Αντινεοπλασματικοί παράγοντες, άλλοι αντινεοπλασματικοί παράγοντες, κωδικός ΑTC: L01XX05. ### Μηχανισμός δράσης Όλοι οι μηχανισμοί δράσης της υδροξυκαρβαμίδης δεν έχουν κατανοηθεί απολύτως. Ένας από τους μηχανισμούς είναι η…

Φαρμακοκινητική

Απορρόφηση Μετά από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυκαρβαμίδης, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με τα ανώτατα επίπεδα στο πλάσμα της τάξης περίπου των 30 mg/L να συμβαίνουν μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιατρικούς και σε ενήλικες ασθενείς με…

Μεταβολισμός
Μεταβολισμός Έως και 60% μιας από του στόματος δόσης υφίσταται μετατροπή μέσω κορεσμένου ηπατικού μεταβολισμού και μιας δευτερεύουσας οδού διάσπασης σε ακετοϋδροξαμικό οξύ από ουρεάση που βρίσκεται στα εντερικά βακτήρια. Μελέτες υποδεικνύουν ότι έως και…
Απέκκριση
Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση Μετά από από του στόματος χορήγηση, η υδροξυουρία απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2 ωρών και εντός 24 ωρών οι συγκεντρώσεις στον ορό είναι…

Παρακολούθηση Αγωγής

Εργαστηριακοί & κλινικοί έλεγχοι από το SPC, ανά σύστημα

event_available
science

Εργαστηριακές εξετάσεις (αίμα / ούρα)

Έλεγχος Σύστημα Συχνότητα Προϋπόθεση
Νεφρική λειτουργία water_dropΝεφρική λειτουργία πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της —
Ηπατική λειτουργία gastroenterologyΗπατική λειτουργία πριν από τη θεραπεία και κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της —
Αιματολογική κατάσταση bloodtypeΑιματολογικός έλεγχος πριν από τη θεραπεία, κατ' επανάληψη κατά τη διάρκειά της, μία φορά το μήνα στην έναρξη της θεραπείας (δηλ. για τους πρώτους δύο μήνες) και αν η ημερήσια δόση της υδροξυκαρβαμίδης είναι έως 35 mg/kg σωμ. βάρους. Κάθε 2 μήνες για ασθενείς σταθερούς σε χαμηλότερες δόσεις. —
checklist Συνδυάζετε πολλά φάρμακα; Δείτε το συγκεντρωτικό πρόγραμμα παρακολούθησης arrow_forward

Σκευάσματα & Τιμολόγηση

Δεδομένα ΕΟΦ (04/2026)
Φόρτωση...

Μονογραφίες Πηγών

Αναλυτικό περιεχόμενο ανά πηγή για τεκμηρίωση και έλεγχο

science
PubChem

Φαρμακοδυναμική

expand_more

Φαρμακοδυναμική

Η συσχέτιση μεταξύ των συγκεντρώσεων της υδροξυουρίας, της μείωσης του ρυθμού κρίσεων και της αύξησης της HbF, δεν είναι γνωστή.

neurology
PubChem

Μηχανισμός δράσης

expand_more

Μηχανισμός Δράσης

Ο ακριβής μηχανισμός με τον οποίο η υδροξυουρία παράγει τις αντινεοπλασματικές της επιδράσεις δεν μπορεί, προς το παρόν, να περιγραφεί. Ωστόσο, οι αναφορές διαφόρων μελετών σε κυτταρικές καλλιέργειες ιστών αρουραίου και ανθρώπου υποστηρίζουν την υπόθεση ότι η υδροξυουρία προκαλεί άμεση αναστολή της σύνθεσης του DNA, δρα ως αναστολέας της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, χωρίς να επηρεάζει τη σύνθεση του ριβονουκλεϊκού οξέος ή των πρωτεϊνών. Η υδροξυουρία πιθανώς δρα μειώνοντας τον ρυθμό μετατροπής των ριβονουκλεοτιδίων και των δεοξυριβονουκλεοτιδίων. Αυτό το αποτέλεσμα είναι ιδιαίτερα εμφανές στα κύτταρα με υψηλό ρυθμό πολλαπλασιασμού. Συγκεκριμένα, η υδροξυουρία μειώνει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο στην ενεργό θέση της M2 μέσω μιας αντίδρασης μεταφοράς ενός ηλεκτρονίου μέσω της ομάδας –NH2-OH. Τρεις μηχανισμοί έχουν διατυπωθεί για την ενίσχυση των θεραπευτικών επιδράσεων της ακτινοβολίας από την υδροξυουρία σε πλακώδη κυτταρικά (επιθηλιακά) καρκινώματα κεφαλής και τραχήλου. Μελέτες in vitro που χρησιμοποίησαν κύτταρα Κινέζικου ινδικού χοιριδίου υποδηλώνουν ότι η υδροξυουρία είναι θανατηφόρα για τα κανονικά ραδιοανθεκτικά κύτταρα της φάσης S και διατηρεί άλλα κύτταρα του κυτταρικού κύκλου στο στάδιο G1 ή προ-σύνθεσης DNA, όπου είναι πιο ευαίσθητα στις επιδράσεις της ακτινοβολίας. Ο τρίτος μηχανισμός δράσης έχει θεωρητικολογηθεί με βάση μελέτες in vitro κυττάρων HeLa: φαίνεται ότι η υδροξυουρία, μέσω της αναστολής της σύνθεσης του DNA, παρεμποδίζει τη φυσιολογική διαδικασία επιδιόρθωσης των κυττάρων που έχουν υποστεί βλάβη αλλά δεν έχουν πεθάνει από ακτινοβολία, μειώνοντας έτσι το ποσοστό επιβίωσής τους· δεν υπάρχει αλλοίωση στη σύνθεση RNA και πρωτεϊνών. Ένας άλλος προτεινόμενος μηχανισμός δράσης της υδροξυουρίας είναι η αύξηση των συγκεντρώσεων HbF σε ασθενείς με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία. Η HbF παρεμποδίζει την πολυμερισμό της HbS (δρεπανοκυτταρική αιμοσφαιρίνη) και έτσι εμποδίζει τη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων. Πρόσφατα, η υδροξυουρία έχει φανεί ότι σχετίζεται με την παραγωγή μονοξειδίου του αζώτου, υποδηλώνοντας ότι το μονοξείδιο του αζώτου διεγείρει την παραγωγή κυκλικής μονοφωσφορικής γουανοσίνης (cGMP), η οποία στη συνέχεια ενεργοποιεί μια πρωτεϊνική κινάση και αυξάνει την παραγωγή HbF. Άλλες γνωστές φαρμακολογικές επιδράσεις της υδροξυουρίας που μπορεί να συμβάλλουν στις ευεργετικές της επιδράσεις στη Δρεπανοκυτταρική Αναιμία περιλαμβάνουν τη μείωση των ουδετερόφιλων, τη βελτιωμένη παραμορφωσιμότητα των δρεπανοκυττάρων και την αλλοιωμένη προσκόλληση των ερυθρών αιμοσφαιρίων στο ενδοθήλιο.

Ο ακριβής μηχανισμός αντινεοπλασματικής δράσης της υδροξυουρίας δεν έχει πλήρως προσδιοριστεί. Ορισμένες μελέτες υποδεικνύουν ότι η υδροξυουρία παρεμβαίνει στη σύνθεση του DNA χωρίς να παρεμβαίνει στη σύνθεση του RNA ή των πρωτεϊνών. Αν και η υδροξυουρία μπορεί να έχει πολλαπλά σημεία δράσης, φαίνεται πιθανό ότι το φάρμακο αναστέλλει την ενσωμάτωση της θυμιδίνης στο DNA· επιπλέον, μπορεί να προκαλέσει άμεση βλάβη στο DNA. Η υδροξυουρία μπορεί να καταστρέψει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο που σχηματίζεται ως καταλυτικό κέντρο της ριβονουκλεοσιδικής διφωσφορικής αναγωγάσης, του ενζύμου που καταλύει την αναγωγική μετατροπή των ριβονουκλεοτιδίων σε δεοξυριβονουκλεοτίδια· αυτή η μετατροπή είναι ένα κρίσιμο και πιθανώς ρυθμιστικό βήμα στη σύνθεση του DNA. Το φάρμακο είναι αναστολέας της φάσης S και μπορεί να προκαλέσει διακοπή των κυττάρων στα όρια G1-S, να μειώσει τον ρυθμό προόδου των κυττάρων στη φάση S ή/και να προκαλέσει συσσώρευση κυττάρων στη φάση S ως αποτέλεσμα της αναστολής της σύνθεσης του DNA. Μελέτες σε ζώα υποδεικνύουν ότι οι κυτταροτοξικές επιδράσεις της υδροξυουρίας περιορίζονται στους ιστούς με υψηλούς ρυθμούς κυτταρικής διαίρεσης και οι επιδράσεις είναι εμφανείς μόνο στα κύτταρα που συνθέτουν ενεργά DNA.

Η υδροξυουρία, ένα φάρμακο που χρησιμοποιείται ευρέως στη θεραπεία πολλών ανθρώπινων ασθενειών, αναστέλλει τη σύνθεση δεοξυριβονουκλεοτιδίων και, κατά συνέπεια, τη σύνθεση DNA, αναστέλλοντας το κυτταρικό ένζυμο ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση. Η υδροξυουρία αναστέλλει τη σύνθεση DNA του ιού της ανθρώπινης ανοσοανεπάρκειας τύπου 1 (HIV-1) σε ενεργοποιημένα περιφερικά λεμφοκύτταρα αίματος μειώνοντας την ποσότητα των ενδοκυττάριων δεοξυριβονουκλεοτιδίων, υποδηλώνοντας έτσι ότι αυτό το φάρμακο έχει αντιιική δράση. Η υδροξυουρία έχει πλέον αποδειχθεί ότι αναστέλλει την αναπαραγωγή του HIV-1 σε οξέως μολυσμένα πρωτογενή ανθρώπινα λεμφοκύτταρα (ηρεμούντα και ενεργοποιημένα) και μακροφάγα, καθώς και σε κύτταρα αίματος που έχουν μολυνθεί in vivo και λαμβάνονται από άτομα με σύνδρομο επίκτητης ανοσοανεπάρκειας (AIDS). Η αντιιική δράση επιτεύχθηκε σε μη τοξικές δόσεις υδροξυουρίας, χαμηλότερες από αυτές που χρησιμοποιούνται σήμερα στην ανθρώπινη θεραπεία. Ο συνδυασμός υδροξυουρίας με τον νουκλεοσιδικό ανάλογο διδονοσίνη (2'3’-διδεοξυινοσίνη, ή ddi) παρήγαγε συνεργιστική ανασταλτική δράση χωρίς να αυξήσει την τοξικότητα. Σε ορισμένες περιπτώσεις, η αναστολή του HIV-1 από την υδροξυουρία ήταν μη αναστρέψιμη, ακόμη και αρκετές εβδομάδες μετά τη διακοπή της θεραπείας με το φάρμακο. Η έμμεση αναστολή του HIV-1 από την υδροξυουρία δεν αναμένεται να παράγει υψηλά ποσοστά μεταλλαγμάτων διαφυγής. Η υδροξυουρία, επομένως, φαίνεται να είναι ένας πιθανός υποψήφιος για τη θεραπεία του AIDS.

Η υδροξυουρία (HU) χρησιμοποιείται αποτελεσματικά στη διαχείριση των β-ημιμοσφαιρινοπαθειών αυξάνοντας την παραγωγή εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης (HbF). Ωστόσο, οι μοριακοί μηχανισμοί που διέπουν τη ρύθμιση της HbF που προκαλείται από την HU παραμένουν ασαφείς. Έχουμε αναφέρει προηγουμένως ότι η υπερέκφραση του γονιδίου SAR1 που προκαλείται από την HU μιμείται στενά τις γνωστές επιδράσεις της HU στα κύτταρα K562 και CD34(+), συμπεριλαμβανομένης της επαγωγής της γ-σφαιρίνης και της ρύθμισης του κυτταρικού κύκλου. Εδώ, δείχνουμε ότι η HU διέγειρε την αλληλεπίδραση του πυρηνικού παράγοντα-kB με την αντίστοιχη θέση σύνδεσής του στον προαγωγέα του SAR1 για να ρυθμίσει τη μεταγραφική έκφραση του SAR1 στα κύτταρα K562 και CD34(+). Η σίγαση της έκφρασης του SAR1 όχι μόνο μείωσε σημαντικά τόσο τη βασική όσο και την επαγόμενη από την HU παραγωγή HbF στα κύτταρα K562 και CD34(+), αλλά μείωσε επίσης σημαντικά την παύση του κυτταρικού κύκλου στη φάση S που προκαλείται από την HU και την απόπτωση στα κύτταρα K562. Η αναστολή της φωσφορυλίωσης c-Jun N-terminal kinase (JNK)/Jun και η σίγαση της έκφρασης Gia στα κύτταρα K562 και CD34(+) που έχουν μεταφερθεί με SAR1 μείωσαν τόσο την έκφραση της γ-σφαιρίνης όσο και το επίπεδο HbF, υποδεικνύοντας ότι η ενεργοποίηση των πρωτεϊνών Gia/JNK/Jun απαιτείται για την επαγωγή HbF που προκαλείται από το SAR1. Επιπλέον, αμοιβαίες δοκιμές ανοσοκατακρήμνισης αποκάλυψαν μια συσχέτιση μεταξύ των βίαια εκφραζόμενων πρωτεϊνών SAR1 και Gia2 ή Gia3 τόσο στα κύτταρα K562 όσο και στα μη ερυθροκυτταρικά κύτταρα. Αυτά τα αποτελέσματα υποδεικνύουν ότι η HU επαγάγει το SAR1, το οποίο με τη σειρά του διεγείρει την έκφραση της γ-σφαιρίνης, κυρίως μέσω της οδού Gia/JNK/Jun. Τα ευρήματά μας αναγνωρίζουν το SAR1 ως εναλλακτικό θεραπευτικό στόχο για διαταραχές της β-σφαιρίνης.

Η υδροξυουρία απορροφάται καλά μετά από από του στόματος χορήγηση, μετατρέπεται σε ελεύθερη ριζική νιτροξείδη in vivo και μεταφέρεται με διάχυση στα κύτταρα όπου σβήνει το ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο στην ενεργό θέση της πρωτεϊνικής υπομονάδας M2 της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, αδρανοποιώντας το ένζυμο. Ολόκληρο το σύμπλεγμα replitase, συμπεριλαμβανομένης της ριβονουκλεοτιδικής αναγωγάσης, αδρανοποιείται και η σύνθεση DNA αναστέλλεται επιλεκτικά, προκαλώντας κυτταρικό θάνατο στη φάση S και συγχρονισμό του κλάσματος των κυττάρων που επιβιώνουν. Η επιδιόρθωση του DNA που έχει υποστεί βλάβη από χημικά ή ακτινοβολία αναστέλλεται επίσης από την υδροξυουρία, προσφέροντας πιθανή συνέργεια μεταξύ υδροξυουρίας και ακτινοβολίας ή αλκυλιζόντων παραγόντων. Η υδροξυουρία καθιστά τα κύτταρα ευαίσθητα στη βλεομυκίνη, επειδή το σβησμένο ελεύθερο ριζικό τυροσύλιο δεν σταθεροποιεί πλέον το παρακείμενο κέντρο σιδήρου, καθιστώντας το πιο ευαίσθητο στις χηλικές ιδιότητες της βλεομυκίνης, η οποία στη συνέχεια παράγει ενεργό οξυγόνο. Παρατηρήθηκε επίσης συνέργεια μεταξύ υδροξυουρίας και ορισμένων άλλων χημειοθεραπευτικών παραγόντων, συμπεριλαμβανομένης της κυταραβίνης και της ετοποσίδης. Πρόσφατα, παρατηρήθηκαν δύο νέες επιδράσεις της υδροξυουρίας: η υδροξυουρία αυξάνει το επίπεδο της εμβρυϊκής αιμοσφαιρίνης, οδηγώντας σε μείωση της επίπτωσης των αγγειο-αποφρακτικών κρίσεων στη δρεπανοκυτταρική αναιμία, και η υδροξυουρία μειώνει επιλεκτικά το επίπεδο του επισωμικού DNA και έτσι δυνητικά μπορεί να μειώσει την αντοχή στα φάρμακα που σχετίζεται με διπλασιασμένα γονίδια που διατηρούνται ως επισώματα.

Η αναιμία Fanconi (FA) είναι μια υπολειπόμενη νόσος· αναγνωρίζονται επί του παρόντος 16 γονίδια στην FA. Οι πρωτεΐνες FA συμμετέχουν στην οδό FA/BRCA που παίζει κρίσιμο ρόλο στην επιδιόρθωση της βλάβης του DNA που προκαλείται από διασταυρούμενες ενώσεις. Η υδροξυουρία (HU) είναι ένας παράγοντας που προκαλεί στρες αντιγραφής αναστέλλοντας τη ριβονουκλεοτιδική αναγωγάση (RNR), η οποία συνθέτει δεοξυριβονουκλεοτιδικές τριφωσφορικές (dNTPs) απαραίτητες για την αντιγραφή και επιδιόρθωση του DNA. Η HU είναι γνωστό ότι ενεργοποιεί την οδό FA· ωστόσο, οι κλαστογονικές της επιδράσεις δεν έχουν χαρακτηριστεί καλά. Έχουμε διερευνήσει τις επιδράσεις της θεραπείας με HU μόνο ή σε διαδοχικό συνδυασμό με μιτομυκίνη-C (MMC) σε κυτταρικές γραμμές λεμφοβλαστομάτων από ασθενείς με FA από τις ομάδες FA-A, B, C, D1/BRCA2 και E και σε λεμφοκύτταρα από δύο μη ταξινομημένους ασθενείς FA. Όλα τα κύτταρα FA έδειξαν σημαντική αύξηση (P < 0.05) χρωμοσωμικών ανωμαλιών μετά από θεραπεία με HU κατά τις τελευταίες 3 ώρες πριν από τη μίτωση. Επιπλέον, όταν τα κύτταρα FA που είχαν προηγουμένως εκτεθεί σε MMC θεραπεύτηκαν με HU, παρατηρήσαμε αύξηση της βλάβης του DNA που προκαλείται από MMC, η οποία χαρακτηρίστηκε από υψηλή επίπτωση θραύσεων DNA και μείωση των επανενωμένων χρωμοσωμικών ανωμαλιών. Αυτά τα ευρήματα δείχνουν ότι η έκθεση σε HU κατά τη διάρκεια της G2 προκαλεί χρωμοσωμικές ανωμαλίες μέσω ενός μηχανισμού που είναι ανεξάρτητος από τον καλά γνωστό ρόλο της στην καθυστέρηση του διάνυσμα αντιγραφής κατά τη φάση S και ότι η HU παρενέβη κυρίως στη διαδικασία επανένωσης της βλάβης του DNA. Προτείνουμε ότι η διαταραγμένη απόκριση στο οξειδωτικό στρες, η έλλειψη επαρκούς ποσότητας dNTPs για επιδιόρθωση DNA λόγω αναστολής RNR και η παρεμβολή στους ελέγχους του κυτταρικού κύκλου αποτελούν τη βάση της κλαστογονικής δραστηριότητας της HU στα κύτταρα FA.

biotech
PubChem

Απορρόφηση / κατανομή / απέκκριση

expand_more

Απορρόφηση, Κατανομή & Απέκκριση

Μετά από από του στόματος χορήγηση, η υδροξυουρία απορροφάται εύκολα από τον γαστρεντερικό σωλήνα. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα επιτυγχάνονται εντός 2 ωρών και εντός 24 ωρών οι συγκεντρώσεις στον ορό είναι ουσιαστικά μηδενικές. Η βιοδιαθεσιμότητα είναι πλήρης ή σχεδόν πλήρης σε ασθενείς με καρκίνο. Μετά από από του στόματος χορήγηση 20 mg/kg υδροξυουρίας, παρατηρείται ταχεία απορρόφηση με μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα περίπου 30 mg/L που εμφανίζονται μετά από 0,75 και 1,2 ώρες σε παιδιά και ενήλικες ασθενείς με δρεπανοκυτταρική αναιμία, αντίστοιχα. Η συνολική έκθεση έως 24 ώρες μετά τη δόση είναι 124 mg·h/L σε παιδιά και εφήβους και 135 mg·h/L σε ενήλικες ασθενείς. Η από του στόματος βιοδιαθεσιμότητα της υδροξυουρίας είναι σχεδόν πλήρης, όπως αξιολογήθηκε σε ενδείξεις εκτός της δρεπανοκυτταρικής αναιμίας. Σε μια συγκριτική μελέτη βιοδιαθεσιμότητας σε υγιείς ενήλικες εθελοντές (n=28), το από του στόματος διάλυμα υδροξυουρίας 500 mg αποδείχθηκε βιοϊσοδύναμο με την κάψουλα αναφοράς 500 mg, ως προς την μέγιστη συγκέντρωση και την περιοχή κάτω από την καμπύλη. Υπήρξε στατιστικά σημαντική μείωση στον χρόνο για την επίτευξη της μέγιστης συγκέντρωσης με το από του στόματος διάλυμα υδροξυουρίας σε σύγκριση με την κάψουλα αναφοράς 500 mg (0,5 έναντι 0,75 ωρών, p = 0,0467), υποδεικνύοντας ταχύτερο ρυθμό απορρόφησης.[L47137] Σε μελέτη παιδιών με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία, οι υγρές και οι κάψουλες είχαν παρόμοια περιοχή κάτω από την καμπύλη, μέγιστες συγκεντρώσεις και ημιζωή. Η μεγαλύτερη διαφορά στο φαρμακοκινητικό προφίλ ήταν μια τάση για μικρότερο χρόνο για την επίτευξη μέγιστης συγκέντρωσης μετά τη λήψη του υγρού σε σύγκριση με την κάψουλα, αλλά η διαφορά αυτή δεν έφτασε στατιστική σημαντικότητα (0,74 έναντι 0,97 ωρών, p = 0,14).

Ένα σημαντικό ποσοστό υδροξυουρίας αποβάλλεται μέσω μη νεφρικών (κυρίως ηπατικών) μηχανισμών. Σε ενήλικες, η νεφρική ανάκτηση αμετάβλητου φαρμάκου αναφέρεται ότι είναι περίπου 37% της από του στόματος δόσης όταν η νεφρική λειτουργία είναι φυσιολογική. Σε παιδιά, το κλάσμα της υδροξυουρίας που απεκκρίνεται αμετάβλητο στα ούρα αποτελούσε περίπου 50%.

Η υδροξυουρία κατανέμεται γρήγορα σε ολόκληρο το ανθρώπινο σώμα, εισέρχεται στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό, εμφανίζεται σε περιτοναϊκό υγρό και ασκίτη, και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής της υδροξυουρίας προσεγγίζει το συνολικό σωματικό ύδωρ. Ο όγκος κατανομής μετά από από του στόματος χορήγηση υδροξυουρίας είναι περίπου ίσος με το συνολικό σωματικό ύδωρ: έχουν αναφερθεί τιμές σε ενήλικες 0,48 – 0,90 L/kg, ενώ σε παιδιά έχει αναφερθεί εκτίμηση πληθυσμού 0,7 L/kg.

Η συνολική κάθαρση του σώματος της υδροξυουρίας σε ενήλικες ασθενείς με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία είναι 0,17 L/h/kg. Η αντίστοιχη τιμή σε παιδιά ήταν παρόμοια, 0,22 L/h/kg.

Η υδροξυουρία απορροφάται εύκολα από το ΓΕΣ. Οι μέγιστες συγκεντρώσεις στον ορό επιτυγχάνονται εντός 1-4 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση. Οι συγκεντρώσεις στο αίμα μειώνονται γρήγορα και δεν υπάρχει συσσωρευτικό αποτέλεσμα με επαναλαμβανόμενη χορήγηση. Για το λόγο αυτό, επιτυγχάνονται υψηλότερες συγκεντρώσεις στο αίμα εάν η τακτική δοσολογία χορηγείται σε μία μεγάλη, εφάπαξ από του στόματος δόση παρά εάν χορηγείται σε διαιρεμένες δόσεις. Δυσανάλογες αυξήσεις στις μέγιστες συγκεντρώσεις στο πλάσμα και στις περιοχές κάτω από την καμπύλη συγκέντρωσης-χρόνου (AUCs) προκύπτουν όταν αυξάνεται η δοσολογία του φαρμάκου. Η επίδραση του φαγητού στην απορρόφηση της υδροξυουρίας δεν έχει προσδιοριστεί.

Η υδροξυουρία κατανέμεται γρήγορα σε ολόκληρο το σώμα και συγκεντρώνεται στα λευκοκύτταρα και τα ερυθροκύτταρα. Ο εκτιμώμενος όγκος κατανομής του φαρμάκου προσεγγίζει το συνολικό σωματικό ύδωρ. Η υδροξυουρία διαπερνά τον αιματοεγκεφαλικό φραγμό· οι μέγιστες συγκεντρώσεις υδροξυουρίας στο ΕΝΥ επιτυγχάνονται εντός 3 ωρών μετά από από του στόματος χορήγηση. Το φάρμακο κατανέμεται στο ασκιτικό υγρό, με αποτέλεσμα συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο ασκιτικό υγρό 2-7,5 φορές χαμηλότερες από τις συγκεντρώσεις του φαρμάκου στο πλάσμα.

Μελέτες που χρησιμοποίησαν (14)C-σημειωμένη υδροξυουρία υποδεικνύουν ότι περίπου η μισή από μια από του στόματος χορηγούμενη δόση μεταβολίζεται στο ήπαρ και απεκκρίνεται ως αναπνευστικός διοξείδιο του άνθρακα και στα ούρα ως ουρία. Το υπόλοιπο ποσοστό του φαρμάκου απεκκρίνεται άθικτο στα ούρα.

Περίπου 30-60% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης υδροξυουρίας απεκκρίνεται αμετάβλητο από τους νεφρούς, αν και περίπου 35% απεκκρίνεται γενικά.

Για περισσότερα δεδομένα Απορρόφησης, Κατανομής και Απέκκρισης (Πλήρη) για την ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ (σύνολο 7), παρακαλώ επισκεφθείτε τη σελίδα αρχείου HSDB.

water_drop
PubChem

Δέσμευση πρωτεϊνών

expand_more

Πρωτεϊνική Σύνδεση

Η έκταση της πρωτεϊνικής σύνδεσης της υδροξυουρίας είναι άγνωστη.

hub
PubChem

Μεταβολισμός

expand_more

Μεταβολισμός

Έως και 60% μιας από του στόματος δόσης υφίσταται μετατροπή μέσω κορεσμένου ηπατικού μεταβολισμού και μιας δευτερεύουσας οδού διάσπασης σε ακετοϋδροξαμικό οξύ από ουρεάση που βρίσκεται στα εντερικά βακτήρια.

Μελέτες υποδεικνύουν ότι έως και 50% μιας από του στόματος χορηγούμενης δόσης υδροξυουρίας μεταβολίζεται στο ήπαρ· ωστόσο, οι ακριβείς μεταβολικές οδοί δεν έχουν προσδιοριστεί. Μια δευτερεύουσα μεταβολική οδός μπορεί να περιλαμβάνει τη διάσπαση του φαρμάκου από ουρεάση, ένα ένζυμο που παράγεται από εντερικά βακτήρια. Το ακετοϋδροξαμικό οξύ, πιθανώς προερχόμενο από τη διάσπαση της υδροξυουρίας από ουρεάση, ανιχνεύθηκε στον ορό 3 ασθενών με λευχαιμία που λάμβαναν θεραπεία με υδροξυουρία.

Ηπατικός. Οδός Απέκκρισης: Η νεφρική απέκκριση είναι μια οδός απέκκρισης. Χρόνος Ημιζωής: 3-4 ώρες

hourglass
PubChem

Ημίσεια ζωή

expand_more

Βιολογικός Χρόνος Ημιζωής

Σε ενήλικες ασθενείς με καρκίνο, η υδροξυουρία απεκκρίθηκε με χρόνο ημιζωής περίπου 2-3 ώρες. Σε μελέτη εφάπαξ δόσης σε παιδιά με Δρεπανοκυτταρική Αναιμία, ο μέσος χρόνος ημιζωής αναφέρθηκε ότι ήταν 1,7 ώρες.

Ο χρόνος ημιζωής της υδροξυουρίας είναι σύντομος, με αρχικό χρόνο ημιζωής 0,63 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση και 1,78 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση και τερματικό χρόνο ημιζωής 3,32 ώρες μετά από από του στόματος χορήγηση και 3,39 ώρες μετά από ενδοφλέβια χορήγηση /σε ανθρώπους/.

Ο χρόνος ημιζωής της υδροξυουρίας σε αρουραίους που έλαβαν 137 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως ενδοπεριτοναϊκά τις ημέρες 9-12 της κύησης ήταν 15 λεπτά στις μητέρες και 85 λεπτά στα έμβρυα. Σε πιθήκους rhesus που έλαβαν 100 mg/kg σωματικού βάρους ημερησίως ενδοφλεβίως τις ημέρες 23-32 της κύησης, ο χρόνος ημιζωής ήταν 120 λεπτά μετά την τελευταία ένεση στις μητέρες και 265 λεπτά στα έμβρυά τους.

category
PubChem

MeSH classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση MeSH

  • Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
  • Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή την αντιστροφή των παθολογικών γεγονότων που οδηγούν στη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε καταστάσεις δρεπανοκυτταρικής αναιμίας.
  • Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
  • Ενώσεις που αναστέλλουν την παραγωγή DNA ή RNA από τα κύτταρα.
fact_check
PubChem

FDA classification

expand_more

Κατηγοριοποίηση FDA

X6Q56QN5QC

ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ

Καθιερωμένη Φαρμακολογική Κλάση [EPC] - Αντιμεταβολίτης

Χημική Δομή [CS] - Ουρία

Η υδροξυουρία είναι Αντιμεταβολίτης.

ΥΔΡΟΞΥΟΥΡΙΑ

Ουρία [CS]; Αντιμεταβολίτης [EPC]

query_stats Κρίσιμα Στοιχεία

Ημίσεια ζωή

2-3 ώρες (ενήλικες), 1.7 ώρες (παιδιά)
PubChem

Απέκκριση

Νεφρά/Ήπαρ
PubChem

Καθαρίζει (~5×t½)

≈ 15 ώρες
Εργαλείο washout arrow_forward
science

Επιστημονικό Προφίλ

expand_more
CID
3657
Μοριακός τύπος
CH4N2O2
Μοριακό βάρος
76.055
IUPAC
hydroxyurea
InChIKey
VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N
Κατάταξη MeSH

Κατηγοριοποίηση MeSH

  • Ουσίες που αναστέλλουν ή αποτρέπουν τον πολλαπλασιασμό των ΝΕΟΠΛΑΣΜΑΤΩΝ.
  • Παράγοντες που χρησιμοποιούνται για την πρόληψη ή την αντιστροφή των παθολογικών γεγονότων που οδηγούν στη δρεπανοποίηση των ερυθρών αιμοσφαιρίων σε καταστάσεις δρεπανοκυτταρικής αναιμίας.
  • Ενώσεις ή παράγοντες που συνδυάζονται με ένα ένζυμο με τρόπο που εμποδίζει τον φυσιολογικό συνδυασμό υποστρώματος-ενζύμου και την καταλυτική αντίδραση.
  • Ενώσεις που αναστέλλουν την παραγωγή DNA ή RNA από τα κύτταρα.